イスラエル・テルアビブ大学のDaniela Jakubowics氏らは、2型糖尿病患者において、朝食が高エネルギーで夕食は低エネルギーの食事（B食）が、夕食が高エネルギーで朝食は低エネルギーの食事（D食）と比べ、インクレチンとインスリンの増加によって食後高血糖を抑えるかどうかを、オープンラベル無作為化クロスオーバー試験により検討した。その結果、総エネルギーが同じであっても朝食で高エネルギーを摂取するほうが、1日の総食後高血糖が有意に低下することが認められた。著者らは「このような食事の調節が、最適な代謝コントロール達成において治療上有効と考えられ、2型糖尿病における心血管などの合併症を予防する可能性がある」とまとめている。Diabetologia誌オンライン版2015年2月24日号に掲載。　本研究では、罹患歴10年未満でメトホルミン投与や食事療法（両方もしくはどちらか）を受けている、BMI 22～35の30～70歳の2型糖尿病患者18例（男性8例、女性10例）を対象とした。7日間のB食もしくはD食に無作為に割り付け、7日目の毎食後、血糖、インスリン、Cペプチド、intact GLP-1（iGLP-1）、総GLP-1（tGLP-1）を測定した。2週間のwashout期間後にもう一方の食事にクロスオーバーした。B食：朝食2,946kJ（約700kcal）・昼食2,523kJ（約600kcal）・夕食858kJ（約200kcal）D食：朝食858kJ（約200kcal）・昼食2,523kJ（約600kcal）・夕食2,946kJ（約700kcal）　主な結果は以下のとおり。・22例が無作為化され、うち18例が解析された。・B食ではD食に比べて、24時間の血糖AUC（曲線下面積）は20%低かったが、インスリンAUC、CペプチドAUC、tGLP-1 AUCは20%高かった。・食後3時間の血糖AUCとその最高血糖値は、B食ではD食に比べてどちらも24%低かったが、インスリンAUCは11%高かった。また、tGLP-1 AUCは30%高く、iGLP-1 AUCは16%高かった。・どちらの食事も昼食は同じエネルギーにもかかわらず、昼食後の3時間AUCは、B食ではD食に比べ、血糖が21%低く、インスリンが23%高かった。

　フォンダパリヌクス（商品名：アリクストラ）は、非ST上昇心筋梗塞（NSTEMI）の日常診療において、低分子量ヘパリン（LMWH）に比べ院内および180日後の大出血イベントや死亡の抑制効果が優れることが、スウェーデン・カロリンスカ研究所のKarolina Szummer氏らの検討で示された。フォンダパリヌクスは第Xa因子を選択的に阻害する抗凝固薬。同国では、欧州心臓病学会（ESC）と保健福祉庁が第1選択薬として本薬を推奨して以降、NSTEMIの日常診療においてLMWHからの転換が急速に進んだが、臨床試験以外の非選択的な患者集団における評価は行われていなかった。JAMA誌2015年2月17日号掲載の報告。日常診療での治療転帰を前向きコホート研究で比較　研究グループは、スウェーデンのNSTEMI患者においてフォンダパリヌクスとLMWHの治療転帰を比較するプロスペクティブな多施設共同コホート試験を実施した。　対象は、“Swedish Web-System for Enhancement and Development of Evidence- Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies（SWEDEHEART）”と呼ばれる同国のレジストリから選出した。　2006年9月1日～2010年6月30日までに、入院中にフォンダパリヌクスまたはLMWHの投与を受けたNSTEMI患者4万616例のデータが収集された。最終フォローアップは2010年12月31日であった。　主要評価項目は、院内における重度出血イベントと死亡、30日および180日時の死亡、MIの再発、脳卒中、大出血イベントの発生とした。院内出血イベントが46％減少、腎機能低下例、PCI施行例でも同様　フォンダパリヌクス群が1万4,791例（36.4％）、LMWH群は2万5,825例（63.6％）であった。ベースラインの年齢中央値はフォンダパリヌクス群が2歳若かった（72 vs. 74歳）。女性がそれぞれ36.5％、37.6％で、糖尿病が25.4％、26.9％、高血圧が56.5％、55.3％、喫煙者が21.0％、20.0％含まれた。　また、フォンダパリヌクス群でMIの既往歴のある患者（28.2 vs. 32.2％）およびうっ血性心不全の診断歴のある患者（14.5 vs. 18.7％）が少なかったが、出血イベントや出血性脳卒中の既往歴は両群間に差はなかった。入院中のPCI施行率は、フォンダパリヌクス群のほうが高率であった（46.4 vs. 38.9％）。　治療開始後の院内出血イベント発生率は、フォンダパリヌクス群が1.1％（165例）と、LMWH群の1.8％（461例）に比べ有意に低かった（補正オッズ比[OR]：0.54、95％信頼区間[CI]：0.42～0.70）。また、院内死亡率は、それぞれ2.7％（394例）、4.0％（1,022例）であり、フォンダパリヌクス群で有意に良好であった（0.75、0.63～0.89）。　大出血イベントのORは、30日時（1.4 vs. 2.1％、OR：0.56、95％CI：0.44～0.70）と180日時（1.9 vs. 2.8％、0.60、0.50～0.74）で類似し、死亡率のORも30日（4.2 vs. 5.8％、0.82、0.71～0.95）と180日（8.3 vs. 11.8％、0.76、0.68～0.85）でほぼ同等であり、いずれもフォンダパリヌクス群で有意に良好であった。　再発MIのORは、30日時（9.0 vs. 9.5％、OR：0.94、95％CI：0.84～1.06）と180日時（14.2 vs. 15.8％、0.97、0.89～1.06）のいずれにおいても両群間に差はなく、脳卒中のORも30日（0.5 vs. 0.6％、1.11、0.74～1.65）と180日（1.7 vs. 2.0％、0.98、0.79～1.22）の双方で両群間に差を認めなかった。　