SPRINT試験は、高リスク高血圧患者の降圧目標に関して、収縮期血圧120mmHg未満が140mmHg未満よりも心血管イベントおよび心血管死が少ないという結果を示し、話題をさらったことは記憶に新しい。しかし、SPRINT試験では糖尿病合併例は除外されていた。ACCORD-BP試験で収縮期血圧120mmHg未満の群と140mmHg未満の群で心血管合併症発症に有意差が見られなかったとの理由からである。　今回、スウェーデン・イエーテボリ大学のEryd氏らのグループは、国民ベースのコホート観察研究において、登録時の収縮期血圧を6群に分けて、血圧値と非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合エンドポイントの発生率をハザード比で比較した。この結果によると、収縮期血圧110～119mmHg未満の群が、そのレベル以上のどの血圧グループよりも複合エンドポイントの発生率が少なく、いわゆるJカーブ曲線は認められなかったという結論であった。　しかし、本研究の結論は、糖尿病合併高血圧でも120mmHgまで下げるべきということではない。糖尿病では血圧が低い例ほど非致死的心筋梗塞や非致死的脳卒中になりにくいといっているのである。登録時の血圧が最も低い群での降圧薬薬剤数が平均0.7剤であるのに対して、最も高い群では1.6剤である。ということは、血圧が最も低い群は、降圧薬がなくとも血圧が低い症例ということである。積極的降圧で収縮期血圧が120mmHg未満になった症例群ではないことには注意が必要である。　本試験のリミテーションは、血圧情報が登録時のみで、追跡期間中の降圧治療情報が示されていないということであり、降圧目標を論じるのに参考にはなりにくい。また、収縮期血圧が120mmHg以下の群で心不全、全死亡が多いということは、肺炎や慢性疾患合併症が含まれているのかもしれず、交絡因子が十分に排除できていない可能性がある。さらに、75歳以上の後期高齢者や糖尿病性合併症を有している人も対象から除外している点からも、日常診療で糖尿病患者での降圧目標を決定するうえで、あまり参考にはなりにくい論文である。

　1型糖尿病の妊婦では、自動化された夜間クローズドループ療法は、センサー付きのインスリンポンプ（sensor-augmented pump：SAP）療法よりも良好な血糖コントロールをもたらすことが、英国・ケンブリッジ大学のZoe A Stewart氏らの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌2016年8月18日号に掲載された。妊娠中の1型糖尿病の合併症として、先天性異常、死産、新生児の死亡、早産、巨大児の発生率が増加する。妊娠していない1型糖尿病患者の血糖コントロールでは、クローズドループ療法がSAP療法よりも優れることが報告されているが、妊婦における効果や安全性、実行可能性のデータは十分でないという。2つのデバイスをクロスオーバー試験で評価　研究グループは、1型糖尿病妊婦の血糖コントロールにおける2つのデバイスの有用性を比較する非盲検無作為化クロスオーバー試験を行った（英国国立健康研究所[NIHR]などの助成による）。　16例が、クローズドループ療法（介入）とSAP療法（対照）をランダムな順序で4週間行った。引き続き、継続期には14例が昼夜ともクローズドループ療法を行い、分娩まで継続した。　主要評価項目は、夜間血糖値が目標範囲内（63～140mg/dL［3.5～7.8 mmol/L］）にある時間の割合であった。　ベースラインの16例の平均年齢は34.1±4.6歳、平均BMIは29.7±5.7、平均糖化ヘモグロビン値は6.8±0.6％、平均糖尿病罹病期間は23.6±7.2年であった。夜間目標血糖値達成率が改善、重度低血糖は発現せず　夜間血糖値が目標範囲内の時間の割合は、クローズドループ療法が74.7％であり、SAP療法の59.5％よりも高かった（絶対差：15.2ポイント、95％信頼区間[CI]：6.1～24.2、p＝0.002）。また、夜間の平均血糖値は、クローズドループ療法が119mg/dL（6.6mmol/L）と、SAP療法の133mg/dL（7.4mmol/L）に比べ低かった（p＝0.009）。　血糖値が目標範囲より低い時間の割合（クローズドループ療法：1.3 vs.SAP療法：1.9％、p＝0.28）、インスリン投与量（59.8 vs.58.2U/日、p＝0.67）、有害事象（全体で26件、そのうち14件が皮膚反応）の発現率は、2つの治療法に有意な差を認めなかった。　継続期（出産前の入院、陣痛、分娩を含め最長で14.6週）では、血糖値が目標範囲内の時間の割合は68.7％であり、平均血糖値は126mg/dL（7.0mmol/L）であった。　第三者の介助を要する重度の低血糖エピソードは、4週の無作為化期間とその後の昼夜継続期間のいずれにも発現しなかった。　妊娠期間中央値は36.9週であり、帝王切開が15例で行われた。37週未満の分娩は7例であった。胎児の肺成熟のための母体へのグルココルチコイド投与が6例で行われた。　出生時体重中央値は3,588gであった。12例が新生児集中治療室に入室し、新生児低血糖で11例がブドウ糖を投与された。　著者は、「これらの知見は、クローズドループ療法はSAP療法に比べ、低血糖エピソードやインスリン投与量を増加させずに血糖コントロールを改善するとの最近の研究結果を裏付けるものであり、妊婦の血糖コントロールは妊婦以外とほぼ同じであった」とし、「おそらく、妊娠中の厳格な目標血糖値の維持に対する、妊婦の強い動機付けを反映している」と指摘している。

　2型糖尿病患者において、ピオグリタゾンの使用と膀胱がんのリスクに関連性はなく、ピオグリタゾンを長期間使用しても膀胱がんのリスクは増加しない。フィンランド・EPID ResearchのPasi Korhonen氏らが、欧州医薬品庁の要請で行った欧州4ヵ国での後ろ向きコホート研究で明らかにした。これまで多くの疫学研究でピオグリタゾンによる膀胱がんのリスク増加が報告されてきたが、なかには割り付けバイアスあるいは膀胱がんの危険因子に関する情報不足が認められた研究もあった。一方、最近ではピオグリタゾンと膀胱がんリスクとの関連はないという大規模長期追跡研究も報告されているが、今回も同様の結果であった。著者は、「欧州におけるピオグリタゾンの安全性に関する重要情報が上積みされた」とまとめている。BMJ誌オンライン版2016年8月16日号掲載の報告。ピオグリタゾン使用例約6万例と非使用例約32万例を解析　研究グループは、2型糖尿病患者におけるピオグリタゾン使用と膀胱がんとの関連を評価する目的で、欧州4ヵ国（フィンランド、オランダ、スウェーデン、英国）の医療データベースを用い、傾向スコアマッチング法による後ろ向きコホート研究を行った。データには、処方、病院、一般開業医、がんおよび死亡の記録と関連づけられた各国のデータセットが含まれた。　治療歴および傾向スコアを基に、1対1および1対10でマッチングした2つのコホートを設定。解析対象は、ピオグリタゾンを開始した40歳以上の2型糖尿病患者計5万6,337例を包含したピオグリタゾン群と、ピオグリタゾン以外の糖尿病治療薬を使用した同一国の2型糖尿病患者を包含した対照群で、1対1コホートが5万6,337例、1対10コホートが31万7,109例であった。　Cox比例ハザードモデルを用い、交絡因子を補正したハザード比と95％信頼区間（CI）を算出するとともに、結果の頑健性を評価する目的で感度解析および層別解析も実施した。ピオグリタゾン使用で膀胱がんリスクは増大せず、使用期間や累積使用量も関連なし　コホート登録日の平均年齢は、ピオグリタゾン群63.2歳、対照群の1対1コホートが65.4歳、1対10コホートが66.6歳であった。　ピオグリタゾン群では、平均追跡期間2.9年において130例の膀胱がんが認められた。一方、対照群における膀胱がんの発症例は、1対1コホートで153例（平均追跡期間2.8年）、1対10コホートで970例（同2.9年）であった。　膀胱がんの発症リスクについては、ピオグリタゾン群の対照群に対する調整ハザード比は、1対1コホートで0.99（95％CI：0.75～1.30）、1対10コホートで1.00（95％CI：0.83～1.21）であった。　ピオグリタゾンの使用期間や累積使用量の増加は、膀胱がんのリスクと関連していないことが認められた。1対1コホートにおいて、ピオグリタゾンの使用期間が＞48ヵ月群の補正後ハザード比は0.86（95％CI：0.44～1.66）、累積使用量＞40,000mg群では0.65（95％CI：0.33～1.26）であった。

