お年寄りの降圧薬、飲み始めに注意高齢者では、降圧薬を新たに飲み始めてから45日間の股関節（大腿骨近位部）骨折の頻度が、それ以外の期間に比べ、1.4倍になるという報告があります。飲み始めの時期は、めまいやふらつきに注意しましょう。2股関節骨折が起こる頻度の比率11.431.00飲み始めから45日間以外飲み始めから45日間対象：カナダ・オンタリオ州住民の入院データベースで、新たに降圧薬治療を開始した患者 30万1,591例（平均年齢80.8歳、男性19.3%：女性80.8％）方法：大腿骨近位部骨折の発症頻度を2000年4月～2009年3月に調査（観察期間：投与前後450日間）。Butt DA, et al. Arch Intern Med. 2012;172:1739-1744.Copyright © 2016 CareNet,Inc. All rights reserved.

　BMI値範囲が18.5～22.4で、代替健康食指数（AHEI）が高く、身体活動度が高値で、飲酒は適度、たばこは吸わない人が、最も早期死亡リスクが低いことが、米国・ワシントン大学のNicola Veronese氏らによる、医療従事者追跡調査（Health Professionals Follow-up Study）と看護師健康調査（Nurses’ Health Study）の男女2つの大規模な前向きコホート研究の結果、明らかにされた。また、BMIが高値でも、1つでも低リスクの生活習慣因子を有していれば早期死亡リスクは減らせることも示された。先行研究で、やせ型の人は、代謝系の健康度が高く、2型糖尿病、心血管疾患、がん、全死因死亡のリスクが低いことが示されている。一方で、複数の疫学研究のデータで、過体重および軽度肥満でも、死亡リスクは減少することが示唆されていた。BMJ誌2016年11月24日号掲載の報告。4つの生活習慣因子とBMIの組み合わせについて、死亡リスクとの関連を調査　研究グループは、4つの生活習慣因子（食事・身体活動・飲酒・喫煙）と体重の組み合わせについて、全死因死亡および疾患特異的死亡のリスクとの関連を評価する検討を行った。看護師健康調査は1980～2012年、医療従事者追跡調査は1986～2012年に行われ、32年間のフォローアップが完了。参加者はそれぞれ7万4,582例（女性）、3万9,284例（男性）であり、いずれもベースラインで心血管疾患、がんを有していなかった。　曝露因子にBMI、代替健康食指数スコア、身体活動度（時間/週）、喫煙習慣（現在喫煙有無）、飲酒量（g/日）などを含み、死亡（全死因、心血管疾患、がん）をアウトカムとして評価した。Cox比例ハザードモデルを用いて、全死因死亡、がん死、心血管死の補正後ハザード比（HR）を95％信頼区間（CI）とともに、BMI値の分類群（8群に分類、参照値群は22.5～24.9）について算出した。BMI値と死亡との関連評価では、生活習慣を考慮することが重要　32年間のフォローアップの間に、死亡は3万13例（がん死1万808例、心血管死7,189例）であった。　BMI値の4つの分類群（18.5～22.4、22.5～24.9、25.0～29.9、30.0以上）の検討において、いずれの群でも健康的な生活習慣因子が1つ以上ある人は同因子がまったくない人に比べて、全死因死亡、心血管死、がん死のリスクが有意に低かった。　また、低リスクの生活習慣因子が3つ以上ある、BMI値が18.5～22.4の人が、同因子が4つのうち1つもなく、BMI値が参照値の人と比べて、全死因死亡、がん死、心血管死のリスクがいずれも最も低かった。それぞれHR（95％CI）は、全死因死亡0.39（0.35～0.43）、がん死0.40（0.34～0.47）、心血管死0.37（0.29～0.46）であった。　結果を踏まえて著者は、「BMI値と死亡との関連の評価では、食事と生活習慣因子を考慮することが大切である」とまとめている。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師血圧はいつ頃、測っていますか？ 患者とくには決めていません。いろいろです。 医師それなら、朝と晩に測定されるといいですよ！ 患者どうして朝なんですか？ 医師心筋梗塞や脳卒中は、「朝に起こりやすい」と言われています。とくに、目が覚めてから急激に血圧が上昇する「早朝高血圧」に注意が必要です。それに…。 患者それに？ 医師喫煙や飲酒をされる働き盛りの人では、夜にも心筋梗塞になる人が多いそうです。 患者なるほど。血圧測定は朝と晩、それに禁煙と節酒も大切なんですね。よくわかりました。●ポイント心筋梗塞が起こりやすい時間帯を説明し、血圧測定の習慣化や生活習慣の改善を説明します1）Kinjo K, et al. Jpn Circ J. 2001;65:617-620.2）Yamasaki F, et al. Clin Exp Hypertens. 2002;24:1-9.