著者は、「腎機能が低下した患者でも、フォンダパリヌクス群のLMWH群に対する出血のオッズが低く、試験全体の結果と一致していた。PCI施行例でも同様の傾向がみられ、フォンダパリヌクス群の出血のオッズが低かったが有意差はなかった」としている。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者わかっているんですが、なかなか間食が止められなくて・・・。医師間食が好きな人は、間食を止めるのは大変ですよね。患者そうなんです。何かムシャクシャした時も甘いものを食べちゃうんです。後で、食べすぎたと思って後悔しちゃうんですけど・・・。医師なるほど。「食べること」以外のストレス解消法が、何かあるといいですね。患者食べる以外のストレス解消法ね・・・（少し考える）。医師例えば、「運動で汗をかく」などスカッとする系と、癒し系の音楽を聴いてのんびりする、リラックス系のストレス解消法があるかと思いますよ。患者それなら、誰かに話を聞いてもらうのがいいかもしれません。医師それはいいですね。食べること以外でストレスが発散できれば、血糖も上がりませんからね。患者はい。わかりました。●ポイントストレス解消法には、大きく分け2種類あることを分かりやすく説明します●資料

　低炭水化物食（糖質制限食）のスコアと2型糖尿病リスクとの関連のエビデンスは少なく、一貫していない。また、炭水化物を多量に摂取するアジア人において検討した前向き研究はない。今回、国立がん研究センターによる多目的コホート研究（JPHC研究）で、低炭水化物スコアと2型糖尿病発症リスクとの関連が前向き研究で検討された。その結果、日本人女性における低炭水化物食と2型糖尿病リスク低下との関連が認められ、著者らはこの関連が白米の多量摂取に一部起因する可能性を指摘した。PLoS One誌2015年2月19日号に掲載。　登録されたのは、JPHC研究の2次調査参加者のうち、糖尿病の既往がない45～75歳の男性2万7,799人と女性3万6,875人。食物摂取量は食物摂取頻度調査票 （FFQ）を用いて確認し、すべての炭水化物、タンパク質、脂質の摂取量から低炭水化物スコアを計算した（スコアが高いほどタンパク質と脂質の摂取量が多く、炭水化物の摂取量が少ないことを示す）。また、高動物性タンパク質／脂質、および高植物性タンパク質／脂質における低炭水化物スコアもそれぞれ計算した。5年間に申告し医師に診断された2型糖尿病のオッズ比を、ロジスティック回帰を用いて推定した。　主な結果は以下のとおり。・5年間で1,191人が新たに2型糖尿病を申告した。・低炭水化物・高総タンパク質／脂質スコアは、女性において2型糖尿病リスクの低下と有意に関連していた（傾向のp＜0.001）。・スコアが最も高い五分位における2型糖尿病の多変量調整オッズ比は、最も低い五分位と比較して0.63（95％CI：0.46～0.84）であった。食事での血糖負荷による追加調整で、関連性は減衰した（オッズ比：0.75、95％CI：0.45～1.25）。・女性では、低炭水化物・高動物性タンパク質／脂質スコアが高いほど、2型糖尿病リスクは低かった。一方、低炭水化物・高植物性タンパク質／脂質スコアは男女とも関連が認められなかった。

　糖尿病は、認知障害およびアルツハイマー病（AD）の急速な進行のリスク因子として認識されているが、これまで糖尿病合併の有無により、AD患者の認知機能および日常生活機能低下の程度が異なるか否かについては明らかとなっていなかった。米国・イーライリリー社のHaya Ascher-Svanum氏らは、軽度AD患者における糖尿病の有無が認知機能および日常生活機能に及ぼす影響を検討した。その結果、糖尿病合併例は非合併例に比べ、日常生活機能が有意に低下していること、有意差はなかったものの認知機能低下の程度がより大きかったことを報告した。Clinical Therapeutics誌オンライン版2015年2月9日号の掲載報告。　研究グループは、事後探索的解析にて、糖尿病合併AD患者と糖尿病非合併AD患者の18ヵ月にわたる認知機能および日常生活機能低下について比較した。また、副次目的としてQOL低下について評価した。AD患者を対象としたソラネズマブおよびセマガセスタット関する3件の18ヵ月間無作為化プラセボ対照試験のプラセボ群のデータを分析した。軽度AD（Mini-Mental State Examination[MMSE]スコア20～26）で、ベースライン時に糖尿病を合併している患者と非合併患者のデータを比較し、認知機能について14項目 AD Assessment Scale-Cognitive Subscale（ADAS-Cog14）およびMMSEを用いて評価した。日常生活機能については、AD Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory（instrumental subset）（ADCS-iADL）により評価した。QOLはEuropean Quality of Life-5 Dimensions scale、プロキシバージョン（proxy utility score and visual analog scale score）、AD患者におけるQOLスコア（Quality of Life in AD scale）、患者の自己報告、プロキシ（介護者）バージョンを用いて評価した。ベースラインから18ヵ月後までの認知機能、日常生活機能、QOL測定値の変化に関する群間比較は、傾向スコア、試験、ベースライン時の認知スコア（機能的あるいはQOL）、年齢、性別、教育レベル、アポリポ蛋白E遺伝子のゲノタイプ、投与中のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬とメマンチンで補正した反復測定モデル用いた。