　INTERSTROKE研究は、脳卒中の危険因子を検討した大規模国際共同ケース・コントロール研究である。アジア、アメリカ、ヨーロッパ、オーストラリア、中東、アフリカの32ヵ国からリクルートされた、発症5日以内の急性期脳卒中患者1万3,447例と性・年齢をマッチしたコントロール1万3,472例を対象として、10の危険因子（高血圧、定期的な運動、アポリポ蛋白B/A1比、食習慣、ウエスト・ヒップ比、心理社会的要因、喫煙、心疾患、飲酒、糖尿病）が脳卒中発症に及ぼす影響を検討した。その結果、これらの危険因子の人口寄与危険割合（PAR）は90.7％であった。つまり、以前から知られている10の古典的危険因子を取り除く、あるいはきちんと治療することにより、現在起こっている脳卒中の約90％を予防できる可能性が示されたわけである。　INTERSTROKE研究は、脳卒中患者1万3,000例以上を対象とした非常に大規模な国際共同研究である。また、すべての国において標準化された方法で危険因子の調査が行われている。しかし、参加施設が脳卒中センターを有する病院に限定されているので、本研究のケースは各国の脳卒中患者を代表していないかもしれない。また、一部の施設でコントロールに入院・外来患者やその家族を用いているので、一般住民との比較とは言い難い。さらに、国ごとの対象者数や危険因子のばらつきが解析において考慮されていない。　前述のようなlimitationはあるものの、大規模な国際共同研究で古典的危険因子が脳卒中発症に及ぼす影響を明らかにした、INTERSTROKE研究の功績は大きい。　INTERSTROKE研究から得られた人口寄与危険割合（PAR）が、そのまま日本に当てはまるかどうかはわからないが、日本においてもすべての危険因子をコントロールすることで、脳卒中は激減するものと期待される。われわれ医療従事者および行政は、これら危険因子の未治療やコントロール不良を減らすよう最大限の努力をすべきであると考える。

　1988～2014年の26年間に、米国の糖尿病の成人患者における糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease：DKD）の有病率には有意な変化はなかったが、アルブミン尿は有意に低下し、推定糸球体濾過量（eGFR）低下は有意に増加したことが、米国・ワシントン大学のMaryam Afkarian氏らの調査で示された。研究の成果は、JAMA誌2016年8月9日号に掲載された。DKDは、糖尿病患者で持続的アルブミン尿、持続的eGFR低下あるいはその双方がみられる場合と定義される。以前は、進行性のアルブミン尿に続いてeGFR低下が発現するとされたが、最近では、アルブミン尿の発現前または発現なしにeGFRが低下する例が多く、人口動態や治療の変化の影響が示唆されている。6,000例以上の糖尿病患者で腎臓病症状の経時的変化を調査　研究グループは、米国の糖尿病の成人患者における腎臓病の臨床症状の経時的な変化の特徴を検討するために連続的な断面研究を行った（米国国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所[NIDDK]などの助成による）。　1988～2014年に米国国民健康・栄養調査（NHANES）に参加した20歳以上の糖尿病患者を解析の対象とした。糖尿病は、HbA1c≧6.5％、血糖降下薬（インスリン製剤、経口血糖降下薬）の使用、またはその双方と定義した。　主要評価項目として、アルブミン尿（尿中アルブミン/クレアチニン比[UACR]≧30mg/g）、顕性アルブミン尿（UACR≧300mg/g）、eGFR低下（＜60mL/分/1.73m2）、重度eGFR低下（＜30mL/分/1.73m2）の評価を行った。　糖尿病患者6,251例（1988～94年：1,431例、1999～2004年：1,443例、2005～08年：1,280例、2009～14年：2,097例）のデータを解析した。2008年は有意でなかったアルブミン尿の有病率が、有意に低下　DKDの有病率は、1988～94年が28.4％（95％信頼区間[CI]：23.8～32.9％）、2009～14年は26.2％（95％CI：22.6～29.9％）であり、経時的な変化に有意な差はなかった（年齢、性別、人種/民族で補正した有病率比：0.95、95％CI：0.86～1.06、傾向検定：p＝0.39）。　一方、アルブミン尿の有病率は1988～94年の20.8％（95％CI：16.3～25.3％）から2009～14年には15.9％（95％CI：12.7～19.0％）へと有意に低下した（補正有病率比：0.76、95％CI：0.65～0.89、傾向検定：p＜0.001）。　これに対し、eGFR低下の有病率は1988～94年の9.2％（95％CI：6.2～12.2％）から2009～14年には14.1％（95％CI：11.3～17.0％）へと有意に増加した（補正有病率比：1.61、95％：1.33～1.95、傾向検定：p＜0.001）。また、重度eGFR低下にも同様のパターンが認められた（補正有病率比：2.86、95％：1.38～5.91、傾向検定：p＜0.004）。　このアルブミン尿の時間的傾向の有意な異質性（heterogeneity）は、年齢（交互作用検定：p＝0.049）および人種/民族（交互作用検定：p＝0.007）で顕著であり、アルブミン尿の有病率の低下は65歳未満および非ヒスパニック系白人のみで観察された。これに対し、eGFR低下の有病率の増加には年齢、人種/民族による有意な差を認めなかった。　前述のように、2009～14年に糖尿病の成人患者の26.2％がDKDの基準を満たしたが、これは約820万例（95％CI：650～990万）に相当し、このうちアルブミン尿は460万例、顕性アルブミン尿は190万例、eGFR低下は450万例、重度eGFR低下は90万例であった。　著者は、「以前に、1988～2008年のデータを解析した時点では、eGFR低下の有病率は有意に増加したが、アルブミン尿の有病率には有意な変化は認めなかった。今回の2014年までのデータでは、eGFR低下の持続的な増加に加え、アルブミン尿の経時的に有意な低下が示された」としている。