　PCSK9遺伝子多様体と、スタチンが標的とするHMGCR遺伝子多様体は、LDLコレステロール単位当たりの低下につき、心血管イベントリスクにはほぼ同様の低減効果を及ぼすことが、また糖尿病リスクには非常に類似した増大効果を及ぼすことが明らかにされた。また両遺伝子多様体の影響は、独立的かつ相加的であることも示された。米国・ウェイン州立大学のBrian A. Ference氏らによる遺伝子多様体スコア研究の結果で、NEJM誌2016年11月30日号で発表された。PCSK9の薬理学的阻害は、臨床試験で心血管疾患治療について評価がされている。しかし、スタチンと同様に、PCSK9阻害によるLDLコレステロール低下の心血管イベントおよび糖尿病のリスクへの影響は明らかにされていなかった。PCSK9多様体またはHMGCR多様体により低下したLDL-C値の影響を比較　研究グループは、PCSK9およびHMGCRをコードする遺伝子多様体から構成された遺伝子スコアを操作変数として用いて、14試験の被験者11万2,772例（加重年齢中央値59.9歳、心血管イベント1万4,120例、糖尿病例1万635例を含む）を無作為にPCSK9多様体スコア群とHMGCR多様体スコア群に分類した。また、LDLコレステロール値を低下するアレル数によって、被験者を分類（スコア中央値でabove群とbelow群に二分）した。　PCSK9多様体またはHMGCR多様体によって低下したLDLコレステロール値の、心血管イベントリスクおよび糖尿病リスクへの影響について比較した。心血管イベントには同様の保護効果、糖尿病リスクは同様に増大　PCSK9多様体とHMGCR多様体は、心血管イベントリスクについてほぼ同様の保護効果が認められた。PCSK9多様体によるLDLコレステロール値10mg/dL（0.26mmol/L）低下ごとの心血管イベントに関するオッズ比は0.81（95％信頼区間[CI]：0.74～0.89）で、HMGCR多様体による場合は0.81（同：0.72～0.90）であった。　また両遺伝子多様体は、糖尿病リスクについても非常に類似した影響が認められた。LDLコレステロール値10mg/dL低下ごとの糖尿病に関するオッズ比は、PCSK9多様体の場合は1.11（95％CI：1.04～1.19）、HMGCR多様体は1.13（同：1.06～1.20）であった。　糖尿病リスクの増大は、PCSK9多様体スコア群とHMGCR多様体スコア群いずれにおいても、ベースラインで空腹時血糖異常値を有した被験者に限ってみられた。同リスク増大は、心血管イベントへの保護作用に比べて小さかった。　PCSK9多様体とHMGCR多様体両者が存在する場合は、心血管イベントと糖尿病の両者のリスクについて、相加的な影響があることも確認された。

　前糖尿病状態（耐糖能異常、空腹時血糖異常、HbA1c高値）は心血管疾患のリスク増加と関連しており、空腹時血糖値5.6mmol/L（＝100.8mg/dL）以上またはHbA1c 39mmol/mol（NGSP 5.7％）以上で健康リスクが高まる可能性があることを、中国・第一人民病院のYuli Huang氏らが、前向きコホート研究のシステマティックレビューとメタ解析の結果、報告した。前糖尿病状態の患者は世界的に増えているが、前糖尿病状態を定義する空腹時血糖異常やHbA1cのカットオフ値はガイドラインで異なっている。また、全死因死亡および心血管イベントとの関連性に関する報告も一貫していなかった。BMJ誌2016年11月23日号掲載の報告。前向きコホート研究53件、計約160万人のメタ解析を実施　研究グループは、電子データベース（PubMed、Embase、Google Schoar）を用い、複合心血管イベント（冠動脈疾患、脳卒中、その他の心血管疾患）、冠動脈疾患、脳卒中および全死因死亡と、前糖尿病状態との関連について、補正後相対リスクおよび95％信頼区間（CI）が報告されている、一般集団での前向きコホート研究を特定し、メタ解析を行った。　適格研究の選択と評価は、研究者2人が独立して実施。前向きコホート研究53件、合計161万1,339例が解析に組み込まれた。　前糖尿病状態は、空腹時血糖異常（空腹時血糖値が米国糖尿病学会基準［IFG-ADA］で5.6～6.9mmol/L、WHO基準［IFG-WHO］で6.1～6.9mmol/L）、耐糖能異常（経口ブドウ糖負荷試験2時間値が7.8～11.0mmol/L）、またはHbA1c高値（ADA基準で39～47mmol/mol［5.7～6.4％］、英国立臨床評価研究所［NICE］ガイドラインで42～47mmol/mol［6.0～6.4％］）と定義した。　主要評価項目は、全死因死亡および心血管イベントの相対リスク（95％CI）を算出して評価した。耐糖能異常、空腹時血糖異常で心血管イベントおよび全死因死亡のリスクが増加　追跡期間中央値は9.5年であった。正常血糖と比較すると、前糖尿病状態は複合心血管イベント（相対リスクはIFG-ADA基準の場合1.13、IFG-WHO基準の場合1.26、耐糖能異常1.30）、冠動脈疾患（同様にそれぞれ1.10、1.18、1.20）、脳卒中（1.06、1.17、1.20）、全死因死亡（1.13、1.13、1.32）のリスク増加と関連していた。　HbA1c高値（ADAの39～47mmol/mol、またはNICEの42～47mmol/mol）は、どちらの基準も複合心血管イベント（相対リスクはそれぞれ1.21、1.25）および冠動脈疾患（同様に1.15、1.28）のリスク増加と関連していたが、脳卒中や全死因死亡のリスクとの関連は認められなかった。　なお、著者は研究の限界として、研究のほとんどが糖尿病の発症について調整しておらず、約半数は空腹時血糖値のみを測定したものであったことなどを挙げている。

