三百五の段　2020年を迎えて皆さま、明けましておめでとうございます。新たな年を迎えて、それぞれに今年の目標をお考えになったことと思います。私自身は、現在やっている仕事を効率的にやりたいな、と考えています。たとえば、電子カルテを使いこなして短時間で作業をこなす不要な紙類を処分して本棚をスッキリさせる引き出しを片づけて必要なものをすぐに手に取れるようにするなどなど。また、病院の書類仕事をできるだけ手早く済ませるというのもあります。そういえば、昨年、介護保険主治医意見書に関するアンケートというのが病院宛てに来ました。担当者に「こちらで調べたところ、中島先生が一番沢山書いているので、解答のほうもよろしくお願いします」と言われてしまいました。なんだかんだで書類仕事が多いので、要領良く済ませることが大切かと思います。そして、色々な努力で捻出した時間で、体を動かしたり英語を勉強したりしたいですね。たとえば1日1万歩。「勝間和代の、毎日1万歩1年間歩いたら得られた、衝撃の効果」というタイトルのYouTubeを見て、いたく納得いたしました。ウエストが引き締まり、体も丈夫になったそうです。おそらく沢山歩けば、カロリーを気にせずに食べたり、朝までぐっすり眠ったりすることもできるのでしょう。また、本欄で自分なりの工夫を披露していきたいと考えています。それでは2020年最初の1句捻り出す　スキマ時間で　1万歩

　慶應義塾大学の下村 雄太郎氏らは、統合失調症の維持期における抗精神病薬治療に関する臨床ガイドラインおよびアルゴリズムについて、臨床実践に導くために、これまでのシステマティックレビューに、最新の知見を含めて更新した。Schizophrenia Research誌オンライン版2019年11月26日号の報告。　統合失調症の維持期における抗精神病薬治療に関する臨床ガイドラインおよびアルゴリズムを特定するため、MEDLINE、Embaseよりシステマティックに文献検索を行った。ガイドライン/アルゴリズムの全体的な品質をAGREE IIに従って評価し、治療推奨事項に関する情報を抽出した。　主な結果は以下のとおり。・2012年のシステマティックレビュー以降に新たに報告された11件を含む20件のさまざまな地域におけるガイドライン/アルゴリズムを特定した。・すべてのガイドライン/アルゴリズムは、一定レベルの品質を満たしていた。・推奨、部分的推奨、非推奨に分類した。・抗精神病薬の中止戦略に関するガイドライン/アルゴリズムの6件中5件において、複数エピソードの統合失調症に対する抗精神病薬の中止戦略は非推奨であった。・一方で、統合失調症全般（13件中7件、2013年以降では8件中7件）および初回エピソード統合失調症（11件中10件、2013年以降では7件中7件）においては、抗精神病薬の中止戦略は、非推奨から部分的推奨へ移行する傾向が認められた。・抗精神病薬使用における断続的/標的戦略は、減少していた（9件中9件）。・抗精神病薬の中止戦略と同様に、すべての更新または新規のガイドライン/アルゴリズムでは、抗精神病薬の減量/低用量戦略を推奨していた（6件中6件）。　著者らは「統合失調症の維持期における抗精神病薬治療に関する最近の臨床ガイドラインおよびアルゴリズムでは、抗精神病薬の中止、減量、低用量戦略にシフトしていることが示唆された。しかし、臨床医は、これらの戦略のリスクとベネフィットを個々の患者に応じてよく考える必要がある」としている。

　米国食品医薬品局（FDA）は2019年12月27日、プラチナベースの1次治療化学療法レジメンで16週間以上疾患が進行しなかった生殖細胞系列BRCA（gBRCA）変異陽性の転移を有する膵臓がんの成人患者の維持療法として、オラパリブ（商品名：リムパーザ）を承認した。オラパリブのPFS中央値は7.4ヵ月、プラセボは3.8ヵ月　FDAはまた、コンパニオン診断として、BRACAnalysis CDxテスト（Myriad Genetic Laboratories、Inc.）も承認した。　オラパリブの有効性は、転移を有するgBRCA変異膵腺がん患者154例においてオラパリブとプラセボを比較した多施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験POLOで検討された。　主要有効性評価項目は、盲検独立中央委員会による無増悪生存期間（PFS）、追加の有効性評価項目は、全生存期間（OS）および全奏効率（ORR）であった。　PFS中央値は、オラパリブ投与患者7.4ヵ月、プラセボ投与患者では3.8ヵ月であった（HR：0.53、95％CI：0.35～0.81、p＝0.0035）。OS中央値は、オラパリブおよびプラセボで18.9ヵ月および18.1ヵ月であった（HR：0.91、95％CI：0.56～1.46、p＝0.683）。ORRは23％および12％であった。　POLO試験で観察されたオラパリブの一般的な副作用は既報のものと一致していた。10％以上の項目は、悪心、疲労、嘔吐、腹痛、貧血、下痢、めまい、好中球減少症、白血球減少症、鼻咽頭炎/上気道感染症/インフルエンザ、気道感染症、関節痛/筋肉痛、味覚障害、頭痛、消化不良、食欲減退、便秘、口内炎、呼吸困難、血小板減少であった。

　日本人の主な死因である脳血管疾患の近年の発症率は不明である。今回、岩手医科大学の大間々 真一氏らが、高齢者の多い岩手県において過去10年間のデータを調査した結果、脳血管疾患の発症率と発症数が減少していることがわかった。今後も減少することが予測されるが、85歳以上では増加することが示唆された。Journal of stroke and cerebrovascular diseases誌オンライン版2019年12月23日号に掲載。　著者らは、2008～17年のIwate Stroke Registry（岩手県全体のデータ）を用いた後ろ向き調査を実施し、発症率の変化率と日本の地域別将来推計人口から今後の発症率を予測した。　主な結果は以下のとおり。・日本の標準的な集団における脳血管疾患の10万人年当たり年齢調整発症率は、10年間で、男性で212.1から176.8に、女性で123.1から97.0に減少した。・55歳未満の年齢別発症率と発症数はわずかしか減少しなかったが、55歳以上では減少した。・2040年の全体の発症数は2015年の3分の2に減少するが、85歳以上の発症数は2040年まで増加することが予測された。

