動画解説OTC連用が疑われる患者さんに販売を断ったら来なくなってしまった。しかし数ヵ月後、にこやかな表情で再来局。そこで患者さんが語ってくれた話とは？前回に続き、堀先生の息子・正隆先生のエピソード。

　大塚製薬と次世代シークエンサーの世界トップ企業であるIllumina,Inc.（以下、イルミナ社）は、造血器腫瘍を対象とするがん遺伝子パネル検査を体外診断用検査キットとして開発および商業化する契約を締結したと発表。　今回の契約締結により、大塚製薬は、同社が国内主要施設と共同研究を進めている日本で初めての造血器腫瘍を対象としたがん遺伝子パネル検査を、イルミナ社の医療機NextSeq 550Dxシステムで使用できる体外診断用検査キットとして開発する。本契約により、日本国内のほぼ全ての造血器腫瘍を対象とした「診断」、「治療法選択」、「予後予測」が加速されることが期待される。　ここ数年、固形がんを対象にした遺伝子パネル検査が医療機器として承認および保険適用されているが、血液がんを対象としたものはない。

　妊娠への差別として知られるマタニティハラスメントは、先進国において広まったままである。しかし、マタニティハラスメントによるメンタルヘルスへの影響を調査した研究は、十分とはいえない。北里大学の可知 悠子氏らは、日本における妊娠中のマタニティハラスメントとうつ病との関連を調査した。Journal of Occupational Health誌2021年1月号の報告。　日本において一部地域の緊急事態宣言が続く2020年5月22日～31日に妊婦（妊娠確認時に就業していた女性）359人を対象に横断的インターネット調査を実施した。マタニティハラスメントは、国のガイドラインで禁止されている16事項のいずれかを受けた場合と定義した。うつ病の定義は、エジンバラ産後うつ病自己評価票日本語版（EPDS）スコア9以上とした。分析には、ロジスティック回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・就業していた妊婦の24.8％は、上司や同僚からマタニティハラスメントを受けていた。・人口統計、妊娠状態、作業状態、COVID-19への恐怖で調整した後、マタニティハラスメントを経験した妊婦では、経験しなかった妊婦と比較し、うつ病を発症する可能性が高かった（オッズ比：2.48、95％信頼区間：1.34～4.60）。・この関連は、COVID-19に伴うテレワークの有無に影響されなかった。　著者らは「就業していた妊婦の約4分の1は、マタニティハラスメントを経験しており、経験しなかった女性よりもうつ病の有病率が高かった。テレワークを通じて、オフィスから物理的に離れたとしても、マタニティハラスメントによるうつ病への影響は減少しなかった。妊婦のメンタルヘルスと雇用を守るために、雇用主は法律を順守し、マタニティハラスメントを防止する措置を講ずる必要がある」としている。

　がん患者の80％が手術を必要とするが、術後の早期の転帰に関する低～中所得国（LMIC）の比較データはほとんどないという。英国・エディンバラ大学のEwen M. Harrison氏らGlobalSurg Collaborative and NIHR Global Health Research Unit on Global Surgeryの研究グループは、とくに疾患の病期や合併症が術後の死亡に及ぼす影響に着目して、世界の病院のデータを用いて乳がん、大腸がん、胃がんの術後転帰を比較した。その結果、（1）LMICでは術後の死亡率が高いが、これは病期が進行した患者が多いことだけでは十分に説明できない、（2）術後合併症からの患者救済能力（capacity to rescue）は、有意義な介入のための明確な機会をもたらす、（3）術後の早期死亡は、一般的な合併症の検出と介入を目指した、周術期の治療体制の強化に重点を置いた施策によって抑制される可能性があることなどが示された。Lancet誌2021年1月21日号掲載の報告。82ヵ国428病院の前向きコホート研究　研究グループは、全身麻酔または脊髄幹麻酔（neuraxial anaesthesia）下に施行される皮膚の切開を要する手術を受けた原発性の乳がん、大腸がん、胃がんの成人患者を対象に、国際的な多施設共同前向きコホート研究を実施した（英国国立健康研究所［NIHR］グローバル健康研究ユニットの助成による）。　主要転帰は、術後30日以内の死亡または重度合併症とした。マルチレベルロジスティック回帰により、病院および国別の患者における3段階のネストモデル内の関連性を解析した。病院レベルのインフラストラクチャー効果は、3要因媒介分析で評価した。　2018年4月～2019年1月の期間に、82ヵ国の428病院から1万5,958例（乳がん8,406例［52.7％］、大腸がん6,215例［38.9％］、胃がん1,337例［8.4％］）が登録された。高所得国（31ヵ国）が9,106例、高中所得国（23ヵ国）が2,721例、低・低中所得国（28ヵ国）が4,131例であった。低・低中所得国で、胃がん、大腸がん、合併症による死亡率が高い　LMICは高所得国に比べ、より進行した病変を持つ患者が多かった。30日死亡率は、胃がんが低・低中所得国（補正後オッズ比[aOR]：3.72、95％信頼区間[CI]：1.70～8.16）で高く、大腸がんは高中所得国（2.06、1.11～3.83）および低・低中所得国（4.59、2.39～8.80）で高かった。乳がんでは死亡率の差は認められなかった。　重度合併症の発現後に死亡した患者の割合は、低・低中所得国（aOR：6.15、95％CI：3.26～11.59）および高中所得国（3.89、2.08～7.29）で高かった。　合併症発現後の術後死亡は、60％が患者要因で、40％は病院または国の要因で説明が可能であった。LMICでは、一貫して利用可能な術後ケア施設がないことが、重度合併症100件当たり7～10件以上という高い死亡率と関連していた。また、がんの病期だけでは、国別の死亡率や術後合併症発現の早期のばらつきは、ほとんど説明がつかなかった。　著者は、「LMICでは、周術期死亡率が過度に高く、これががん生存の劣悪さに寄与している。術後の一般的な合併症の発現後に、回避可能な死亡を防ぐには、LMICの医師の主導により、実践的な周術期介入を緊急に評価する必要がある」としている。