　統合失調症患者は、一般よりも平均余命が有意に短く、肥満やメタボリックシンドロームにつながる可能性のある不健全な生活習慣の問題にしばしば直面する。統合失調症患者におけるメタボリックシンドロームの構成要素である肥満、高血圧、脂質異常症、糖尿病の有病率を明確にする必要があるが、日本における大規模調査は不十分であったことから、新潟大学の須貝 拓朗氏らが調査を行った。PLOS ONE誌2016年11月17日号の報告。　2012年1月～2013年7月に、日本精神病院協会の外来520施設、入院247施設を対象に、アンケートを用いて、肥満、高血圧、脂質異常症、糖尿病の有病率を大規模に調査した。統合失調症の外来患者は7,655例、入院患者は1万5,461例であった。　主な結果は以下のとおり。・外来患者は、入院患者と比較し、肥満、高血圧、高トリグリセリド血症、高LDLコレステロール血症、糖尿病の有病率が有意に高かった。・低HDLコレステロール血症の有病率は、外来患者よりも入院患者で高かった。・年齢別分析では、外来患者の肥満、高血圧、高トリグリセリド血症、高LDLコレステロール血症、糖尿病の罹患率が、入院患者の2～3倍であることが示唆された。・60歳以上の患者では、外来患者の肥満および糖尿病の有病率が、入院患者の約3倍であった。　著者らは「日本人統合失調症の外来患者は、入院患者よりも肥満、高血圧、脂質異常症、糖尿病などの身体的リスクを有する可能性が高かった。統合失調症患者の身体的リスクは、ケアの種類などの環境パラメータにより影響を受ける可能性があり、より注意する必要がある」としている。関連医療ニュース 日本人統合失調症患者のMets有病率を調査：新潟大学 どのような精神疾患患者でメタボリスクが高いのか 非定型抗精神病薬による体重増加・脂質異常のメカニズム解明か

■外来NGワード「運動する時間をつくりなさい！」「休みの日なら運動できるでしょ！」「運動できないなら、もっと食事に気を付けなさい！」■解説 「仕事が忙しくて、運動する時間がない」という言葉の裏には、「運動したいと思っているが、まとまって運動する時間がとれない」という気持ちがあります。まずは、「若いころはどんなスポーツや運動をやっていたのですか？」と過去の運動歴を確認してみましょう。運動習慣がある人なら、ウォーキングや筋トレなどの運動方法は、熟知しているはずです。次に、「運動は20分以上しないと効果がない」と勘違いしていないかを確認します。もし、「20分以上、運動しないと脂肪は燃えない」と勘違いしているようなら、最新の運動に関するエビデンスを紹介し、1回10分×3回の細切れ運動でも、1回30分の運動と同等の体力や減量に効果があることを説明します。運動は習慣化が重要です。最初は1日に2回の細切れ運動からスタートします。「1日の中で10分の運動ができる時間帯はありますか？」と尋ねてみます。1駅前で降りることで、通勤時の行き帰りに10分×2回の運動ができる人がいます。休み時間に運動の時間をつくる人もいます。これらの患者の心理とエビデンスを知ったうえで、「仕事が忙しくて、運動する時間がない」という患者さんには、次のように話してみてはいかがでしょうか？ ■患者さんとの会話でロールプレイ医師運動のほうはいかがですか？患者運動不足なのはよくわかっているんですが、運動する時間がなかなかとれなくて…。医師なるほど。若いころはどんなスポーツや運動をされていましたか？（過去の運動歴の確認）患者学生時代はサッカーをしていました。医師そうでしたか。それなら、走れる体力はありそうですね。患者それが、なかなか走れる時間がとれなくて…。医師なるほど。それなら、いい方法がありますよ。患者それは何ですか？（興味津々）医師「昔は20分以上、運動しないと脂肪は燃えない」と考えられていたんですが、実はそうではないんです。患者私もそう思っていました。医師1回30分の運動でも、1回10分の運動を3回する細切れ運動でも、トータルで30分なら同じような効果が得られるそうですよ（細切れ運動を紹介）。患者そうなんですか!?医師そうなんです。それを週に5回行うことができれば、週に150分の運動となり、減量や血糖改善に効果が上がると思いますよ（週当たりの目標を説明）。患者それなら、スキマ時間に歩くようにしてみます（うれしそうな顔）。■医師へのお勧めの言葉「細切れ運動でも効果がありますよ！」1）Murohy MH, et al. Med Sci Sports Exerc. 1998;30:152-157.2）Schmidt WD, et al. J Am Coll Nutr. 2001;20:494-501.3）Jakicic JM, et al. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995;19:893-901.4）Jakicic JM, et al. JAMA. 1999;282:1554-1560.5）Vlachopoulos D, et al. BMC Public Health. 2015;15:361.6）Eguchi M, et al. Ind Health. 2013;51:563-571.7）Samuels TY, et al. Prev Med. 2011;52:120-125.