　第一三共は、2020年1月7日、trastuzumab deruxtecan（商品名：ENHERTU）を米国において新発売したと発表。　適応は、「転移性の乳がんに対する治療として2つ以上の抗HER2療法を受けたHER2陽性の手術不能又は転移性乳がん」。同剤は、2019年12月20日に米国食品医薬品局(FDA)より販売承認を取得していた。

　院外救急医療の気管挿管時において、ロクロニウムの使用はsuccinylcholine（本邦ではスキサメトニウム）に対し、初回成功率に関して非劣性を示さなかった。フランス・CHU de la Reunion病院のBertrand Guihard氏らが1,248例を対象に行った無作為化試験で明らかにした。ロクロニウムおよびsuccinylcholineは迅速導入気管挿管時にしばしば使用されるが、これら薬剤の救急医療での気管挿管成功に関する有効性の比較について臨床試験による評価はされておらず、またsuccinylcholine使用では、ロクロニウム使用では報告されていない有害事象との関連が示されていた。JAMA誌2019年12月17日号掲載の報告。非劣性マージン7％とし、プロトコール適合解析　研究グループは2014年1月～2016年8月にかけて、フランス17ヵ所の院外救急医療ユニットを通じて、院外での迅速導入気管挿管を要する成人患者1,248例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはロクロニウム（1.2mg/kg、624例）を、もう一方にはsuccinylcholine（1mg/kg、624例）を投与し、ロクロニウムのsuccinylcholineに対する非劣性を検証した。追跡は、2016年8月31日まで行った。　主要アウトカムは、初回施行での気管挿管成功率。非劣性マージンは7％とし、主要解析はper-protocolで行うと事前に規定した。初回挿管成功率、succinylcholine群79.4％に対しロクロニウム群74.6％　被験者の平均年齢は56歳、女性は501例（40.1％）だった。1,230例（98.6％）が試験を完了し、うち1,226例（98.2％）がper-protocol解析に包含された。　初回施行での気管挿管成功は、ロクロニウム群455/610例（74.6％）、succinylcholine群489/616例（79.4％）だった。群間差は、－4.8％（片側97.5％信頼区間[CI]：－9～∞）で、非劣性の基準は満たされなかった。　最も多くみられた気管挿管に関する有害事象は、低酸素血症と低血圧症で、ロクロニウム群ではそれぞれ55/610例（9.0％）と39/610例（6.4％）、succinylcholine群では61/616例（9.9％）と62/616例（10.1％）だった。

　医療やライフサイエンス部門における女性の活躍がいまだ目立たないのは、臨床研究の自己表現力（self presentation）において性差が存在しているせいではないのか。ドイツ・マンハイム大学のMarc J. Lerchenmueller氏らが、臨床試験論文約10万件、一般生命科学論文約620万件を対象に調査した結果、臨床試験論文で筆頭および末尾の著者のいずれか、もしくは両方が男性の場合、いずれも女性の場合に比べてタイトルやアブストラクト内に、「novel」や「excellent」といった用語を用いて研究結果を肯定的に発表する傾向が強いことが判明したという。とくにその傾向は、影響力が強い臨床ジャーナルで最も大きく、さらにそうした肯定的表現が、論文の引用率の高さとも関連していたという。BMJ誌2019年12月16日号クリスマス特集号の「Sweet Little Lies」より。「novel」「excellent」など25の肯定表現の使用を調査　研究グループは、2002～17年に発表されPubMedに登録された臨床試験論文10万1,720件と、一般生命科学論文約620万件について、そのタイトルとアブストラクトを後ろ向き観察研究にて調べた。　タイトルおよびアブストラクトを解析して、「novel」（新奇な）、「excellent」（卓越した、素晴らしい）といった用語を用いて研究結果を肯定的にみせる違いが男女間に存在するかどうかを検証。科学ジャーナル、刊行年、ジャーナルの影響力、科学分野で補正を行ったうえで、25の肯定的用語について、筆頭および末尾の著者の性機能としての「ポジティブ・フレーミング」の相対的蓋然性を推算・評価した。ポジティブ・フレーミング、筆頭・末尾著者が女性では10.9％、男性では12.2％　論文の筆頭・末尾の両著者が女性の場合、25の肯定的用語が1つでも用いられていたのは10.9％だったのに対し、一方もしくは両著者が男性の場合は12.2％で、相対格差は12.3％（95％信頼区間[CI]：5.7～18.9）だった。　肯定的表現の性差は、影響力の強い臨床ジャーナル（Journal Citation Reportでインパクトファクター10超）で最も大きく、女性著者は男性著者に比べ、試験結果を肯定的に表現する傾向が21.4％低かった。　すべての臨床ジャーナルにおいて、肯定的表現のある論文の引用率は9.4％（95％CI：6.6～12.2）と高く、影響力が強い臨床ジャーナルでは13.0％（同：9.5～16.5）だった。この結果は、PubMedに登録された一般生命科学論文に調査対象を広げた場合でも同様に認められ、肯定的な単語の使用の性差は、幅広いサンプルで一般化されることが示唆された。

