日本臨床運動療法学会（会長　木村 穣氏　関西医科大学 健康科学センター 教授）は、2017年9月2日（土）・3日（日）に、第36回の学術集会を大阪市にて開催する。テーマは「臨床医学と運動のさらなる融合」で、臨床における運動、スポーツ、身体活動に関する講演のほか、実技実習も予定されている。また、今回は学会初となる、参加者の不活動を予防する仕組みとして、セッションの合間に「レッツBSL（Break Sedentary Lifestyle）」と称したストレッチビデオの上映を行う。開催概要【開催日】2017年9月2日（土）・3日（日）【会場】メルパルク大阪（新大阪）　会場案内はこちら【主要プログラム】・会長講演　　「臨床医学と運動のさらなる融合」　　演者：木村 穣氏（関西医科大学 健康科学センター 教授）・特別講演　　「エピジェネティクス入門　－その分子基盤から臨床応用まで－」　　「ACSM EIM National Center 韓国および各国の現状と課題　The challenge of EIM Korea」・シンポジウム　　「疾患別（乳がん、COPD、糖尿病、メタボなど）運動療法」　　「運動指導士の臨床への架け橋をどう築くか」ほか・パネルディスカッション　　「指定運動療法施設ガイドライン設立に向けての実態調査」（EIM Japan共同開催）　　「糖尿病エネルギー必要量と身体活動」・教育講演　　「運動療法の心理的恩恵－感情に注目した運動の効果－」　　「サルコペニアと運動療法」ほか・実技実習　　「CPX実習 ＆ CPX症例検討会」　　「木剣体操」ほか・ランチョンセミナー　　「植え込みデバイス患者の包括的な心臓リハビリテーションを考える」　　「CGM（持続血糖測定）の最新情報」※一般演題など詳細は、学会ホームページのプログラムをご覧ください。■参考第36回日本臨床運動療法学会学術集会ホームページフェイスブック

　収縮能は保たれているが心筋ストレインが低下している症例が、肥大型心筋症、虚血性心疾患、糖尿病などの患者において報告されている。そこで、Oslo University Hospital（ノルウェー）のThomas M. Stokke氏ら研究グループが、左室駆出率（EF）とストレインが一致しないことを検証するため、数学的および心エコーを組み合わせた解析を行った。Journal of American College of Cardiology誌2017年8月22日号に掲載。ストレインを含む4つのパラメータからEFを求める方程式を作成　本研究では、楕円形の左室形状モデルからEFと4つのパラメータであるGlobal longituidal strain （GLS：縦方向のストレイン）、Global circumferential strain （GCS：円周方向のストレイン）、壁厚および短軸方向の直径の関係を導く方程式が考案された。EFが16～72％の被験者100例において、EFの予想値と実際の計測値を比較し、この方程式の妥当性が確認された。また、異なるパラメータのEFに対する影響についても検証し、患者データとの比較を行った。円周性の収縮は長軸性の収縮より2倍以上もEFと関連　計算によって導き出されたEFの予測値と、実際の計測値はかなりの割合で一致していた（r＝0.95）。またこのモデルでは、GCSがGLSと比べて2倍以上EFに関連することが示され、縦方向の収縮の大幅な減少は、円周方向の収縮のわずかな増加で補うことが可能と考えられた。壁厚が増加し、直径が減少した心室においては、長軸性および円周性の収縮が低下するが、そういった症例では、拡張末期容量を少なくすることで、EFを保っていた。このことは、正常コントロール20例と、壁厚が増加しかつ円周性および長軸方向の収縮が低下した肥大型心筋症患者20例とで、EF同様の値であるという結果と合致していた。　心筋の収縮が低下しているにもかかわらず、EFが保たれているという矛盾は、心臓の形状変化（ジオメトリー）の寄与を考えると、数学的に説明しうる。つまり、心筋の縦方向および円周方向の短縮が大きく変化しても、その他の形状学的な変化でそれを補い、EFが保持されている。EFが保たれている場合、ストレインは左室の収縮能を反映している　EFは保たれていても、心臓全体としての変形が小さくなりうることが数学的に説明された。心臓の形体上の変化が大きく寄与していることを考えると、EFが保たれている症例ではストレインが心室の収縮能をより正確に反映していると考えられた。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者今日は朝食を食べて採血をしました。医師なるほど。中性脂肪が300mg/dLと驚くほど上昇していますね。空腹時は150mg/dL前後なのですが…。患者中性脂肪って食事で動くんですね。医師そうですね。食事で大きく変動します。食後の中性脂肪が高いと心筋梗塞になりやすいと言われています。患者どうやったら、中性脂肪を下げることができますか？医師食事をすると中性脂肪が上がりますが、血管の内側で中性脂肪は代謝されます。でも、その機能を落としてしまうのが「タバコ」です。患者やっぱり、タバコですか。肺がん以外にもいろいろと悪さをするんですね。明日から禁煙、いえ今日から禁煙準備を始めます。●ポイントすぐに禁煙に取り組む自信がない人には禁煙準備（例：灰皿の整理、カートン　買いを止めるなど）から始めてもらいます1）Staniak HL, et al. Atherosclerosis. 2014;233:381-386.2）Kabagambe EK, et al. Atherosclerosis. 2009;203:633-639.