　腎移植後のステロイド投与からの早期離脱のための、抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン（Rabbit-ATG、商品名：サイモグロブリン）またはバシリキシマブ（商品名：シムレクト）による抗体療法の、有効性と安全性に関する検討結果が報告された。免疫学的リスクが低い患者を対象に、移植後1年間の抗体療法後のステロイド早期中断を評価した結果、急性拒絶反応の予防効果はRabbit-ATGとバシリキシマブで同等であり、抗体療法後のステロイド早期中断は免疫抑制効果を低下せず、移植後糖尿病の発症に関する優位性が示された。ドイツ・アルベルト・ルートヴィヒ大学フライブルクのOliver Thomusch氏らが、615例を対象に行った非盲検多施設共同無作為化対照試験の結果、報告した。Lancet誌オンライン版2016年11月18日号掲載の報告。抗体を含む4剤併用療法でステロイド早期中断の有効性と安全性を評価　腎移植後の免疫抑制療法は、抗体＋低用量タクロリムス＋ミコフェノール酸モフェチル＋コルチコステロイドを用いた4剤併用療法が標準とされる。しかしステロイドの長期投与は、心血管リスク因子を顕著に増大しアウトカムにネガティブな影響を与えること、とくに罹患率および死亡率と関連する術後糖尿病の発症の増大が知られている。　研究グループは、免疫学的低リスクプロファイルの患者について、腎移植後1年間の、抗体療法後のステロイド早期中断の、有効性と安全性のパラメータを調べる検討を行った。　試験は腎移植レシピエントを1対1対1の割合で、次の3群に割り付けて行われた。A群はバシリキシマブ＋低用量タクロリムス＋ミコフェノール酸モフェチル＋コルチコステロイドを継続投与、B群はAの併用療法を開始後8日時点でステロイドを早期中断、C群はRabbit-ATGを用いた4剤併用療法を開始後8日時点でステロイドを早期に中断した。　被験者は、免疫学的リスクが低く、片側の腎移植（生体、死体を問わない）が予定されていた18～75歳の患者に限定して行われた。なお、移植が2回目の患者も、初回移植片を移植後1年以内に急性拒絶反応で喪失していない患者は適格とした。また、ABO適合移植のみを適格とした。そのほか、ドナーに特異的に反応するHLA抗体がある移植片は不適格、PRA検査値が30％未満のレシピエントは不適格とした。妊産婦も除外した。　主要エンドポイントは、移植後12ヵ月時点でintention-to-treat解析にて評価した急性拒絶反応（BPAR）の発症率であった。Rabbit-ATG、バシリキシマブのいずれの抗体ともに有効　試験は、ドイツ国内21施設で2008年8月7日～2013年11月30日に行われた。合計615例が、A（継続投与）群206例、B（バシリキシマブ）群189例、C（Rabbit-ATG）群192例に無作為化された。　結果、12ヵ月時点でBPAR発症率は3群間で同程度であった。A群11.2％、B群10.6％、C群9.9％で、A vs.C群（p＝0.75）、B vs.C群（p＝0.87）であり、Rabbit-ATGのバシリキシマブに対する優越性は示されなかった。　また、副次エンドポイントの移植後糖尿病の発症率について、対照のA群（39％）と比較して、ステロイドを早期に中断したB群（24％）またはC群（23％）ともに有意な減少が認められた（A vs.BおよびC群のp＝0.0004）。　12ヵ月時点の生存被験者割合はA群94.7％、B群97.4％、C群96.9％、また移植片の生着率はそれぞれ96.1％、96.8％、95.8％といずれも等しく優れていた。　感染症や移植後悪性腫瘍などの安全性パラメータについて、群間で差はみられなかった。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師血圧は良いですね。家庭での血圧はいかがですか？ 患者測っていません。ここ（診察室）では、いつも良いんで…。 医師なるほど。一般的な血圧のパターンは朝が高く、夜、とくに寝ているときは、低くなります（血圧の推移を描きながら）。 患者なるほど。 医師飲酒や喫煙している人、寒冷刺激などで早朝に血圧が上がることが知られています。ところが、診察室で測ると血圧は正常範囲となっています。それを「仮面○○」と言います。 患者仮面…仮面舞踏会、仮面ライダー、仮面夫婦…。 医師「仮面高血圧」です。一度、起床後にすぐに血圧を測定してもらえますか？それと寝ている間が高い場合もあります。寝る前にも血圧のチェックをお願いします。 患者はい。わかりました。●ポイント仮面高血圧（早朝・夜間・昼間高血圧）に興味を持ってもらい、起床後と寝る前、さらには昼間の血圧測定が大切であることを説明します1）Franklin SS, et al. Hypertension. 2015;65:16-20.