　近年、DPP4阻害薬、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害薬の登場により、数多くの糖尿病治療薬が使用できるようになった。欧米では2型糖尿病の第1選択薬はメトホルミンであるが1）、日本では患者の年齢および病態に応じて薬剤を選択することが勧められており、どの薬剤でも選択可能である2）。最近、経口血糖降下薬とインスリン、GLP-1受容体作動薬を含む、すべての糖尿病治療薬の効果と有害事象を比較したメタ解析の結果が報告された3）。　解析対象はランダム化され、24週以上の期間で行われた301の臨床研究であり、主要評価項目は心血管死、副次評価項目は総死亡、重篤な有害事象、心筋梗塞、脳卒中、HbA1c、治療失敗、低血糖、体重である。結果は、心血管死と総死亡については単剤投与、2剤投与、3剤投与のいずれの場合も薬剤間で有意な差は認められなかった。一方、単剤投与の場合、HbA1cはメトホルミンと比較し、SU薬、チアゾリジン薬、DPP4阻害薬、αグルコシダーゼ阻害薬で有意に高かった。また、低血糖はメトホルミンよりSU薬と基礎インスリンで有意に多く、体重増加はメトホルミンよりSU薬とチアゾリジン薬で有意に多かった。メトホルミンを含む2剤投与の場合、メトホルミンとどの薬剤を併用してもHbA1cは同程度であったが、メトホルミンとSGLT2阻害薬の併用が最も低血糖が少なかった。また、メトホルミンとSU薬を含む3剤投与の場合、基礎インスリンとの併用が最も治療失敗が少なく、GLP-1受容体作動薬との併用が最も低血糖が少なく、SGLT2阻害薬との併用が最も体重増加が少なかった。　このメタ解析の目的は、どの薬剤が2型糖尿病治療において最も有効かつ安全かを明らかにすることであった。結果は、インスリンを含む9種類の薬剤間で心血管死や総死亡には差がなく、単剤投与ではメトホルミンが他のすべての薬剤と比較しHbA1cを同程度もしくはより低下していた。また、併用療法ではメトホルミンに他のどの薬剤を併用しても効果は同等であった。つまり、2型糖尿病治療の第1選択薬はやはりメトホルミンであり、第2、第3選択薬は患者の病態に応じて選択するという、アメリカ糖尿病学会（ADA）のリコメンデーションを支持する内容であった。一方、日本ではADAのリコメンデーションとは異なり、第1選択薬は明確に示されていない。2型糖尿病の病態やライフスタイルが異なるわが国では、欧米の薬剤選択が実情に合致しないため、日本糖尿病学会は年齢や病態などに応じて最適な薬剤を選択するように推奨している2）。しかし、実際の臨床現場ではインスリン分泌能やインスリン抵抗性の程度の評価が難しい場合もあり、どの薬剤を投与するべきか悩むことがある。その意味で、今回の研究報告は主に欧米で行われた研究のメタ解析ではあるが、実地臨床において参考になる内容である。　2015年にSGLT2阻害薬エンパグリフロジン、2016年にGLP-1受容体作動薬リラグルチドの心血管死あるいは総死亡を抑制するという試験結果が次々と報告され話題となっている4）5）。注意しなければならないことは、これらの試験が単剤投与あるいはメトホルミンとの併用投与ではなく、通常の治療に追加して行われた試験であるという点である。また、心血管リスクの高い糖尿病患者を対象としている点も考慮しておかなければならない。心血管リスクの低い糖尿病患者も含めた通常の糖尿病診療において、SGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬をメトホルミンと比較する、あるいはメトホルミンと併用する試験の結果に期待したい。　興味深いことに、単剤投与においてメトホルミンと比較し、治療失敗はDPP4阻害薬で多く、SGLT2阻害薬で少ないことが示された。また、2剤投与においてもメトホルミンにDPP4阻害薬あるいはαグルコシダーゼ阻害薬を併用した場合に治療失敗が多く、メトホルミンにSGLT2阻害薬あるいはSU薬を併用した場合に治療失敗が少ないことが示された。日本ではメトホルミンよりもDPP4阻害薬が第1選択薬として、あるいは他の薬剤に併用して使用される頻度が高いが、DPP4阻害薬の有効性に関する比較検討はまだ少ないので今後の検討が待たれる。

　現行推奨レベルよりも数倍多い総身体活動量を達成している人の5疾病（乳がん、大腸がん、糖尿病、虚血性心疾患、虚血性脳卒中）のリスクは、有意に低いことが明らかにされた。米国・ワシントン大学のHmwe H Kyu氏らが、システマティックレビューとベイジアン用量依存メタ解析による世界の疾病負担研究2013の結果、明らかにした。これまでに多くのコホート研究およびメタ解析で、身体活動の健康効果が示され、WHOの最小身体活動量推奨値の提示（週に600MET分）に結び付いている。しかし、必要とされる総活動量の上限値は明らかになっていなかった。BMJ誌オンライン版2016年8月9日号掲載の報告。総身体活動量と5疾病の用量依存の関連を定量化　研究グループは、総身体活動量と5疾病（乳がん、大腸がん、糖尿病、虚血性心疾患、虚血性脳卒中）イベントリスクの、用量依存の関連を定量化する検討を行った。1980～2016年2月のPubMed、Embaseを検索し、関連システマティックレビューも参照。身体活動（あらゆる領域）と5疾病のうち少なくとも1つとの関連を調べていた前向きコホート研究を適格とした。　用量依存メタ解析は、Study on Global AGEing and Adult Healthの2007～10年から6ヵ国（中国、ガーナ、インド、メキシコ、ロシア、南アフリカ）のデータ、およびUS National Health and Nutrition Examination Surveysの1999～2011年のデータを用いて、特異的領域の身体活動量（包含試験で報告されていた）を総活動量に割り振って評価した。リスク軽減幅が大きかったのは低次活動量（最高3,000～4,000MET分/週）　特定された論文は174本。乳がんとの関連が検討されていたものは35本、大腸がん19本、糖尿病55本、虚血性心疾患43本、虚血性脳卒中26本（複数の論文に複数アウトカムを含む）であった。　総身体活動量が高値であるほど、すべてのアウトカムについてリスクが有意に低かった。ただし、低次の活動量（最高で3,000～4,000MET分/週）で、大きなリスク軽減が図られていた。たとえば糖尿病リスクは、身体活動なしと報告した人との比較において、600MET分/週（最小推奨値）の人では2％低下、600から3,600MET分/週と増えるにつれて、さらに19％まで低下したが、それより多いと得られる利益は少なくなり、9,000から1万2,000MET分/週の増大の間に低下したリスクはわずか0.6％だった。　総身体活動量を4分類し（＜600、600～3,999、4,000～7,999、≧8,000MET分/週）、不十分な人（600MET分/週未満）と比較した、身体活動量が高い人（≧8,000MET分/週）のリスク低下は、乳がんが14％（相対リスク：0.863、95％不確定性区間：0.829～0.900）、大腸がん21％（同：0.789、0.735～0.850）、糖尿病28％（同：0.722、0.678～0.768）、虚血性心疾患25％（同：0.754、0.704～0.809）、虚血性脳卒中26％（同：0.736、0.659～0.811）であった。　今回の結果を踏まえて著者は、「詳細な総身体活動量を定量化したさらに多くの研究を行うことで、活動量ごとのより正確な推定相対リスクが明らかになるだろう」とまとめている。

