宮内 克己 氏順天堂大学大学院 医学研究科循環器内科森野 禎浩 氏岩手医科大学 内科学講座循環器内科分野2013年秋にACC/AHAが発表したコレステロール管理ガイドラインは、臨床現場に大きな議論をもたらした。LDLコレステロールの治療目標はどうあるべきか？treat to targetか？ fire and forgetか？the lower, the betterの解釈は？最近のエビデンスも踏まえ、現時点の脂質管理のあり方を整理する。LDL-C高値による心血管疾患の発症リスク森野： 冠動脈疾患患者の2次予防において、脂質管理は重要な課題です。1989年に初のスタチン、2000年にストロングスタチンが登場したことで、われわれの脂質管理は大きく変化しました。一方、スタチンで抑制できない残存リスクも明らかとなり、新しい脂質異常症治療薬の開発も進んでいます。本誌の読者はすでに脂質管理について十分な知識をおもちと思いますが、そのうえで脂質管理をどう行うべきかについて、オピニオンリーダーとして多くのエビデンスを発信されている宮内先生にお話をうかがいながら、知識を深めていきたいと思います。宮内先生、よろしくお願いいたします。はじめにLDLコレステロール（LDL-C）に関する研究や考え方についてまとめていただけますでしょうか。宮内： LDL-Cが高ければ予後が悪く、下げれば予後が改善するというLDL-C仮説は、もともと高LDL-C血症が心筋梗塞のリスクであるという疫学研究、家族性高コレステロール血症（FH）では早発性の心筋梗塞が認められるという臨床的観察、動物にコレステロールを負荷すると粥状硬化が認められるという実験の3つが根拠となっています。ここでもう一度、近年の研究について見直してみます。疫学研究については、20代男子大学生約1,000人を30～40年追跡した米国の調査で、総コレステロール高値が心血管イベントに関与することが1993年に報告されました1）。この研究で注目されるのは、追跡後15～20年以降にイベント発現の差がみられ始めた点です。つまり、コレステロール高値が何年つづいているかの“積分”が重要であることを意味しています。このことは、家族性高コレステロール血症をみるとよくわかると思います。未治療の場合、非FHの脂質異常症では55歳で累積LDL-Cが心血管イベント発症閾値に達するのに対し、ヘテロ接合体FHでは35歳、ホモ接合体FHでは12.5歳で到達すると推定されています2）。日本の疫学調査としては、心血管疾患の既往歴のない一般住民を22年間追跡したCIRCS研究において、冠動脈疾患発症リスクが有意に増加するLDL-Cの閾値は80mg/dLであることが示されています3）。LDL-Cはthe lower, the better宮内： 次に、これまでのスタチンを用いた介入試験の結果をまとめると、2次予防も1次予防もイベント減少はLDL-C低下と相関していることは明らかです（図）4,5）。2次予防は70mg/dL、1次予防は100mg/dLまでのエビデンスが構築されています。CTT（Cholesterol Treatment Trialists'）の2010年のメタ解析では、介入前のLDL-Cにかかわらずスタチンは心血管イベンの相対リスクを22％減少させることが認められました6）。急性冠症候群（ACS）は発症後早期からアトルバスタチン80mgを投与することで、非投与群に比べ心血管イベントが有意に低下することもMIRACL試験で示されています7）。こうしたことから、2012年のESC/EAS（欧州心臓病学会/欧州動脈硬化学会）脂質異常症管理ガイドラインでは「ハイリスク患者はLDL-C 100mg/dL以下、 2次予防ハイリスク患者はLDL-C 70mg/dL以下、ACSは入院中にストロングスタチン高用量をLDL-C値に関係なく早期に使用すること」が推奨されることになったわけです。そして、2013年、ACC/AHA（米国心臓病学会/米国心臓協会）は動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease : ASCVD）予防のためのコレステロール管理ガイドラインを発表し、スタチンの有用性が期待できる4つの患者群を示したうえで、ASCVD患者にはストロングスタチンを高用量で使用すべきと、いわゆる“fire and forget”の概念を提唱したのです。森野： この、fire and forgetの考え方はさまざまな議論を呼びましたね。宮内： これまでの研究で、LDL-C値は70mg/dL以下にすべきことはわかってきたけれども、それをターゲットにすることは、裏を返せば70mg/dL以下は介入しなくてよいということになります。しかしそのようなエビデンス、つまりどこまで下げればリスクが最も小さくなるかというエビデンスはないわけです。一方で、スタチンによりLDL-Cを下げすぎても死亡率は増加しないというデータはあります。こうしたことから、目標値は設定しないという考え方がでてきたのだと思います。英国のコホート研究でも、急性心筋梗塞（AMI）発症後にスタチンを中止すると、AMI前後ともスタチン未使用者より予後が有意に悪いことが示されています8）。この結果は、まさにfire and forgetの重要性を示唆していると思います。森野： 日本では、既往があればLDL-Cに関係なく高用量スタチンを投与するという欧米の考え方に違和感をおもちの先生方は少なくないと思いますが、その背景をあらためて振り返ってみると理解しやすいですね。宮内： LDL-Cは“lipid-modifying treatment、the lower, the better”が世界の潮流となっています。図　LDL-C値と冠動脈疾患イベント発症率の関係画像を拡大する超ハイリスク患者ではLDL-Cが低下してもスタチン継続を森野： そうしますと、2次予防ではLDL-Cが正常値でも介入が必要ということでしょうか。宮内： 2012年のCTTメタ解析では、5年間で起きる心血管イベントリスクで5群に分けてみても、リスクに関係なくスタチンによるLDL-C低下に比例して心血管イベントが減少することが示されました9）。どの群でも、心血管イベント数の減少率は同じです。しかしよくみると、絶対数は、当然ながらリスクが高いほど大きいことがわかります。また、最近、IMPROVE-IT試験の結果が発表され、ACSによる入院10日以内のハイリスク患者はスタチン＋エゼチミブでLDL-C値を約55mg/dLに低下させると、スタチンのみで約70mg/dLに低下させた場合に比べ、心血管イベントのリスクが7年間で6.4％減少と、軽度ながら有意差が認められました10）。この試験は、スタチンにスタチン以外の薬剤を併用することでさらなるLDL-C低下をめざした治療の有効性が示された点で、たいへん注目されています。ただし、どのような患者群で脂質低下によるイベント減少効果が大きかったかを層別解析でみてみると、有意差が認められたのは糖尿病群と非糖尿病群の間だけでした。つまり、ACSかつ糖尿病という超ハイリスク患者ではthe lower, the betterが証明されたということです。実際は、全体でみても今回の結果はこれまでの臨床試験で示されているLDL-C低下と心血管イベント低下の直線上に乗っており、the lower, the betterを示した点で非常に価値の高い試験といえます。また、この結果を導いたのが特に超ハイリスク患者であることに大きな意義があると思います。森野： 見事にほぼ直線ですね。日本人でも、このthe lower, the betterがあてはまるでしょうか。宮内： 傾きは違うと思いますが、ほぼ直線になるという印象はもっています。これまで日本人でハードエンドポイントをめざした大規模臨床試験はありませんでしたが、現在、慢性冠動脈疾患患者を対象に積極的脂質低下療法と通常療法を比較するREAL-CAD試験が行われており、その結果が出ればはっきりすると思います。日本人でも超ハイリスク患者はthe lower, the better森野： 実際のところ、日本人の場合、LDL-Cの管理はどうすべきとお考えですか。宮内： 日本人のエビデンスには、ESTABLISH、JAPAN-ACS、COSMOS試験などがあります。前2者がACS、後者が安定型冠動脈疾患を対象に、冠動脈プラークの進展・退縮を検討した試験ですが、いずれも日本で使用可能なストロングスタチンの最大用量によりLDL-C値は80mg/dLまで低下し、プラーク退縮が認められました。代替エンドポイントですが、プラーク退縮に依存してイベントが減少することが示されており、2次予防ではスタチンの最大用量を少なくともある一定期間は用いたほうがよいと考えています。森野： 実地医家の多くが最大用量は使っていないのが現状ですね。宮内： 日本人のエビデンスがないからだと思います。森野： JAPAN-ACSでは、糖尿病群でプラークの退縮率が悪かったという結果でしたね。宮内： はい。おっしゃるとおり、糖尿病患者も非糖尿病患者もLDL-Cの低下はほぼ同じでしたが、プラーク退縮率は13％および19％で、糖尿病群が低値でした。そこで当院では、より大きなLDL-C低下により退縮率がどうなるかを検討するため、ACS患者を対象にスタチン＋エゼチミブ併用療法とスタチン単独を比較するZEUS（eZEtimibe Ultrasound Study）を行いました。IMPROVE-IT試験が発表される前のことです。結果は、LDL-Cの低下は糖尿病の有無にかかわらず併用群で大きかったのですが、プラーク退縮率は非糖尿病患者では単独群と併用群で差はなかったのに対し、糖尿病患者では併用群のほうが有意に大きいことが認められました11）。森野： ACSや糖尿病患者では、より厳格なLDL-C低下をめざすことで大きなベネフィットが得られるということですね。宮内： はい。ZEUSの結果が意味するところはIMPROVE-IT試験と同じであり、日本人でも超ハイリスク患者ではthe lower, the betterといえるのではないかと思っています。さらなるLDL-Cの低下をめざして森野： the lower, the betterということは、いったいどこまで下げればよいのでしょうか。宮内： 胎児レベルまでLDL-Cを低下させると心血管イベントを減少できるのではないかと考えられています。つまり、イベントがゼロになるLDL-Cのポイントがあって、それが胎児の値の25～29mg/dLといわれています12, 13）。そこで、LDL-Cを約30mg/dLまで低下させたらどうなるかという仮説のもと、盛んに研究が行われています。そのなかで注目されているのが、LDL-C受容体とPCSK9です。PCSK9は、周知のとおり2003年にFHの原因遺伝子として同定されたプロテアーゼで、LDL受容体と結合しこれを分解します。PCSK9があるとLDL-Cは肝臓表面のLDL受容体に結合し受容体ごと貪食されるため、LDL受容体のリサイクルが障害され血中からのLDL-C取り込みが低下、すなわちLDL-C値が増加しますが、PCSK9がないとLDL-Cのみが貪食されLDL受容体はリサイクルされて肝臓表面に戻るため血中からのLDL-C取り込みが高まり、LDL-C値が低下します。このメカニズムに着目して開発されたのがPCSK9阻害薬です。日本でも抗PCSK9モノクローナル抗体製剤の臨床開発が進んでいます。evolocumabはすでに2015年3月に承認申請がなされ、alirocumabは第III相試験を終了し、ほかにbococizumabとLY3015014はそれぞれ第II/III相および第II相試験が行われているところだと思います（CareNet.com編集部注：本記事は2015年9月発行誌より転載）。最近、evolocumabとalirocumabの長期成績が発表され、どちらもスタチンに併用することでLDL-Cを低下させ、心血管イベントを減少させることが示唆されました。この2剤の臨床試験24件、合計約1万例のメタ解析でも、全死亡、心血管死、心筋梗塞ともに約50％リスクを減少すると報告されています14）。森野： ここまでのところをまとめますと、LDL-Cの高さと持続期間の積分が重要という概念は理解しやすく、介入後もやはり10年、15年というスパンで考えなくてはならないことがよくわかりました。将来的にはストロングスタチンよりさらに強力にLDL-Cをコントロールできる時代が来ると思われますが、いまは高用量のストロングスタチンがベストセラピーであり、若年者ほどより早期に介入されるべきということですね。宮内： はい。若年といっても2次予防の患者さんは40代、30代後半になると思いますが、LDL-C値に関係なく積極的に介入すべきだと考えています。HDL-Cを増やしても心血管リスクは減らない森野： 次にHDLコレステロール（HDL-C）の話題に移りたいと思います。一般的に若年者はHDL-Cが低くLDL-Cはそれほど高くないので、薬物介入が難しいのが現状です。宮内： そうですね、特に若年者ではHDL低値が非常に影響することは事実だと思います。日本人を対象とした調査では、HDL-Cが40mg/dL以下で虚血性心疾患、脳梗塞の合併率が高いことが示されています。森野： 残存リスクとしてHDL-Cはやはり重要なのでしょうか。つまり、スタチンを十分使っていてもHDL-C低値はイベントリスクに関与するんでしょうか。宮内： その点について非常に重要な示唆を与えてくれるのが、TNT試験の事後解析です。LDL-Cで層別化した場合、70mg/dL未満であってもHDL-Cが最低5分位群は最高5分位群より心血管疾患リスクが高いことが示されました15）。やはりカットオフ40mg/dLを境に、HDLが低くなるとイベントが多くなることが明らかになっています。森野： そうすると、次のステップは介入ということになりますが、その方法はありますか。宮内： HDL-Cの増加にはコレステリルエステル転送タンパク（CETP）が重要と考えられています。簡単にいえば、HDL-CはCETPによって分解されるので、これを阻害すればHDL-Cが増え、LDL-Cを引き抜いてくれるだろうという理論になるわけです。実際、CETP阻害薬としてdalcetrapib、torcetrapib、anacetrapib、evacetrapibなどの開発が進められています。しかし残念ながら、dalcetrapibはHDL-Cが30～40％増加したものの心血管イベント抑制効果は認められず、torcetrapibもHDL-Cが増加しLDL-Cが減少したものの全死亡と心血管死が増加し、いずれも開発中止となりました。そのほか、ナイアシンやフィブラート系薬でも検討されていますが、いずれにおいても心血管イベント低下は示されていません。HDL-C低値は、確かに悪影響を及ぼしているけれども、薬物介入によってHDL-Cを増加させてもポジティブな結果は得られていない、というのが現状です。森野： CETP阻害薬の場合、HDLはmg/dLという量でみると増えていますが、働く粒子の数はむしろ減っているのではないかという議論がありますね。宮内： 賛否両論があって、現時点でははっきりした結論は出ていません。森野： LDL-Cをターゲットにして、結果としてHDL-Cが増加することがあると思いますが、それはどうなのでしょうか。宮内： 最近、スタチンやナイアシン投与によりHDL-Cが有意に増加するけれども、メタ回帰分析を行うとLDL-Cで調整したHDL-C増加はイベントリスクと関連していないことが報告されています16）。森野： ということは、スタチンで副次的にHDL-Cが増えることは意味がないと。宮内： はい。もともとその増加量は絶対値でみるとわずかですから、ポジティブな結果は出ないと思います。中性脂肪も介入の効果は確立されていない森野： 中性脂肪の管理についてはいかがでしょうか。LDL-Cと中性脂肪の両方が高い場合はどうするか、いまだに悩ましい問題です。宮内： 中性脂肪が残存リスクであることは間違いありません。当院で1984～1992年に血行再建を行った連続症例を約11年追跡したところ、試験開始時の空腹時中性脂肪値が心血管死と有意に関連しており17）、200mg/dLがカットオフであることが推察されました。実はPROVE IT-TIMI22試験の事後解析でも、LDL-C 70mg/dL未満の症例のみでは中性脂肪200mg/dL以上で200mg/dL未満よりACS後30日以内の心血管イベントリスクが有意に高いことが報告されています18）。これらの結果から、2次予防における中性脂肪のカットオフ値は200mg/dLと考えられます。ただし、介入試験のデータはほとんどないのが現状です。唯一、ポジティブな結果が得られているのは高リスク2型糖尿病患者を対象としたACCORD試験で、中性脂肪204mg/dL以上かつHDL-C 34mg/dL以下の患者のみフィブラート併用の有効性が認められました19）。森野： そうしますと、HDL-Cも中性脂肪も残存リスクとしての価値があることはわかっているけれども、薬物介入の有効性は証明できていないので、脂質管理において重要なのは、やはりスタチン高用量といえるわけですね。宮内： ええ。ただし、運動と食事療法が重要であることはいうまでもありません。脂肪酸の重要性と介入の可能性森野： 食事療法といえば、最近は脂肪酸がたいへん注目されています。現在、宮内先生が中心となり大規模介入試験も進行中ですが、その話題も含め脂肪酸に関する知見をまとめていただけますか。宮内： 脂肪酸が注目されるきっかけになったのは、全国11保健所を拠点に多くの医療機関が共同で行っている長期コホート研究（JPHC研究）です。この研究は、心血管疾患と癌の既往のない40～59歳の日本人約41,000人を1990年～2001年まで追跡したもので、魚食に由来するn-3系脂肪酸摂取が2.1g/日と多い群は、少ない群（0.3g/日）に比べCHD発症リスクが有意に低いことが示されました20）。興味深いことに、血中EPA・DHA濃度が高い方は脂質コアが小さくて線維性皮膜が厚く、プラーク破綻を生じにくい性状であることもわかってきました。また、久山町研究でも、血清EPA/AA比は心血管疾患発症や死亡の有意な危険因子であることが示されました。血清EPA/AA比はEPA摂取量に依存することから、やはりEPAを多く摂取するとイベントが少ないといえると思います。では介入したらどうなるか。動物実験では、ApoE欠損マウスに西洋食または西洋食＋EPAを13週間投与すると、動脈硬化病変は後者が前者の1/3と有意に少ないことが認められました。経皮的冠動脈形成術（PCI）を施行した脂質異常を合併する安定狭心症またはACS患者を対象にスタチンまたはスタチン＋高純度EPAを投与しプラークの性状を検討した報告では、9か月後、スタチン単独群に比べEPA併用群で線維性被膜厚の有意な増加、脂質性プラークの角度と長さの有意な減少が認められ、EPAは不安定プラークを安定化することが示されています。さらに、JELIS（Japan EPA Lipid Intervention Study）でも、冠動脈疾患の既往歴のある患者はスタチン＋EPA併用により非併用と比べ心血管イベントが19％有意に減少することが認められ、その後の解析でも血漿EPA/AA比が高い群ほど冠動脈イベントの発症リスクは低く、1番高い群（血漿EPA/AA比1.06以上）は1番低い群（血漿EPA/AA比0.55以下）に比べ、突然心臓死または心筋梗塞の発症リスクが42%有意に低下することが示されました。これらの結果を踏まえ、現在、RESPECT-EPA試験が行われています。慢性冠動脈疾患患者約4,000例を対象に、対照群（通常治療）とEPA群（通常治療＋高純度EPA製剤追加投与）にランダムに割り付けし、心血管イベント抑制効果を比較検討するもので、EPA/AA比とイベント発症との関連も検証する予定です。森野： たいへん興味深い試験で、結果が楽しみです。いまおっしゃったようなデータに基づいて考えると、魚を食べるという日本の食習慣が変化してきていることに危惧を感じますね。これは食育という学校教育の課題ではないかと常々思っています。宮内： 私も同じ意見です。教育、文化の見直しは非常に重要だと感じています。脂質管理で重要なのはー今後の課題森野： 最後に、循環器医に必要な知識としてなにかメッセージをお願いいたします。宮内： わが国における現在の動脈硬化性疾患予防ガイドラインでは、2次予防におけるLDL-Cの管理目標値が100mg/dL未満と設定されていますが、根拠となる国内の大規模臨床試験はありませんし、しかも層別化されていないので不十分だと考えています。また、1次予防でいうところのハイリスク、すなわち糖尿病、慢性腎臓病、非心原性脳梗塞、末梢動脈疾患については特に考慮すべきと思います。これらハイリスク群は、1次予防においてLDL-C 120mg/dL未満と設定されていますが、2次予防と同じように扱い、スタチンの使用や生活習慣の改善に対する介入が大切だと思います。こうしてあらためて振り返ってみますと、繰り返しになりますが、食育をはじめとした教育の問題が重要で、今後は若い人に対してどのように啓発していくかも大きな課題といえるでしょうね。森野： 本日は「脂質管理のいまを整理する」というテーマで宮内先生とお話をしてきました。LDL-C、HDL-C、中性脂肪、そして脂肪酸と幅広くレビューしていただき、脂質管理についての知識を整理するとともに、現在のわが国における脂質管理の問題点や課題も認識できたのではないかと思います。宮内先生、ありがとうございました。文献1）Klag MJ et al. 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　BMIで肥満であることが必ずしも不健康であるとは言えないようだ。今回、カリフォルニア大学ロサンゼルス校のA. Janet Tomiyama氏らが報告した研究によって、BMIは心血管代謝の健康と相関するものではないことが明らかになった。International Journal of Obesity誌オンライン版2016年2月4日号に掲載。　本研究では、2005～12年に米国国民健康栄養調査（NHANES）に参加した18歳以上の成人4万420例を対象に、血圧、トリグリセライド、コレステロール、グルコース、インスリン抵抗性、C反応性蛋白の値を用いて代謝的に健康な人と不健康な人の集団内頻度と割合を算出し、BMIにより層別化した。　結果は以下のとおり。・過体重者の約半数、肥満者の29％、さらに肥満度II～IIIの肥満者の16％が代謝的に健康であった。・正常体重者の30％超で、心血管代謝が不健康であった。・人種とBMIの有意な交互作用は見られなかったが、性別とBMIの有意な交互作用が認められた（F(4,64)=3.812、p=0.008）。