　インターフェロン（IFN）フリーのジェノタイプ1型C型肝炎治療薬として、これまでにダクラタスビル/アスナプレビル（商品名：ダクルインザ/スンベプラ）、ソホスブビル/レジパスビル（同：ハーボニー）、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル（同：ヴィキラックス）の3つが発売されている。そこに、今年3月の申請から半年後の9月に承認されたエルバスビル/グラゾプレビル（同：エレルサ/グラジナ）が、11月18日に発売された。治療効果の高い薬剤があるなかで、新薬が発売される価値はどこにあるのか。11月29日、MSD株式会社主催の発売メディアセミナーにて、熊田 博光氏（虎の門病院分院長）がその価値について、今後の治療戦略とともに紹介した。患者背景によらず一貫した有効性　エレルサ/グラジナは、国内第III相試験において、SVR12（投与終了後12週時点のウイルス持続陰性化）率が慢性肝炎患者で96.5％、代償性肝硬変患者で97.1％と高いことが認められている。また、サブグループ解析では、前治療歴、性別、IL28Bの遺伝子型、ジェノタイプ（1a、1b）、耐性変異の有無にかかわらず、一貫した有効性が認められており、慢性腎臓病合併患者、HIV合併患者においても、海外第III相試験で95%以上のSVR12率を示している。IFNフリー治療薬4剤の効果を比較　しかしながら、すでにIFNフリー治療薬が3剤ある状況で、新薬が発売される価値はあるのかという疑問に、熊田氏はまず4剤の効果を治験成績と市販後成績で比較した。　薬剤耐性（NS5A）なしの症例では、治験時の各薬剤の効果（SVR24率）は、ダクルインザ/スンベプラが91.3%、ハーボニーが100%、ヴィキラックスが98.6%、エレルサ/グラジナが98.9%であり、実臨床である虎の門病院での市販後成績でも、ダクルインザ/スンベプラが94.0%、ハーボニーが98.2%、ヴィキラックスが97.7%（SVR12率）と、どの薬剤も良好であった。　一方、薬剤耐性（NS5A）保有例の治験時の成績は、ダクルインザ/スンベプラが38%、ハーボニーが100%、ヴィキラックスが83%、エレルサ/グラジナが93.2%であり、虎の門病院の市販後成績では、ダクルインザ/スンベプラが63.7%、ハーボニーが89.6%、ヴィキラックスが80.0%（SVR12率）であった。熊田氏は、「治験時の100%よりは低いがハーボニーが3剤の中では良好であるのは確かであり、実際に使用している患者も多い」と述べた。副作用はそれぞれ異なる　次に、熊田氏は虎の門病院での症例の有害事象の集計から、各薬剤の副作用の特徴と注意点について説明した。　最初に発売されたダクルインザ/スンベプラは、ALT上昇と発熱が多く、風邪のような症状が多いのが特徴という。　ハーボニーは、ALT上昇は少ないが、心臓・腎臓への影響があるため、高血圧・糖尿病・高齢者への投与には十分注意する必要があり、熊田氏は「これがエレルサ/グラジナが発売される価値があることにつながる」と指摘した。　ヴィキラックスは、心臓系の副作用はないが、腎障害やビリルビンの上昇がみられるのが特徴である。また、Ca拮抗薬併用患者で死亡例が出ているため、高血圧症合併例では必ず他の降圧薬に変更することが必要という。　発売されたばかりのエレルサ/グラジナについては、今後、症例数が増えてくれば他の副作用が発現するかもしれないが、現在のところ、ALT上昇と下痢が多く、脳出血や心筋梗塞などの重篤な副作用がないのが特徴、と熊田氏は述べた。　このように、各薬剤の副作用の特徴は大きく異なるため、合併症による薬剤選択が必要となってくる。今後の薬剤選択　熊田氏は、各種治療薬の薬剤耐性の有無別の治療効果と腎臓・心臓・肝臓への影響をまとめ、「エレルサ/グラジナは、耐性変異の有無にかかわらず、ハーボニーと同等の高い治療効果を示すが、ハーボニーで注意すべき腎臓や心臓への影響が少なく、ここに新しい薬剤が発売される価値がある」と述べた。　また、今後の虎の門病院におけるジェノタイプ1型C型肝炎の薬剤選択について、「耐性変異なし、心臓・腎臓の合併症なし」の患者にはハーボニーまたはヴィキラックスまたはエレルサ/グラジナ、「NS5A耐性変異あり」の患者にはハーボニーまたはエレルサ/グラジナ、「腎障害」のある患者にはヴィキラックスまたはエレルサ/グラジナ（透析症例はダクルインザ/スンベプラ）という方針を紹介した。さらに、「NS5A耐性変異あり」の患者には、「これまではハーボニー以外に選択肢がなかったが、今後はエレルサ/グラジナが使用できるようになる。とくに心臓の合併症がある場合には安全かもしれない」と期待を示した。

　観察研究によると、コーヒーは2型糖尿病、うつ病、アルツハイマー病と逆相関するが、虚血性心疾患とは逆相関しないとされている。米国2015年食事ガイドラインにおいて、コーヒーは保護効果がある可能性が記載されている。短期的試験では、コーヒーは、多くの血糖特性に対し中和的な影響を及ぼすが、脂質やアディポネクチンを上昇させるといわれている。中国・香港大学のMan Ki Kwok氏らは、大規模かつ広範な遺伝子型の症例対照研究および横断研究に適応された2つのサンプルのメンデル無作為群間比較を用いて、遺伝的に予測されるコーヒー消費による2型糖尿病、うつ病、アルツハイマー病、虚血性心疾患とその危険因子を比較した。Scientific reports誌2016年11月15日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・遺伝的に予測されたコーヒーの消費は、2型糖尿病（OR：1.02、95％CI：0.76～1.36）、うつ病（OR：0.89、95％CI：0.66～1.21）、アルツハイマー病（OR：1.17、95％CI：0.96～1.43）、虚血性心疾患（OR：0.96、95％CI：0.80～1.14）、脂質、血糖特性、肥満、アディポネクチンと関連していなかった。・コーヒーは小児期の認知とは関係がなかった。　著者らは「観察研究と一致し、コーヒーは、虚血性心疾患とも、予想通り小児期の認知とも関連がなかった。しかし観察研究とは対照的に、コーヒーは2型糖尿病、うつ病、アルツハイマー病に対し、有益な効果を示さない可能性が示された」とし、「この結果は食事ガイドラインで示唆されたコーヒーの役割を明確化し、これらの複雑な慢性疾患の予防介入は、他の手段を用いるべきではないか」とまとめている。関連医療ニュース 無糖コーヒーがうつ病リスク低下に寄与 毎日5杯の緑茶で認知症予防：東北大 1日1杯のワインがうつ病を予防