脳卒中治療ガイドライン2015　脳梗塞は適切な内科治療が行われなければ、最初の1年で10人に1人が再発する。一方、TIAも発症後90日以内の脳卒中発生率は15～20％である。脳梗塞、TIAの再発予防においては、抗血栓療法と内科的リスク（血圧、脂質、血糖）の管理が重要である。日本における『脳卒中治療ガイドライン2015』においても、脳梗塞患者の慢性期治療における脂質異常のコントロールが推奨されており、高用量のスタチン系薬剤は脳梗塞の再発予防に有用であると記されている（グレードB：行うように勧められる）。また、低用量のスタチン系薬剤で治療中の患者においてはEPA製剤の併用が脳卒中の再発予防に有効であることも併記されている（グレードB）。LDL-Cを70mg/dL未満に管理することの有用性と問題点　脳梗塞、TIA発症後の患者におけるLDL-Cの管理をどの程度にすべきかについての臨床研究が、NEJM誌オンライン版（2019年11月18日号）に掲載された。　3ヵ月以内に脳梗塞ないしは15日以内にTIAを発症した成人患者を対象として、フランスの61施設、韓国の16施設が参加した無作為化並行群間試験で2,860例が登録されている。LDL-Cを90～110mg/dLに管理する高目標群と70mg/dL未満に管理する低目標群の2群に分け、主要エンドポイントを複合心血管イベント（脳梗塞、心筋梗塞、冠動脈ないしは頸動脈の緊急血行再建術を要する新たな徴候、心血管死）として治療の有用性を検討した結果が示されている。追跡期間の中央値は3.5年（フランス5.3年、韓国2.0年）で、期間中に高目標群では平均LDL-C値が136mg/dLから96mg/dLとなり、低目標群では135mg/dLから65mg/dLとなった。追跡期間においてLDL-C値が目標域に維持されていた割合は高目標群で32.2％、低目標群で52.8％であった。　主要エンドポイントの発症率は高目標群で10.9％（2.98/100人・年）、低目標群で8.5％（2.27/100人・年）であり、厳格に脂質管理を行う群でのリスクの低下が示された（補正後ハザード比HR：0.78、95％信頼区間：0.61～0.98）。　サブグループ解析では、フランスの施設では低目標群で優位なリスク減少が認められ（HR：0.73、95％信頼区間：0.57～0.95）、韓国の施設ではHR 1.11と群間における差がなかった。また、既往に脳梗塞があった群では低目標群で有意にリスクが減少した（HR：0.67、95％信頼区間：0.52～0.87）が、TIA群ではリスクの減少は認められなかった（HR：2.06、95％信頼区間：1.03～4.12）。さらに、頻度は少なく、有意差はないものの、頭蓋内出血は低目標群で多く（1.3％ vs.0.9％、HR：1.38、95％信頼区間：0.68～2.82）、観察期間中の糖尿病の発症率も低目標群で高かった（7.2％ vs.5.7％、HR：1.27、95％信頼区間：0.95～1.70）。厳格なLDL-C管理は有用なのか　脳梗塞患者の再発予防に、厳格なLDL-C管理はどの程度有用なのであろうか。観察期間の長短がフランスと韓国での脂質管理の有用性に差異をもたらしたのであろうか、人種差は関連がないのであろうか。また、脂質の管理が示す再発予防の効果に関して、脳梗塞の患者とTIAの患者で異なっているのは、基礎となる病態が脳梗塞とTIAとで違ったものだからなのだろうか。LDL-Cを厳格に管理することと頭蓋内出血や新規の糖尿病の発症は統計学的に有意ではないが、臨床の現場では、どのように対応すべきなのであろうか。　主要エンドポイントが385例に達するまで継続する予定のevent-driven試験であったが、運営資金の不足により277例で早期中止となってしまったようである。日本人の脳梗塞患者、TIA患者における再発予防のためのLDL-C値はいかにあるべきか、その指針となる新たな臨床試験が必要なのかもしれない。

第22回　コンビニ食材でミートファースト実践医療者向けワンポイント解説食事の最初に野菜を食べることを「ベジファースト」と言います。この方法は血糖値の上昇を緩やかにし、余分な脂質の吸収を阻害する働きが期待できるとして、多くの方が実践している方法です。また、「最初に野菜を食べる」という意識を持つことで、不足しがちな野菜の摂取量を増やし、満腹感を高めることで食べ過ぎの予防、また栄養バランスを整える働きがあります。この血糖値の上昇を緩やかにする目的の「●●ファースト」という方法には、ほかにも「ミートファースト」「ソイファースト」などがあります。実際、ミート（肉類）を最初に食べることで、肉類に含まれるタンパク質や脂質によりインクレチンと総称される消化管ホルモンの分泌応答が増強され、食後の血糖値上昇が抑制されることが明らかになっています。インクレチンはインスリン分泌を促進するホルモンで、GIPやGLP－1があります。GLP－1は、グルカゴンの分泌抑制、胃内容物の排出遅延の働きがあり、食後の血糖値上昇を抑制します。つまり、インクレチンを分泌させることは、食後の血糖値を抑えるのに大きな効果があると言えます。関西電力医学研究所糖尿病研究センターの桑田 仁司氏らによる研究1)では、2型糖尿病患者および健常者に対してクロスオーバー試験を行い、サバの水煮や牛肉の網焼き（エネルギーと栄養素比率は、サバの水煮と同等）を米飯に先んじて摂取することが、食後の血糖値上昇を等しく抑制することを明確にしました。ベジファーストは、食物繊維が消化管からの糖の吸収を緩やかにして、食後血糖値の上昇を抑制しますが、ミートファーストはインクレチンの分泌を促すことでの効果も期待できるため、両食事法を合わせて実行することがお薦めです。コンビニで手軽に食べられるミート（ここではくくりを大きくし、タンパク質も含めました）を探してみました。冷蔵品として挙げられるのは、ゆで卵、豆腐、納豆、サラダチキンなどがあります。中でも、ゆで卵、豆腐、納豆は比較的価格も安価で、常備・実践しやすい食材です。コンビニのレジ周りにある食品は、ローストチキンや焼き鳥など種類が増えており、ミートファーストが手軽に実践できる食品が多くあります。唐揚げなどの揚げ物では、脂質過多が気になりますが、脂質の少ないささみなどを使った焼き鳥などの商品は、低脂肪、高タンパク質の摂取が期待できます。お菓子やつまみでもミートファースト（正確には魚や乳製品、卵などタンパク質が多く含まれる食品）が実践できます。おつまみコーナーにあるイカの燻製や食べる小魚、うずらの卵、ヨーグルト、牛乳や豆乳、チーズを選択することも良いでしょう。ミートファーストだからと、肉や魚を余分に摂取するのではなく、食事の一部として考えることが大切です。また、ミート（肉類など）を最初に食べた後は、ベジタブル（野菜）を食べることで、さらに血糖値上昇の抑制効果が期待できます。年明けの体重が増加しやすい時期、まずは実践しやすい食事療法として、ミートファースト、セカンドベジを試してもらうのはいかがでしょうか？1）Kuwata H, et al, Diabetologia. 2015 Dec 24.［Epub ahead of print］