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時、軽度AD患者の認知機能は糖尿病合併の有無による有意な差は認められなかったが、非合併患者では日常生活機能を示す数値が有意に高かった。・18ヵ月後において、糖尿病合併患者は糖尿病非合併患者と比較して、統計的に有意でなかったが認知機能低下の程度が大きかった［群間差の最小二乗平均：ADAS-Cog14スコア1.61（p＝0.21）、MMSEスコア－0.40（p＝0.49）］。・また日常生活機能については、糖尿病合併患者において統計学的に有意な低下が認められた（群間差の最小二乗平均：ADCS-iADLスコア－3.07、p＝0.01）。・QOL低下に関して両群間に有意な差はみられなかった。　結果を踏まえて著者らは、「軽度AD患者の日常生活機能低下に糖尿病が影響する可能性が示唆された。今回の事後探索的解析の限界を踏まえて、確認された差異の原因を究明すべく研究の積み重ねが期待される」とまとめている。関連医療ニュース 日本人の認知症リスクに関連する食習慣とは？ 長期抗コリン薬使用、認知症リスク増加が明らかに 認知症、早期介入は予後改善につながるか

　ヨウ素131治療抵抗性の進行性甲状腺がんに対し、レンバチニブ（国内承認申請中）は、無増悪生存期間を大幅に延長し、増悪・死亡リスクを約8割低減することが示された。フランス・ギュスターヴ・ルシィ研究所のMartin Schlumberger氏らが第III相無作為化二重盲検多施設試験の結果、報告した。レンバチニブは、血管内皮増殖因子受容体1、2、3、線維芽細胞増殖因子受容体1～4、血小板由来増殖因子受容体α、RET、KITの経口阻害薬で、ヨウ素131治療抵抗性の分化型甲状腺がん患者を対象とした第II相試験で臨床活性を示したことが報告されていた。NEJM誌2015年2月12日号掲載の報告より。レンバチニブ1日24mgを投与　研究グループは、ヨウ素131治療抵抗性の進行性甲状腺がんの患者392例を対象に、レンバチニブの安全性、有効性について検討した。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはレンバチニブ（1日24mg、28日サイクル、261例）を、もう一方にはプラセボ（131例）を投与した。なお、プラセボ群の患者には、病勢の進行が認められた時点でオープンラベルによるレンバチニブ投与が可能だった。　主要評価項目は、無増悪生存期間だった。副次評価項目は、奏効率、全生存期間および安全性などだった。レンバチニブ群の無増悪生存期間の中央値は18.3ヵ月、プラセボは3.6ヵ月　結果、無増悪生存期間の中央値は、プラセボ群が3.6ヵ月だったのに対し、レンバチニブ群は18.3ヵ月と、有意に延長した（進行または死亡に関するハザード比：0.21、99％信頼区間：0.14～0.31、p＜0.001）。　奏効率は、プラセボ群1.5％に対し、レンバチニブ群は64.8％（完全寛解は4例、部分寛解は165例）だった（p＜0.001）。　治療に関連した有害事象は、レンバチニブ群の40％で認められ、高血圧（67.8％）、下痢（59.4％）、疲労感または無力感（59％）、食欲減退（50.2％）、体重減少（46.4％）、悪心（41.0％）だった。　薬の有害作用により服用を中止した人は、プラセボ群の3例に対し、レンバチニブ群は37例（14.2％）だった。さらに、レンバチニブ群の死亡20例のうち、レンバチニブに関連した死亡と考えられたのは6例であった。

　糖尿病を合併した高血圧患者における収縮期血圧の降圧目標値に関して、海外では従来よりも緩和する傾向がある。最近発表されたINVEST研究やACCORD研究などを参考にしているが、必ずしも信頼性の高い研究ではなかった。　本研究はバイアスが少ないと考えられる45のRCTからのメタ解析の成績である。MEDLINEから検索したRCTデータを統計したものであり、BPLTTCのように登録した試験のみの生データを再解析したものではない点や、異質性（heterogeneity）を排除しきれていないこと、追跡期間の長短が混在していることなどにやや難点がある。しかし、対象症例約10万例という規模の大きさがそれを補っている形である。　収縮期血圧の10mmHgの下降が、死亡率や心血管イベントを有意に抑制し、とくにベースラインの収縮期血圧140mmHg以上でのイベント抑制が大きいことから、糖尿病合併例での降圧治療開始はこのレベルが適切であることを示唆している。　脳卒中やアルブミン尿をエンドポイントとした場合には、収縮期血圧が140mmHg以上でも以下でも降圧による有用性が大きいことも臨床的に有用な情報である。　また、到達収縮期血圧が130mmHg以上でも以下でも脳卒中、アルブミン尿は有意な抑制が認められているが、脳卒中発症が多い日本人では参考になるデータである。　一方、死亡率、心血管イベント、冠動脈疾患、心不全などをエンドポイントとした場合には、収縮期血圧が130mmHg以下での有意な抑制率はみられていない。本論文のlimitationでも述べているように、収縮期血圧を120～130mmHgとしたトライアルが少なかったことも関係しているかもしれない。　しかし、一般に心疾患と血圧の関係は、原因というよりも結果である可能性も考えられる。肝要なことは、降圧によるイベント抑制効果は降圧薬の種類によらず、降圧そのものが重要であることを示した点は臨床上、参考になる結果である。