　米国において2013～14年の薬物有害事象による救急外来受診率は、年間1,000例当たり4件で、原因薬剤として多かったのは抗凝固薬、抗菌薬、糖尿病治療薬、オピオイド鎮痛薬であった。米国疾病予防管理センターのNadine Shehab氏らの分析の結果、明らかになった。米国では、2010年の「患者保護および医療費負担適正化法（Patient Protection and Affordable Care Act ：PPACA）」、いわゆるオバマケアの導入により、国家的な患者安全への取り組みとして薬物有害事象への注意喚起が行われている。結果を受けて著者は、「今回の詳細な最新データは今後の取り組みに役立つ」とまとめている。JAMA誌2016年11月22・29日号掲載の報告。薬物有害事象による救急外来受診率は、年間1,000人当たり約4件　研究グループは、全国傷害電子監視システム-医薬品有害事象共同監視（NEISS-CADES）プロジェクトに参加している米国の救急診療部58ヵ所における4万2,585例のデータを解析した。主要評価項目は、薬物有害事象による救急受診ならびにその後の入院に関する加重推定値（以下、数値は推定値）であった。　2013～14年における薬物有害事象による救急外来受診は、年間1,000人当たり4件（95％信頼区間[CI]：3.1～5.0）で、そのうち27.3％が入院に至った。入院率は65歳以上の高齢者が43.6％（95％CI：36.6～50.5％）と最も高かった。65歳以上の高齢者における薬物有害事象による救急外来受診率は、2005～06年の25.6％（95％CI：21.1～30.0％）に対して、2013～14年は34.5％（95％CI：30.3～38.8％）であった。高齢者では抗凝固薬、糖尿病治療薬、オピオイド鎮痛薬、小児では抗菌薬　薬物有害事象による救急外来受診の原因薬剤は、46.9％（95％CI：44.2～49.7％）が抗凝固薬、抗菌薬および糖尿病治療薬であった。薬物有害事象としては、出血（抗凝固薬）、中等度～重度のアレルギー反応（抗菌薬）、中等度～重度の低血糖（糖尿病治療薬）など、臨床的に重大な有害事象も含まれていた。また傾向として2005～06年以降、抗凝固薬および糖尿病治療薬の有害事象による救急外来受診率は増加したが、抗菌薬については減少していた。　5歳以下の小児では、原因薬剤として抗菌薬が最も多かった（56.4％、95％CI：51.8～61.0％）。6～19歳も抗菌薬（31.8％、95％CI：28.7～34.9％）が最も多く、次いで抗精神病薬（4.5％、95％CI：3.3～5.6％）であった。一方、65歳以上の高齢者では、抗凝固薬、糖尿病治療薬、オピオイド鎮痛薬の3種が原因の59.9％（95％CI：56.8～62.9％）を占めた。主な原因薬剤15種のうち、抗凝固薬が4種（ワルファリン、リバーロキサバン、ダビガトラン、エノキサパリン）、糖尿病治療薬が5種（インスリン、経口薬4種）であった。また、原因薬剤に占めるビアーズ基準で「高齢者が常に避けるべき」とされている薬剤の割合は、1.8％（95％CI：1.5～2.1％）であった。　なお、本研究には致死性の薬物有害事象、薬物中毒や自傷行為などは含まれていない。

第13回　塩分のとり方と調節法【TIPS編】

　アテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）のリスクが低い女性の約3分の1に冠動脈石灰化（CAC）が認められ、CACはASCVDのリスクを高め、従来のリスク因子に加えると予後予測の精度をわずかに改善することが、オランダ・エラスムス大学医療センターのMaryam Kavousi氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2016年11月22日（オンライン版2016年11月15日）号に掲載された。米国心臓病学会（ACC）/米国心臓協会（AHA）の予防ガイドラインに基づく、心血管疾患（CVD）の低リスク女性の予防戦略の導出におけるCAC検査の役割は、明らかにされていないという。欧米の5つの大規模コホート研究のメタ解析　研究グループは、ASCVDのリスクが低い女性のCVDリスクの予測および層別化におけるCAC検査の効用性を評価するために、5つの大規模な地域住民ベースのコホート研究のデータを用いてメタ解析を行った。　ダラス心臓研究（DHS、米国）、フラミンガム心臓研究（FHS、米国）、ハインツ・ニクスドルフ・リコール研究（HNR、ドイツ）、アテローム動脈硬化症多民族研究（MESA、米国）、ロッテルダム研究（RS、オランダ）の参加者のうち、ASCVDの10年リスクが7.5％未満の女性を選出した。　これら5つの研究は、一般人口からの多くの低リスク女性のCACデータが、詳細な長期フォローアップデータとともに入手可能と考えられるコホートとして選ばれた。固定効果モデルを用いたメタ解析で、これらの試験の結果を統合した。　主要評価項目はASCVDの発生とし、非致死的心筋梗塞、冠動脈心疾患（CHD）、脳卒中が含まれた。