　肥満人口の増大に伴い糖尿病妊婦も増加している。糖尿病妊婦からの出生児は子宮内で高血糖の環境にあるため高インスリン状態にあり、分娩後は一過性低血糖を来すことがある。そのため分娩後NICUでの管理が必要になることが少なくない。初乳（colostrum）は通常の乳汁に比べてグルコース濃度が高く、出生児の低血糖を予防するために適切である。そこで、わが国ではあまりないと思われるが、欧米の一部では糖尿病妊婦に対する出産前搾乳が推奨されている。一方で、妊娠後期の搾乳はオキシトシン分泌を介して子宮収縮を促進することから、出生児の合併症を増加させる可能性も懸念されている。そこで糖尿病妊婦における出産前搾乳の有益性に関するコクランのシステマティックレビューが実施されたが、エビデンスが存在しないため有益性は不明とされていた1）。　本試験はこの「糖尿病妊婦の出産前搾乳は出生児に対して有益かつ安全か？」との臨床的疑問に回答を試みたものである。対象は9割以上が妊娠糖尿病（GDM）であり、残りが妊娠前糖尿病（pre-existing diabetes、1型糖尿病および2型糖尿病の両者を含む）である。多くの除外基準が設定されており（詳細は論文を参照されたい）、低リスク妊婦のみが対象となっている。対象患者は妊娠36週から搾乳する群と対照群に無作為に分けられたが、試験デザインから盲検化は不可能であり、データ回収、解析などを盲検化したPROBE（Prospective Randomized Open Blinded-Endpoint）法に近い方法が用いられた。　その結果、出生児のNICUへの入院率は両群に有意差はなく、出産前搾乳は低リスク糖尿病妊婦において安全に実施できると考えられた。ただし著者らが強調しているように、この試験の結果は多くの除外基準をクリアした低リスク妊婦のみに適用可能であり、すべての糖尿病妊婦に適用できるかは現時点では不明である。　本試験は、これまで慣習として広く実施されてきた医療行為（糖尿病妊婦における出産前搾乳）を臨床的疑問として定式化し、因果関係を証明するのに最も適切であるRCTを用いてその有益性を明らかにした。臨床的疑問の定式化はEBMの第一歩であるが、これは既存のエビデンスに基づいて眼前の臨床的疑問を解決する第一歩であるのみならず、自ら新たなエビデンスを創造するための第一歩でもある。本論文を読んで筆者はそれを再認識させられた。

【皮膚疾患】丹毒◆病状急に顔面などが腫れて赤くなり、熱が高くなります。時に水ぶくれを伴い、痛みがあります。◆原因主にA群β溶血性レンサ球菌による感染で起こり、高齢者や糖尿病患者さんに多くみられます。溶血性レンサ球菌の合併症で腎障害が起こることもあり、注意が必要です。◆治療と予防・ペニシリン系やセフェム系抗菌薬の内服で治療します。再発や腎炎の可能性も考えて、改善後も10日ほど内服を続けます。●一言アドバイス小さな傷、扁桃炎、みずむしなどから、発症することがあるので注意しましょう。監修：ふくろ皮膚科クリニック 院長 袋 秀平氏Copyright © 2017 CareNet,Inc. All rights reserved.

　スタチンへのエボロクマブ（商品名：レパーサ）併用による心血管イベント抑制効果を検証するFOURIER試験に参加した患者を対象に、認知機能を前向きに評価した結果、追跡期間中央値19ヵ月において両群で認知機能に有意差は確認されなかったことを、米国・ブリガム&ウィメンズ病院のRobert P. Giugliano氏らが報告した。これまでのPCSK9阻害薬の臨床試験から、同薬によるLDLコレステロール（LDL-C）低下と認知機能低下の関連が懸念されていた。NEJM誌2017年8月17日号掲載の報告。タッチスクリーン式の認知機能検査CANTABを用い認知機能を評価　研究グループは、FOURIER試験の患者を対象に、ケンブリッジ神経心理学テスト（CANTAB）を用い前向きに認知機能を評価した（ベースライン時、24週時、年1回、試験終了時に実施）。　主要評価項目は、実行機能の空間認識作業記憶スコア（範囲：4～28点、スコアが低いほど戦略と計画をより効率的に利用していることを示す）、副次評価項目は作業記憶スコア（範囲：0～279点、スコアが低いほど誤りが少ない）、エピソード記憶スコア（範囲：0～70点、スコアが低いほど誤りが少ない）、および精神運動速度（範囲：100～5100msec、速いほど成績良好）である。解析は、エボロクマブ群とプラセボ群で、空間認識作業記憶スコアのベースラインからの平均変化量を比較し、非劣性マージンをプラセボ群のスコアの標準偏差の20％に設定した。全認知機能評価項目、エボロクマブ併用群とプラセボ併用群で有意差なし　合計1,204例を中央値19ヵ月間追跡した結果、主要評価項目である空間認識作業記憶スコア素点のベースラインからの変化量（平均±SD）は、エボロクマブ群－0.21±2.62、プラセボ群－0.29±2.81であった（非劣性のp＜0.001、優越性のp＝0.85）。　副次評価項目である作業記憶スコア（変化量：エボロクマブ群－0.52、プラセボ群－0.93）、エピソード記憶スコア（変化量：それぞれ－1.53、－1.53）、精神運動速度（変化量：それぞれ5.2msec、0.9msec）は、両群間に有意差はなかった。また、探索的解析の結果、LDL-C値と認知機能の変化との間に関連は認められなかった。　著者は、認知症あるいは軽度認知障害患者が除外されていることや追跡期間が短いことなどを研究の限界として挙げている。なお現在、EBBUNGHAUS試験に参加した患者を対象としたCANTAB評価を含むFOURIER試験の5年間継続投与試験が進行中だという。