Q22発作性心房細動はやがてどうなるの？原因が取り除かれない限り、やがて慢性心房細動になります。発作性心房細動の基本的課題これは発作性心房細動を診療するうえでの基本的課題ですね。将来を予測してこそ、初めて医療介入が成立するからです。私も2000年代前半にこの同じ疑問を抱いていました。その当時、それを教えてくれる論文はなかったので、心臓血管研究所でカルテ調査を行い、その結果を発表しています。さて、その回答は下図に示すとおりです。再発性の発作性心房細動、そのほとんど、いわゆる抗不整脈薬を処方されている症例が、時間経過とともに抗不整脈薬が効かなくなり慢性化していく様子を図示したものです1)。回答はいかに……画像を拡大するみてわかるとおり、長期に観察すればやがてすべての患者が慢性化していくのが実態でした。そのスピードは年間約5％で、10年経つと約半数の例で発作性心房細動は慢性化していました。もちろんこのスピードは患者の背景によって変化し、器質的心疾患を持つ例や高齢者ではより速くなります。これはあくまでも数字ですので、この数字をどのようにとらえて実際の診療に当たるかは医師・患者個別の問題になりますね。たとえば、50歳の患者と80歳の患者では、この図が持つ意味がずいぶん変わると思います。最後に但し書きですが、これは再発性発作性心房細動が対象ですので、初発の発作性心房細動や、原因が明らかな心房細動（術後の一過性心房細動、甲状腺機能亢進症に伴う心房細動など）には当てはまりません。

　2型糖尿病患者に対する降圧治療は、全死因死亡や心血管疾患のほか、脳卒中、網膜症、アルブミン尿などのリスクを改善することが、英国・オックスフォード大学のConnor A. Emdin氏らの検討で示された。糖尿病患者は平均血圧が高く、血圧の上昇は糖尿病患者における大血管障害および細小血管障害のリスク因子として確立されている。一方、糖尿病患者への降圧治療の是非や目標血圧値については、現在もさまざまな議論が続いている。JAMA誌2015年2月10日号掲載の報告。降圧治療と血管疾患の関連をメタ解析で評価　研究グループは、2型糖尿病患者における降圧治療と血管疾患の関連を評価するために系統的レビューを行い、メタ解析を実施した。対象は、1966～2014年に発表された糖尿病患者を含む降圧治療の大規模無作為化対照比較試験に関する論文とした。　本研究では、介入試験のメタ解析の指針であるPRISMAガイドラインで推奨されているアプローチが用いられた。2人のレビューワーが別個に患者背景や血管アウトカムのデータを抽出した。ベースラインおよび達成された血圧値別のアウトカムを評価し、固定効果モデルを用いてメタ解析を行った。　主要評価項目は、全死因死亡、心血管イベント、冠動脈心疾患イベント、脳卒中、心不全、網膜症、アルブミン尿の新規発症または増悪、腎不全の8項目とした。収縮期血圧の10mmHg低下における相対リスク（RR）、1,000人年当たりのイベントの絶対リスク減少率（ARR）および10年間の治療必要数（NNT）を算出した。6項目でリスク改善、薬剤クラス別の差はほとんどない　バイアスのリスクが低いと判定された40試験に参加した10万354例が解析の対象となった。収縮期血圧の10mmHgの低下により、主要評価項目のうち以下の6項目のリスクが有意に改善した。　全死因死亡（RR：0.87、95％信頼区間[CI]：0.78～0.96／1,000人年当たりのイベントのARR：3.16、95％CI：0.90～5.22／10年NNT：32、95％CI：19～111）、心血管イベント（0.89、0.83～0.95／3.90、1.57～6.06／26、17～64）、冠動脈心疾患イベント（0.88、0.80～0.98／1.81、0.35～3.11／55、32～284）。　脳卒中（0.73、0.64～0.83／4.06、2.53～5.40／25、19～40）、網膜症（0.87、0.76～0.99／2.23、0.15～4.04／45、25～654）、アルブミン尿（0.83、0.79～0.87／9.33、7.13～11.37／11、9～14）。　ベースラインの平均収縮期血圧が≧140mmHgと＜140mmHgの試験に分けて解析したところ、降圧治療により≧140mmHgの試験でRRが有意に減少し、＜140mmHgの試験では有意な変化のない項目として、全死因死亡、心血管疾患イベント、冠動脈心疾患イベント、心不全が挙げられた（交互作用のp値がいずれもp＜0.1）。　降圧薬のクラス別の解析では、全体としてアウトカムとの関連はほとんどなかった。例外として、利尿薬により心不全のRRが有意に減少した（RR：0.83、95％CI：0.72～0.95）が、これにはALLHAT試験の影響が大きかった。また、ARB薬も心不全のRRを有意に低減させた（0.61、0.48～0.78）が、データは2つの試験に限られ、信頼区間の間隔が広かった。これに対し、カルシウム拮抗薬（CCB）は他のクラスの薬剤に比べ心不全のRRが有意に高かった（1.32、1.18～1.47）。　一方、CCBは脳卒中のリスクを有意に低下させた（RR：0.86、95％CI：0.77～0.97）が、β遮断薬はこれを増大させた（1.25、1.05～1.50）。また、ARBは他の薬剤に比べ全死因死亡のリスクが相対的に低かった（0.81、0.66～0.99）が、これにはLIFE試験の影響が大きかった。なお、バイアスのリスクが高いと判定された1試験と不明と判定された3試験を加えると、薬剤のクラスによるアウトカムの差はほぼなくなった。　著者は、「2型糖尿病患者では、降圧治療により全死因死亡や心血管疾患のほか、脳卒中、網膜症、アルブミン尿のリスクも改善した。これらの知見は、2型糖尿病患者への降圧薬の使用を支持するものである」とまとめ、「脳卒中、網膜症、アルブミン尿のリスクが高い糖尿病患者では、収縮期血圧をさらに130mmHgへと低下させると、これらのリスクが減少することが示唆された」としている。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話医師体調はいかがですか？患者体調はいいのですが、なかなか体重が減らなくて・・・。友人にホテルのバイキングによく誘われて、困るんですよ。医師バイキングにいくと、つい食べ過ぎてしまいますよね。あれもこれもと・・・。患者そうなんです。少しずつ、全部、味見しようなんて思っちゃって・・・。医師確かに、好きなものだけ少しだけ食べればいいのに、バイキングだと、目新しいものがあると、ドンドン取ってしまいますからね。患者そうなんです。新しいものに目がなくて・・・。医師ハハハ・・・。バイキングではなくて、ハイキングで身体を動かした方が、いいかもしれませんね。患者これからは、バイキングは、ほどほどにしておきます。●ポイントバイキングでの行動パターンをイメージしてもらい、対策を一緒に立てましょう