　2型糖尿病患者において、現行の推奨値よりも低値の収縮期血圧値は、心血管イベントの有意なリスク低下と関連することが、スウェーデン・イエーテボリ大学のSamuel Adamsson Eryd氏らによる国民ベースのコホート試験の結果、示された。この所見は、心血管疾患既往のない2型糖尿病患者についてみられたもので、著者は「先行研究で示された血圧低値と死亡増大の関連は、降圧治療というよりも合併症によるものと思われる」と述べている。最近の高血圧ガイドラインにおいて、2型糖尿病患者の降圧目標は、130mmHg以下から140mmHg以下へと緩和された。背景には、低値目標を支持する決定的な無作為化試験がないこと、および観察研究で血圧値と合併症にJカーブの関連を認めることが示唆されたためであった。BMJ誌オンライン版2016年8月4日号掲載の報告より。心血管疾患既往のない18万7,106例について分析　研究グループは、2型糖尿病で心血管疾患既往のない患者における、現行の収縮期血圧推奨値（140mmHg以下）のリスクと、血圧低値のリスクを比較することを目的とし、2006～12年の全国的な臨床レジストリを用いた集団ベースコホート試験を行った。平均追跡期間は5.0年。試験には、スウェーデンのプライマリケア施設および病院外来クリニック861施設が関与し、スウェーデン糖尿病レジスタに登録された2型糖尿病歴1年以上、75歳以下で、心血管疾患またはその他重大疾患の既往がない18万7,106例が参加した。　臨床イベントを病院退院および死亡レジスタから入手。急性心筋梗塞・脳卒中・急性心筋梗塞/脳卒中の複合（心血管疾患）、冠動脈疾患、心不全に関する臨床イベント、および全死亡について評価した。共変量（臨床的特性および薬物処方データ）を踏まえて、ベースライン収縮期血圧値群ごとに（110～119、120～129、130～139、140～149、150～159、≧160mmHg）ハザード比（HR）を算出して行った。脳卒中、心筋梗塞、冠動脈疾患のJカーブの関連見られず　収縮期血圧最小値（110～119mmHg）群は、同参照値（130～139mmHg）群との比較において、非致死的急性心筋梗塞（補正後HR：0.76、95％信頼区間[CI]：0.64～0.91、p＝0.003）、全急性心筋梗塞（同：0.85、0.72～0.99、p＝0.04）、非致死的心血管疾患（0.82、0.72～0.93、p＝0.002）、全心血管疾患（0.88、0.79～0.99、p＝0.04）、非致死的冠動脈疾患（0.88、0.78～0.99、p＝0.03）のリスクはいずれも有意に低かった。　心不全と全死亡を除き、収縮期血圧値と各エンドポイントとの間にJカーブの関連は認められなかった。　上記を踏まえて著者は、「心血管疾患既往の除外で、収縮期血圧値と脳卒中、心筋梗塞、冠動脈疾患のJカーブの関連はみられなくなった。血圧低値と死亡増大との関連は、降圧治療によるものではなく合併症に起因するものと思われる」とまとめている。【訂正のお知らせ】本文内に誤解を招く表現があったため、一部訂正いたしました（2016年8月30日）。

　チアゾリジン薬の衝撃は、FDAをしてその後の糖尿病治療薬すべての認可の際に、心血管イベントをエンドポイントとしたプラセボ対照臨床試験を義務付けた。このことにより、図らずも循環器内科医にとっては糖尿病薬に関する勉強をする機会となり、DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害薬などの糖尿病薬と心血管イベントの関連について知識が増えてきた。　DPP-4阻害薬の1つサキサグリプチンは、SAVOR-TIMI 53試験で心不全の発症増加ありとされたものの、その後のEXAMINE試験とTECOS試験で、ほかのDPP-4阻害薬は心不全発症に差がなかったことで、SAVOR-TIMI 53試験の結果は偶然であったという結論になっているようである。一方で、インクレチン関連という意味で体内動態には共通項が多いGLP-1受容体作動薬リラグルチドは、LEADER試験において心血管イベントを有意に減らした。　最近、世を騒がせているEMPA-REG OUTCOME試験は、LEADER試験と同じような心血管疾患の背景を有する患者を対象としており、糖尿病薬が血糖降下作用以外で心血管イベントを抑制する可能性が示唆されてきている点で興味深いが、しかしながら、その機序はまったく明らかでなく、そもそもFDAの勧告に従って、非劣性ならよしとした試験であるから、瓢箪から駒といわれても仕方がない。ネガティブに出たSAVOR-TIMI 53試験を偶然であったというなら、ポジティブに出たこれらの結果もまた慎重に受け止める姿勢があってもよいと思われる。この点、ESCの心不全ガイドラインの2016年アップデートにおいて、エンパグリフロジンを心不全の予防という観点でクラスIIa、レベルBで推奨しているのは勇み足ではないか。　ところで、本題である。このFIGHT試験は、収縮不全（LVEF＜40％）の症例の中で、とくに最近2週間以内に（ガイドライン遵守の薬物治療中にもかかわらず）再入院した症例またはフロセミドの用量が1日40mg以上という症例をピックアップして、比較的重症度の高い症例に対してリラグルチドの効果があるかどうかを検討したものである。試験デザインはプラセボ対照、無作為化二重盲検であり、エンドポイントは死亡や心不全入院までの時間と180日間のNT-proBNPレベルの時間平均の複合スコアである。全部で300例がエントリーされ、実薬群154例、プラセボ群146例でそれぞれITT解析された。　結論からいうと、統計学的にはイベント発症など両者に差はなかった。ただし、シスタチンCはリラグルチド群で増加しており、腎機能障害をもたらす可能性がある。また、有意ではないものの（p＝0.05）、死亡や心不全再入院はむしろリラグルチド群で多い傾向にあり、カプランマイヤー曲線をみても、リラグルチドが死亡や心不全入院を増加させる傾向は（とくに糖尿病合併例で）明らかであり、患者数を増やして検討すれば有意に出てしまいそうである。先のLEADER試験やEMPA-REG OUTCOME試験は、心不全のある症例は10％程度しか含まれておらず、このFIGHT試験にエントリーされた重症な心不全とは背景が異なるものの、この試験結果によればリラグルチドは心不全増悪に傾いている感じである。　このように糖尿病薬と心血管イベントの関係は最近入り乱れてまったく混乱の極みにある。そもそも、メカニズムの理解が先行しないところで、効いた効かないということを統計的に解析するのみで解釈は後回しという体勢は、再考すべき時に来ているのではないか。