CACとASCVDの関連の評価には、Cox比例ハザードモデルを用いた。CACが、ASCVDリスクの従来のリスク因子よりも優れた予測因子であるかを評価するために、C統計量および連続的純再分類改善度（continuous net reclassification improvement：cNRI）を算出した。CAC発生率は36.1％、CAC＞0のASCVDリスクのHRは2.04　ASCVDの低リスク女性6,739例が解析の対象となった。5研究のベースラインの平均年齢の幅は44～63歳であり、糖尿病の有病率は2.3～6.6％、早期CHDの家族歴ありは14.0～42.4％の範囲であった。　5研究のCACあり（CAC＞0）の範囲は25.2～66.5％で、全体では36.1％（2,435例）であった。全体として、CACありの群は、より高齢で、心血管リスクのプロファイルがより不良であり、糖尿病有病率や早期CHD家族歴も高かった。フォローアップ期間中央値の幅は7.0～11.6年だった。　165件のASCVDイベントが発生し（非致死的心筋梗塞：64件、CHD死：29件、脳卒中：72件）、5研究のASCVD発生率の幅は1,000人年当たり1.5～6.0件であった。　CACあり（CAC＞0）は、CACなし（CAC＝0）と比較してASCVDのリスクが有意に高かった（1,000人年当たりの発生率：1.41 vs.4.33件、発生率差：2.92、95％信頼区間[CI]：2.02～3.83、多変量補正ハザード比[HR]：2.04、95％CI：1.44～2.90）。　従来のリスク因子にCACを加えると、C統計量が0.73（95％CI：0.69～0.77）から0.77（95％CI：0.74～0.81）へ改善し、ASCVD予測のcNRIが0.20（95％CI：0.09～0.31）となった。　著者は、「この予測精度の向上の臨床的な効用性と費用対効果を評価するには、さらなる検討を要する」としている。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師家庭での血圧記録をみせてもらってもいいですか？ 患者はい。これです、どうぞ（血圧記録を差し出す）。 医師このとき、いつもより血圧が高いですね。何かあったんですか？ 患者ハハハ…ばれましたか。妻とちょっとしたことで、夫婦喧嘩をしてしまって…。 医師そうでしたか。ストレスと血圧は密接に関係していますからね。この間、面白い論文がありましたよ。 患者それは、どんな研究ですか？（興味津々） 医師夫婦で意見の合わないときはあると思うんですが、そういったときに「怒り」を前面に押し出す人は、胸痛や高血圧になりやすいんだそうです。 患者それ、私ですね。 医師逆に、感情を抑える人は、背中の痛みや肩こりなどを訴えるそうです。 患者へー、そんなこともあるんですね。やっぱり、夫婦円満が一番ですね。●ポイント夫婦円満が健康的な生活につながることをわかりやすく説明します1）Haase CM, et al. Emotion. 2016 May 23. [Epub ahead of print]

　歯磨き頻度と生活習慣病の関連について調査したところ、毎食後の歯磨きが男性での糖尿病と女性での脂質異常症の発症を有意に抑制することがわかった。聖路加国際病院における5年間の後ろ向きコホート研究の結果を、虎の門病院の桑原 政成氏らが報告した。歯磨きは心血管疾患発症の危険因子を減少させるために有益と考えられる。Journal of cardiology誌オンライン版2016年11月15日号に掲載。　著者らは以前、横断研究で歯磨きと糖尿病と脂質異常症の関連を報告しているが、今回、歯磨き頻度の低さが糖尿病および脂質異常症の独立した危険因子であるかどうかを検討した。　本研究は、2004年と2009年に年次健康診断を受け、2004年時点で30～85歳の人を調査した。歯磨きの頻度が「毎食後」「少なくとも1日1回」「1日1回未満」の3群における2004年から2009年の糖尿病、脂質異常症、高血圧症、高尿酸血症の累積発症率を比較した。さらに、「毎食後磨く」群と「毎食後は磨かない」群の2群間で、年齢、肥満、糖尿病、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症の調整後に、糖尿病と脂質異常症の発症リスクの男女別のオッズ比（OR）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・1万3,070人の対象者のうち、2004年に糖尿病（575人）、脂質異常症（5,118人）、高血圧症（2,599人）、高尿酸血症（1,908人）であった人を除外した。・2004年と2009年の間の累積発症率は、糖尿病が318人（2.5％）、脂質異常症が1,454人（18.3％）、高血圧症が1,108人（10.6％）、高尿酸血症が489人（4.4％）であった。・「毎食後磨く」群に比べて、「毎食後は磨かない」群では男性の糖尿病発症（OR：1.43、95％信頼区間[CI］：1.040～1.970）、女性の脂質異常症発症（OR：1.18、95％CI：1.004～1.383）のリスクが有意に高かった。

太り過ぎると高血圧になりやすい太り過ぎないよう心掛けましょう！【対象】30～79歳の日本人 2,547人（2010年の調査）高血圧になる確率3.482.821.00正常体重男性女性BMIが25以上の人正常体重者（BMI：18.5～24.9）と比較した過体重者/肥満者（BMI：25.0以上）の高血圧症のオッズ比Nagai M, et al. Hypertension research. 2015;38;790-795.より作図Copyright © 2016 CareNet,Inc. All rights reserved.