　日本初の抗PCSK9（ヒトプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型）抗体として、高コレステロール血症治療薬「レパーサ皮下注」（一般名：エボロクマブ）が1月に製造承認を取得した。本剤の適応となる患者は、心血管イベントの発現リスクが高く、HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）で効果不十分な、家族性高コレステロール血症（FH）または高コレステロール血症の患者である。では、心血管イベントのリスクが高い患者とはどのような患者なのだろうか。2月8日、都内で開催されたプレスカンファランス（主催：アステラス・アムジェン・バイオファーマ株式会社）より、中村 正人氏（東邦大学医療センター大橋病院循環器内科 教授）の講演をご紹介する。動脈硬化疾患の動向　動脈硬化による心疾患や脳梗塞が増加傾向にある中、致死的イベントにつながる不安定プラークの理解が進んでいる。しかし、不安定プラークから致死的イベントの予測は困難である。一方、プラークの進展が急激だとリスクが高いことが示唆されており、不安定なプラークを検出するよりも、リスクの高い患者を同定するほうがメリットが大きい、と中村氏は述べた。リスクの高い症例とは？　これまでに、大規模研究により、複数の血管床にアテローム血栓症を有するpolyvascular disease、糖尿病、慢性腎臓病（CKD）、急性冠症候群（ACS）がリスク因子として挙げられている。これらの因子に加えて、これまで注目されていなかった因子として、家族性コレステロール血症（FH）が挙げられる。　FHヘテロ接合体はポピュラーな遺伝子疾患であり、北陸地方における調査では、LDLR変異またはPCSK9変異を有するFHヘテロ接合体患者は199人に1人であった。しかし、わが国でのFHの診断率は1%未満と低く、ほとんど診断されずにいると中村氏は指摘した。また、国内の研究において、ACS患者の少なくとも7～8人に1人がFHヘテロ接合体患者であることが示唆されている。　FHが見過ごされている理由として、中村氏は、急性心筋梗塞発症直後にLDL値が低下してしまっていること、スタチンの普及により疾患がマスクされていること、ルーチンでの診断（アキレス腱厚と家族歴の確認）が軽視されていることを挙げた。スタチン高用量でもリスクが残存　冠動脈疾患による死亡リスクを減少させるには、コレステロールの低下が最も寄与が大きいことが米国の研究で示唆されている。しかしながら、スタチン高用量を用いても、依然としてリスクが残存している。中村氏は、「ハイリスクの患者の治療において最も有効かつ確実な方法はLDLを低下させることである」と述べ、「抗PCSK9抗体という新しい選択肢が増えることは治療に有益である」と期待を示した。