第7回　野菜を手軽にメニューに取り入れる方法【TIPS編】

　左室駆出率（LVEF）が低下した急性心不全入院患者に対し、GLP-1受容体作動薬リラグルチドを投与しても退院後のより高度な臨床的安定性には結び付かないことが、米国・ペンシルベニア大学のKenneth B. Margulies氏らによる第II相二重盲検プラセボ対照無作為化試験の結果、示された。GLP-1受容体作動薬は2型糖尿病の状態にかかわらず、重症心不全患者の初期臨床試験で心保護作用を認めることが報告されていた。これを受けて研究グループは、急性心不全患者に対しGLP-1受容体作動薬を投与することで、退院後の臨床的安定性が改善するのかを検討したが、著者は「検討の結果は、そのような臨床効果を期待してのリラグルチドの使用を支持しないものであった」とまとめている。JAMA誌2016年8月2日号掲載の報告。急性心不全患者におけるGLP-1受容体作動薬vs.プラセボ　試験は2013年8月～2015年3月に、米国24施設で行われた。研究グループは被験者を無作為に2群に割り付けて、一方にはGLP-1受容体作動薬リラグルチドを1日1回皮下注にて投与（1.8mg/日量を忍容性検証期間として30日間、その後180日間投与）、もう一方はプラセボを投与した。　主要エンドポイントは、割り付け治療を問わずすべての患者における総合ランクスコアで、3項目（死亡までの期間、心不全再入院までの期間、ベースライン～180日のNT-proBNP値の時間平均化変化比率）についてランク付けを行った。ランクは高位ほどより健康（安定）であることを示す。また、探索的副次アウトカムとして、主要エンドポイントの各項目と、心構造・機能、6分間歩行テスト、QOL、複合イベント発生などを評価した。GLP-1受容体作動薬は死亡、再入院、NT-proBNP値変化などに有意差みられず　急性心不全患者300例（リラグルチド投与群154例、プラセボ群146例）が、無作為に割り付けられた。被験者は、年齢中央値61歳（IQR：52～68歳）、女性21％、2型糖尿病あり患者59％、LVEF中央値25％（IQR：19～33％）だった。　結果、プラセボと比較してGLP-1受容体作動薬リラグルチドの有意な主要エンドポイントの効果は認められなかった（平均ランク：リラグルチド群146 vs.プラセボ群156、p＝0.31）。　項目別にみても、死亡（12％ vs.11％、ハザード比[HR]：1.10、95％信頼区間[CI]：0.57～2.14、p＝0.78）、心不全での再入院（41％ vs.34％、1.30、0.89～1.88、p＝0.17）、またNT-proBNP値変化（変化比率でみたp＝0.65）と両群間の有意差は認められなかった。探索的副次エンドポイントも有意差はみられなかった。また、事前規定のサブグループ（糖尿病患者群）解析でも、両群間で有意差はみられなかった。　試験担当者が報告した高血糖イベント例は、リラグルチド群16例（10％）、プラセボ群27例（18％）だった。低血糖イベントの報告はわずかであった［2例（1％） vs.4例（3％）］。

　世界保健機関（WHO）が発行している資料に、Model lists of essential medicines（EML）がある。WHOが認定した必須医薬品（essential drugs）のリストで、1977年に初版が発行され、その後2年ごとに改訂されている。最新の19版は2015年に発行された1）。薬剤選択の基準は“disease prevalence and public health relevance, evidence of clinical efficacy and safety, and comparative costs and cost-effectiveness”とされ、血糖降下薬としてリストアップされているのは、ヒトインスリン、メトホルミン、そして本論文で議論されているSU薬のグリクラジドのみである。2011年の17版までは長らくSU薬としてグリベンクラミドが挙げられていたが、2013年の18版からグリクラジドに変更された。全世界的に高齢2型糖尿病患者数が激増していることが変更の背景にあり、SU薬の中で低血糖の頻度が少なく安全性が高いことが、グリクラジドが選択された主な理由である2）。　本論文は、その点について疑問を提出した点で意義がある。腎機能低下およびSU薬投与量の増加が低血糖のリスクとなるのはほぼ常識であり、いわば付け足しのデータと考えてよい。問題は、WHOのお墨付きを得たグリクラジドが、essential drugとしてふさわしくないのか否かである。　本論文は、英国のCPRDデータベースに基づく観察研究である。インスリン以外の血糖降下薬が投与された18歳以上の患者12万803例を約4年にわたり観察した。70～79歳が対象患者の24.0％、80歳以上が23.5％を占めており、対象患者の約半数は70歳以上の高齢者であった（原著 表1）。9万2,005例（76.2％）はメトホルミン単剤投与であったが、注目すべきは、全対象患者の中で80歳以上の76.7％、70～79歳の76.3％がメトホルミンの単剤投与であった（原著 付属表A）。低血糖はRead code（診療所での疾患登録のための符牒）において低血糖と登録された場合または随時血糖値＜3.0mmol/L（54mg/dL）が記録された場合と定義した。その結果、低血糖の頻度は、腎機能にかかわらずSU薬よりメトホルミンが少ない、腎機能が低下すれば増加する、SU薬の投与量が増加すれば増加する、ことが確認された。前述のように、これらはほとんど常識である。おそらく著者らの主眼は、グリメピリド、グリベンクラミド、グリピジド、トルブタミドおよびグリクラジドそれぞれの低血糖リスクを比較した表4（原著）にあると思われる。　それぞれのSU薬のメトホルミンに対する調整後HRは、グリメピリド1.97［95％信頼区間：1.35～2.87］、グリベンクラミド7.48［同：4.89～11.44］、グリピジド2.11［同：1.24～3.58］、トルブタミド1.24［同：0.40～3.87］、グリクラジド2.50［同：2.21～2.83］であり、グリベンクラミドを除いた他のSU薬の低血糖リスクは同等であり、とくにグリクラジドが少ないとはいえない、とするのが著者らの主張である。　しかし、この多変量解析の結果には少し疑問が残る。グリクラジドは、その代謝産物が血糖降下作用を有さないことから（inactive metabolites）、腎機能低下患者（これは高齢者と言い換えてもよい）に対するSU薬の第1選択薬として推奨されている。このことは、SU薬を処方された患者の80％以上にグリクラジドが処方された結果にも反映されている（原著 表4）。したがって、腎機能低下患者（つまり低血糖のリスクが高い患者）においては他のSU薬ではなくグリクラジドが処方された可能性が高く、各SU薬の調整HRを計算する際には腎機能（eGFR）による調整が必要と考えられるが、なされていない。eGFRの代替として「ループ利尿薬の使用」が独立変数として組み込まれているが適切ではないと思われる。　わが国では「第3世代のSU薬」として一世を風靡したグリメピリドが、おそらく現時点においても最も処方されているSU薬と思われる。グリクラジドとグリメピリドのどちらが低血糖を起こしやすいか、との疑問に対してはランダム化比較試験（RCT）により厳密に評価することが必要である。これについて検討したものにGUIDE（GlUcose control In type 2 diabetes: Diamicron MR vs.glimEpiride）試験がある3）。両薬剤の安全性を評価するためにクレアチニンクリアランス＞20mL/minの患者が対象とされた。使用されているのがグリクラジド徐放剤（Diamicron MR）であるのと研究資金供与がServier（Diamicron MRの発売元）である点には注意が必要であるが、厳密に評価した結果、グリクラジドの低血糖の頻度はグリメピリドの約50％と結論された。　低血糖のリスクはあるが、血糖コントロールのためにはどうしてもSU薬が必要な患者は少なからず存在する。しかし、低血糖は広義には1つのsurrogate endpointと考えられる。UKPDS33において細小血管障害を抑制することが証明されたことから4）、低血糖のリスクにもかかわらず、グリベンクラミドは血糖降下薬として長く使用されてきた。ADVANCE試験は、厳密にはグリクラジドの有効性を検討した試験ではないが5）、グリベンクラミドと同じくグリクラジドが細小血管障害を抑制することをほぼ証明したといってよい。グリメピリドには細小血管障害を抑制したエビデンスはない。したがって、筆者は本論文の結果に基づいて、グリクラジドをessential drugとするWHOの見解を変更する必要はないと考える。