　今回は、患者さんの服薬管理方法に着目し、用法をまとめたことでアドヒアランスが改善した事例を紹介します。分3内服の典型薬剤であるウルソデオキシコール酸の意外な特性を活かした処方提案ですので参考になれば幸いです。患者情報70歳、女性（施設入居）基礎疾患：原発性胆汁性肝硬変、心不全、糖尿病、逆流性食道炎内服管理：自己管理処方内容（介入時）1.ウルソデオキシコール酸100mg 3錠 分3 毎食後2.ラベプラゾール錠10mg 1錠 分1 朝食後3.フロセミド錠40mg 1錠 分1 朝食後4.インスリンリスプロ注　1日3回 毎食直前　朝4−昼4−夕4単位5.インスリングラルギン注　1日1回 就寝前　6単位本症例のポイント施設入居時、残薬だけで3ヵ月は生活できるほど大量に薬が余っていました。血糖コントロールは当然不良でしたが、患者さんに危機感はなく、「血糖自己測定（SMBG）は家事の際にしみて痛いから嫌だ」、「毎食後の注射は煩わしいから嫌だ」と訴えていました。薬剤師の訪問開始後、治療の必要性を伝えたり手技を確認したりしたものの、それでも毎回のように残薬があり、インスリンリスプロの単位数は4-4-4→6-6-4→6-6-6と、だんだん増量となっていきました。そうこうしているうちに、HbA1cは15.6まで上昇し、医師より血糖管理不良の判断がなされ、インスリングラルギンの単位数が16単位へ増量となりました。なお、ウルソデオキシコール酸については、昼・夕分はほとんど手が付けられておらず、肝機能も悪化気味でした。インスリン注射をきちんと打てていない理由は何かあらためて探ってみたところ、この患者さんは間食が大好きで、一日中何かしら食べていることが判明。さらに、インスリン単位数を上げているので間食を増やしてもいいのだと都合よく解釈し、実際には打っていないこともわかりました。そのような治療意識の低さが日々の内服薬の服薬アドヒアランスにも影響していました。患者さんの問題点を整理すると、（1）患者さんの病識不足による血糖管理不良、（2）内服アドヒアランス不良に伴う肝機能・心不全の悪化の2点だと考えました。患者さんにとって現状で何が一番負担かを聴取すると、毎食前のインスリンと毎食後の内服薬だという話を聞くことができました。ほぼすべてが負担と感じている状況ですが、服薬回数を減らすことでアドヒアランス向上につながる可能性があると思い、ウルソデオキシコール酸の服薬回数に着目しました。ウルソデオキシコール酸（UDCA）の薬理作用＜利胆作用＞：細胞障害性の胆汁酸トランスポーター発現→胆汁量増（胆汁うっ滞改善作用）＜置換作用＞：細胞障害の強い疎水性胆汁酸とUDCA（親水性：細胞障害なし）と置き換わることによる肝障害の軽減上記の置換作用は、投与回数ではなく総投与量が相関しているため、1日1回にまとめることは可能。ただし、消化器系副作用が増加するという報告もあるため注意が必要。このことから、ウルソデオキシコール酸を朝にまとめることで内服回数を1日1回に減らすことが可能と考えました。また、根本の問題である血糖管理も、インスリンリスプロ注をほとんど使用していないためであり、朝の内服に合わせたインスリングラルギンによる治療管理の提案と間食の節制などの指導を行うこととしました。処方提案と経過医師にトレーシングレポートを用いて、ウルソデオキシコール酸を朝にまとめることと、インスリングラルギンを朝単回にしてリズムを作るのはどうか提案しました。医師もコンプライアンスについて問題視していたため、まずはきちんと内服とインスリンを打つことが先決との返答をいただき、承認を得ることができました。その後、ウルソデオキシコール酸とほかの内服薬の服用タイミングがそろったことから一包化しました。すると、内服管理が朝のみになったことで本人の負担が軽減され、飲み忘れることがなくなりました。また、内服とインスリンの使用機会も同一となり、インスリンを確実に打てるようになりました。血糖推移も血糖管理手帳によると300～400台から120～200台まで改善しました。結果が良くなってきたことで、患者さんの意識が少しずつ変化し、今ではかなり自信がついたと感じています。間食をダラダラ食べ続けることが減ったことも影響していると考えます。なお、ウルソデオキシコール酸の投与回数を1回/日にまとめたことで消化器系副作用が懸念されていましたが、胸焼けや悪心などの症状の出現はなく経過しています。上垣佐登子ほか. 肝臓. 2007;48:559-561.

　アトピー性皮膚炎（AD）とがんの関連性についてはさまざまな見解がある。カナダ・トロント大学のLily Wang氏らは、一般集団と比較したAD患者のがんリスクを明らかにするシステマティックレビューとメタ解析を行った。観察的エビデンスとして、ADはケラチノサイトがんおよび腎がんのリスク増大と関連する可能性がある一方、肺・呼吸器系がんとの関連性は低い可能性が示されたという。結果を踏まえて著者は「さらなる研究を行い、現行エビデンスの不均一性と限界に焦点を当て、ADとがんリスクの関連性の基礎を成すメカニズムを解明する必要がある」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2019年12月11日号掲載の報告。　研究グループは、一般集団と比較したAD患者の非皮膚・皮膚がんのリスクを評価した。MEDLINE（1946年～）、Embase（1980年～）を2019年1月3日時点で検索し、「NEOPLASMS」「neoplas」「tumo」「cancer」「malignanc」および「Dermatitis, Atopic」「dermatit」「neurodermatit」「eczema」「disseminated」「neurodermatit」などの単語を含む論文を特定。観察試験（コホートおよびケースコントロール）でAD患者のがん推定リスクを対照（一般市民または非AD患者）と比較して報告していた論文を適格とし、包含した。　2人のレビュアーがそれぞれデータを抽出し、ROBINS-I評価ツールを用いて観察曝露試験を修正し、バイアスリスクを評価した。抽出したデータはランダム効果モデルを用いてプールし、標準化罹患率比（SIR）またはオッズ比（OR）を95％信頼区間（CI）値とともに算出した。不均一性についてCochrane Q統計およびI2統計を用いて評価した。　本研究の主なアウトカムは、SIRまたはORで評価したがんリスクとした。　主な結果は以下のとおり。・システマティックレビューとメタ解析には、住民ベースコホート試験8（572万6,692例）とケースコントロール試験48（11万4,136例）が包含された。・コホート試験間で、ADとケラチノサイトがん（5試験、pooled SIR：1.46、95％CI：1.20～1.77）、腎がん（2試験、1.86、1.14～3.04）、中枢神経系がん（2試験、1.81、1.22～2.70）、膵がん（1試験、1.90、1.03～3.50）に統計的に有意な関連が認められた。・48のケースコントロール試験間において、AD患者の中枢神経系がん（15試験、pooled OR：0.76、95％CI：0.70～0.82）、膵がん（5試験、0.81、0.66～0.98）のORは、コホート試験で高い発生率が認められたにもかかわらず、統計的に有意に低かった。・ケースコントロール試験では、肺・呼吸器系がんのORも低いことが示された（4試験、pooled OR：0.61、95％CI：0.45～0.82）。・ADとその他のがん（メラノーマを含む）の関連性を認めるエビデンスは見いだせなかった。・なお、その他多くのがんの試験では、データのプールの妨げとなるかなりの不均一性があり、包含試験間には中等度～重度のバイアスリスクが存在した。