　米国において、肥満は深刻な社会問題にまでなってきている。身体活動度が低いことに加えてカロリー過多な食事を取っていることが主たる原因であるが、もし、特定の食物をより多く摂取することで体重を減らせるのであれば大きな福音となるだろう。　Bertoria氏らは、HPFS、NHS、NHSIIに含まれる12万4,086人を対象に、フラボノイドの摂取量と体重の変化を調べ、フラボノイド摂取量がさまざまな因子で補正しても体重増加と負の相関を示したことを報告している。　著者らは、この結果をもって肥満予防に向けた食事推奨を改善できるのではないか、と書いているが、フラボノイド源を示した図によると種々のフラボノイドは主として、ブルーベリー、茶、オレンジジュースから摂取している。　このことからすると、こうした食物を摂取することで体重が減るのではなく、こうした食事を摂取する個人は健康に気を付けている（ので体重を減らしがちである）、ということも大いに考えられる。　これは観察研究、それも因果をみようとしている因子について、被験者がその健康への影響について知識を持っている場合にはどうしてもつきまとう問題で、本当にフラボノイドが体重を減らすのかは、（困難ではあるが）やはり前向きの介入試験が必要であろう。

　抗精神病薬は若者に対し、非精神病や適応外での使用が増えており、心血管代謝系副作用、とくに2型糖尿病に対する懸念が問題となる。米国・ザッカーヒルサイド病院のBritta Galling氏らは、若者に対する抗精神病薬治療に伴う2型糖尿病リスクを評価した。JAMA psychiatry誌オンライン版2016年1月20日号の報告。　創設から2015年5月4日までのデータベース（PubMed、PsycINFO）より、言語制限なしで、系統的文献検索を行った。データ分析は2015年7月に実施し、追加分析を2015年11月に行った。文献の選択は、少なくとも3ヵ月間抗精神病薬を投与された2～24歳の若者における2型糖尿病発症率に関する縦断研究報告とした。2人の独立した研究者により、2型糖尿病リスクのランダム効果メタ分析とメタ回帰の研究レベルのデータを抽出した。主要評価項目は、患者年当たりの累積2型糖尿病リスクまたは2型糖尿病発症率と定義した。副次的評価項目には、抗精神病薬治療を受けていない患者（精神対照群）または健常対照群との主要評価項目の比較が含まれた。　主な結果は以下のとおり。・13件の研究から、抗精神病薬を投与された若者18万5,105人、31万438人年当たりが抽出された。・患者の平均年齢は14.1歳（SD：2.1）、男性が59.5％、平均フォローアップ期間は、1.7年（SD：2.3）であった。・このうち、7件の研究は精神対照群（134万2,121人、207万1,135人年当たり）を、8件の研究は健常対照群（29万8,803人、46万3,084人年当たり）を含んでいた。・抗精神病薬を投与された若者の累積2型糖尿病リスクは1,000人当たり5.72（95％CI：3.45～9.48）、発症率は1,000人年当たり3.09（95％CI：2.35～3.82）であった。・健常対照群と比較し、抗精神病薬を投与された若者の累積2型糖尿病リスク（OR：2.58．95％CI：1.56～4.24、p＜0.0001）と罹患率比（IRR：3.02、95％CI：1.71～5.35、p＜0.0001）は有意に高かった。・精神対照群との比較も同様に、抗精神病薬を投与された若者の累積2型糖尿病リスク（OR：2.09．95％CI：1.50～52.90、p＜0.0001）と罹患率比（IRR：1.79、95％CI：1.31～2.44、p＜0.0001）は有意に高かった。・10件の研究の多変量メタ回帰分析では、より大きな累積2型糖尿病リスクは、より長いフォローアップ期間（p＜0.001）、オランザピン処方（p＜0.001）、男性（p＝0.002）と関連していた（r2＝1.00、p＜0.001）。・より大きな2型糖尿病発症率は、第2世代抗精神病薬処方（p≦0.050）、より少ない自閉症スペクトラム障害の診断（p＝0.048）と関連していた（r2＝0.21、p＝0.044）。　結果を踏まえ、著者らは「抗精神病薬を投与された若者の2型糖尿病リスクはまれだと思われるが、累積リスクや暴露調整発症率、罹患率比は、健常対照群や精神対照群よりも有意に高かった。オランザピン治療や抗精神病薬暴露期間は、抗精神病薬を投与された若者の2型糖尿病発症に対する修正可能な危険因子であった。抗精神病薬は、慎重かつできるだけ短い期間の使用にとどめるべきであり、その有効性および安全性を積極的に管理する必要がある」とまとめている。関連医療ニュース 小児に対する抗精神病薬、心臓への影響は 未治療小児患者への抗精神病薬投与、その影響は 第2世代抗精神病薬、小児患者の至適治療域を模索

　BMI35超で非糖尿病の妊婦に対する周産期におけるメトホルミン投与は、新生児の出生体重を減少せず、一方で母親の妊娠中の体重増を抑制し、妊娠高血圧腎症罹患率は低下した。英国・キングス・カレッジ病院のArgyro Syngelaki氏らが、450例の妊婦を対象に行った試験の結果、示された。肥満は有害妊娠アウトカムのリスク増大との関連が知られている。しかし、これまでに行われた生活習慣介入試験では、転帰の改善は認められていない。メトホルミンは、妊娠糖尿病を有する妊婦への投与で、非投与の妊婦と比べて体重増加量が少なかったことが報告されていた。NEJM誌2016年2月4日号掲載の報告。妊娠12～18週から出産まで、メトホルミン投与　研究グループは、BMIが35超で非糖尿病の妊婦を対象に、無作為化プラセボ対照二重盲検試験を行った。BMIは、試験開始時の妊娠12～18週に測定した。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはメトホルミン（3.0g/日）を、もう一方の群にはプラセボを、妊娠12～18週から出産までの間それぞれ投与した。　主要評価項目は、新生児出生体重Zスコア中央値の0.3標準偏差（SD）減少とした。この減少幅は、在胎期間に比べ不当に過大な新生児出産のリスクを20％から10％へと半減する指標に該当する。　副次評価項目は、母親の妊娠中の体重増加量、妊娠糖尿病、妊娠高血圧腎症、新生児の有害アウトカムだった。妊娠高血圧腎症リスクは4分の1に減少　試験期間中に被験者のうち50例が参加の同意を取り下げたため、解析に組み込まれた被験者はメトホルミン群202例、プラセボ群198例であった。　新生児出生体重のZスコア中央値は、メトホルミン群0.05（四分位範囲：－0.71～0.92）、プラセボ群が0.17（同：－0.62～0.89）で、両群間に有意な差はみられなかった（p＝0.66）。　一方、母親の妊娠中体重増加量の中央値は、プラセボ群6.3kg（同：2.9～9.2）に対し、メトホルミン群は4.6kg（同：1.3～7.2）と有意に少なかった（p＜0.001）。また、妊娠高血圧腎症の罹患率も、それぞれ11.3％、3.0％とメトホルミン群で有意に低率だった（オッズ比：0.24、95％信頼区間：0.10～0.61、p＝0.001）。　妊娠糖尿病（プラセボ群11.3％、メトホルミン群12.4％、p＝0.74）、在胎期間に比べた不当過大新生児（15.4％、16.8％、p＝0.79）、および新生児の有害アウトカムの発生率は、両群間で有意な差はなかった。　重篤有害事象の頻度は両群間で有意差はなかったが、副作用の頻度は、メトホルミン群のほうが高かった。そのため、17.6％が服用を中止、41.8％が用量を減量した。当初の用量を継続したのは40.6％。ただしこれらの決定に関して群間の有意差はなかった。なお、7例（うち5例はプラセボ群）で胎児の発育遅延がみられ試験を中断している。

　2型糖尿病患者の食事パターンと心血管疾患（CVD）の潜在的危険因子との関連についてはこれまで明らかになっていない。順天堂大学の遅野井 雄介氏らは、2型糖尿病患者の食事パターンを同定し、CVD危険因子との関連を横断的研究で検討した。その結果、2型糖尿病患者においてCVD危険因子と関連する食事パターンが示唆された。Nutrition Journal誌2016年2月4日号に掲載。　本研究には、CVDの既往がない日本人2型糖尿病の外来患者726例が参加し、自己申告アンケートを用いてライフスタイルを分析した。因子分析によって同定された食事パターンとCVDの潜在的危険因子との関係は、線形ロジスティック回帰分析で検討した。　主な結果は以下のとおり。・因子分析で同定された6つの食事パターンのうち、とくに3つの食事パターンがCVDの危険因子と関連していた。・「海藻、野菜、大豆製品、キノコ」の摂取量が多い食事パターンは、少ない糖尿病治療薬使用、健康的なライフスタイルに関連していた。・「麺、スープ」の摂取量が多い食事パターンは、高いBMI、ALP、ASP、γ-GTP、TGと関連していた。・「果物、乳製品、甘い菓子」の摂取量が多い食事パターンは、低いγ-GTP、血圧、蛋白尿、上腕−足首間脈波伝播速度（baPWV）に関連していた。

　順天堂大学の三田 智也氏らは、2型糖尿病患者においてDPP-4阻害薬（アログリプチン）投与による動脈硬化進展抑制をすでに報告している（Diabetes Care. 2016;39:139-48）。今回、同氏らは、動脈硬化が進展していると考えられるインスリン治療中の2型糖尿病患者でのDPP-4阻害薬の影響を検証するため、シタグリプチン併用による頸動脈内膜中膜複合体肥厚度（IMT）への影響を評価した。その結果、シタグリプチンが通常治療に比べて頸動脈IMTの進展を抑制させることが認められた。Diabetes Care誌オンライン版2016年1月28日号に掲載。　本試験（SPIKE試験：Sitagliptin Preventive Study of Intima-Media Thickness Evaluation）は前向き、無作為化、オープン、エンドポイントブラインド、多施設、並行群間比較研究である。12施設で募集した、心血管疾患の既往がないインスリン治療下の2型糖尿病患者282例を、シタグリプチン併用群（142例）と通常治療群（140例）にランダムに割り付けた。主要アウトカムは、治療開始104週後における超音波検査による頸動脈の平均IMTと最大IMTの変化とした。　主な結果は以下のとおり。・シタグリプチン併用群では、通常治療群と比較して、低血糖エピソードや体重増加を伴うことなく、より強力な血糖降下作用が認められた（－0.5±1.0％ vs.－0.2±0.9％、p＝0.004）。・平均IMTと左の最大IMTの変化量は、シタグリプチン併用群が通常治療群と比較し、有意に大きかった（平均IMT：－0.029 [SE 0.013] vs.0.024 [0.013]mm、p＝0.005、左の最大IMT：－0.065[0.027] vs.0.022[0.026]mm、p＝0.021）。右の最大IMTについては有意ではなかった（－0.007[0.031] vs. 0.027[0.031]mm、p＝0.45）。・シタグリプチン併用群では、平均IMTと左の最大IMTについて、104週にわたって、ベースラインに対して有意に減少した。