　日本メドトロニック株式会社は18日、日本初となる患者がリアルタイムで間質液グルコースを視認できるパーソナルCGM（Continuous Glucose Monitoring；持続グルコース測定）を搭載した「ミニメド620G インスリンポンプ」を発売した。　インスリンポンプにパーソナルCGM機能を搭載したシステムはSAP（Sensor Augmented Pump；パーソナルCGM機能搭載インスリンポンプ）と呼ばれ、血糖変動を患者自らが随時確認できる。SAPは患者自身によるさらなる適切なインスリン量調整の一助となるため、高血糖および低血糖リスクの低減が期待できるという。　ミニメド620G インスリンポンプは、日本語表示とカラー画面を導入し、少ないボタン操作で使用可能なナビゲーションメニューを搭載している。患者各自の症状にあわせて設定するインスリンの基礎レートおよびボーラス最少注入単位が0.025単位からと細かく調節できる。　さらに、CGMトランスミッタ（送信器）と通信することにより、パーソナルCGMとしても使用することができる。毎日のCGMグラフや血糖値の平均値、アラームの発生回数を最大3ヵ月記録することができるほか、5分ごとにグルコース濃度を測定することにより、SMBG（Self-Monitoring Blood Glucose;血糖自己測定）やHbA1cでは把握困難なグルコース濃度の推移（変動）をより的確に把握することが可能となる。測定が困難な早朝や夜間の時間帯における大きな血糖変動や自覚症状のない低血糖状態などを見出すこともできるため、より適切な糖尿病治療の指標となることが期待されている。また、意思表示が難しいため血糖値の状態を把握しにくい小児の患者においても、保護者がより安心して血糖管理を行えるように配慮されている。詳細はプレスリリース（PDF）へ

　高血圧治療において、収縮期血圧強化閾値が150mmHg超であること、血圧上昇後の降圧強化治療開始が1.4ヵ月超遅れること、強化治療後の次回受診までの期間が2.7ヵ月超空くことは、急性心血管イベントや死亡の増大と関連することが明らかにされた。米国ベスイスラエル・ディーコネス・メディカルセンターのWenxin Xu氏らが住民ベースの後ろ向きコホート研究の結果、報告した。著者は、「高血圧患者の治療ではタイムリーな管理とフォローアップが重要であることを支持する所見が示された」と述べている。BMJ誌オンライン版2015年2月5日号掲載の報告より。8万8,756例のプライマリケアデータベースを基に分析　検討は、1986～2010年の英国プライマリケア研究データベースHealth Improvement Networkを基に行われた。同データベースの高血圧患者8万8,756例について、降圧治療戦略別に急性心血管イベント、全死因死亡の発生率を調べた。治療戦略の評価は各患者10年間にわたって行われ、期間中の収縮期血圧強化閾値、強化治療開始までの期間、そしてフォローアップ（強化治療開始後の次回外来受診血圧測定）までの期間を特定して検討した。年齢、性別、喫煙、社会経済的状態、糖尿病歴、心血管疾患または慢性腎臓病歴、チャールソン併存疾患指数、BMI、総投薬量に対する実服薬量の割合（medication possession ratio：MPR）でみた服薬コンプライアンス、ベースライン時の血圧で補正を行った。「150mmHg超」「1.4ヵ月超」「2.7ヵ月超」、転帰リスク増大　対象者はベースライン時、平均年齢58.5歳、男性41.5％、平均BMIは27.6、過去/現在喫煙者56.5％、心血管疾患歴のある人は11.2％などであった。　10年間の治療戦略評価期間後の追跡期間中央値37.4ヵ月の間に、9,985例（11.3％）が急性心血管イベントまたは死亡に至っていた。　転帰リスクの差は、収縮期血圧強化閾値130～150mmHgではみられなかったが、150mmHg超では、リスクは次第に増大する関連が認められた（強化閾値160mmHgのハザード比[HR]：1.21、同170mmHgのHR：1.42、同180mmHg以上のHR：1.69、いずれもp＜0.001）。　血圧上昇後の強化治療開始までの期間については五分位範囲で評価した。その結果、転帰リスクは最低位（0～1.4ヵ月に開始）から最高位（15.3ヵ月以上で開始）まで次第に増大する関連が認められた（第2分位[1.4～4.7ヵ月に開始]のHR：1.12、95％信頼区間[CI]：1.05～1.20、p＝0.009）。　フォローアップまでの期間についても五分位範囲で評価した結果、最高位（2.7ヵ月超）で、転帰リスク増大との有意な関連が認められた（HR：1.18、95％CI：1.11～1.25、p＜0.001）。