　わが国の高齢者1万3,280人のコホート研究で、日本人における肥満パラドックスを支持する結果が、岡山大学の山崎 賢士氏らより報告された。とくに肥満の高齢男性において全死亡リスクが低い傾向にあるという。Geriatrics & gerontology international誌オンライン版2016年8月4日号に掲載。　わが国における肥満パラドックスのエビデンスは少ない。今回、著者らは日本の地域在住の高齢者において、この現象について調査した。静岡県内の74の全自治体から65～84歳の高齢者1万3,280人を無作為に選択、BMIを含むアンケートを実施して1999～2009年の間追跡した。なお、世界保健機関（WHO）のガイドラインに従い、アジア人集団で適切とされるBMI評価基準を用いて、参加者を18.5未満（低体重）、18.5～23.0（正常体重）、23.0～27.5（過体重）、27.5以上（肥満）に分類した。また、性別、年齢、喫煙状況、飲酒量、身体活動、高血圧、糖尿病について調整し、全死亡のハザード比と95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・正常体重の参加者との比較において、過体重や肥満の参加者は多変量ハザード比（95％CI）が低い傾向にあった。　肥満者　　0.86（0.62～1.19）　過体重者　0.83（0.73～0.94）　低体重者　1.60（1.40～1.82）・性別や年齢によるサブグループ解析において、肥満男性におけるハザード比（95％CI）が有意ではないが低い傾向にあった。　65～74歳の肥満男性　0.56（0.25～1.27）　75～84歳の肥満男性　0.78（0.41～1.45）

　罹患率や早期死亡率だけではなく、身体不活動（physical inactivity）はかなりの経済負荷を招いていることが、オーストラリア・シドニー大学のDing Ding氏らによる検討の結果、明らかにされた。著者は、「本報告は、世界中で非伝染性疾患を減らすための包括的戦略の一部として、定期的な身体活動の促進を優先すべき根拠となるものだ」と述べている。世界的に広がっている身体不活動は、慢性疾患の拡大および早期死亡に関連しているとされる。これまで疾病負荷については多数の報告がある一方、身体不活動の経済負荷について世界レベルでの定量化はされていなかった。Lancet誌オンライン版2016年7月27日号掲載の報告。身体不活動に起因する経済負荷を142ヵ国について推算　研究グループは、経済負荷を理解することはリソースの優先順位付けに関する情報提供に役立ち、身体活動の増大への世界的な取り組みを促すことにつながるとして本検討を行った。　身体不活動に起因する直接的な医療費用、生産性損失、障害調整生命年（DAILY）を、標準化した方法および142ヵ国（世界人口の93.2％）から入手できた最適データを使って推算した。直接医療費用とDAILYは、冠動脈疾患、脳卒中、2型糖尿病、乳がん、大腸がんについて算出。生産性損失は、フリクションコストアプローチを用いて身体不活動関連の死亡に関して推算した。　解析は、データを入手できた国ごとで身体不活動をベースに行い、身体不活動に関連した各疾患アウトカムおよび全死因死亡の補正後人口寄与割合（PAF）を調べた。高所得国は身体不活動の経済負荷の占める割合が大きい　2013年の世界の身体不活動による医療費用は、国際ドル単位で保守的に見積もって538億ドルと推算された。そのうち312億ドルは公的セクターが、129億ドルは民間セクターが、97億ドルは家庭によって支払われたものであった。疾患別では、50億ドルが冠動脈疾患、60億ドルが脳卒中、2型糖尿病は376億ドル、乳がん27億ドル、大腸がん25億ドルであった。　身体不活動の死亡がもたらした生産性損失は137億ドルであり、DALYへの影響は1,340万ドルであった。　高所得国は身体不活動の経済負荷の占める割合が大きく（医療費用の80.8％と間接費用の60.4％）、低・中所得国は疾病負荷の占める割合が大きかった（DALYの75.0％）。　全体として2013年の世界の身体不活動の経済負荷は、保守的解析（conservative analyses）では675億ドル（185～1,821億ドル）であった一方、非保守的解析では1,452億ドル（470～3,388億ドル）と、より高値の推算値が示された。

　肥満外科手術患者は術前も術後も骨折リスクが高いことが、カナダ・ケベック州CHU研究センターのCatherine Rousseau氏らによる検討の結果、明らかにされた。年齢・性別で適合した肥満者と非肥満者を対照群としたコホート内症例対照試験の結果による。また、発生部位も特定され、術前は肥満に関連した骨折だったが術後は骨粗鬆症にみられる骨折パターンに変化していた。胆膵路転換術（biliopancreatic diversion）を受けた人では明らかな骨折リスクが認められたことも判明、胃バイパス手術（Roux-en-Y gastric bypass）、スリーブ状胃切除術（sleeve gastrectomy）については断定的な結果は得られなかったという。BMJ誌オンライン版7月27日号掲載の報告。コホート内症例対照試験で手術群と肥満・非肥満対照群を比較　肥満外科手術が骨折リスクを増大するのかどうかを調べる検討は、2001～14年にカナダ・ケベック州で同手術を受けた患者を、同州の医療管理データベースから選択し後ろ向きコホート内症例対照試験にて行われた。該当患者は1万2,676例（介入群、女性72.3％、平均年齢42[SD 11]）、年齢・性別で適合した肥満者3万8,028例と非肥満者12万6,760例（対照群）を組み込んだ。　骨折の発生率および部位を介入群と対照群で比較。また、骨折リスクについて、各群、および2006～14年については手術法別に、術前と術後を比較した。骨折既往、併存疾患数、社会的貧困度、居住地域で補正した条件付き多変量ポアソン回帰分析モデルを用いた。術後の骨折は骨粗鬆症パターンに変化　肥満外科手術を受けた介入群の患者は、術前においても、肥満・非肥満者の対照群よりも骨折の発生率が高い傾向が認められた。介入群の術前の骨折発生率10.5％に対し、肥満群は8.1％、非肥満群は6.6％であった。　術後平均4.4年後では、介入群のほうが骨折が起きやすい状況であることがみてとれた。同群の発生率は4.1％で、肥満群は2.7％、非肥満群は2.4％であった。介入群の術後補正後骨折相対リスクは、対肥満群1.38（95％信頼区間[CI]：1.23～1.55）、対非肥満群1.44（同：1.29～1.59）と有意に高率であった。　また術前では、介入群は対照群と比べて、下肢遠位部の骨折リスクが高く、上肢骨折リスクは低く、脊椎、股関節・大腿骨・骨盤の骨折リスクは同程度であった。しかし術後は、下肢遠位部の相対リスクは低減し（0.66、95％CI：0.56～0.78）、変わって上肢（1.64、1.40～1.93）、脊椎（1.78、1.08～2.93）、骨盤・股関節・大腿骨（2.52、1.78～3.59）のリスクが増大した。　　術式別にみた検討では、骨折リスクの増大は、胆膵路転換術例でのみ認められた。　これらの結果を踏まえて著者は、「骨折リスクアセスメントとマネジメントを肥満外科手術の一連として行う必要がある」とまとめている。