　岡山県・たいようの丘ホスピタルの樋口 裕二氏らは、日本人の統合失調症患者の喫煙者における禁煙への意欲や行動に関するフォローアップ調査を実施した。BMC Psychiatry誌2019年11月21日号の報告。　参加者は、2016年4月1日時点で1年以上通院しており、過去6ヵ月以内に2回以上受診していた20～69歳の統合失調症外来患者。2016年にプールされた患者680例よりランダムに抽出した420例を対象にベースライン調査を行い、現在の喫煙状況や禁煙段階を含む喫煙行動に関して2017年までフォローアップ調査を実施した。禁煙段階の分布と変化、1年後の喫煙者および非喫煙者数、自然主義的な1年間の禁煙フォローアップによる禁煙率を算出した。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン調査の回答者350例中、現喫煙者は113例、元喫煙者は68例であった。・現喫煙者113例中、104例（92.0％）が1年間フォローアップされた。禁煙に関心があった患者は79例（70.0％）であったが、ベースライン時に禁煙治療を受けた患者は7例のみであった。・フォローアップされた104例中、1年後に禁煙を達成していた患者は6例（5.8％）のみであった。・ベースライン時に6ヵ月以内に禁煙する意向を示した患者25例中、1年間禁煙を継続する意向を維持した患者は6例（24.0％）、禁煙の意向を維持できなかった患者は16例（64.0％）であった。　著者らは「統合失調症患者の喫煙者の多くは、禁煙に関心を持っているが、治療を受け、実際に禁煙できる患者はほとんどいないことが明らかとなった。統合失調症患者の喫煙者には禁煙治療のオプションを含め、適時の介入が必要とされる」としている。

　オーストラリア・シドニー大学のLisa Parker氏らは、患者団体と製薬企業の間の相互作用を調べる質的研究を行った。疾患別に存在する患者団体の多くが、製薬企業から資金提供を受けているが、患者団体は、患者および介護者に対する支援やアドボカシー、情報提供において重要な役割を担っている。また、医療および製薬の政策において影響力のあるアドボケイト（代弁者）としての地位を増しており、研究グループは、両者間の相互作用の解明を試みた。その結果、相互作用としての「asset exchange（資産交換）」の問題が明確になったという。BMJ誌2019年12月12日号掲載の報告。質的研究で、患者団体と製薬企業との関係性を調査　検討は、患者団体の代表者の観点から製薬企業のスポンサーシップをどのように見ているのか、また相互作用がどのように、なぜ、いつ発生するのかを調べることで、相互作用の質を理解し報告することを目的とした。　研究には、製薬企業と多様なレベルの資金提供でつながりのある、オーストラリアの23の患者団体から27人が参加。患者団体は、一般的な医療消費問題や疾患別の話題にフォーカスしている、地域または全国規模の団体であった。　調査は、倫理学の理論（グラウンデッドセオリー）で知られている経験的・質的インタビュー研究法を用い、インタビューでの聞き取りをデータカテゴリーにコード化して分析した。調査結果は、データを描出し解き明かすために新しい概念カテゴリーに編成され、また引用符でサポートされた。資金提供を受ければ、何らかの見返りを求められることに留意すべき　患者団体と製薬企業の関係性のタイプとして、製薬企業のスポンサーシップに対する姿勢の違いによる4つのタイプが特定された。　支配的な関係性（dominant relationship）のタイプは、ビジネスパートナーシップとして成功したタイプといえ、患者団体は企業の人間と密接な協力関係を築いていることが示された。このタイプの患者団体は、企業の悪影響の可能性を認識しつつ、企業の影響を回避する戦略があるとの自信を示していた。　その他の患者団体は、不十分（unsatisfactory）または未発達（undeveloped）な関係性であることが示され、いくつかの患者団体（すべて一般医療消費団体）は、製薬企業とは基本的な関心事が対立しており、自分たちのミッションと相いれないものであることを示した。　患者団体は、自分たちと製薬企業の間の相互作用は、団体のメンバーが興味を示す可能性がある新薬を会社が手にしたときにより多く発生していると報告した。　また、企業の資金提供を受け入れた患者団体は、企業と“asset”（資産）の交換に関わっていることが明らかになった。患者団体は、金銭、情報、アドバイスを受け取るのと引き換えに、企業にマーケティングや主要なオピニオンリーダーとの関係構築の機会を与えることや、医薬品の入手や助成金に関する企業のロビー活動に協力したり、治験への参加者集めを支援したり、企業の信頼性を強化することに関与していた。　著者は、「製薬企業のスポンサーシップについての患者団体の幅広い見方について理解することは、両者間のあらゆる倫理的懸念を特定し統制しようとする患者団体にとって役立つものとなるだろう」と述べるとともに、「製薬企業から金銭を受け取っている患者団体は、“返礼”として特定の資産を要求される可能性があることを想定しておくべきである」と指摘。続けて「活発にマーケティングを行う機会があると見なした患者団体への製薬企業による選択的な資金提供は、患者団体本来の活動を製薬企業の関心事にねじ曲げて向かわせる可能性があり、企業の代理人としてアドボカシーを発揮し、医療政策にも影響を及ぼす可能性がある」と警鐘を鳴らした。