　大腸新生物とアテローム性動脈硬化はどちらも内臓脂肪蓄積によって生じうる。しかし、進行期大腸がんと心血管/脳血管疾患との関連は不明である。東京大学の山地 裕氏らは、わが国における入院患者の全国データベースを用いて、肥満・代謝性疾患との関連からみた大腸がんと血管疾患との関連性を、非心臓性の胃がん患者（肥満・代謝性疾患に関連がないと考えられる）を基準として検討した。その結果、肥満と代謝性疾患は、胃がんと比べて大腸がんとの関連が強かったが、冠動脈疾患は大腸がんと逆相関していた。Digestive Diseases and Sciences誌オンライン版2016年2月1日号に掲載。　著者らは、DPC（Diagnosis Procedure Combination）データから大腸がん5万4,591例、胃がん1万9,565例の患者を同定した。本データは、性別、年齢、BMI、喫煙状況、併存疾患、薬物治療データ（高血圧、糖尿病、高脂血症、冠動脈疾患、脳卒中）を含んでおり、これらの横断的なデータを多変量解析により比較した。　主な結果は以下のとおり。・女性、BMI高値、高血圧（オッズ比[OR] 1.11、95％CI：1.07～1.15、p＜0.0001）、糖尿病（OR 1.17、95％CI：1.12～1.23、p＜0.0001）は、胃がんに比べて大腸がんとの関連が強いことが、多変量ロジスティック回帰分析で示された。・喫煙、アスピリン使用（OR 0.85、95％CI：0.79～0.92、p＜0.0001）、冠動脈疾患（OR 0.90、95％CI：0.86～0.95、p＝0.0001）は、大腸がんと逆相関していた。

1 疾患概要■ 概念・定義ネフローゼ症候群は高度の蛋白尿（3.5g/日以上）と低アルブミン血症（3.0g/dL以下）を示す疾患群であり、腎臓に病変が限局するものを一次性ネフローゼ症候群、糖尿病や全身性エリテマトーデスなど全身疾患の一部として腎糸球体が障害されるものを二次性ネフローゼ症候群と区別する（表1）。ネフローゼ症候群には浮腫が合併し、高コレステロール血症を来すことが多い。ネフローゼ症候群の診断基準を表2に示す。また、治療効果判定基準を表3に示す。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する■ 疫学新規発症ネフローゼ症候群は、平成20年度の厚生労働省難治性疾患対策進行性腎障害調査研究班の調査では年間3,756～4,578例の新規発症があると推定数が報告されている。日本腎生検レジストリーの中でネフローゼ症候群を示した患者の内訳は図1に示すように、IgA腎症を含めると一次性ネフローゼ症候群が2/3を占める。二次性ネフローゼ症候群では糖尿病が多く、ループス腎炎、アミロイドーシスが続く。ネフローゼ症候群を示す各疾患の発症は、図2に示すように年齢によって異なる。15～65歳ではループス腎炎、40歳以上で糖尿病、アミロイドーシスが増加する。図2に示すように一次性ネフローゼ症候群は、40歳未満では微小変化型（MCNS）が最も多く、60歳以上では膜性腎症（MN）が多くなる。巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）は全年齢を通じて発症する。画像を拡大する画像を拡大する■ 病因ネフローゼ症候群において大量の蛋白尿が出るときには、糸球体上皮細胞（ポドサイト）が障害を受けている。MCNSの場合には、この障害に液性因子が関連している可能性が示唆されているが、その因子はいまだ同定されていない。FSGSは、ポドサイトを構成するいくつかの遺伝子の異常が同定されており、多くは小児期に発症する。特発性のFSGSは成人においても発症するが、原因は不明である。MNの原因の1つに、ホスホリパーゼA2受容体（PLA2R）に対する自己抗体の存在が証明されており、ポドサイトに発現するPLA2Rに結合して抗原抗体複合物を産生することが示されている。MPGNは糸球体基底膜の免疫複合体の沈着位置によってI、II、III型に分類される。I型の原因は、補体の古典的経路による活性化が原因と考えられている。III型も同じ原因との説があるが、まだ明確にはわかっていない。II型は補体成分に対する、後天的な自己抗体が産生されることによるとされている。最近、MPGNはC3腎症として定義され、C3が主として糸球体に沈着する腎症群とする考え方に変わってきた。■ 症状1）浮腫ネフローゼ症候群には浮腫を合併する。浮腫の発症機序を図3に示す。画像を拡大する浮腫の発生には2つの仮説がある。循環血漿量不足説（underfill）と循環血漿量過剰説（overfill）である。underfill仮説は、低アルブミン血症のために、血漿膠質浸透圧が低下するとStarlingの法則に従い水分が血管内から間質へ移動することにより循環血漿量が低下する。その結果、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）や交感神経系が活性化され、二次的にNa再吸収を促進し、さらに浮腫を増悪するとされる。2つ目はoverfill仮説であり、遠位尿細管や集合管におけるNa排泄低下・再吸収の亢進が一次的に生じて、Na貯留により血管内容量が増加した結果、静水圧が高まり浮腫を生じるというものである。この原因に、糸球体から大量に漏れてくるplasminなどの蛋白分解酵素が、遠位尿細管や集合管に存在する上皮Naチャネルの活性化に関連し、Na再吸収が亢進するとの報告もある。低アルブミン血症が徐々に進行する場合には膠質浸透圧勾配はほとんど変化しないこと、ネフローゼ症候群患者では必ずしもRAS活性化がみられないことなど、underfill仮説に反する報告もあり、とくに微小変化型ネフローゼ症候群の患者が寛解する際、血清アルブミン値が上昇する前に浮腫が改善し始めるという臨床的事実は、overfill仮説を支持するものである。浮腫成立の機序は必ずしも単一ではなく、症例ごと、また同じ症例でも病期により2つの機序が異なる比率で存在するものと思われる。2）腎機能低下ネフローゼ症候群では腎機能低下を来すことがある。MCNSでは低アルブミン血症による腎血漿流量の低下から、一過性の腎機能低下はあっても、通常腎機能低下を来すことはない。それ以外の糸球体腎炎では、糸球体障害が進めば腎機能の低下を来す。3）脂質異常症肝臓での合成亢進と分解の低下から、高LDLコレステロール血症を来す。■ 予後MCNS、FSGS、MNの治療後の寛解率を図4に示す。画像を拡大するMCNSは2ヵ月以内に85％が完全寛解する。FSGSは6ヵ月で約45％、1年で約60％が完全寛解する。MNは6ヵ月では30％しか完全寛解しないが、1年で60％が完全寛解する。平成14年度厚生労働省難治性疾患対策進行性腎障害調査研究班の報告で、膜性腎症と巣状糸球体硬化症に関する予後調査の結果が報告されている。膜性腎症1,008例の腎生存率（透析非導入率）は10年で89％、15年で80％、20年で59％であった。巣状糸球体硬化症278例の腎生存率は10年で85％、15年で60％、20年で34％と長期予後は不良であった。2 診断　（病理所見）ネフローゼ症候群の診断自体は尿蛋白の定量と血清アルブミン値、血清総蛋白量を測定することにより行うことができる。しかし、実際の治療に関しては、二次性ネフローゼ症候群を除外した後、腎生検によって診断をする必要がある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 浮腫に対する治療浮腫に対しては、利尿薬を使用する。第1選択薬としてループ利尿薬を使用する。効果がみられない場合には、サイアザイド系利尿薬を追加する。それでも効果のない場合や、低カリウム血症を合併する場合には、スピロノラクトンを使用する。アルブミン製剤は使用しないことが原則であるが、血清アルブミン値2.5g/dL以下で、低血圧、急性腎不全などの発症の恐れがある場合に使用する。しかし、その効果は一過性であり、かつ利尿効果はわずかである。利尿薬に反応しない場合には、体外限外濾過による除水を行う。■ 腎保護を目的とした治療1）低蛋白食ネフローゼ症候群への食事療法の有効性に十分なエビデンスはないが、摂取蛋白量を減少させることにより尿蛋白が減少することが期待できるため、通常以下のように行う。（1）微小変化型ネフローゼ症候群蛋白 1.0～1.1g/kg体重/日、カロリー 35kcal/kg体重/日、塩分 6g/日以下（2）微小変化型ネフローゼ症候群以外蛋白 0.8g/kg体重/日、カロリー 35kcal/kg体重/日、塩分 6g/日以下2）身体活動度ネフローゼの治療において運動制限の有効性を示すエビデンスはない。しかし、身体活動を制限することにより、深部静脈血栓のリスクが増大する。このため、入院中の寛解導入期であっても、ベッド上での絶対安静は避ける。維持治療期においては、適度な運動を勧める。3）レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬微小変化型ネフローゼ症候群を除き、尿蛋白の減少と腎保護を目的として、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、あるいはアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用する。このとき高カリウム血症に注意する。RAS阻害薬を使用することにより、血圧が低下して、臓器障害を起こす可能性がある場合には、中止する。利尿薬との併用は、RAS阻害薬の降圧作用を増強するので注意する。アルドステロン拮抗薬を追加することにより、尿蛋白が減少する。■ 合併症の予防1）感染症の予防ネフローゼ症候群では、IgGや補体成分の低下がみられ、潜在的に液性免疫低下が存在することに加え、T細胞系の免疫抑制もみられるなど、感染症の発症リスクが高い。日和見感染症のモニタリングを行いながら、臨床症候に留意して早期診断に基づく迅速な治療が必要である。肺炎球菌ワクチンの接種を副腎皮質ステロイド治療前に行う。ツベルクリン反応陽性、胸部X線上結核の既往がある者、クオンティフェロン陽性者は、イソニアジド300mgを6ヵ月投与する。副腎皮質ステロイド・免疫抑制薬の治療と並行して投与を行う。1日20mg以上のプレドニゾロンや免疫抑制薬を長期間にわたり使用する場合には、顕著な細胞性免疫低下が生じるため、ニューモシスチス肺炎に対するST合剤の予防的投薬を考慮する。β-Dグルカン値を定期的に測定する。2）血栓症の予防ネフローゼ症候群では、発症から6ヵ月以内に静脈血栓形成のリスクが高く、血清アルブミン値が2.0g/dL未満になればさらに血栓形成のリスクが高まる。過去に静脈血栓症の既往があれば、ワルファリンによる予防的抗凝固療法を考慮する。D-dimer、FDPにて、血栓形成の可能性をモニターする。静脈血栓症由来の肺塞栓症が発症すれば、ただちにヘパリンを投与し、APTTを2.0～2.5倍に延長させて、血栓の状況を確認しながらワルファリン内服に移行し、PT-INRを2.0（1.5～2.5）とするように抗凝固療法を行う。肺塞栓症が発症すれば、ただちにヘパリンを経静脈的に投与し、APTTを2.0～2.5倍に延長させる。また、経口FXa阻害薬を投与する。■ 各組織型別の特徴と治療1）微小変化型（MCNS）小児に好発するが、成人にも多く、わが国の一次性ネフローゼ症候群の40％を占める。発症は急激であり、突然の浮腫を来す。多くは一次性であるが、ウイルス感染、NSAIDs、ホジキンリンパ腫、アレルギーに合併することもある。副腎皮質ステロイドに対する反応は良好である。90％以上が寛解に至る。再発が30～70％で認められる。ステロイド依存型、長期治療依存型になる症例もあり、頻回再発型を示す場合もある。わが国で行われた無作為化比較試験にて、メチルプレドニゾロンを使用したパルス療法は、尿蛋白減少効果において、経口副腎皮質ステロイドと変わらないことが示されている。寛解導入後の治療は、少なくとも1年以上継続して行ったほうが再発が少ない。（1）再発時の治療プレドニゾロン20～30 mg/日もしくは初期投与量を投与する。患者に、検尿試験紙を持たせて、自己診断できるように教育し、再発した場合にすぐに来院できるようにする。（2）頻回再発型、ステロイド依存性、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群免疫抑制薬（シクロスポリン〔商品名：サンディミュン、ネオーラル〕1.5～3.0 mg/kg/日、またはミゾリビン〔同：ブレディニン〕150 mg/日、または、シクロホスファミド〔同：エンドキサン〕50～100 mg/日など）を追加投与する。シクロスポリンは、中止により再発が起こるリスクが高く、寛解が得られる最小量にて1～2年は治療を継続する。頻回再発を繰り返す症例や難治症例ではリツキサンを500mg/日 1回点滴静注投与することも検討する。2）巣状分節性糸球体硬化症巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis：FSGS）は、微小変化型ネフローゼ症候群（minimal change nephrotic syndrome：MCNS）と同じような発症様式・臨床像をとりながら、MCNSと違ってしばしばステロイド抵抗性の経過をとり、最終的に末期腎不全にも至りうる難治性ネフローゼ症候群の代表的疾患である。糸球体上皮細胞の構造膜蛋白であるポドシン（NPHS2）やα-アクチニン4（ACTN4）などの遺伝子変異により発症する、家族性・遺伝性FSGSの存在が報告されている。（1）初期治療プレドニゾロン（PSL）換算1mg/kg標準体重/日（最大60mg/日）相当を、初期投与量としてステロイド治療を行う。重症例ではステロイドパルス療法も考慮する。（2）ステロイド抵抗性4週以上の治療にもかかわらず、完全寛解あるいは不完全寛解I型（尿蛋白1g/日未満）に至らない場合は、ステロイド抵抗性として以下の治療を考慮する。必要に応じてステロイドパルス療法3日間1クールを3クールまで行う。a）ステロイドに併用薬として、シクロスポリン2.0～3.0 mg/kg/日を投与する。朝食前に服用したシクロスポリンの2時間後の血中濃度（C2）が、600～900ng/mLになるように投与量を調整する。副作用がない限り、6ヵ月間同じ量を継続し、その後漸減する。尿蛋白が1g/日未満に減少すれば、1年間は慎重に減量しながら、継続して使用する。b）ミゾリビン 150 mg/日を1回または3回に分割して投与する。c）シクロホスファミド 50～100 mg/日を3ヵ月以内に限って投与する。シクロホスファミドは、骨髄抑制、出血性膀胱炎、間質性肺炎、発がんなどの重篤な副作用を起こす可能性があるため、総投与量は10g以下にする。（3）補助療法高血圧を呈する症例では積極的に降圧薬を使用する。とくに第1選択薬としてACE阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬の使用を考慮する。脂質異常症に対してHMG-CoA還元酵素阻害薬やエゼチミブ（同：ゼチーア）の投与を考慮する。高LDLコレステロール血症を伴う難治性ネフローゼ症候群に対してはLDLアフェレシス療法（3ヵ月間に12回以内）を考慮する。必要に応じ、蛋白尿減少効果と血栓症予防を期待して抗凝固薬や抗血小板薬を併用する。3）膜性腎症膜性腎症は、中高年者においてネフローゼ症候群を呈する疾患の中で、約40％と最も頻度が高く、その多くがステロイド抵抗性を示す。ネフローゼ症候群を呈しても、尿蛋白の増加は、必ずしも急激ではない。特発性膜性腎症の主たる原因抗原は、ポドサイトに発現するPLA2Rであり、その自己抗体がネフローゼ症候群患者の血清に検出される。PLA2R抗体は、寛解の前に消失し、尿蛋白の出現の前に検出される。特発性膜性腎症の抗体はIgG4である。一方、がんを抗原とする場合の抗体はIgG1、IgG2である。約1/3が自然寛解するといわれている。したがって、欧米においては、尿蛋白が8g/日以下であれば、6ヵ月間は腎保護的な治療のみで、経過をみることが一般的である。また、尿蛋白が4g/日以下であれば、副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬は使用しない。わが国における本症の予後は、欧米のそれに比較して良好である。この原因は、尿蛋白量が比較的少ないことによる。このため、ステロイド単独投与により寛解に至る例も少なくない。通常、免疫抑制薬の併用により尿蛋白が減少し、予後の改善が期待できる。（1）初期治療プレドニゾロン（PSL）0.6～0.8mg/kg/日相当を投与する。最初から、シクロスポリンを併用する場合もある。（2）ステロイド抵抗性ステロイドで4週以上治療しても、完全寛解あるいは不完全寛解Ⅰ型（尿蛋白1g/日未満）に至らない場合はステロイド抵抗性として免疫抑制薬、シクロスポリン2.0～3.0 mg/kg/日を1日1回投与する。朝食前に服用したシクロスポリンの2時間後の血中濃度（C2）が、600～900ng/mLになるように投与量を調整する。副作用がない限り、6ヵ月間同じ量を継続し、その後漸減する。尿蛋白1g/日未満に尿蛋白が減少すれば、1年間は慎重に減量しながら、継続して使用する。シクロスポリンが無効の場合には、ミゾリビン 150 mg/日、またはシクロホスファミド 50～100 mg/日の併用を考慮する。リツキサン500mg/日 1回を、点滴静注することにより寛解することが報告されており、難治例では検討する。（3）補助療法a）高血圧（収縮期血圧130mmHg 以上）を呈する症例では、ACE阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用する。b）脂質異常症に対して、HMG-CoA還元酵素阻害薬やエゼチミブの投与を考慮する。c）動静脈血栓の可能性に対してはワルファリンを考慮する。4）膜性増殖性糸球体腎炎膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）はまれな疾患であるが、腎生検の6％を占める。光学顕微鏡所見上、糸球体係蹄壁の肥厚と分葉状（lobular appearance）の細胞増殖病変を呈する。係蹄の肥厚（基底膜二重化）は、mesangial interpositionといわれる糸球体基底膜（GBM）と内皮細胞間へのメサンギウム細胞（あるいは浸潤細胞）の間入の結果である。また、増殖病変は、メサンギウム細胞の増殖とともに局所に浸潤した単球マクロファージによる管内増殖の両者により形成される。確立された治療法はなく、メチルプレドニゾロンパルス療法に加えて、免疫抑制薬（シクロホスファミド）の併用の有効性が、観察研究で報告されている。4 今後の展望ネフローゼ症候群の原因はいまだに不明な点が多い。これらの原因因子を究明することが重要である。膜性腎症の1つの原因因子であるPLA2R自己抗体は、膜性腎症の発見から50年の歳月をかけて発見された。5 主たる診療科腎臓内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本腎臓学会ホームページ　エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン2014（PDF）（医療従事者向けの情報）日本腎臓学会ホームページ　ネフローゼ症候群診療指針（完全版）（医療従事者向けの情報）進行性腎障害に関する調査研究班ホームページ（医療従事者向けの情報）難病情報センターホームページ　一次性ネフローゼ症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）厚生労働省「進行性腎障害に関する調査研究」エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン作成分科会. エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン2014.日腎誌.2014;56:909-1028.2）厚生労働省難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関する調査研究班難治性ネフローゼ症候群分科会編．松尾清一監修. ネフローゼ症候群診療指針 完全版.東京医学社；2012.3）今井圓裕. 腎臓内科レジデントマニュアル.改訂第7版．診断と治療社；2014.4）Shiiki H, et al. Kidney Int. 2004; 65: 1400-1407.5）Ronco P, et al. Nat Rev Nephrol. 2012; 8: 203-213.6）Beck LH Jr, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 11-21.公開履歴初回2013年09月19日更新2016年02月09日