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熊代 尚記 氏東邦大学医療センター大森病院　糖尿病・代謝・内分泌センターはじめに前項にて血糖コントロールが心血管イベント抑制につながる可能性について解説されたが、どのような高血糖が危険なのか、そしてどのように血糖コントロールを行えば心血管イベントを抑制できるのか、未だ多くの謎が残されている。本稿では、食後の高血糖が心血管疾患のリスクファクターである可能性、および食後高血糖の是正が心血管イベントを抑制する可能性について、これまでの報告をもとに解説する。病的な食後高血糖とはそもそも食後血糖値が食前血糖値より高いことは生理学的にごく自然なことである。いったいどの程度の血糖値が食後高血糖として問題になるのであろうか。最新の国際糖尿病連合（International Diabetes Federation : IDF）の食後血糖値の管理に関するガイドライン1）によると、正常耐糖能者の食後の血糖値は、一般的に食後2〜3時間で基礎値に戻るとされ、食後高血糖は摂食1〜2時間後の血糖値が140mg/dLを上回る場合と定義されている。そして、食後血糖値を160mg/dL以下に維持することを管理目標に掲げている。2013年5月に発表された日本糖尿病学会の熊本宣言2013では、糖尿病合併症予防のためのHbA1c目標値は7.0％とされ、対応する血糖値の目安は空腹時血糖値130mg/dL、食後2時間血糖値180mg/dL程度となっている。食前より食後の高血糖が心血管イベントにとって悪である食前と食後の血糖値は連動して上下するはずであるが、これまでの報告をまとめると、興味深いことに、食前の血糖値よりも食後ないし糖負荷後の血糖値のほうがより感度高く心血管イベントの発症を予測することがわかってきた。また、やみくもに血糖値を下げることは食前の低血糖を引き起こす恐れがあり、低血糖が心血管イベントのリスクファクターであることが近年明らかとなってきたことも合わせて2-6）、食後の高血糖をターゲットとした治療ないし血糖変動を抑えるような治療が心血管イベント抑制に大切ではないかと注目されてきている。以下、食後の高血糖が悪であることを支持する報告、食後の高血糖是正が心血管イベント抑制につながる可能性を示唆する報告を具体的に挙げながら解説する。食後高血糖が心血管イベント発症を強く予測する新規発症2型糖尿病患者1,139名を11年間観察したDiabetes Intervention Study（DIS）7）では、空腹時血糖値が110mg/dL以下にコントロールされていても、朝食後1時間値が180mg/dLを超える場合は、140mg/dL以下の者と比べて心筋梗塞の発症率が3倍に増加した。心血管疾患死亡の相対リスクは、最も高い高血圧に次いで食後高血糖が高かったが、空腹時血糖値は死亡の予測因子やリスク因子にはならなかった。イタリアの2型糖尿病患者505名を14年間観察したSan Luigi Gonzaga Diabetes Study8）では、朝食前、朝食2時間後、昼食2時間後、夕食前の各血糖値を評価したところ、心血管イベントと最も関与していたのは昼食後の血糖値であった。ヨーロッパ系住民を対象とした前向きコホート試験20件のメタ解析であるThe Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe（DECODE）試験は、一般住民29,108名のグルコース負荷試験データをもとに、空腹時血糖値のみによる糖尿病診断では感度が不十分であることを示し9）、負荷後2時間血糖値が心血管イベントや全死亡と強く関連することを示した10）。また、アジア系住民（n=6,817）のデータをもとにメタ解析されたThe Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Asia（DECODA）試験11）でも、負荷後2時間血糖値が空腹時血糖値よりも心血管イベントと強く関連することが示された。山形県舟形町の住民2,651名のブドウ糖負荷試験を含む健診データを解析した前向きコホート試験（Funagata study）では、耐糖能正常者に比べて、境界型、糖尿病型となるほど心血管イベントが発症しやすく、同じ境界型であっても、IFG（空腹時血糖異常）ではなくIGT（負荷後血糖異常）で有意な心血管イベントの増加が見られることが示された12）。食後高血糖が血管内皮機能を悪化させる血管内皮は、血管最内層に位置する一層の細胞層（血管内皮細胞）より成る。血管内皮は血管内腔と血管壁を隔てるバリアーとなるばかりでなく、血管の拡張と収縮の調節、血管平滑筋の増殖調節、凝固調節、炎症の調節、酸化の調節に関与しており、これらは血管内皮機能と総称される。これらの血管内皮機能がバランスよく発揮されることで血管トーヌスが調節され、血管構造が維持される。血管内皮機能が保たれないと血管トーヌスの異常をきたし、血管構造が変化する（血管リモデリング）。この変化に内皮へのマクロファージの接着とアテローム病変の増大が合わさり、血栓・塞栓が誘発されて、心血管イベントが発症すると考えられる。Cerielloらはグルコースクランプを用いて、5mMと15mMの6時間ごとに血糖を変動させると、持続高血糖よりも血中のニトロチロシン（ニトロ化の修飾を受けたチロシン残基）が上昇し、それがflow-mediated dilatation（FMD）で測定される血管拡張能の低下と相関することを報告している13）。また、アセチルコリンに対する前腕血流増加反応で見た血管内皮機能が、2型糖尿病患者では食後に低下しており、αGIやグリニド系薬剤、超速効型インスリンの投与により改善することが報告されている14-16）。われわれは現在、もう1つの食後高血糖治療薬であるDPP-4阻害薬（リナグリプチン）が血管内皮機能を改善するかどうか、FMDを用いて検討中である。マウスの食後高血糖モデルでは、内皮へのマクロファージの接着とアテローム病変の増大が惹起され、この現象がαGIやグリニド系薬剤、インスリンによって予防できることが報告されている17-19）。今後、このような食後高血糖是正による血管内皮の保護が心血管イベントの抑制につながるかどうか、十分な検討が必要である。食後高血糖是正が心血管イベント発症を抑制するかもしれない以上の報告を踏まえて、食後高血糖が心血管イベントのリスクファクターであり、食後高血糖の是正が心血管イベントの発症を抑制するのではないかと期待されるようになった。しかし、結論的には、現状ではその効果は十分に証明されていない。以下、検証している報告について解説する。