肥満と健康に関して　肥満と健康に関してこれまでに多くの論文が発表されており、肥満はがんを含んだ生活習慣病に対する大きなリスクファクターとの認識が浸透している。しかしながら、病気が表面化しない限り、多くの肥満者が肥満是正に無関心なのが現実である。極端なことをいえば肥満そのものを病気と捉えるぐらいの厳しい見方が肥満による病気予防には必要だと痛感する1）。本研究の内容は米国・ハーバード大学公衆衛生大学院のYan Zheng氏らが、看護師健康調査（Nurses' Health Study：NHS）と医療従事者追跡調査（Health Professionals Follow-Up Study：HPFS）に基づいて実施した研究成果を、JAMA誌2017年7月18日号に発表した。その論文内容に対する筆者の私的見解についてコメントする。女性18歳、男性21歳時と男女55歳時との体重差（成人期体重増加）は生活習慣病の大きいリスク！　2.5～10.0kgの中等度増加群は、体重変化の小さい安定群（－2.5kg以下の体重減少または2.5kg未満の体重増加)に比べ、2型糖尿病、高血圧症、心血管疾患などの発症リスクが有意に高く、慢性疾患、認知機能低下、身体機能障害などをもたないで無病息災に年を重ねることを可能にする集団の割合を引き下げると報告した。　この論文から成人期体重増加が小さい安定群と相対的に大きい中等度体重増加群（2.5～10kg）との比較において体重増加差に依存して生活習慣病のリスクが増えることを見出した。高度体重増加群（20kg以上増加）ではリスク増加は言を俟たないほど大きいことは既知の事実であり、これまでの小規模研究の結果と矛盾しない。肥満は病気と理解すべし！　この論文内容をひと言でいえば中等度以上の成人期体重増加は万病のもとであると主張しているように思える。これまでも小規模研究で類似した報告はみられるが中等度成人期体重増加に焦点を絞った大規模研究（NHS：女性9万2,837人、HPFS：男性2万5,303人）としては最初の研究であり、その臨床的意義は大きく、単なる肥満でなく成人期体重増加といった時間情報を取り入れた体重増加に照準を合わせた見方が生活習慣病対策に重要だとの視点に新規性がある。　この研究の強みは大規模研究であるために多くの交絡因子の調整を可能にした点でデータ解析の信頼性は高い。一方、この研究の弱点は18（女性）、21（男性）歳時の体重の記憶への依存、両コホート研究が大部分白人対象で人種の偏りが大きく、対象が医療職のため知識偏重が多少の問題として残るが、解析全体を通してみると結果の一般化に問題はない。いつから肥満是正を開始すべきか　肥満是正タイミングは重要であるが成人期以前の学童期からすでに肥満は始まっており1）、成人期まで増加傾向にあることは既知の事実であるため可能な限り早期に開始することが好ましい。成人早期（女性ではとくに結婚、妊娠、出産、育児など）を境に体重が増加することが多いため、遅くとも40歳までに肥満を是正すべきと考える。さらに、55歳以降の肥満是正が生命予後、生活の質改善に有効か否かの検証も必要である。　年齢を問わず中等度以上の体重増加を是正する努力は無病息災のために必要であり、そのためには肥満を単なる脂肪蓄積でなくそれ自体病気と理解することが予防・治療の起点となることを忘れてはいけない。肥満ががん発生に関与していることは間違いないがやや過大に評価されている可能性があり、がん発生臓器により関与の大きさは異なる可能性がある。