　統合失調症とビタミンDとの関連について、米国・マサチューセッツ医科大学のMathew Chiang氏らが臨床レビューを行った。Evidence-based mental health誌2016年2月号の報告。・ビタミンDがカルシウムのホメオスタシスおよび骨の健康において、重要な役割を担っていることは知られている。・ビタミンDは、日光によるUVB照射により皮膚から内因的に生成される。そして、ビタミンDは現在、脳の発達や正常な脳機能に重要な役割を有する強力な神経ステロイドホルモンであると考えられており、その抗炎症特性は、ヒトの健康のさまざまな側面に影響を与えることが知られている。・ビタミンDリガンド受容体（ビタミンDの生理学的作用の多くを仲介する受容体）は、中枢神経系を含む身体全体で見つかっている。・ビタミンD欠乏は、統合失調症など重篤な精神疾患を有する患者で一般的に認められる。・統合失調症のいくつかの環境リスク因子（誕生した季節、緯度、移住）は、ビタミンD欠乏症と関連付けられる。そして、最近の研究では、統合失調症の発症におけるビタミンDの潜在的な役割が示唆されている。たとえば、新生児のビタミンDの状態と、その後の肥満やインスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症および心血管疾患の発症リスクとの関連が、統合失調症患者でよく認められている。ビタミンD欠乏が、これら代謝の問題に関連していることは明らかになっている。・生物学的メカニズムは、炎症の調節や免疫プロセスにおけるビタミンD作用と関連しており、その結果、臨床症状の発現や統合失調症の治療反応に影響する。・ビタミンD補充の潜在的なベネフィットとして、統合失調症症状の改善および統合失調症患者の身体的健康についても、今後の研究で検討されるべきである。関連医療ニュース 統合失調症、ビタミンD補充で寛解は期待できるか 女はビタミンB6、男はビタミンB12でうつリスク低下か EPA、DHA、ビタミンDは脳にどのような影響を及ぼすか