　中国・湖北省武漢市で、先月中旬から下旬にかけて、原因となる病原体が特定されていない肺炎の発生が複数報告されている。厚生労働省によると、現在までにヒト－ヒト感染は明らかになっておらず、爆発的な広がりが懸念される段階ではないが、引き続き情報収集を進めている。　国立感染症研究所などが今月5日時点でまとめた内容によると、症例数は59例で、臨床徴候と症状は主に発熱。いずれも2019年12月12日～29日に発症したとみられ、このうち7例が重症となっている。感染経路は不明であるが、ヒト－ヒト感染については明らかな証拠がなく、医療従事者における感染例も確認されていない。発生場所の疫学的な特徴としては、海鮮市場と関連した症例が多いとのこと。当該の海鮮市場（華南海鮮城）は、野生動物を販売する区画もあるが、現在は閉鎖中という。　なお、現段階でインフルエンザ、鳥インフルエンザ、アデノウイルス、重症急性呼吸器症候群（SARS）および中東呼吸器症候群（MERS）の可能性はいずれも否定されている。　日本は年末年始の休暇を利用した海外渡航者が一段落したところだが、中国では人の出入りが大きく増える春節（旧正月の大型連休）を2週間後に控えている。厚労省健康局結核感染症課は、「現段階においては、人から人への感染が確認されていないので、通常の診療で対応できると考える。ただし、咳や発熱等の症状がある患者が来院したら、直近の渡航歴はしっかり確認していただきたい。また、インフルエンザなどが否定され、原因が明らかでない肺炎患者を診察した際には、各自治体に報告してほしい」と話している。

第5回　サルコペニアを合併する高齢患者に必要な心リハとは？今回のポイント高齢心不全患者では半数以上でサルコペニアを合併しているサルコペニアは生活の質を低下させるだけでなく、生命予後の不良因子である高齢心不全患者こそ、心リハでの積極的介入が重要第2回でも紹介しましたが、心臓リハビリテーション（以下、心リハ）は、現在、心筋梗塞や狭心症だけではなく心不全患者にも保険適用となっています。日本人口の高齢化に伴い、心不全患者が増加し続けており、2020年には120万人を超えると予想されています。最近の日本の急性心不全入院患者の多施設前向き研究では、心不全入院患者の年齢中央値は80歳でした1）。さて、読者の皆さまは、高齢の急性心不全入院患者に心リハを行うべきと考えるでしょうか？ よく内科医の方から、『高齢の急性心不全患者では足腰の問題もあり、エルゴメータやトレッドミルの運動ができないので、心リハは適応外ではないですか？』『急性心不全入院患者では循環動態が不安定なので、できるだけ負担をかけないために安静にしているほうがいいのでは？』といった質問を受けます。果たして、高齢の急性心不全入院患者では安静が良いのでしょうか？ このような患者は、退院後も運動療法が適応外なのでしょうか？心リハ＝エルゴメータ運動ではない通常、心リハの運動療法では、大腿四頭筋群を中心に使う律動的な運動を行いやすいエルゴメータ運動が用いられます。しかし、当然ながらエルゴメータの上で座位を保持できるバランス力に加え、自転車こぎ運動ができる最低限の筋力・持久力が必要になります。エルゴメータでは負荷量を調整できますが、通常のエルゴメータには機器の重みとして最低10W（ワット）の負荷がかかります。このため、10Wの負荷で持久的な自転車こぎ運動ができる患者でなければ、通常のエルゴメータによる有酸素運動の適応にはなりません。高齢者に限らず、重症心不全患者などで運動耐容能が高度に低下し通常のエルゴメータ運動ができない場合には、椅子からの立ち上がり運動（スクワット）やつま先立ち運動（カーフレイズ）などのごく軽度の筋力トレーニングを行ってもらいます。このような筋力トレーニング5～10回を1セットとして1日に頻回に行う方法により、体幹・下肢の筋量増加を目指します（「少量頻回」の原則）。また、このような患者では、歩行をはじめ日常生活動作（ADL）が不安定な患者も多いので、歩行訓練や移乗訓練などADL訓練を行います。いわゆる廃用症候群のリハビリと似たトレーニング内容となりますが、心不全患者ではリスク管理が重要です。リハビリを実施する際には、心電図モニタリング・血圧・Borg指数を確認し、専門医の監督のもとで行います。急性心不全では安静臥床が適切か？急性心不全により循環動態が悪化している際には安静が必要です。病状によっては、トイレ動作ですら、さらなる循環動態の悪化を招くことがあります。しかし、最近では循環動態のモニタリング機器の性能が格段に向上し、循環器救急患者のリハ中のリスク管理が容易になりました。そのような中で、リスク管理下での超急性期リハの安全性や有効性が検討された結果、現在では急性心不全患者でも「初期治療により循環動態の改善が認められれば、速やかに心リハを開始すべきである」と考えられています。安静臥床は筋萎縮だけでなく、せん妄や・無気肺・肺炎・自律神経機能異常などの合併症を来しやすく、それらの合併症により、治療は一層複雑化してしまいます。したがって、超急性期の心リハでは、初期治療により循環動態および自覚症状の改善傾向を認めたら速やかに（できれば治療開始後48時間以内に）リハ介入し、ベッド上あるいはベッド周囲での運動を開始することを目指します。循環動態・自覚症状の速やかな改善は心不全患者の長期予後とも関連することが知られており、早期の循環動態改善を目指した治療薬も開発が進められています。これらの治療に並行した早期リハ介入は、とくにサルコペニアに陥りやすい高齢心不全患者にとって重要です。近年の臨床研究にて、心不全患者の体重減少、すなわちサルコペニアはADLを低下させるだけではなく、生命予後不良因子であることがわかっています2）。心リハでサルコペニアの進行を予防することは、心不全患者のADLのみならず生命予後にも関わる重要な介入であるといえます。とくに高齢心不全患者では同化抵抗性によりトレーニングを行っても筋肉量が増加しにくいことや社会的事情により回復期の通院心リハへ参加することが困難なことも多いため、入院中に低下した筋量・身体機能を退院後に回復させることは容易ではありません。介護を要する高齢患者の増加を防ぐために、また介護負担を少しでも軽減するために、入院中の心リハがカギとなると考えられます。最後に臨床の現場では、入院中に積極的なリハがないまま、退院日前日まで“原則安静”とされている心不全患者が多いようです。退院後、患者は必要に応じて身体を動かす必要がありますが、医師の大半はそれに無関心で、「きつい活動は控えましょう」の一言のみ。疾患管理において安静や運動制限が本当に重要と考えるのであれば、入院中から患者がどの程度の身体活動を症状・循環動態の悪化なく行えるのかを医学的に評価した上で、退院時に「あなたはここまでの活動は問題なくできますが、これ以上のきつい活動は控えてくださいね」というように具体的に指導するべきではないでしょうか。高齢者診療に関わる医療者は、安静のもたらす功罪について今以上に意識を高める必要がありそうです。＜Dr.小笹の心リハこぼれ話＞「心リハ＝エルゴメータ運動ではない」と書きましたが、運動耐容能の低下した高齢心不全患者では通常のエルゴメータ運動が困難でも、ストレングスエルゴ8®（アシスト機能付きエルゴメータ）や、てらすエルゴ®（仰臥位用負荷量可変式エルゴメータ）などを用いれば、自転車こぎ運動が可能になることも多く、当院でもこれらの機器を用いて高齢心不全患者に対して有酸素運動の指導を行っています3）。また、当院では導入していませんが、アームエルゴ®など上肢を使うエルゴメータもあります。患者ごとに適切な運動の種類を検討することも運動処方のポイントです。運動に用いる器具はいくつかバリエーションを用意し、どのような器具を用いるのか、患者ごとに指導できると良いですね（図１）。画像を拡大する1）Yaku H, et al. Circ J. 2018;82:2811-2819.2）Anker SD, et al. Lancet. 2003;361:1077-1083.3）Ozasa N, et al. Circ J. 2012;76:1889-1894