【第11回】GLP-1受容体作動薬による治療のキホン―どのような患者さんが良い適応になりますか？また導入の判断となる指標があれば教えてください。 食事から吸収された糖質などの刺激により、消化管から消化管ホルモンであるGIP（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）、GLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）が血中に分泌されると、血行性に膵β細胞上のGIP受容体とGLP-1受容体にそれぞれ結合し、インスリン分泌が促進されます。その作用を応用したのがインクレチン関連薬と呼ばれるDPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬で、GLP-1受容体作動薬は、膵β細胞上にあるGLP-1受容体に結合して、インスリン分泌を促進させます。 インクレチン関連薬は、膵β細胞内で代謝されたグルコースによるインスリン分泌の惹起経路を増幅させることで、インスリン分泌を促進させます。つまり、グルコースによるインスリン分泌惹起経路が働いて初めて、インクレチンによる増幅作用が働くことになります。そのため、GLP-1受容体作動薬のインスリン分泌作用は、グルコース濃度依存性であり、単独では低血糖を起こさないという特徴があります。 GLP-1受容体作動薬のもう1つ大きな特徴は「体重減少」です。GLP-1受容体は食欲をつかさどる視床下部にもあり、GLP-1受容体作動薬により、食欲が抑制されることで、体重減少効果が得られます。また、胃内容物の排泄抑制作用もあり、それによる体重減少効果、さらには、食後血糖の上昇抑制も期待できます。GLP-1受容体作動薬は、非肥満、肥満のいずれでも血糖低下効果は得られますが、とくに「体重減少」については、他の薬剤を上回る効果が得られるため、肥満の患者さんが良い適応であると考えています。ただ、GLP-1受容体作動薬は注射薬であるため、抵抗を示す患者さんも少なくありません。高用量のSU薬を含むいくつかの経口薬を使用しているにもかかわらず、良好な血糖コントロールが得られない患者さんで、体重減少も期待したいような場合に検討するとよいのではないでしょうか。―DPP-4阻害薬との作用機序や適応の違いについて教えてください。 GLP-1受容体作動薬が、膵β細胞上にあるGLP-1受容体に結合してインスリン分泌を促進させる、直接的に作用する薬剤であるのに対し、DPP-4阻害薬は、GIPおよびGLP-1が分泌された後に、それらを急速に分解する酵素であるDPP-4の活性を阻害して、GIPとGLP-1の不活化を抑制する、すなわち、間接的に作用する薬剤です。いずれも、前述のように、グルコース濃度依存性であり、単独では低血糖を起こさない薬剤ですが、DPP-4阻害薬は“生理的レベル”で効果を発揮するのに対し、GLP-1受容体作動薬は“非生理的レベル”で効果を発揮するため、DPP-4阻害薬は「体重増加を来さない」という効果が得られ、GLP-1受容体作動薬は「体重を減少させる」という効果が期待できます。“体重増加を来さない”で血糖を低下させる、“体重を減少させて”血糖を低下させる、という目的で使い分けるのがよいと思います。 ただ、DPP-4阻害薬は経口薬で、GLP-1受容体作動薬は注射薬です。導入のしやすさという点でも違いはありますが、今は、週1回投与のGLP-1受容体作動薬もあります。「週に1回なら」「自分で打つのはいやだけど、医療従事者に打ってもらうのであれば」という患者さんもいらっしゃいます。週1回製剤の中には、針の取り付けが不要なものもあり、取り扱いが非常に簡便なものもありますし、「“週に1回だけ”ならどうですか？」「ご自分で打つのが難しければ、週に1回、病院に来て打つのはどうですか？」というやり方で導入するのも良い方法です。―投与量の調整方法について教えてください。 GLP-1受容体作動薬はインスリン製剤と同じ注射薬ですが、インスリン製剤のような細やかな投与量の調整をする必要はありません。ただし、副作用としてみられる下痢や便秘、嘔気などの消化器症状が投与初期に認められるため1)、1回の投与量が決められている週1回の製剤ではなく、1日1回もしくは2回注射の製剤の場合は、最小用量から始め、様子をみながら、各製剤の添付文書に従って、増量していくのがよいでしょう。―適切な併用薬について教えてください。 前述のように、GLP-1受容体作動薬では、血糖低下以外に、体重減少効果が期待できます。さらなる体重減少という点で、体重減少効果のあるSGLT2阻害薬との併用※も効果的です。 （※2017年8月現在、日本でSGLT2阻害薬との併用が認められているのは、「リラグルチド（商品名：ビクトーザ）」、「リキセナチド（商品名：リスキミア）」と「デュラグルチド（商品名：トルリシティ）」のみ。） また、SGLT2阻害薬を使っていて、体重が増加してしまう場合に、体重減少を期待して、GLP-1受容体作動薬を上乗せするのもよいでしょう。実際に、海外で行われた、GLP-1受容体作動薬「エキセナチド（商品名：ビデュリオン）」と、SGLT2阻害薬「ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）」の併用の効果をみた「DURATION-8試験」で、それぞれの単独療法よりも、血糖低下および体重減少において効果が認められたことが示されました2)。 また、GLP-1受容体作動薬には、半減期の長い長時間作用型と、半減期の短い短時間作用型があり、短時間作用型では、高濃度のGLP-1が維持されないため、胃排泄の遅延作用に対するタキフィラキシー（効果減弱）が起こりにくいという特徴があります。胃排泄の遅延作用が継続するため、体重減少に加え、「食後高血糖の抑制作用」が期待できますが、空腹時高血糖の改善は得意ではないため、空腹時血糖値を低下させるSU薬やチアゾリジン薬、ビグアナイド（BG）薬、SGLT2阻害薬との併用が効果的です。一方、長時間作用型では、高濃度のGLP-1が維持されるため、空腹時の血糖低下作用が期待できます。食後高血糖を改善する速効型インスリン分泌促進薬やα-グルコシダーゼ阻害（GI）薬との併用がよいでしょう。ただし、SU薬や速効型インスリン分泌促進薬のように、インスリン分泌を直接惹起する経路に働く薬剤とそれを増幅させるGLP-1受容体作動薬を併用することはより効果的ではありますが、SU薬や速効型インスリン分泌促進薬の効果を増幅させることで、低血糖リスクが増加する恐れがあるため、慎重に投与する必要があります。―長期使用における安全性について教えてください。 インクレチン関連薬は、SU薬など古くから使われる糖尿病治療薬に比べると比較的新しい薬剤ですので、長期の安全性を懸念される方も多いと思います。GLP-1受容体作動薬では、DPP-4阻害薬と同様、膵炎や膵がんといった膵疾患との関連がいわれていますが、現時点で、GLP-1受容体作動薬においても、これら膵疾患への関連について、前向きに検討した報告はありません。ただ、GLP-1の薬理効果について、まだ十分解明されていない部分も多いため、長期安全性を含め、今後、未知な生理作用や副作用について、みていく必要はあります。1）日本糖尿病学会編・著. 糖尿病治療ガイド2016-2017. 文光堂;2016.2）Frias JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016.

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「糖尿病ネットワーク（http://www.dm-net.co.jp/）」の動画ページが開きます。■今回の内容前回学習した「脈拍数を利用した糖尿病の運動療法」をさらに進め、目標脈拍数と運動について学びます。脈拍数を運動強度の目安にして運動療法を行いますが、運動のやり始めと慣れてきたころは、体の感じ方も異なります。その変わり方を数値化し、基準にしてくれるのが最適脈拍数です。最適脈拍数は、年齢と安静時脈拍数と運動強度から算出します。すこし計算が必要なので理解のために何回も動画をご覧ください。詳しくは、上の画像をクリックして、3分間動画でご確認ください。そのまま患者さんへの指導に使える内容です。

　先日このコラムでDEVOTE試験のコメントを執筆した。集めた資料を眺めていると、「DEVOTE試験でデグルデクが低血糖の発現を低下させることが証明された」という記事や専門家のコメントが多いことに気付いた。　確かに間違いではないのだが、本来この試験はFDAから心血管への安全性に対して懸念を示されたこともあり、心血管イベントの発現をグラルギンU100と比較した試験である。低血糖の発現は主要評価項目ではないし、論文を読めばすぐにわかることだが、アブストラクトの結語やディスカッションの結論に低血糖の発現に関する記載は一切ない。それなのに副次評価項目である低血糖ばかり取り上げられている。DEVOTE試験とまったく関連はないのだが、ふとPROactive試験1）を思い出したのは私だけだろうか。　一方、1型糖尿病患者を対象としたSWITCH 1試験と2型糖尿病患者を対象としたSWITCH 2試験は、いずれもデグルデクをグラルギンU100と比較した、主要評価項目が低血糖の発現件数の試験である。デグルデクまたはグラルギンU100に、ボーラスインスリンとしてインスリンアスパルト（SWITCH 1試験）または経口血糖降下薬（SWITCH 2試験）を併用する治療を、デグルデクとグラルギンU100をクロスオーバーして32週間ずつ、計64週間行われた。　その結果、SWITCH 1および2試験において、デグルデクはグラルギンU100と比較して、主要評価項目である治療維持期間における重大なまたは血糖値確定症候性低血糖の発現件数を有意に低下させた。また、全治療期間を通じても、デグルデクはグラルギンU100と比較して低血糖の発現件数を有意に低下させた。　このSWITCH試験でデグルデクとグラルギンU100をクロスオーバーして、デグルデクのほうが低血糖の頻度が少ないことが示された。では、もう1つの持続時間の長い持効型インスリンであるグラルギンU300とデグルデクを比較したらどうなるか。現時点ではSWITCH試験と同様の検討はなく、どちらがより低血糖の発現が少ないかは不明である。次はぜひ持続時間の長いインスリン同士、デグルデクとグラルギンU300をクロスオーバーして効果と低血糖を比較する試験を行ってほしい。