　留置1年後における生体吸収性エベロリムス溶出スキャフォールド（BVS、Absorb）の有害事象の発現状況は、コバルトクロム合金製エベロリムス溶出ステント（CoCr-EES、Xience）とほぼ同等との研究結果が、米国・コロンビア大学のGregg W Stone氏らによってLancet誌オンライン版2016年1月26日号で報告された。BVSは、薬剤溶出金属製ステントに比べ経皮的冠動脈インターベンション（PCI）の長期的なアウトカムを改善する可能性が指摘されているが、これらのデバイスの1年後の安全性や有効性は知られていない。4つの直接比較試験のデータを統合解析　研究グループは、留置1年後のBVSの相対的なリスクとベネフィットの特徴を明らかにするために、CoCr-EESと比較した4つの無作為化非劣性試験（ABSORB II、ABSORB Japan、ABSORB China、ABSORB III）のメタ解析を行った（Abbott Vascular社の助成による）。　4試験全体で、北米、欧州、アジア太平洋地域の301施設が参加し、安定冠動脈疾患および安定化した急性冠症候群の3,389例が登録された。BVS群に2,164例、CoCr-EES群には1,225例が割り付けられた。　主要評価項目は、患者指向の複合エンドポイント（全死因死亡、全心筋梗塞、全再血行再建術）およびデバイス指向の標的病変不全の複合エンドポイント（心臓死、標的血管関連心筋梗塞、虚血による標的病変再血行再建術）であった。　年齢中央値は両群とも63歳、男性はBVS群が73％、CoCr-EES群は72％であった。全体で、糖尿病を有する患者が約30％、不安定狭心症または直近の心筋梗塞が約31％にみられ、約3分の2の患者がAHA/ACC分類のB2またはC型、4分の1強が中等度～重度の石灰化、おおよそ3分の1が分枝部の病変だった。2試験のデータを追加しても治療効果に変化なし　3,355例（99％）が、1年間のフォローアップを完遂した。　患者指向複合エンドポイントの発生率は、BVS群が11.9％、CoCr-EES群は10.6％であり、両群間に有意な差はなかった（相対リスク[RR]：1.09、95％信頼区間[CI]：0.89～1.34、p＝0.38）。　デバイス指向複合エンドポイントは、BVS群の6.6％、CoCr-EES群の5.2％に発生したが、やはり有意差はみられなかった（RR：1.22、95％CI：0.91～1.64、p＝0.17）。　標的血管関連心筋梗塞は、BVS群が5.1％と、CoCr-EES群の3.3％に比べ有意に高頻度であった（RR：1.45、95％CI：1.02～2.07、p＝0.04）。これには、BVS群で、有意差はないものの周術期心筋梗塞が多く、デバイス血栓症（definite/probable）の頻度も高い傾向にあったこと（RR：2.09、95％CI：0.92～4.75、p＝0.08）が寄与している可能性がある。　全死因死亡（p＝0.80）、心臓死（p＝0.74）、全心筋梗塞（p＝0.08）、虚血による標的病変再血行再建術（p＝0.56）、全再血行再建術（p＝0.89）のいずれもが、両群間に差を認めなかった。　これらの結果は、ベースラインの背景因子の不均衡を多変量で補正しても同様であり、ほとんどのサブグループで一貫していた。　また、これら4試験に、フォローアップ期間が1年に満たない2つの試験（EVERBIO II［9ヵ月］、TROFI II［6ヵ月、ST上昇心筋梗塞患者のみ登録］）のデータを加えて事後的な感度分析を行ったが、治療効果に変化はなかった。　著者は、「BVSの1年後の患者指向およびデバイス指向の有害事象の発現状況は、CoCr-EESと変わらなかった」とまとめ、「第1世代のBVSは、多くの施術者がいまだ最適な留置術の方法を学んでいる最中で、CoCr-EESはステント血栓症が最も少ない薬剤溶出金属製ステントであることから、本研究のエビデンスは全体として、BVSの留置1年後の安全性と有効性を支持するものである」としている。

　1月29日、日本糖尿病学会（理事長：門脇 孝氏）は、日本臨床腫瘍学会（理事長：大江 裕一郎氏）とともにお知らせとして「免疫チェックポイント阻害薬に関連した1型糖尿病ことに劇症1型糖尿病の発症について」と題し、注意喚起を行った。　抗PD-1（programmed cell death-1）抗体をはじめとする免疫チェックポイント阻害薬は、抗がん剤として発売され、また現在も多くが開発されている。そのうち、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体であるニボルマブ（商品名：オプジーボ）は、従来の「根治切除不能な悪性黒色腫」に加え、2015年12月17日からは「切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん」にも承認され、2016年2月からは包括医療費支払制度の対象外となることもあり、使用患者の増加が予想されている。　そうしたなか、薬事承認以降に因果関係不明例を含め1型糖尿病（劇症1型糖尿病も含む）が7例（うち死亡例はなし）、副作用として報告されている（2015年11月に添付文書は改訂され、「1型糖尿病」が副作用として記載された）。（劇症）1型糖尿病の病態　1型糖尿病は、膵β細胞の破壊により絶対的インスリン欠乏に陥る疾患があり、とりわけ劇症1型糖尿病は、きわめて急激な発症経過をたどり、糖尿病症状出現から早ければ数日以内にインスリン分泌が完全に枯渇し、重篤なケトアシドーシスに陥る病態である。適切に診断し、ただちにインスリン治療を開始しなければ死亡する可能性が非常に高い。しかし、診断時に劇症1型糖尿病の可能性が念頭にないと、偶発的な高血糖として経過観察とされたり、通常の2型糖尿病として誤った対応がなされ、不幸な転帰をたどることも危惧される。　そこで、免疫チェックポイント阻害薬使用中に、急激な血糖値の上昇、もしくは口渇・多飲・多尿・全身倦怠感などの糖尿病症状の出現をみた際には、劇症1型糖尿病の可能性も考慮し、糖尿病専門医との緊密な連携のもと早急な対処が必要となる。また、患者に対しても、劇症1型糖尿病の可能性や、注意すべき症状について、あらかじめ十分に説明しておくことが求められるとしている。参考資料：劇症1型糖尿病診断基準（2012）　下記1～3のすべての項目を満たすものを劇症1型糖尿病と診断する。1. 糖尿病症状発現後1週間前後以内でケトーシスあるいはケトアシドーシスに陥る（初診時尿ケトン体陽性、血中ケトン体上昇のいずれかを認める）。2. 初診時の（随時）血糖値が288mg/dL（16.0 mmol/L）以上であり、かつHbA1c値（NGSP）＜8.7％※である。3. 発症時の尿中Cペプチド＜10μg/日、または、空腹時血清Cペプチド＜0.3ng/mLかつグルカゴン負荷後（または食後2時間）血清Cペプチド＜0.5ng/mLである。　※劇症1型糖尿病発症前に耐糖能異常が存在した場合は、必ずしもこの数字は該当しない。〔参考所見〕　A）原則としてGAD抗体などの膵島関連自己抗体は陰性である。　B）ケトーシスと診断されるまで原則として1週間以内であるが、1～2週間の症例も存在する。　C）約98％の症例で発症時に何らかの血中膵外分泌酵素（アミラーゼ、リパーゼ、エラスターゼ1など）が上昇している。　D）約70％の症例で前駆症状として上気道炎症状（発熱、咽頭痛など）、消化器症状（上腹部痛、悪心・嘔吐など）を認める。　E）妊娠に関連して発症することがある。　F）HLA DRB1*04:05-DQB1*04:01との関連が明らかにされている。詳しくは、「日本糖尿病学会　重要なお知らせ」まで

　心房細動患者において、女性は男性に比べて全死因死亡リスクが約1.1倍、心血管死リスクは1.9倍、いずれも大きいという。英国・オックスフォード大学のConnor A. Emdin氏らが、30件のコホート試験について行ったメタ解析の結果、明らかにした。これまでの研究結果から、心血管疾患リスクについては、そのリスク因子である糖尿病や喫煙などについて、男女差があることは知られていた。BMJ誌オンライン版2016年1月19日号掲載の報告。1966～2015年に発表の試験をメタ解析　研究グループは、MedlineとEmbase、および参照文献を用いて、1966～2015年に発表された試験結果についてシステマティック・レビューを行い、男女別の心房細動と全死因死亡率、心血管死亡率などとの関連を示したコホート試験を抽出した。　分析対象とした試験は、被験者の心房細動患者が50例以上、心房細動の認められない被験者も50例以上とした。　2人の独立レビュワーが試験特性、最大補正後の性特異的相対リスクを抽出。逆分散重み付けランダム効果モデルを用いたメタ解析を行い、性特異的相対リスクおよび率比をプール算出して評価した。脳卒中リスクは女性が男性の約2倍、心イベントは約1.6倍　レビューにて、30試験（被験者総数437万1,714例）を特定した。心房細動と全死因死亡リスクとの関連は女性のほうが男性よりも高く、相対リスク比は1.12（95％信頼区間[CI]：1.07～1.17）だった。　また、脳卒中に関する同比は1.99（同：1.46～2.71）、心血管死亡は1.93（同：1.44～2.60）、心イベントは1.55（同：1.15～2.08）、心不全は1.16（1.07～1.27）だった。これらの結果は感度分析でも、同様な結果が得られた。　結果を踏まえて研究グループは、こうしたリスクの男女差の要因について、さらなる研究が必要だと述べている。

　眼圧上昇は緑内障の最も重要なリスク因子の1つであることが知られている。イスラエル・テルアビブ大学のEytan Cohen氏らは、約1万9,000例のデータを後ろ向きに解析し、男性および女性のいずれにおいても、肥満が眼圧上昇の独立したリスク因子であることを明らかにした。Journal of Glaucoma誌オンライン版2016年1月13日号の掲載報告。　研究グループは、男性および女性におけるBMIと眼圧との関連を評価する目的で、イスラエルのスクリーニングセンターから、年齢20～80歳の1万8,575人（平均年齢46±10歳、男性68％）のデータを収集し、後ろ向き横断研究を行った。　主な結果は以下のとおり。・男女ともに、BMIと眼圧の間には正の線形相関が認められた（それぞれr＝0.166、p＜0.0001およびr＝0.202、p＜0.0001）。・平均眼圧は、BMI25未満群の12.8mmHg（95％信頼区間[CI]：12.7～12.9mmHg）から、BMI 25～29.9群13.4mmHg（同：13.3～13.5mmHg）、BMI 30～35群13.9mmHg（同：13.8～14.0mmHg）、BMI35超群14.3mmHg（同：14.1～14.5mmHg）へ有意に増加した（p＜0.0001）。・これらの差は、年齢、高血圧および糖尿病で補正後も有意なままであった（p＜0.0001）。・同様の多変量調整を行った解析で、眼圧に対するBMIの影響度を表す係数因子は、男性で0.087（95％CI：0.076～0.098）（p＜0.0001）、女性で0.070（同：0.058～0.082）（p＜0.0001）であった。・BMIの10増加ごとに、眼圧は、男性で0.9mmHg、女性で0.7mmHgそれぞれ上昇した。・BMI正常者と比較しBMIが正常範囲外の人では、交絡因子補正後の眼圧が18mmHg以上となるリスクの増大がみられた（p＜0.001）。