　チクロピジン、クロピドグレルは、フランスの政財官が協調して作り上げた優れた抗血小板薬であった。作用標的は未知であったが、当時の標準治療であったアスピリンに対するランダム化比較試験を、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患を対象として行い勝利した。　米国にて、1997年に広い適応を取得した時点でも薬効標的は未知であったものの、これらの疾患におけるアスピリンに対するわずかな優位性に加えて、冠動脈ステント術後のステント血栓の予防には臨床家が実感できる効果があった。薬剤としての化学構造は、複雑、体内の代謝も未知、薬効標的分子も単離されないまま臨床家には広く使用された。世界のあまたの企業は、クロピドグレルの先進性にまったく追いつくことができなかった。　2001年に、7回膜貫通型受容体蛋白P2Y12が薬効標的として単離された。P2Y12はADPの受容体である。クロピドグレルはADPと相同性のないプロドラッグであったが、アストラゼネカ社はADP/ATP類似化合物として、P2Y12 ADP受容体阻害薬チカグレロル、カングレロルを開発した。最近の抗X薬、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬が各社ほぼ同時に開発する「me too!」ドラッグであることと比較すると、クロピドグレルの先進性、革新性は群を抜いていた。　カングレロルは、急性冠症候群を対象とする直接的な経静脈的P2Y12 ADP受容体阻害薬である。本邦の急性冠症候群は年間10万人なので、1回投与の価格を1万円としても、企業の収益は年間1万円×10万人＝10億円にすぎない。1週間継続投与としても70億円なのでは、1,000億円クラスのブロックバスターを次々開発する大企業には、微々たる利益で開発の対象にならない。　チカグレロルは経口薬なので、1年服薬を継続すると考えれば、急性冠症候群で1日1万円の薬価とすると1万円×10万人×365日＝3,650億円と商売になる。1万円の薬価は“べらぼう”なので1,000円にしても365億円、クロピドグレル並の200円にして70億程度と考える。クロピドグレルは特許を喪失して値崩れするだろうから、価格の競合を考えると市場をすべてとっても数億程度で大企業には魅力がない。　企業は、患者のための存在というよりも株主のための存在でもある。株主に大きな利益の期待を語れなければ良い経営者ではない。　チカグレロルでは、急性冠症候群のほかに脳血管疾患、末梢血管疾患、過去に血管病の既往のある糖尿病など、potentialな巨大市場を狙った「パルテノン計画」を発表した。　世界で年間数千億を売り上げた先進的、革新的なクロピドグレルが一社独占から開放されて価格競争の時代になっても、クロピドグレルに優る有効性、安全性を示すことができれば広い適応の取得が可能と考えた。　急性冠症候群を対象としたPLATO試験、心筋梗塞後1年以降の症例を対象としたPEGASUS試験は成功した。日本でも年間10万例の急性冠症候群を、発症後2～3年までチカグレロルで引っぱる科学的根拠を提示した（もっとも、日本で施行したPHILLO試験では急性期の有効性、安全性は示せなかったが…）。しかし、クロピドグレルの水準に達するためには脳血管疾患、末梢血管疾患における過去の標準治療と比較した有効性、安全性を示す必要がある。残念ながら、急性期脳卒中とTIAではアスピリンとの比較におけるSOCRATES試験にてチカグレロルの優越性を示すことができなかった。日本、アジア諸国では脳血管疾患の有病率が高く、世界人口におけるアジア人の比率も増加しているので、SOCRATES試験の失敗は開発企業には打撃であった。　症候性の末梢血管疾患は、近未来の血管イベント発生率が高い。メタ解析にてアスピリンによる心血管イベント予防効果が示されているが、標準治療が確立された領域ではない。急性冠症候群では90mg×2/日の用量にて、75mg/日のクロピドグレルに優る有効性を示した。　血栓イベントの発生に血小板が重要な役割を演じること、血小板による血栓形成にP2Y12 ADP受容体が重要な役割を演じていること、の2つの仮説が正しければ、急性冠症候群により強いP2Y12 ADP受容体阻害効果を示したチカグレロルは、クロピドグレルに優るはずであった。開発企業にとっても「チカグレロルが勝って当然」の試験であったと想像される。　しかし、結果はクロピドグレルとチカグレロルは同等であった。あらためて、クロピドグレルこそが革新的新薬であったことが確認された。　PLATO試験では、チカグレロル群の死亡率はクロピドグレル群より低く、死亡率の差は時間経過とともに拡大する傾向を認めた。死亡率低減効果は、チカグレロルの普及に大きく寄与した。しかし、今回のEUCLID試験では死亡率、心筋梗塞ともにクロピドグレル群において低い傾向であった。ランダム化のキーオープンの夜は、開発責任者は眠れなかったと想像される。　EBMの世界ではやり直しはできない。1万4千例近い大規模の末梢血管疾患における、抗血小板薬の有効性を検証する試験は過去に類をみない。私が開発責任者であれば、脳血管疾患、心血管疾患合併例を増やしたかもしれない。試験の登録基準を心筋梗塞後、脳梗塞後の末梢血管疾患とすれば、症例数を減らした試験はできたかもしれない。　しかし、あらためて、先行していたクロピドグレルは優れた薬であった。特許が切れて、広く社会に還元されたクロピドグレルの使用推奨により、医療コスト削減にも役立つ本試験のインパクトは甚だしい。