急性心筋梗塞後21日以内の2型糖尿病患者1,115名を、(1)超速効型インスリンアナログ（インスリンリスプロ）3回を注射して食後2時間血糖値135mg/dL未満を目指す食後介入群と(2)持効型インスリンアナログ（インスリングラルギン）1回またはNPHインスリン2回を注射して空腹時血糖値121mg/dL未満を目指す食前介入群とに無作為に割り付けて比較検討したHyperglycaemia and Its Effect After Acute Myocardial Infarction on Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus（HEART2D）試験では、平均963日の観察後、HbA1cに群間差がなく、食後血糖値はリスプロ群が、食前血糖値はグラルギン群が有意に低かったが、主要血管イベントのリスクは両群で同程度であった（食後介入群31.2％、食前介入群32.4％、ハザード比0.98）20）。心血管ハイリスクのIGT患者9,306名を対象に、ナテグリニドとバルサルタンを用いた2×2 factorialデザインで実施された無作為化比較試験であるThe Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research（NAVIGATOR）試験では、中央値5年間のナテグリニド毎食前60mgの介入は、プラセボと比較して、糖尿病の発症（36％ vs. 34％、ハザード比1.07）でも心血管疾患の発症（7.9％ vs. 8.3％、ハザード比0.94）でも、予防効果を示すことはできなかった。なお、ナテグリニドは低血糖を増加させていた21）。したがって、前述のとおり低血糖が心血管イベントのリスクファクターであることから、低血糖を起こさずに血糖コントロールを行っていれば、心血管イベントの予防効果を示すことができたかもしれない。この点に関して、Mitaらは、早期2型糖尿病患者を対象にナテグリニドを投与し、低血糖の出現や有意な体重増加を認めなかったうえで、心血管イベントのサロゲートマーカーである頸動脈の内膜中膜複合体厚（intima media thickness : IMT）を抑制することができたことを報告している（本誌p.16図1を参照）22）。IGT患者1,429名を対象にアカルボースを用いて糖尿病発症予防を試みたStudy to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus（STOP-NIDDM）試験では、アカルボース毎食前100mgによる介入が糖尿病の発症を予防した（32％ vs. 42％、ハザード比0.75、p=0.0015）23）。さらに、post-hoc解析によって高血圧（ハザード比0.66、p=0.006）や心血管イベントの発症（ハザード比0.51、p=0.03）も予防できたことが報告されている24）。このことは、1年以上継続したアカルボースの介入試験7件のメタ解析（Meta-analysis of Risk Improvement with Acarbose 7: MeRIA7、n=2,180）において、心筋梗塞（ハザード比0.36、p=0.0120）や全心血管イベント（ハザード比0.65、p=0.0061）が抑制されたこととも一致している25）。しかしながら、これらの報告には解釈において注意すべき点がいくつか存在する。まずSTOP-NIDDMにおいては、大血管障害の評価が2次エンドポイントであった。統計解析において、2次エンドポイントや後付解析は仮説を実証するものではなく、示唆するデータに過ぎないことを理解しておかなければならない26, 27）。さらに、心血管イベントの抑制効果（絶対的なリスクの低下）は数％程度であり、ごくわずかであった。服薬中断率も24％であり、これらを大きく差し引いて解釈する必要がある。MeRIA7については、対象となった7件の無作為化比較試験のうち、3件は未発表（2件は製薬企業がデータを提供）であることから、その妥当性は低い28, 29）。実際、日本糖尿病学会の『科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン2013』では、エビデンスレベル「なし」と位置づけられており、玉石混交のメタ解析の評価には注意が必要である。以上から、αGIを用いた食後高血糖治療が心血管イベントを抑制するかどうかの判断には、更なる検討が必要である。最後に、食後高血糖改善効果があり、体重増加と低血糖をきたしにくいDPP-4阻害薬の大血管障害予防効果に関して、最近2件のエビデンスが発表された。Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus（SAVOR-TIMI）53研究30）では、約16,000人の大血管障害の既往または高リスクの2型糖尿病患者（アジア人を含む）が無作為にサキサグリプチン投与群とプラセボ投与群に割り付けられたが、心血管死・心筋梗塞・脳梗塞の発症リスクに有意差を認めなかった（本誌p.17図2、表を参照）。同時に発表されたExamination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin（EXAMINE）研究31）では、急性冠動脈症候群を発症した2型糖尿病患者（日本人を含む）約5,000人が無作為にアログリプチン投与群とプラセボ投与群に割り付けられ、アログリプチンのプラセボに対する非劣性を証明することを1次エンドポイントとして実施されたが、この研究でも心血管死・心筋梗塞・脳梗塞の発症リスクに有意差を認めなかった。両者ともRCTではあるが、服薬中断率が高いこと、追跡期間が2～3年と比較的短いこと、筆者・解析者に試験薬の製薬会社員が含まれていることなどの限界・バイアスがあるため、これらを差し引いて解釈する必要がある。現時点ではDPP-4阻害薬の大血管障害予防効果については明確な答えを出せず、進行中の残りのDPP-4阻害薬の試験結果を待っている状態である。