心拍数を下げて心臓の負担を減らす慢性心不全治療薬「コララン錠2.5mg/5mg/7.5mg」今回は、HCN（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated）チャネル遮断薬「イバブラジン塩酸塩錠」（商品名：コララン錠2.5mg/5mg/7.5mg、小野薬品工業）を紹介します。本剤は、心臓の伝導性、収縮性、再分極および血圧に影響を与えず、心拍数を減少させる新規慢性心不全治療薬として期待されています。＜効能・効果＞本剤は、洞調律かつ投与開始時の安静時心拍数が75回/分以上の慢性心不全（β遮断薬を含む慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る）の適応で、2019年9月20日に承認され、2019年11月19日より発売されています。＜用法・用量＞通常、成人にはイバブラジンとして1回2.5mgを1日2回食後経口投与します。1回投与量は2.5mg、5mg、7.5mgのいずれかとし、増量する際は2週間以上の間隔を空けて段階的に調節します。目標とする安静時心拍数は50～60回/分とし、目標値を超える場合は段階的な増量、下回るまたは徐脈関連症状（めまい、倦怠感、低血圧など）が認められた場合は段階的な減量が必要です。なお、本剤は次のいずれかの患者に対して投与を検討します。β遮断薬の最大忍容量を投与されても安静時心拍数が75回/分以上の患者β遮断薬に対する忍容性がない、もしくは禁忌など、β遮断薬を使用できない患者＜副作用＞国内第III相試験（ONO-1162-03試験）および海外第III相試験（SHIFT試験）において、本剤が投与された安全性評価対象3,359例のうち、636例（18.9％）に副作用が認められました。主な副作用は、徐脈122例（3.6％）、光視症95例（2.8％）、胃腸障害47例（1.4％）、心不全27例（0.8％）、霧視15例（0.4％）でした。なお、心拍数減少を含む徐脈（8.0％）、光視症（同上）、霧視（同上）、房室ブロック（0.6％）、心房細動（0.3％）、心電図QT延長（0.2％）が、重大な副作用として報告されています（承認時）。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、心臓の過剰な働きを緩やかにすることで、心臓の負担を軽減して心不全の悪化を防ぎます。2.暗い部屋で突然稲妻のような光が見えたり、目がチカチカしたり、視界がかすんで見えたりするような症状が生じることがあります。これらの症状が認められた場合は、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事しないでください。3.めまい、立ちくらみ、息切れ、脈が飛ぶ、動悸などの症状が現れたら、すぐに医師に連絡してください。4.このお薬は、妊娠・授乳している女性には使うことができません。妊娠を希望する場合は主治医に相談してください。＜Shimo's eyes＞慢性心不全の患者さんでは、十分な血液量を拍出できない心臓の働きを補うために、心拍数が高くなることがあります。それが長期間継続すると、日常生活に支障が生じるのみならず、予後にまで悪影響を及ぼすことが知られています。本剤は、心臓の洞結節に発現するHCNチャネルを阻害することで、心臓のペースメーカー電流を抑制して心拍数を減少させます。対象となる患者さんは、β遮断薬を含む慢性心不全の標準的な治療を受けていて、安静時心拍数が75回/分を上回る方に限定されますが、副作用や禁忌によってβ遮断薬が使用できない場合も可能です。本剤の効果が期待できるのは、心臓が正常なリズムを示す洞調律を保った患者さんであり、洞不全症候群や洞房ブロックなどの患者さんは禁忌です。また、収縮期血圧が90mmHg未満または拡張期血圧が50mmHg未満の低血圧、重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）の患者さんにも使用できません。本剤はCYP3Aの基質であるため、強力なCYP3A阻害作用を持つイトラコナゾール、クラリスロマイシンなどのほかにも、中等度のCYP3A阻害作用に加えて心拍数減少作用を持つベラパミル、ジルチアゼムとは併用禁忌です。副作用の眼症状発現について、本剤は洞結節のHCN4チャネルに加えて、視細胞のHCN1チャネルを阻害することが原因の1つと考えられています。光視症、霧視を認めた場合は、本剤の減量や投与中止を含めた対応を提案しましょう。なお、2019年9月現在、本剤は「慢性心不全」に関連する効能・効果について、100以上の国または地域で承認されています。参考1）PMDA　コララン錠2.5mg/5mg/7.5mg