EBMのよりいっそうの発展、日本発のエビデンスの量産を目指す日本臨床疫学会の第1回年次学術大会が、2017年9月30日～10月1日に開催される。第1回大会長の東京大学大学院医学系研究科公共健康医学専攻臨床疫学・経済学教授の康永秀生氏に臨床研究の重要性について聞いた。本邦の臨床研究の現状と問題点について教えていただけますか日本の臨床研究は、米国や英国に比べて立ち遅れているといえます。これには日本の医学の歴史的背景も関与しています。日本の医学は明治以降ドイツから輸入されましたが、ドイツの医学教育は基礎実験重視でした。その流れは現在も続き、臨床の研究室でも、基礎実験研究で博士論文を書くことがほとんどという状況です。2000年代に入り、米国発のEBMの概念が日本に普及し、臨床研究が重要視され始めました。しかし、日本ではEBM研究をどのように実践していくのか、EBMの基となる臨床研究をどうやっていくのか、臨床研究の教育の担い手が育っていませんでした。そのため、日本人対象の日本発のエビデンスはいまだに少なく、海外エビデンスに依存して日常臨床を実践しなければならないという現状です。これが日本の医療が直面する問題だと思います。日本臨床疫学会を設立した背景はどのようなものですか？医学部の教育カリキュラムの中で臨床研究に割ける時間はほとんどありません。とはいえ、臨床研究は、実臨床の試行錯誤の中から出てくるクリニカルクエスチョンから始まりますので、卒業後に行うほうが適しています。そういう意味でも、臨床研究の教育は、大学院が行うべきものだといえます。しかし、教育を担うべき公衆衛生大学院（SPH：School of Public Health）を有する医学部はほんの一部であり、受け皿としては不足しています。また、臨床を離れて授業料を払いながら学ぶのは負担が大き過ぎます。大学院教育のような濃密なカリキュラムでなく、診療の休みにじっくり勉強するような受け皿が必要です。それには、学会という受け皿を作り、研究者のすそ野を広げることが必要となります。そのような経緯で、福原俊一先生を代表理事として、国内の臨床疫学者を中心に「日本臨床疫学会」を設立しました。学会のキャッチフレーズは「臨床研究で医療を元気にする」です。EBMのよりいっそうの発展、日本発のエビデンスの量産を目指しています。臨床研究を実践したいという人すべてを受け入れる、この大きなコンセプトの下、診療科横断的な医師、そして看護師、薬剤師、理学療法士などのメディカルスタッフなど幅広い方々が参加されています。臨床疫学会は、本年、第1回学術大会を開催されますね。私が大会長となり、本年の9月30日～10月1日に第1回の学術集会を開催します。大会テーマは、「天地開闢」。無に近い日本の臨床研究に新たなものを作り出していく、という想いを込めています。大会では、日本の臨床研究の第一人者がそろい、教育的セッションを中心に行います。臨床研究と臨床試験を同じものだと勘違いされている方が多いのですが、介入試験である臨床試験は臨床研究の1割程度に過ぎず、残りの9割は観察研究です。従来、臨床研究はRCTなどの臨床試験に重点が置かれていましたが、若手の先生方が最初に取り組むべきは、多くの資金を必要とする臨床試験よりも、観察研究でしょう。診療録、電子カルテ、レセプトなど自分が手に入るデータベースを用いてアイデアをひねり、研究デザインを考え、統計手法を使って解析し、論文化する、という観察研究のプロセスを、学会を通して学んでいただきたいと思います。現実には臨床疫学や統計学を苦手としている臨床の先生方はまだ多いようですね？臨床疫学、統計学のハードルが高いと感じている臨床の先生方は多いようです。しかし、これらはきちんと学習する機会があれば必ず習得できるものです。ただ、教科書や、座学の教育で身に付けることは難しく、インタラクティブな教育が必要になります。今回の学術大会でも、チューター指導の下、実際のデータを使って統計ソフトの使い方や統計手法のロジックを学ぶ、参加型の統計学教育セッションや、参加者自身がテーマを考え、研究方法を練り上げていく、研究実践ワークショップを企画しています。臨床研究の発展には、大学院での教育の充実に加え、学会などを通じて、臨床家が日常臨床を行いながら習得できる卒後教育プログラムの提供が重要だと思います。こうした積み重ねが日本発の良質なエビデンスを量産できる日を生むのだと思います。1）日本臨床疫学会 第1回年次学術大会■関連記事来たれ！リサーチ・マインドを持つ医療者…日本臨床疫学会 第１回大会開催

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者最近、ビールが美味しくて、つい飲み過ぎです。医師ハハハ。それは要注意ですね。つまみはどうされていますか？患者なんか健康に良いということでナッツを食べています。雑誌でコレステロールも下がるって書いてあったんで…。医師そうでしたか。どんなのを食べているんですか？（興味を持って質問）患者え～と、コンビニにお気に入りのミックスナッツがあるんです。このくらいの大きさので（80～100g）…。医師それだと500～600kcalくらいありそうですね。素焼きのアーモンド30gでLDLコレステロールは4mg/dL強下がるそうです。とくに効果があるのはアーモンドの皮の部分だそうです。ナッツは7つくらいが、ちょうど良いくらいかもしれませんね。患者えっ、それくらいしか下がらないんですか。それなら私、食べ過ぎですね。●ポイントナッツの健康効果について具体的に説明することで、患者の納得度が深まります1）Del Gobbo LC, et al. Am J Clin Nutr. 2015;102:1347-1356.2）Staniak HL, et al. Atherosclerosis. 2014;233:381-386.