小田倉 弘典 氏土橋内科医院はじめに臨床医が抗血小板薬を使用する機会は多い。実地医家が最低限知っておくべき薬理学的知識をおさえ、疾患ごとに、1次予防と脳心血管疾患慢性期の2次予防において、どの場面でどういった薬剤を選べばよいか、あくまで現場からの視点で概説する。抗血小板薬でおさえるべき薬理学的知識実地臨床における抗血小板薬の使い分けについて論じる前に、人の止血機構とそこに抗血小板薬がどう働くかについての理解が欠かせない。筆者は止血血栓が専門ではないが、近年抗血栓薬に注目が集まっていることから、プライマリ・ケア医としておおよそ以下のように止血機構を把握することにしている。ヒトの血管壁が傷害された場合、1次血栓（血小板血栓）→ 2次血栓（フィブリン血栓）が形成される1次血栓：血小板が活性化され凝集することで形成される2次血栓：活性化された血小板表面で凝固系カスケードが駆動し、フィブリンが生成され強固な2次血栓（フィブリン塊）が形成される動脈系の血栓（非心原性脳塞栓、急性冠症候群など）では血小板血栓の関与が大きく、抗血小板薬が有効である。静脈系および心房内の血栓（心房細動、深部静脈血栓症など）ではフィブリン血栓の関与が大きく、抗凝固薬が有効である血小板活性化には濃染顆粒から分泌されるトロンボキサンA2（TXA2）とアデノシン2リン酸（ADP）による2つの正のフィードバック回路が大きく関与するアスピリンは、アラキドン酸カスケードを開始させるシクロオキシゲナーゼ（COX）-1を阻害することで、TXA2を抑制し血小板の活性化を阻害するチエノピリジン系（クロピドグレル、チクロピジン）はADP受容体P2Y12の拮抗作用により血小板の活性化を阻害するシロスタゾールは、血小板の活性化を抑制するcAMPの代謝を阻害するホスホジエステラーゼ3を阻害することで血小板凝集を抑制する虚血性心疾患のエビデンス・ガイドライン1. 1次予防古くは、Physicians’ Health Study1）において、虚血性心疾患の既往のない人へのアスピリン投与は、心血管死は減少させないものの心筋梗塞発症はアスピリン群のほうが低かったため、処方の機運が高まった時期がある。しかし、日本人の2型糖尿病患者2,539人を対象としたJPAD試験2）において、アスピリン群は対照群に比べ1次評価項目（複合項目）を減らさなかった（5.4％ vs. 6.7%）。2次評価項目（致死性心筋梗塞、致死性脳卒中）および65歳以上のサブグループ解析における1次評価項目においては、アスピリン群で有意に少なかった。日本循環器学会の『循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）』においても、高リスクの脂質異常症におけるイコサペント酸エチル投与の考慮が推奨度クラスI、複数の冠危険因子をもつ高齢者に対するアスピリン投与がクラスIIとされているのみである。現時点では、虚血性心疾患を標的とした抗血小板薬の1次予防は有効性が確立されておらず、65歳以上の糖尿病患者で多数の冠危険因子を有する場合以外は、投与は控えるべきと考えられる。2. 2次予防（慢性期）2009年のATT4）によるメタ解析において、心筋梗塞（6試験）または脳卒中（10試験）の既往患者に対して、アスピリン投与群は対照群と比較して1次評価項目（心筋梗塞、脳卒中、血管死）を有意に低下させたが（6.7％ vs. 8.2％、p＜0.0001）、出血性合併症は増加させなかった。一方、脳心血管イベントの既往例19,815例を対象として、アスピリンとクロピドグレルを比較したCAPRIE試験5）においては、クロピドグレルはアスピリンに比較して心血管イベントの発生を有意に抑制した（5.3% vs. 5.8%、p＝0.043）。一方、重篤な出血性イベントは、両群間で差はなかった。3. 冠動脈ステント治療後現在、日本循環器学会のガイドライン6）では、ベアメタルステント（BMS）植込み後は1か月、薬剤溶出性ステント（DES）植込み後は1年（可能であればそれ以上）のアスピリンとクロピドグレル併用療法（DAPT）が推奨されている（推奨クラスI、エビデンスレベルA）。ただし、いわゆる第二世代のDESでは遅発性血栓症リスクが低いため、DAPT期間の短縮を検証する大規模試験が現在進行中である。4. その他の抗血小板薬チエノピリジン系であるチクロピジンのアスピリンとの併用によるステント血栓予防効果は、確立したエビデンスがある。ただし、チクロピジンは肝障害や顆粒球減少などの副作用が多く、CLEAN試験7）の結果からも、アスピリンとの併用はクロピドグレルが第1選択と考えられる。プラスグレルは、クロピドグレル同様P2Y12受容体拮抗薬だが、クロピドグレルより効果発現が早く、CYP2C19の関与が少ないため、日本人に多いといわれている薬剤耐性に対しても有利と考えられている。今後の経験の蓄積が期待される。シロスタゾールは上記抗血小板薬に比べて抗血小板作用が弱いため、これらの薬剤が何らかの理由により使用困難な場合にその使用を考慮する。5. 抗凝固薬併用時2014年8月に、欧州心臓病学会（ESC）のワーキンググループから抗凝固薬併用時に関するコンセンサス文書が示され、注目されている8）。それによると、PCIを施行されたすべての抗凝固薬服用患者で、導入期には3剤併用（抗凝固薬＋アスピリン＋クロピドグレル）が推奨される。ただし、出血高リスク（HAS-BLEDスコア3点以上）かつ低ステント血栓リスク（CHA2DS2-VAScスコア1点以下）の場合はアスピリンが除かれる。その後3剤併用は、待機的PCIの場合、BMSは１か月間、新世代DESは6か月、急性冠症候群ではステントの種類を問わず6か月（ただし高出血リスクで新世代ステントの場合は1か月）を考慮するとされ、その後抗凝固薬＋抗血小板薬1剤の維持期へと移行する。この際、抗血小板薬としてはアスピリンはステント血栓症や、心血管イベント率の点で抗血小板薬2剤よりも高率であることが知られているが9）、一方、アスピリンとクロピドグレルの直接比較はないため、個々の出血とステント血栓症リスクにより決めることが必要である。施行後12か月を経た場合の長期管理については、１つの抗血小板薬を中止することが、コンセンサスとして明記されている。ただしステント血栓症が致命的となるような左主幹部、びまん性冠動脈狭窄、ステント血栓症の既往や心血管イベントを繰り返す例では、抗凝固薬＋抗血小板薬１剤を継続する必要がある。脳卒中（非心原性脳梗塞）のエビデンス・ガイドライン1. 1次予防脳梗塞の既往はないが、MRIで無症候性脳梗塞（特にラクナ梗塞）が見つかった場合、日本脳卒中学会の『脳卒中治療ガイドライン2009』10）においては、「無症候性ラクナ梗塞に対する抗血小板療法は慎重に行うべきである」として推奨度はグレードC1（行うことを考慮してもよいが、十分な科学的根拠がない）とされている。また最近の日本人高齢者約14,000人を対象としたJPPP試験11）では、心血管死＋非致死的脳卒中＋非致死的心筋梗塞の複合エンドポイントの5年発生率はアスピリン群、対照群で同等であった。脳卒中の1次予防に対する抗血小板薬の高度なエビデンスはまだなく、治療としては血圧をはじめとする全身的な動脈硬化予防をまず行うべきである。2. 2次予防『脳卒中治療ガイドライン2009』において、非心原性脳梗塞の再発予防にはアスピリン、クロピドグレルがグレードA、シロスタゾール、チクロピジンはグレードBの推奨度である。2014年米国心臓病協会（AHA）の虚血性脳卒中の治療指針12）では、非心原性脳梗塞、TIAに対しアスピリン（推奨度クラスI、エビデンスレベルA）、アスピリンと徐放性ジピリダモール併用（クラスI、レベルB、日本では未承認）、クロピドグレル（クラスIIa、レベルB）となっている。現時点ではアスピリン、クロピドグレル、シロスタゾールの3剤のいずれかのうち、エビデンス、患者の好みと状況、医者の専門性を考慮して選択すべきと考えられる。エビデンスとしては、上記のCAPRIE試験において、脳梗塞、心筋梗塞、血管死の年間発症率は、クロピドグレル単独投与群（75mg/日）が、アスピリン単独投与群（325mg/日）より有意に少なかった。またCSPS試験13）では、シロスタゾール（200mg/日、2分服）はプラセボ群に比し有意な脳卒中の再発低減効果を有し（プラセボ群に比し41.7％低減）、層別解析では、ラクナ梗塞の再発予防に有効であった。日本で行われたCSPS214）ではアスピリンとシロスタゾールの比較が行われ、脳梗塞再発抑制効果は両者で同等であり、出血性合併症がシロスタゾールで少ないことが報告されている。副作用として、アスピリンによる消化管出血、クロピドグレルによる肝障害、シロスタゾールによる頭痛、頻脈はよく経験されるものであり、これらとコストなどを考えながら選択するのが適切と考える。末梢血管疾患のエビデンス・ガイドライン下肢虚血症状（間歇性跛行）の治療と併存するリスクの高い心血管イベント予防とに分けて考える。下肢虚血症状に対する効果のエビデンスとしてはシロスタゾールおよびヒスタミン拮抗薬があることから、本邦および米国のガイドラインでは、まずシロスタゾールが推奨されている15）。心血管イベントの予防については、上記記載を参照されたい。現時点における抗血小板薬の使い方の実際以上をまとめると、虚血性心疾患、脳卒中ともに、1次予防に有効であるというアスピリンのエビデンスは確立されておらず、現時点では慎重に考えるべきであろう。また、2次予防に関しては、冠動脈ステント治療後の一定期間はアスピリンとクロピドグレルが推奨されるが、ステント治療後以外の虚血性心疾患および非心原性脳塞栓では、抗血小板薬いずれか1剤の投与が推奨されている。その際、複合心血管イベントの抑制という点で、クロピドグレルあるいはシロスタゾールがアスピリンを上回り出血は増加させないとのエビデンスが報告されている。現時点では、状況に応じてクロピドグレルあるいはシロスタゾールの使用が、アスピリンに優先する状況が増えているかもしれない。一方、アスピリンは上記以外にも虚血性心疾患、非心原性脳塞栓の2次予防に関して豊富なエビデンスを有する。またコストを考えた場合、アスピリン100mg1日1回の場合、1か月の自己負担金は50.4円（3割負担）に対し、クロピドグレル75mg1日1回の場合は2,475円とかなり差がある（表）。また、各抗血小板薬の副作用として、アスピリンは消化管出血、クロピドグレルは肝障害、シロスタゾールは頭痛と頻脈に注意すべきである。一律な処方ではなく、症例ごとにエビデンス、副作用（出血）リスク、医師の経験、コストなどを考慮に入れた選択が適切と考えられる。さらに、抗血小板薬2剤併用をいつまでつづけるか、周術期の抗血小板薬の休薬をどうするかといった問題に関しては、専門医とプライマリ・ケア医との連携が不可欠である。こうした問題に遭遇した際に情報共有が円滑に進むように、日頃から良好な関係を保つことが大切であると考える。表　抗血小板薬のコスト画像を拡大する文献1）Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med 1989; 321: 129-135.2）Ogawa H et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 300: 2134-2141.3）日本循環器学会ほか. 循環器病の診断と治療に関するガイドライン. 循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）.4）Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-1860.5）CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-1339.6）日本循環器学会ほか. 循環器病の診断と治療に関するガイドライン. 安定冠動脈疾患における待機的PCIのガイドライン（2011年改訂版）.7）Isshiki T et al. Clopidogrel trial in patients with elective percutaneous coronary intervention for stable angina and old myocardial infarction (CLEAN). Int Heart J 2012; 53: 91-101.8）Lip GY et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA)endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J 2014; 35: 3155-3179.9）Karjalainen PP et al. Safety and efficacy of combined antiplatelet-warfarin therapy after coronary stenting. Eur Heart J 2007; 28: 726-732.10）篠原幸人ほか. 脳卒中治療ガイドライン2009. 協和企画, 東京, 2009.11）Ikeda Y et al. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 312: 2510-2520.12）Kernan WN et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014; 45: 2160-2236.13）Gotoh F et al. Cilostazol stroke prevention study: a placebo-controlled double-blind trial for secondary prevention of cerebral infarction. J Stroke Cerebrovasc Dis 2000; 9: 147-157.14）Shinohara Y et al. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial. Lancet Neurol 2010; 9: 959-968.15）Rooke TW et al. 2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Peripheral Artery Disease (updating the 2005 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 2020-2045.