　国内でも新型コロナウイルス感染症のワクチン接種が月内にもはじまる見込みだが、新しいワクチンであることから副反応等を理由に、接種をためらう人も多い。　こうした状況を憂慮した医師を中心に、ワクチンに関するよくある質問に答えるLINEのチャットボットを利用した情報提供がはじまった。　この「コロワくんの相談室」はLINEに友達追加することで、無料で利用できる。　・ワクチンの接種方法　・ワクチンの効果　・ワクチンの仕組み　・ワクチンの副反応という画面のメニューから、自分の知りたい内容を選んでいくと、ボットが事前に用意された回答を提示する。回答の下には関連する厚生労働省サイトや、回答の根拠となる論文誌へのリンクもつけられており、医療従事者が患者に説明する際にも利便性が高そうだ。　このボットは、米国マウントサイナイ医科大学に勤務する内科医、山田 悠史氏の発案でつくられたもの。氏は米国でいち早くワクチンを接種し、自身のSNSを使って日本人向けにワクチンに関する情報を提供してきた。しかし、多くの情報を発信しても質問が絶えず、誤った情報も多く出回っている状況を改善したいとボット開設を思い立ち、日本の医師やエンジニアの協力を得て、発案からわずか2週間で完成させたという。　ワクチン接種が進む米国でも、ワクチンに関する相談窓口となるコールセンターができたものの、多くの問い合わせからパンク状態が続き、副反応を疑った患者が医療機関に押し寄せるなど、混乱が続いているという。山田氏は「医師が発信する正しい情報を多くの人に届けることで日本のワクチン接種が進み、医療現場の負担軽減につながれば」とする。　現在は賛同・協力するメンバーが運営費用を負担している状況で、ボットのリリースとあわせ、クラウドファンディングを使った資金調達も行っている。〈医師サポーター〉代表：山田 悠史（マウントサイナイ医科大学　老年医学・緩和医療科）副代表：高橋 宏瑞（順天堂大学医学部　総合診療科）内科一般担当：原田 洸（岡山大学病院　総合内科・総合診療科）感染症担当：小林 孝照（アイオワ大学　感染症科）呼吸器担当：田中 希宇人（川崎市立川崎病院　呼吸器内科）小児・アレルギー担当：堀向 健太（東京慈恵会医科大学葛飾医療センター　小児科）公衆衛生担当：仁科 有加（OECD 雇用労働社会政策局　医療課）免疫学担当：石原 純（インペリアルカレッジロンドン　バイオエンジニアリング専攻　講師／免疫創薬研究室主宰）産婦人科担当：稲葉 可奈子（関東中央病院　産婦人科）監修：紙谷 聡（エモリー大学　小児感染症科／米国立アレルギー感染症研究所主導 ワクチン治療評価部門）＜技術開発サポーター＞金子 穂積（Sun Asterisk CTOs’）坂元 麻貴子（xenodata lab. CDO）大山 晋輔（Spir CEO）◆LINEボットの利用・クラウドファンディングへの参加は下記より◆https://corowakun-supporters.studio.site/#project