以上、食後高血糖是正が心血管イベントを抑制する期待は高いのであるが、実際のところは十分に証明されておらず、低血糖を回避した血糖コントロールなど、工夫をしながらデータを蓄積して検討を続けることが必要である。私見としては、UKPDS80やEDIC studyで早期からの血糖コントロールが心血管イベントの抑制につながると報告されているにもかかわらず、食後高血糖をターゲットにした上述の試験では心血管イベントを抑制できなかった理由として、食後のみの高血糖のような軽症の状態での血糖値が心血管イベントに与える悪影響が、脂質や血圧などの他のリスクファクターに比べて影響が小さく、食後血糖値のみを穏やかに数年間改善させても十分な心血管イベントの抑制ができなかっただけなのではないかと推測している。そういった点では、早期から低血糖を予防しながら食後血糖値を抑制しつつ、全体的に血糖値がよくなるように厳格な血糖コントロールを行うことが大切なのではないかと考える。おわりに以上、本稿では食後高血糖が心血管イベント発症のリスクファクターであること、食後高血糖をターゲットとした血糖コントロールが心血管イベントの発症抑制につながるかもしれないことについて解説した。本稿が、本誌の主な読者である循環器専門医、脳血管、末梢血管疾患を担当される専門医の方々の糖尿病診療に役立ち、メタボリックシンドロームや糖尿病患者の心血管イベントの抑制に少しでも貢献すれば幸甚である。文献1）International Diabetes Federation Guideline Development G: Guideline for management of postmeal glucose in diabetes. 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　2月9日、「糖尿病薬物治療の現状と課題」と題し、生命科学フォーラム主催のセミナーが加来 浩平氏（川崎医科大学 内科学 特任教授）を講師に迎え、東京都内で開催された。患者は増加しているものの予備軍は減少　はじめにわが国の糖尿病における患者数の推移や発症機序の説明が行われた。　最近の調査では、メタボ健診などによる予防策が功を奏し、糖尿病予備軍は減少した。しかし、患者数は増加し、若年化、肥満化傾向を示し、それは運動不足や日常生活での活動量不足が原因と考えられる。また、30～40代の働き盛りの患者の増加と受診回避が問題となっており、早期の治療介入をいかに行うべきかが今後の課題であると述べた。　早期治療介入に関連し、最近の研究では、糖尿病の合併症として「認知症」と「がん」がクローズアップされており、これら合併症阻止に向け、早急なエビデンスの構築が必要であると強調するとともに、DCCT/EDICスタディ、UKPDSなどのエビデンスを示し、大血管障害予防のためにも早期介入が求められ、とくに治療の最初の10年をいかに過ごすかが重要だと解説を行った。SGLT2阻害薬のベネフィットを考える　糖尿病の治療薬は、1950年代のSU薬から2014年のSGLT2阻害薬まで非常に多くの薬剤が開発され、使用されている。今回は1番新しい治療薬であるSGLT2阻害薬にとくに焦点をあて解説を行った。　SGLT2阻害薬は、余分な糖を尿により体外に排出させ、血糖値を下げる糖尿病治療薬であり、現在わが国では6成分7製剤（うち4製剤は日本製）と幅広く使用できる。その作用機序は従来の糖尿病治療薬と異なるため、糖尿病のどの段階でも使用でき、他剤と併用ができるのも大きな特徴である。　そして、SGLT2阻害薬の効果としては、急激な血糖降下を抑えるために低血糖が起きにくく、安全に使用できること、糖が体外へ排出されるので体重減少を来すこと、HbA1cの改善は先行のDPP-4阻害薬ほど効果は高くないが、全体的に0.7％程度下げること、また、心血管イベントの発生を予防する可能性につき、現在研究が進められていることなどが報告された。SGLT2阻害薬の処方率は10％に届かず　SGLT2阻害薬のリスクとしては、尿量の増加とそれに伴う頻尿、脱水のほか、糖排出による尿路感染症が報告されている。また、他剤併用（たとえばSU薬など）による低血糖の発生、皮膚障害などもある。ただ、いずれも臨床試験で予想された範囲内の副作用、有害事象であり、特段大きなリスクを伴う治療薬ではないことを強調した。　しかしながら、昨年の発売以降SGLT2阻害薬の処方シェア率は10％に届くことがなく（参考までにDPP-4阻害薬は60％強）、臨床現場でかなり慎重に処方されていると報告した。　その原因として、わが国ではSGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会より『SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation』が発出されたことや、65歳以上の患者処方の際の全例調査実施などが影響していると指摘した。　その一方で海外の動きをみてみると、わが国で報告されているリスクは大きな問題となっておらず、広く処方されており、着々とエビデンスの蓄積、研究が行われている。現在の状態が続けば、さらに安全に処方するためのエビデンスなどの蓄積（たとえば、長期有効性・安全性、休薬後のリバウンドリスク、多面的作用など）ができなくなると懸念を示した。　最後に、これからの糖尿病治療と研究の方向性について、「肥満」と「加齢」がキーワードになると示唆。具体的なターゲットとして血管病防止、認知症防止、がん防止、骨関節疾患防止のため、壮年・中年からの早期治療介入、ベネフィットとリスクを考えた治療薬剤の選択が重要となり、治療薬ではDPP-4阻害薬が今後も大きな役割を担うことになる。同時に、SGLT2阻害薬も正しい患者像を見据え、適正使用の推進による安全確保の確立のためにも、患者のベネフィットを考えた処方が望まれるとレクチャーを終了した。■関連記事ケアネット特集　糖尿病 SGLT2阻害薬SGLT2阻害薬、CV/腎アウトカムへのベースライン特性の影響は／Lancet