　近年、報告が相次ぐ新規糖尿病治療薬の心血管アウトカム試験は、そのたびに大きな注目を集め、われわれ臨床家・研究者に新たな研究テーマをもたらしている。しかしその一方で、それら欧米での試験結果が、本邦での糖尿病日常診療にどれほどのインパクトを与えているのか、いまだ不透明な部分もある。事実、それらの心血管アウトカム試験では非常に限定的な対象者に対して、ごく短期間で従来治療群との間に非劣性を証明するための試験デザインが組まれており、当該薬剤のポテンシャルを十分に引き出せているのかどうかについては、熟考の余地があるように思われる。とくに過去の一部の試験では、心不全入院のリスクや心血管死、さらには総死亡のリスク増加を証明された薬剤もあり、一度植えつけられたそれらのリスクを払拭するのは容易なことではない。　本論文では、英国のプライマリケア施設における47万例もの糖尿病患者のデータベースを基にしたコホート研究であり、糖尿病治療薬の種類や組み合わせの違いによる心血管アウトカムへの影響が調査された。欧米での第1選択薬であるメトホルミンの使用は、やはり総死亡・心不全・心血管疾患のリスク低下に有意に関連しており、糖尿病治療における同薬の確固たる地位が再度示された。また、興味深いことにグリタゾン系とグリプチン系のいずれの薬剤の使用においても、総死亡や心不全のリスクを有意に低下させており、従来のアウトカム試験で示されてきた非優位性は証明されなかった。さらに、それら薬剤とメトホルミンとの併用療法においても心血管アウトカムの有意な改善につながることが示された。　本結果は、ランダム化プラセボ比較のアウトカム試験だけでは十分に得られない実地糖尿病臨床における薬剤選択の新たな知見を含んでおり、薬剤の持つポテンシャルを判定するためには、1つの試験結果にとらわれず、多角的な評価の重要性を示唆しているものと思われる。また、本邦発の同様の臨床データの蓄積・発表にも今後期待したい。

第6回　見過ごせない!? 飲み物に含まれる意外な糖質量【TIPS編】

　不眠症は、いくつかの健康上有害なアウトカムと関連している。これは、小規模な臨床研究により、不十分な栄養状態が関連していることが示唆されているが、住民ベースコホート研究による大規模な検討は行われていない。米国・ペンシルベニア州立大学のFeon W Cheng氏らは、不眠症の疑い例や不眠症状例のエネルギー摂取量と2年後の食事指数（AHEI）を用いて評価した食事の質について調査した。その結果、不眠症疑い例では、総エネルギー、トランス脂肪酸、ナトリウムの高摂取および野菜の低摂取との関連が認められたことを報告した。The American journal of clinical nutrition誌2016年8月号の報告。　対象は、2004年に不眠症状に関する情報が報告された医療従事者フォローアップ研究に参加した、がん、心血管疾患、糖尿病でない米国男性1万5,273人（年齢：58～93歳）。食物摂取は、2002年と2006年に食品摂取頻度調査を用いて評価した。対象者と2004年に不眠症疑いなし例について、不眠症状に関連する共変量を調整しながら、2006年の総エネルギー摂取量の調整後平均差、AHEI成分スコア、95％CIを算出した。　主な結果は以下のとおり。・主要な慢性疾患やその他の潜在的交絡因子により制御された2002年の食事摂取後において、不眠症疑いの男性は、平均より35.8kcal/日消費が高く（95％CI：17.4～54.1kcal/日）、3つのAHEI要素（トランス脂肪酸、野菜、ナトリウム）で低スコアを示した。これは、トランス脂肪酸とナトリウムの消費量が多く、野菜の摂取量が少ないことを示している（すべてにおいてp≦0.01）。・個々の不眠症状については、ノンレム睡眠と中途覚醒は、高いエネルギー摂取と関連していた（p-trend≦0.007）。・入眠障害を有する男性においても、同様な傾向が確認された（p-trend＝0.007）。・入眠の困難さと2年後のAHEI低スコアとの間に有意な関連が認められた（p-trend＝0.004）。関連医療ニュース 不眠の薬物療法を減らすには 就寝時、部屋は暗くしたほうがよいのか：奈良医大 不眠症の人おすすめのリラクゼーション法とは

　レーザースペックルフローグラフィ（LSFG）を用いて視神経乳頭と脈絡膜の血行動態を測定し、糖尿病の有無で血行動態パラメータと空腹時血糖値およびHbA1cとの関連を調べたところ、非糖尿病患者でもHbA1cが視神経乳頭と脈絡膜の血流に影響を及ぼすことを、東邦大学大森病院眼科の柴 智恵子氏らが明らかにした。著者は、「LSFGは無症候性の眼循環異常の検出に有用」とまとめている。Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology誌オンライン版2016年7月20日掲載の報告。　研究グループは、連続196症例（男性151例、女性45例）を対象に、眼底のLSFGパルス波形を解析して視神経乳頭および脈絡膜の血流速度（mean blur rate：MBR）、血流量（blowout score：BOS）および血流駆出時間（blowout time：BOT）を評価し、これらLSFGパラメータの独立した寄与因子を検討した。　また、非糖尿病患者147例におけるLSFGパラメータ、空腹時血糖値およびHbA1c値との関連も評価した。主な結果は以下のとおり。・重回帰分析の結果、ヘマトクリット値とHbA1cが、脈絡膜におけるMBRの独立した寄与因子であることが示された。・年齢、性別、脈圧、心拍数、球面屈折度およびHbA1cは、視神経乳頭におけるBOSの独立した寄与因子であった。・年齢、身長、脈圧、心拍数およびHbA1cが、脈絡膜におけるBOSの独立した寄与因子であった。・ピアソンの相関分析の結果、非糖尿病患者において視神経乳頭と脈絡膜のBOTがHbA1cと有意に相関していることが認められた。