　最近の研究で、メトホルミンが腸内細菌叢や免疫系にも影響を及ぼすことが明らかになっている。このことは、2型糖尿病に対してだけではなく、がんやその他の疾病に対するメトホルミンの新たな適応の可能性を示すものである。カナダ・McGill大学のMichael Pollak氏は、これらの分野におけるいくつかの研究結果について概観し、「基礎研究で得られている結果を基に、細菌叢の全体像や薬物動態に注意を払いつつ、臨床的関連性を明らかにしていくことが重要だろう」とまとめている。Diabetologia誌オンライン版2017年8月2日号に掲載。メトホルミンと腸内細菌叢　メトホルミンへの曝露が、ヒトの腸内細菌叢および腸内代謝物における有意な変化（例：細菌叢の組成の変化、酪酸産生の増加）を引き起こすというエビデンスがある。ただし、その詳しいメカニズムは未定義のままだ。メトホルミンによって腸内細菌叢が変化する程度は構成する細菌の種類ならびに宿主因子の影響を大きく受けると考えられ、問題はより複雑である。しかし、遅延製剤（Met DR）による血糖降下作用を確認した臨床試験結果などから、メトホルミンの治療効果の少なくとも一部が胃腸系への影響に起因することは確認されている。メトホルミンと免疫系　多数の基礎研究でメトホルミンと免疫系との関連が明らかになっている。メトホルミンがAMPKを活性化し、メモリーT細胞に作用することが示されているほか、抗腫瘍効果の増強や、結核や多発性硬化症などにおける抗炎症作用も示唆されている。一方で、膵がんの治療におけるメトホルミンの有効性を評価した臨床試験では、その利点は実証されなかった。ベースライン時の免疫系の状態に応じて、免疫機能に対するメトホルミンの影響は複雑に変化する可能性があり、基礎研究で得られた結果がメトホルミンの臨床的な有効性につながるか否かを判断するには、さらなる研究が必要である。■「メトホルミン」関連記事eGFRが30未満は禁忌－メトホルミンの適正使用に関する Recommendation

　台湾・中山医学大学のSai-Wai Ho氏らの後ろ向きコホート研究により、認知症患者においてプロトンポンプ阻害薬（PPI）の使用により肺炎発症リスクが89％上昇したことが報告された。Journal of the American Geriatrics Society誌2017年7月号に掲載。PPI使用群で肺炎の発症率が高かった　著者らは、台湾国民健康保険研究データベースを用いて、新規にPPIを使用した認知症患者786例およびこれらの患者とマッチさせた PPI使用のない認知症患者786例について肺炎の発症を調べた。肺炎リスクはCox比例ハザードモデルを用いて推定し、defined daily dosage（DDD：成人の想定平均1日用量）を用いて、PPIの累積用量-反応関係を評価した。　PPIを使用した認知症患者の肺炎の発症を調べた主な結果は以下のとおり。・肺炎の発症率はPPI使用群で高かった（調整ハザード比[HR]：1.89、95％CI：1.51～2.37）。・Coxモデル解析により、以下の因子が肺炎の独立した危険因子であることが示された。　年齢（調整HR：1.05、95％CI：1.03～1.06）　男性（調整HR：1.57、95％CI：1.25～1.98）　脳血管疾患の既往（調整HR：1.30、95％CI：1.04～1.62）　慢性呼吸器疾患（調整HR：1.39、95％CI：1.09～1.76）　うっ血性心不全（調整HR：1.54、95％CI：1.11～2.13）　糖尿病（調整HR：1.54、95％CI：1.22～1.95）　抗精神病薬の使用（調整HR：1.29、95％CI：1.03～1.61）・コリンエステラーゼ阻害薬およびH2受容体拮抗薬の使用は、肺炎リスクを減少させることが示された。

　持効型インスリンであるグラルギンの登場により、糖尿病の治療は以前よりも安全に、また十分に行えるようになった。そして、より作用時間の長いインスリン デグルデクは、さらに低血糖を回避しながら確実に血糖コントロールを行う手段として期待されていた。　デグルデクは日本では2012年に承認されたが、米国では2013年にFDAが心血管への悪影響の懸念があるとして承認を見送った経緯がある。FDAからの「宿題」に対して行われた試験がこのDEVOTE試験である。　心血管疾患または慢性腎臓病を有する50歳以上、または心血管危険因子を有する60歳以上の2型糖尿病患者7,637例を対象とした、ランダム化二重盲検試験であり、標準治療にデグルデクを追加する群またはグラルギン U100を追加する群に1：1でランダムに割り付け、空腹時血糖値71～126mg/dLを目標に治療を行い、主要評価項目の発生が633例以上に達するまで継続する試験デザインであった。主要評価項目は心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合心血管イベント（3ポイントMACE）が最初に発現するまでの時間である。また副次評価項目は重大な低血糖の発現件数とされた。　主要評価項目である3ポイントMACEのイベント発生は、デグルデク群とグラルギン群の間で有意差は認められず、グラルギン U100に対するデグルデクの非劣性が示された。副次評価項目に関しては両群間に有意差が認められ、デグルデク群はグラルギン U100群に比べて重大な低血糖の発現件数が有意に低下した。　グラルギン U100は、2012年に発表されたORIGIN試験で心血管への安全性が証明されている1)。今回の試験結果により、心血管イベントのリスクが高い2型糖尿病患者において、デグルデクはグラルギン U100に比べて心血管イベント発生に関して非劣性が確認され、当初FDAから疑問を呈されていた心血管への悪影響の懸念はようやく払拭されたことになった。ただ、心血管イベントのリスクが低い糖尿病患者での安全性、またより長い期間使用した場合の安全性（DEVOTEの試験期間は約2年）はまだ不明であり、今後の検討に期待したい。■参考1) ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med. 2012; 367: 319-328.