　せん妄に対する薬物治療に関して、どの薬剤を第1選択とすべきかについて専門家のコンセンサスはほとんど得られていない。医療経済研究機構の奥村 泰之氏らは、レイティングベースのコンジョイント分析を用いて、臨床的特徴が多岐にわたるせん妄の第1選択薬（経口薬および注射薬）に関して、専門家の意見を評価するため検討を行った。International psychogeriatrics誌オンライン版2016年1月18日号の報告。　著者らは、横断的研究を実施した。日本総合病院精神医学会が認定するすべての一般病院連携精神医学専門医/指導医にアンケートを郵送した。　主な結果は以下のとおり。・136名（回答率：27.5％）の専門家の回答によると、68％以上の専門家が、過活動型（hyperactive）せん妄に対しリスペリドンまたはクエチアピンの経口投与を推奨すると回答した（ただし、糖尿病と腎機能障害の合併例を除く）。・静脈ラインが確保されている場合には、67％以上の専門家が、過活動型せん妄に対しハロペリドールの静脈内投与を推奨した。・活動低下型（hypoactive）せん妄治療においては、半分以上の専門家が推奨する薬剤がなかった。　著者らは、「決定的な治療トライアルが存在しない中で、第1選択薬に関して合意できる部分とコンセンサスが欠如している部分の両方が存在する。ルーチンに情報収集する努力が必要であり、これにより実臨床における種々薬剤の有効性や安全性の比較が可能になると考えられる」とまとめている。関連医療ニュース せん妄治療への抗精神病薬投与のメタ解析：藤田保健衛生大 せん妄患者への抗精神病薬、その安全性は せん妄管理における各抗精神病薬の違いは

　抗菌薬クラリスロマイシンの使用は、心筋梗塞、不整脈および心臓死リスクの有意な増大と関連していることが、中国・香港大学のAngel Y S Wong氏らが行った住民ベース試験の結果、示された。ただしその関連は短期的なもので、長期的な関連は観察されなかったという。先行疫学研究で、クラリスロマイシンが重篤な心血管アウトカムのリスク増加と関連していることが示唆されていたが、リスクが短期的なものか長期にわたるのか不明であった。BMJ誌オンライン2016年1月14日号掲載の報告。香港住民対象にクラリスロマイシン使用と心血管アウトカムの関連を調査　研究グループは、住民ベース試験でクラリスロマイシン使用と心血管アウトカムとの関連を調べるため、香港で2005～09年にクラリスロマイシンとアモキシシリン投与を受けた18歳以上成人の心血管アウトカムを比較した。　5歳単位の年齢群、性別、使用暦年をベースに各クラリスロマイシン使用者1例に対し、1または2例のアモキシシリン使用者を適合。クラリスロマイシン使用者10万8,988例とアモキシシリン使用者21万7,793例を含むコホート解析を行った。また、自己対照ケースシリーズおよび症例クロスオーバー分析には、ヘリコバクターピロリ（H.pylori）除菌治療でクラリスロマイシン投与を受けた患者も含んだ。　主要アウトカムは、心筋梗塞。副次アウトカムは、全死因死亡、心臓死、非心臓死、不整脈、脳卒中などであった。治療開始後1～14日のみリスク増大、脳卒中のリスク増大はみられず　抗菌薬治療開始後14日間（現在使用群）の心筋梗塞の発症は、クラリスロマイシン使用者132例（1,000人年当たり44.4例）、アモキシシリン使用者149例（同19.2例）で、クラリスロマイシン使用者の率比は2.72（95％信頼区間[CI]：2.15～3.44）、傾向スコア補正後率比は3.66（同：2.82～4.76）であった。　しかし、リスクの増大は長期的には観察されず、傾向スコア補正後率比は、抗菌薬治療開始後15～30日1.06（95％CI：0.44～2.60）、31～90日1.10、91～365日0.90、366～730日1.17、731～1,095日1.01であった。　副次アウトカムについても同様の結果がみられ、クラリスロマイシンの現在使用群のみで、リスクが増大した（不整脈発症の傾向スコア補正後率比2.22、全死因死亡1.97、心臓死1.67、非心臓死2.10）。ただし、脳卒中だけは増大はみられなかった（同率比1.11、95％CI：0.80～1.54）。　また自己対照ケースシリーズ分析で、H.pylori除菌治療でのクラリスロマイシン使用と心血管イベントが関連していることが確認された（14日間のイベント発生率比は、心筋梗塞3.38、不整脈5.07）。そのリスクは治療終了後（15～30日の心筋梗塞0.78、不整脈0.00）は、治療前レベルに戻った（治療前14日間の心筋梗塞0.81、不整脈2.45）。　症例クロスオーバー分析でも、同様のリスク増大が確認された。　クラリスロマイシン現在使用のアモキシシリン現在使用に対する補正後絶対リスク差は、心筋梗塞イベントについては1,000患者につき1.90例（95％CI：1.30～2.68）であった。　著者は、「心筋梗塞、心臓死の絶対リスクは、75歳超で高血圧や糖尿病を有する患者で高いとみられており、これら高リスク患者では抗菌薬の選択に注意を払わなければならない」と述べている。

　幸福であること、または不幸であることは死亡率に直接的影響を与えない、という結果がLancet誌に掲載された1）。この論文の共著者であるオックスフォード大学のRichard Peto氏は、今までも生物統計学のあり方についてさまざまな切り口で論じてきた。そのなかでも有名なのは、ISIS-2のサブ解析、通称Gemini and Libraだろう。全体では明らかに有効であったアスピリン治療が、12星座別に解析すると、双子座（Gemini）と天秤座 (Libra)の患者グループでは有効でなかった、という結果をLancet誌に発表したのだ2）。もちろん、Peto氏は本気で星座ごとにアスピリン治療の有効性が違うと信じていたわけではなく、サブグループ解析を繰り返せば、偶然に誤差を招く可能性（play of chance）があることを統計学的に証明し、当時のサブグループ解析を重要視する風潮を警告したのである。　それから17年経て、オックスフォードグループは同じくLancet誌で、統計学的手法の違いによりいかに異なる解析結果が出るか、ということを証明してみせた。今回著者たちが挑んだのは、幸福度と死亡率、という興味深いが難しいテーマである。幸せであると、免疫および代謝を活発化させ寿命が延びる、という仮説に対して、英国の全国調査Million Women Studyのデータを解析、検証した。　Million Women Studyは、1996年から2001年の間、50～69歳の英国女性約130万人を登録し、女性の健康について調べた国家事業である。参加者には、登録から3年経過した時点で、健康状態、生活様式などを含むベースラインの質問票が送付され、約10年の間追跡された3）。今回の解析では、逆因果関係の可能性を排除するため、悪性腫瘍、心疾患、脳卒中、COPDの既往を有する女性は除外し、約72万人を解析対象としている。解析の結果、ベースライン時における健康状態（自己評価）と幸福度（不幸）には強い相関が認められた（Oradj：0.298、99％CI：0.293～0.303） 。しかし、幸福度（不幸）を年齢、健康状態、高血圧・糖尿病・喘息・関節炎・うつ状態・不安神経症の治療、社会的因子、生活様式因子で補正すると、幸福度と総死亡率の相関性は失われた（RRadj：1.02、95％CI：0.98～1.05）。したがって、筆者らは、“不健康は不幸の原因となる可能性はあるが、幸福度は総死亡率には直接的な影響はない”と結論付けている。　この研究論文の強みはなんといっても、約70万人の10年間ものデータという、とてつもなく膨大な情報量であろう。また、筆者らがさまざまな交絡因子を考慮し、洗練された解析を行っていることも評価できる。一方で、limitationも多い。なによりも、当スタディの対象者は、National Breast Cancer Screening Programに訪れた50～69歳の英国女性、という特定のグループでしかない。したがって、同研究の結果は今までの仮説を否定するものでも肯定するものでもなく、男性、異なる年齢層の女性、異なる人種を対象にしても同様の結果が出て、初めて重みを持つ。　しかし、おそらく筆者らはこのようなlimitationも重々承知だったと考えられる。Million Women Studyは、女性のさまざまな健康問題について解明することを目的としたものではあるが、質問票の内容、順番などから、幸福度と死亡率の相関関係の究明を想定してつくられたものではないことが容易にうかがえる。この論文は、統計学的pitfallを証明するためのツールであり、いわば、第2のGemini and Libraといえるだろう。　Evidence based medicineの提唱により、多くの論文が世に出回るようになったが、一流雑誌といわれる医学雑誌にでさえ、バイアスや交絡因子が適切に処理されていない、または意図的に操作されているものを見受ける。また、昨今、有用なデータはオープン化し共有していくべき、という動きが盛んだ。これは新たな可能性を生む反面、正しい解析知識がなければ、偽の情報に操られてしまう危険性をはらむ。　Million Womenの長寿のカギを握るもの ──それは幸か不幸ではなく、正しい解析知識とデータを正しく読む力、ということをこの研究論文を通じて伝えたかったのではないだろうか。参考文献はこちら1）Liu B, et al. Lancet. 2015 Dec 9.[Epub ahead of print]2）ISIS-2 Collaborative Group. Lancet. 1988;2:349-360.3）The Million Women Study: Million Women Study.http://www.millionwomenstudy.org/introduction/ (Accessed 2016-01-28).

　妊娠前のジャガイモ摂取量が妊娠糖尿病（GDM）のリスクと有意に関係していることを、米国立衛生研究所のWei Bao氏らが10年にわたる前向きコホート研究の結果、報告した。ジャガイモを他の野菜・豆・全粒粉食品に置き換えると、GDM発症リスクが低下する可能性もあるという。これまで、ジャガイモ摂取量とGDMとの関連性については明らかにされていなかった。ジャガイモは、米国人のための食生活指針では、健康的な食物として野菜の中に分類されている。しかし、急速に吸収されるデンプンを多量に含むため、糖代謝に悪影響を及ぼすことが先行研究で示唆されていた。BMJ誌オンライン版2016年1月12日号の掲載報告。看護師健康調査の参加者約1万6,000人、4年ごとの食事摂取頻度調査にて評価　研究グループは、GDMとジャガイモの摂取量との関連を調べるため、1991年以降に看護師健康調査（Nurses’ Health Study）IIに参加し2001年まで追跡した1万5,632人のデータを解析した。　対象は、6ヵ月以上単胎児妊娠が継続し、GDMおよび慢性疾患（2型糖尿病、心血管疾患、がん）の既往がない女性で、1991年から4年ごとに、食事摂取頻度調査票を用い前年における日常の食事摂取量を評価した。ジャガイモの摂取に関しては、焼いたまたはゆでたジャガイモやマッシュポテト1カップ、あるいはフライドポテト113gを1皿とした。　GDM発症は医師から診断を受けたとの自己報告とした。そのうち94％は医療記録によって確認された。週約500g以上食べている女性の発症リスク、あまり食べない女性の1.5倍　10年間で2万1,693例の単胎児妊娠中、854例のGDM発症が認められ、妊娠前のジャガイモ摂取量が多い女性ほどGDM発症リスクが高かった。　年齢、出産経験、人種、糖尿病の家族歴、喫煙、食事・非食事因子および妊娠前のBMIで補正後、ジャガイモ摂取量が週1皿未満と比較した相対リスク（RR）は、週1皿で1.20（95％信頼区間[CI]：0.97～1.48）、週2～4皿で1.27（1.04～1.55）、週5皿以上は1.50（1.15～1.96）と有意なリスク増大との関連が認められた（傾向のp＝0.006）。　一方で、週2皿分のジャガイモを他の野菜・豆・全粒粉食品に置き換えることで、GDM発症リスクは9～12％低下した。リスク低下は、他の野菜類9％（RR：0.91、同：0.85～0.97）、豆類10％（0.90、0.83～0.99）、全粒粉食品12％（0.88、0.83～0.94）であった。　なお、妊娠中のジャガイモ摂取に関しても同様に、摂取量が多いほどGDM発症リスク増大との有意な関連が認められた。週1皿未満と比較した場合のGDM発症の補正後RR（95％CI）は、週1回で1.18（0.95～1.45）、週2～4皿で1.21（0.99～1.48）、週5皿以上で1.40（1.08～1.83）であった（傾向のp＝0.03）。　著者は本研究について、ジャガイモ摂取量とGDM発症が自己報告であり、GDMの重症度も不明、対象女性の90％以上が白人であるなどの限界があることを指摘。あくまで観察研究であり、今回の結果はジャガイモ摂取量とGDM発症との因果関係を示すものではないとし、「今後、介入研究や無作為化比較試験で確認する必要がある」とまとめている。