【第3回】ビグアナイド薬による治療のキホン－ビグアナイド薬による治療のポイントを教えてください。 ビグアナイド（BG）薬は、主に肝での糖新生を抑制し血糖を低下させる、インスリン抵抗性改善系の薬剤です。そのほかに、消化管からの糖の吸収を抑制したり、末梢組織でのインスリン感受性を改善させるといった作用があります。非常に古くから使われている薬剤で、以前は、日本では1日最大用量750mgのメトホルミンしか使用できませんでしたが、海外での使用実績を踏まえ、それまでのメトホルミンの用法・用量を大きく見直し、高用量処方を可能としたメトホルミン（商品名：メトグルコ）が2010年から使用できるようになりました。 上記の作用でインスリン抵抗性を改善し、体重増加を来さないというメリットがあるので、とくに肥満の糖尿病患者さんや食事療法が守れない患者さんに適しています。 腎機能低下例、高齢者、乳酸アシドーシス、造影剤投与に関しては注意が必要ですが、単独で低血糖を起こしにくい薬剤ですので、注意が必要な点を守りながら投与すれば使いやすい薬剤です。－初期投与量と投与回数を教えてください。 通常、1日500mg（1日2～3回に分割）から開始します（各製品添付文書より）。食後投与のものと食前・食後いずれも投与可能な薬剤がありますが、最も異なる点は1日最大用量で、750mg/日（商品名：グリコラン、メデット）と2,250mg/日（同：メトグルコ）があります。メトグルコは通常、750～1,500mg/日が維持用量です。 メトホルミンの主な副作用として消化器症状がありますが、程度には個人差があるように感じています。消化器症状は用量依存性に増加するので、投与初期と増量時に注意し、消化器症状の発現をできるだけ少なくするために、増量する際は1ヵ月以上空けるとよいでしょう。－どの程度の腎障害および肝障害の時、投与を控えたほうがよいでしょうか。 メトグルコを除くBG薬は、腎機能障害患者さん（透析患者含む）には禁忌です（各製品添付文書より）。メトグルコは、腎機能障害がある患者さんに投与する場合、定期的に腎機能を確認して慎重に投与することとされており、中等度以上の腎機能障害および透析中の患者さんが禁忌となっています1)。国内臨床試験で、血清クレアチニン値が「男性：1.3mg/dL、女性：1.2mg/dL以上」が除外基準になっているので1)、それを目安にするとよいでしょう。 ただし、高齢患者さんの場合、血清クレアチニン値が正常範囲内であっても、実際の腎機能は低下していることがあるので（潜在的な腎機能低下）、eGFR（推定糸球体濾過量）も考慮して腎機能を評価したほうがよいでしょう。 日本糖尿病学会による「メトホルミンの適正使用に関するRecommendation（2016年5月12日改訂）」（旧：ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation）では、乳酸アシドーシスとの関連から、腎機能の評価としてeGFRを用い、「eGFRが30mL/分/1.73m2未満の場合にはメトホルミンは禁忌、eGFRが30～45mL/分/1.73m2の場合にはリスクとベネフィットを勘案して慎重投与とする」としています2)。 メトグルコを除くBG薬は、肝機能障害患者さんには禁忌です（各製品添付文書より）。メトグルコは、肝機能障害がある患者さんに投与する場合、定期的に肝機能を確認して慎重に投与することとされており、重度の肝機能障害患者さんが禁忌となっています1)。国内臨床試験で、「ASTまたはALTが基準値上限の2.5倍以上の患者さんおよび肝硬変患者さん」が除外基準になっているので1)、それを目安にするとよいでしょう。－造影剤と併用する時のリスクはどのくらい高いですか？ 尿路造影検査やCT検査、血管造影検査で用いられるヨード造影剤との併用によるリスクの程度に関する報告はありませんが、ヨード造影剤は、腎機能を低下させる可能性があるため、乳酸アシドーシスを避けるために、使用する場合は「検査の2日前から検査の2日後の計5日間（緊急の場合を除く）」は服用を中止します3)。また、検査の2日後以降に投与を再開する際には、患者さんの状態に十分注意をする必要があります。－乳酸アシドーシスの頻度と、予防・管理の方法を教えてください。 BG薬による乳酸アシドーシス発現例が多く報告された1970年代を中心とする調査では、フェンホルミン（販売中止）で10万人・年当たり20～60例、メトホルミンでの頻度は10万人・年当たり1～7例程度と報告されています4)。 日本糖尿病学会による「メトホルミンの適正使用に関するRecommendation（2016年5月12日改訂）」（旧：ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation）では、乳酸アシドーシスの症例に多く認められた特徴として、1.腎機能障害患者（透析患者を含む）2.脱水、シックデイ、過度のアルコール摂取など、患者への注意・指導が必要な状態3.心血管・肺機能障害、手術前後、肝機能障害などの患者4.高齢者 を挙げています2)。 腎機能や心血管・肺機能障害、手術前後、肝機能障害などの患者、高齢者といった点は、医療従事者側が留意すべきことですが、脱水やシックデイ、過度のアルコール摂取といった点については、これらが乳酸アシドーシスのリスクになるということを患者さんにお伝えしたうえで指導する必要があります。 とくに、脱水には注意が必要です。夏場、室内でも脱水を起こす可能性があること、発熱、嘔吐、下痢、食欲不振などを来すシックデイのときには脱水を起こす可能性があるため、服薬を中止し、かかりつけ医に相談するなど、患者さんに指導する必要があります。炎天下で農作業を行う方も注意が必要です。とりわけ高齢者は脱水に気付きにくいという特徴があります。また、利尿作用を有する薬剤（利尿剤、SGLT2阻害薬など）を服用している場合にも注意が必要です。－高齢者に投与する際の用量について知りたいです。そのまま使い続けてよいのでしょうか。 メトホルミンは、高齢者では、腎・肝機能が低下していることが多く、脱水も起こしやすいため、乳酸アシドーシスとの関連から慎重投与するとされています。高齢者については、青壮年に発症し、すでにメトホルミンを服用している患者さんが高齢になった場合と、高齢になってから発症した場合に分けて考えます。すでにメトホルミンを服用している患者さんが高齢になった場合は、とくに問題がなければ、メトホルミンによって得られる効果を考慮して継続しますが、定期的に腎・肝機能については観察すること、また、用量についても、高用量は使用せず、私は500～750mg/日で維持するようにしています。 高齢になって発症した場合、とくに75歳以上では、慎重な判断が必要とされていますが2)、基本的には推奨されません。1）メトグルコ製品添付文書（2016年3月改訂）2）日本糖尿病学会. メトホルミンの適正使用に関する Recommendation（2016年5月12日改訂）3）日本糖尿病学会編・著. 糖尿病治療ガイド20156-2017. 文光堂；2016.4）Berger W. Horm Metab Res Suppl. 1985;15:111-115.