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者最近、妻から、お腹が出てきたと言われて…。医師それは内臓脂肪がついてきたということですね。患者どうやったら、内臓脂肪を減らすことができますか？医師内臓脂肪がつきやすい人の食生活の特徴として「早食い」「残さず満足するまで食べる」「緑黄色野菜は食べないが、間食、スナック菓子、アイスクリームを好む」という傾向があります。患者まさに、私のことです。医師とくに寝る前のアイスは要注意ですね。患者私、風呂上がりにアイスを食べるのが習慣になっていました。これからは気を付けます。●ポイント内臓脂肪がつきやすい食生活パターンを順序立てて説明します

　IgA腎症で蛋白尿1g/日以上の患者において、経口メチルプレドニゾロンの服用は重篤有害事象のリスクを、とくに感染症のリスクを増大することが、国際多施設共同無作為化試験「TESTING」の結果、示された。筆頭著者の中国・北京大学第一病院のJicheng Lv氏らは、「結果は潜在的な腎ベネフィットと合致しているが、試験が早期終了となったため、治療ベネフィットについて最終的な結論を示すことはできない」としている。ガイドラインでは、IgA腎症および持続性蛋白尿を認める患者に対しコルチコステロイドの使用を推奨しているが、その影響は明らかになっていなかった。JAMA誌2017年8月1日号掲載の報告。有効性、安全性についてプラセボ対照無作為化試験　TESTING（Therapeutic Evaluation of Steroids in IgA Nephropathy Global）試験は、オーストラリア・シドニー大学の研究部門（The George Institute for Global Health）がコーディネートしたマネジメント委員会監督の下で、中国、オーストラリア、インド、カナダ、マレーシアの最高100施設で実行するようデザインされた。研究者主導、二重盲検プラセボ対照で、血圧コントロールやレニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬投与など適切な支持療法を受けるIgA患者における、経口メチルプレドニゾロン服用の腎アウトカムへの重大リスクを検討した。　適格患者（蛋白尿1g/日以上、eGFR値20～120mL/分/1.73m2、RAS阻害薬で血圧をコントロール）を、経口メチルプレドニゾロン（0.6～0.8mg/kg/日；最大用量48mg/日）または適合プラセボを受ける群に1対1の割合で無作為に割り付け、2ヵ月間投与。その後4～6ヵ月をかけて漸減し離脱に至った。　主要アウトカムは、末期腎不全、腎不全による死亡、またはeGFR値40％低下の複合とした。また、事前に規定した安全性アウトカムは、重症感染症、糖尿病の新規発症、消化管出血、骨折/骨壊死、心血管イベントの発生であった。ステロイド投与群で重症感染症が過剰に発生、試験は中止に　試験は、必要サンプルサイズ750例、主要アウトカム発生335例、平均追跡期間は5年と推算され開始されたが、262例が無作為化を受け、追跡期間中央値2.1年時点で、重篤有害事象の発生が過剰に認められたため中止となった。　262例（メチルプレドニゾロン群136例、プラセボ群126例）は、平均年齢38.6歳（SD 11.1）、女性96例（37％）、eGFR値59.4mL/分/1.73m2、蛋白尿2.40g/日であった。　報告された重篤有害事象は24例で、メチルプレドニゾロン群で20例（14.7％）が報告された。プラセボ群は4例（3.2％）で（p＝0.001、リスク差：11.5％［95％信頼区間[CI]：4.8～18.2］）、メチルプレドニゾロン群の有意な増大は、重症感染症の過剰な発生（11例［8.1％、2例は死亡］vs.0例）によるものであった（リスク差：8.1％［95％CI：3.5～13.9］、p＜0.001）。　主要複合腎アウトカムの発生は、メチルプレドニゾロン群では8例（5.9％）であったのに対し、プラセボ群では20例（15.9％）報告された（ハザード比：0.37［95％CI：0.17～0.85］、リスク差：10.0％［95％CI：2.5～17.9］、p＝0.02）。

　DCCTおよびその後の延長試験であるEDICにおいて、厳格な血糖管理が1型糖尿病患者の細小血管障害および長期的には動脈硬化性心血管病（ASCVD）さらには総死亡を減少させることが明らかにされた1）。つまり1型糖尿病患者においては可能な限り正常血糖を目指す厳格なコントロールが望ましいといえる。しかし厳格な血糖管理は低血糖とのtrade-offであり、現実には可能な限り低血糖（とくに第三者の介助を必要とする重症低血糖 severe hypoglycemia）を生ずることなく血糖をコントロールすることが目標となる。将来的にclosed-loop insulin delivery systemまたは膵β細胞の再生が現実となればこの問題は解決するであろうが、当面は基礎インスリン（basal insulin）と食事インスリン（bolus insulin）からなるbasal-bolus therapy（BBT）を用いて、インスリン量を患者に応じて調節していくことになる。　本試験はより半減期の長い基礎インスリンであるデグルデクが、最も普及している基礎インスリンであるグラルギンU100に比べて低血糖が少ないかを検証したものである。理論上はグラルギンU100と比較して半減期が長く、より平坦な血糖降下作用を示すデグルデクのほうがより低血糖が少ないと考えられる。試験デザインは二重盲検無作為化クロスオーバー非劣性試験であり、クロスオーバー試験の弱点であるcarryoverの影響を最小にするように工夫された。主要評価項目は重症低血糖とBG＜56mg/dLを伴う症候性低血糖の複合評価項目とされた。さらに2次評価項目は夜間低血糖（午前0時から6時までに生じた主要評価項目）である。　その結果、グラルギンU100に対するデグルデクの主要評価項目のrate ratio（RR）は0.89（95％CI：0.85～0.94、優位性検定p＜0.001）であり、デグルデク群で有意に少なかった。同様に重症低血糖、夜間低血糖はそれぞれ0.65（0.48～0.89、優位性検定p＝0.007)、0.64（0.56～0.73、優位性検定p＜0.001）であり、両者ともにデグルデク群で有意に少なかった。　RCTの結果を実臨床に適用するときに常に問題となるのが一般化可能性 generalizabilityの問題である。おそらく本試験も例外ではないと思われる。対象患者は（1）1年以内に重症低血糖の既往がある、（2）腎機能異常がある（eGFR：30～59mL/min/1.73m2）、（3）低血糖無自覚症がある、（4）罹病期間が15年以上、（5）12週間以内に低血糖発作がある、以上のいずれかに該当する、低血糖を生じやすい患者が選ばれている。さらにTreat to targetを用いて、空腹時血糖が71～90mg/dL、毎食前血糖が71～108mg/dLになるようインスリンの増量が必要とされた。この血糖管理目標はきわめて厳格であり、あえて低血糖が容易に生じやすい状況下で試験が行われたともいえる。試験終了時のFPGがデグルデク、グラルギンU100両群ともに＞130mg/dLであったことからも、低血糖に阻まれてインスリンが目標血糖値を達成するまで増量できなかった可能性が示唆される。したがって、本試験で得られたのと同じ結果が、上述した（1）～（5）に該当しない患者に対して、より緩やかな目標血糖値に基づいてインスリン投与を実施した場合に、得られるかは明らかではない。しかし本試験は、デグルデクがグラルギンU100に比べて、より少ない低血糖で同様の血糖管理を達成可能であることを明らかにした。グラルギンU100使用中で低血糖の壁に阻まれて目標血糖値を達成できない患者に対しては、グラルギンU100からデグルデクへのSWITCHを考慮するのも選択肢の1つであると思われる。