　大分大学の寺尾 岳氏らは、うつ病と診断された後、双極性障害、最終的に認知症と診断が転換される患者の特徴について、関連文献の定性的レビューを行った。Bipolar Disorders誌オンライン版2019年11月19日号の報告。　うつ病から双極性障害、認知症と診断転換される患者の特徴について定性的レビューを行った主な結果は以下のとおり。双極性障害と認知症に対してリチウムが効果・うつ病患者は、かなりの割合で躁および/または軽躁エピソードを発現し、その結果、診断が双極性障害へと転換されていた。・さらに、双極性障害患者の多くは、認知症を発症していた。・これまでの研究では、うつ病の早期発症にグリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（GSK-3β）の遺伝的変異が関連していることが示唆されていたが、双極性うつ病の可能性のあるサブセットとして、3つのSNP（rs334555、rs119258668、rs11927974）が特定された。・とくに、GSK-3βの他のプロモーターSNP（rs334558）は、うつ病、双極性障害、認知症と関連していることが報告されている。・加えて、GSK-3を阻害することが報告されているリチウムは、一般的に双極性障害に対する効果が認められており、最近では認知症に対する効果も報告されている。　著者らは「うつ病から双極性障害、そして最終的に認知症へと診断が縦断的に転換する患者には特徴があり、GSK-3がこれらの疾患や診断転換の原因である可能性が示唆された」としている。

　急性心不全（AHF）患者に対する血管拡張薬の早期集中・継続的な投与戦略について、通常ケアと比較して、180日時点の複合アウトカム（全死因死亡およびAHFによる再入院）を改善しないことが、スイス・バーゼル大学のNikola Kozhuharov氏らによる国際共同非盲検無作為化盲検エンドポイント試験「GALACTIC試験」の結果、示された。通常、一定用量で投与する血管拡張薬の単剤・短期投与では、AHF患者のアウトカムは改善されない。研究グループは、AHF患者の確立されている血管拡張薬について、個別化された用量漸増にて早期集中・継続的な投与という治療戦略の有効性を検証した。JAMA誌2019年12月17日号掲載の報告。通常ケアと比較し、180日時点の全死因死亡またはAHF再入院を評価　試験には、スイス、ブルガリア、ドイツ、ブラジル、スペインの3次または2次医療機関10病院にAHFで入院した788例が登録された。呼吸困難を伴い、血漿ナトリウム利尿ペプチド値上昇、収縮期血圧100mmHg以上が認められ、一般病棟で治療を受けることが計画された患者であった（2007年12月登録開始、2019年2月フォローアップ完了）。　被験者は、入院期間中に早期集中・継続的な血管拡張薬の投与戦略を受ける群（介入群、386例）または通常ケアを受ける群（対照群、402例）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　介入群には、血管拡張薬の最大限および継続的な投与が行われた。具体的には48時間にわたる個別化された用量での舌下および経皮性の硝酸塩投与、低用量の経口ヒドララジン投与と、ACE阻害薬、ARB、sacubitril-バルサルタンの迅速漸増投与を組み合わせた包括的な実利的アプローチであった。　主要エンドポイントは、180日時点の全死因死亡またはAHFによる再入院の複合とした。介入群30.6％、対照群27.8％、補正後ハザード比1.07　無作為化を受けた788例のうち781例（99.1％、年齢中央値78歳、女性36.9％）が、試験を完了し主要エンドポイントの解析に含まれた。180日時点でフォローアップを完了したのは779/781例（99.7％）であった。　主要エンドポイントの発生は、介入群117例（30.6％）、対照群111例（27.8％）であった（絶対群間差：2.8％［95％信頼区間[CI]：－3.7～9.3］、補正後ハザード比[HR]：1.07［95％CI：0.83～1.39］、p＝0.59）。死亡はそれぞれ55例（14.4％）、61例（15.3％）であった。　最も頻度が高い臨床的に重大な有害事象は、低カリウム血症（介入群23％ vs.対照群25％）、腎機能の悪化（21％ vs.20％）、頭痛（26％ vs.10％）、めまい（15％ vs.10％）、低血圧症（8％ vs.2％）であった。

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学生の街“グライフスヴァルト”から初めまして！現在、ドイツで心臓外科医をしております、安 健太と申します。これからドイツから医療や生活などさまざまな情報をお届けします。ベルリンから北へ向かうこと200km。緯度でいうと北海道のさらに北、サハリン島の北部くらいに位置する“グライフスヴァルト”という街に私は現在住んでいます。バルト海に面した歴史の古い港街で、城壁があって、大きな3つの教会があります。かつて海からはバイキングが、南からはナポレオンが攻めてきたらしいです。教会の壁には、ナポレオンが放った大砲が空けた穴が残っていたりします。今はグライフスヴァルト大学という総合大学を中心に街が広がっていて、街には若い学生が沢山います。夜な夜なビール片手に、クラブを渡り歩く姿が見られ、「まあ、学生は、日本と本質は変わらんよなー」と思って眺めています。ドイツの医療の問題現在のドイツ、といいますかヨーロッパ全体で、移民問題は大きな社会現象となっています。その一方で、深刻な医師不足に悩まされるドイツは、海外から医師の力を借りないわけにはいかず海外医師をどう扱うのか、非常に苦しいジレンマの中で落とし所を探そうとしています。そんな状況下で、私は移民医師としてドイツに入り込むことになったわけです。この2～3年、ドイツで医療活動を行うための必要な資格を得るための行政手続きは、大混乱を極めました。酷いときは、週に2回くらいホームページ上の情報が更新され、もはや役所の人ですら理解していない始末でした…。最近は、ようやく落ち着いてきて、大体どの州もおおむね似通ったルールで、統一されつつあります（ドイツは連邦国家なので、実は医師免許や労働許可は、各州が独自のルールに則って発行します。難易度・内容共にまったく別の試験に合格して得た医師免許が、ドイツ全土で通用するというおかしな事態になっています）。ドイツでは、給与よりも休暇を大事にします。医師も十分な休暇が取れます。業務量は無理がないとまではいえませんが、日本とは比較にならないくらい緩いです。「休みを取るためには人手が必要だから、外国人医師でもいいから雇いたい」というスタンスです。連載では、日本と比較したドイツの医療システムのこと、ドイツで外国人医師として働くことなどについて、「来てみないとわからなかったこと」を中心にレポートしていきたいと思います。どうぞ、よろしくお願いいたします。