　非ST上昇型急性冠症候群（NSTE-ACS）の患者に対し、早期侵襲治療は待機的侵襲治療と比べて全死因死亡リスクを有意に低下しなかった。ただし、糖尿病患者や75歳以上の患者などハイリスク患者については、早期侵襲治療が待機的侵襲治療に比べ有益である可能性が示された。ドイツ・リューベック大学心臓センターのAlexander Jobs氏らが、8件の無作為化試験をメタ解析した結果で、Lancet誌オンライン版2017年8月1日号で発表された。NSTE-ACSの患者に対しては、臨床ガイドラインでルーチンの侵襲治療を推奨しているものの、その最適なタイミングについては明確に定義されていない。これまでに行われた臨床試験では、治療のタイミングが及ぼす死亡への影響を検出する力が不足しており、研究グループはメタ解析にて評価を行った。無作為化試験8試験をメタ解析し30日以降の全死因死亡率を比較　検討は、MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Embaseから、NSTE-ACSに対する侵襲治療のタイミングに関して、早期戦略と待機的戦略を比較していた無作為化試験を検索して行われた。また、院内無作為化から30日以上経過後の全死因死亡率を報告しており、試験研究者の了解（個々の患者データや標準化した一覧データの提供など）を得られた試験を包含した。　ランダム効果モデルを用いてプール解析を行い、ハザード比（HR）を求めた。75歳以上では早期侵襲治療群で死亡リスクが35％減　メタ解析に包含されたのは無作為化試験8件（被験者総数5,324例）で、追跡期間の中央値は180日（IQR：180～360）だった。　早期侵襲治療群は待機的侵襲治療群と比較し、有意な全死因死亡率の低下はみられなかった（HR：0.81、95％信頼区間[CI]：0.64～1.03、p＝0.0879）。　しかしながら事前規定のハイリスク患者グループの解析で、早期侵襲治療群の全死因死亡率が待機的侵襲治療群に比べ、より低率であったグループが認められた。具体的には、ベースラインで心臓バイオマーカー上昇が認められた患者グループで、ハザード比は0.761（95％CI：0.581～0.996）、また、糖尿病患者群で0.67（同：0.45～0.99）、 GRACEリスクスコア140以上群で0.70（同：0.52～0.95）、75歳以上の患者群では0.65（同：0.46～0.93）だった。ただしいずれのサブグループでも、交互作用検定で有意差は確認できなかった。

　米国Kaiser Permanente Institute for Health ResearchのMarsha A. Raebel氏らによる約13万例の高齢糖尿病患者の後ろ向きコホート研究で、85歳以上もしくは複数の併存疾患を持つ糖尿病患者では、アンジオテンシン変換酵素阻害薬/アンジオテンシンII受容体遮断薬（ACEI/ARB）の服薬アドヒアランスと血圧低下が関連しないことが示された。一方、スタチンのアドヒアランスはLDLコレステロール（LDL-C）の低下と関連していた。Pharmacotherapy誌オンライン版2017年7月28日号に掲載。　米国Centers for Medicare and Medicaid ServicesのMedicare Starプログラムでは、糖尿病患者がACEI/ARBとスタチンの服薬アドヒアランスの目標を満たした場合、ヘルスプランにインセンティブを与えている。これまでに、アドヒアランスと心血管リスク因子のコントロールとの関連は報告されているが、ほとんどの研究が併存疾患のほとんどない若年の患者が含まれており、併存疾患の多い高齢患者における関連はよくわかっていない。そこで著者らは、Medicareでの65歳以上の糖尿病患者12万9,040例において、Starアドヒアランスの目標達成（8割以上の日数）が血圧（140/90mmHg未満）およびLDL-C（100mg/dL未満）に及ぼす影響を調べた。　主な結果は以下のとおり。・アドヒアランスは、高齢者のどの年代群でもほとんど差がなかった。・併存疾患なし患者に比べ、併存疾患4以上の患者ではACEI/ARB（RR：0.88、95％CI：0.87～0.89）やスタチン（RR：0.91、95％CI：0.90～0.92）のアドヒアランスが低かった。・ACEI/ARBのアドヒアランスは、85歳以上の患者における血圧140/90mmHg未満（RR：1.01、95％CI：0.96～1.07）、複数の併存疾患（たとえば、併存疾患3つでのRR：1.04、95％CI：0.99～1.08）と関連がみられなかった。・スタチンのアドヒアランスは、高齢者のすべての年代群（たとえば、85歳以上のRR：1.13、95％CI：1.09～1.16）、すべての併存疾患数（たとえば、4つ以上でのRR：1.13、95％CI：1.12～1.15）でLDL-C 100mg/dL未満と関連していた。