第1回　皮膚疾患が起こりやすい部位を知っておく第2回　皮膚が黒くなったら第3回　恥ずかしい部位も躊躇せず診る第4回　湿疹を疑うときほど…第5回　あのメジャー疾患が皮膚症状から見つかるなんて第6回　痒さも診断のヒントになる 内科でも遭遇する皮膚症状の特徴・診断・治療をクイズ形式で学ぶDr.安部の皮膚科クイズ。上級編は、専門医も慎重に診断する難問12題。初級・中級で学んだ皮膚を診るコツを駆使して正解を導いてください！第1回　皮膚疾患が起こりやすい部位を知っておく 第1問の所見は、顔面の白いツノ状のデキモノ。第2問は前腕にできた異臭を伴う潰瘍。この２問の所見は、どちらも皮膚科疾患が起こりやすい部位のものです。ではその共通点を挙げられますか？このポイントを押さえて診断に応用力をつけていきましょう。第2回　皮膚が黒くなったら今回は皮膚が黒くなっている所見を2問出題します。第3問の所見は顔面、第4問は踵に小豆大の黒い変色。パッと見は同じに見えるかもしれませんが、それぞれに診断を導くために注目すべきポイントを解説します。第3回　恥ずかしい部位も躊躇せず診る第5問の所見は陰部に生じたドーナツ型の紅斑と水疱。第6問は頬に出現した大量の赤い丘疹。陥りがちな失敗を交えて正しい診断にたどり着くための秘訣を伝授します。第4回　湿疹を疑うときほど…第7問は、男性の口周辺にできた白いデキモノと出血痕。第8問は掻痒を伴う頸部の紅斑。パッと見たときに湿疹を疑うときほど、別の疾患を考慮して診ることの重要性がわかる症例です。第5回　あのメジャー疾患が皮膚症状から見つかるなんて第9問の所見は背部全体に広がる多様な皮疹。第10問は腋窩の黒ずみ。これらの所見は知っていれば一発で診断できるほど有用な情報です。しかもそれが重大な疾患を示唆するとしたら…、知らないでは済まされません！特徴的な所見と診断を必ず押さえておきましょう。第6回　痒さも診断のヒントになる痒みの程度は診断の手がかり。そして痒みが生じるメカニズムを知っていると、診断を絞りやすくもなります。第11問の所見は下腿に大量出現した黒褐色の丘疹。第12問は上腕に手拳大の赤い盛り上がり。一度見たら忘れない印象的な所見を目に焼き付け病態を理解しておきましょう。

　現在、新型コロナに対する世界のワクチン争奪戦は熾烈を極め、ワクチンが世界全域に満遍なく配布されるかどうかは微妙な問題である。本邦にあってもPfizer社、Moderna社、AstraZeneca社と総計3.14億回分（2回接種として1億5,700万人分で全国民に行き渡る量）のワクチンが契約されているが、各製薬メーカーのワクチン生産能力には限界があり、契約されている全量が滞りなく納入されるという保証はない。それ故、世界全体で新型コロナのパンデミックを乗り切るためにはワクチンの2回接種ではなく1回接種を考慮する必要がある。少なくとも、2回目のワクチン接種を各ワクチンの第3相試験で推奨された時期（Pfizer社のBNT162b2：1回目接種より21日後、Moderna社のmRNA-1273：28日後、AstraZeneca社のChAdOx1：28日後）よりも遅らせて接種することを考える必要がある（cf. 米国CDC 1/21, 2021）。　1回接種に適したワクチンは、アデノウイルス（Ad）のDNA鎖にコロナのS蛋白に関する塩基配列情報を封入し宿主細胞に導入する遺伝子ワクチンである（Ad-vectored vaccine）。以下にその理由を述べる。Adをベクターとしたワクチンを生体に接種すると、生体はAdを異物として認識、それに対する特異抗体を産生する。この抗体産生はAdの種類によらず発現する。その結果、ブースター効果を意図して投与される2回目のワクチン接種時には遺伝子情報を封入したAdが1回目のワクチン投与時に形成された特異抗体の攻撃を受け、その一部は破壊される。そのため、Adをベクターとするワクチンでは2回目のワクチン接種時、遺伝子情報封入Adの一部しか宿主に導入されずブースター効果が不十分で液性/細胞性免疫賦活化が阻害される（Ramasamy MN, et al. Lancet. 2021; 396: 1978.）。それ故、Adをベクターする遺伝子ワクチンは2回目のワクチン接種の意義が薄く、単回接種を基本とするワクチンだと定義すべきだと論評者は考えている。　この原則に則って第II相試験が施行されたのがCanSinoBIO社のヒトAd5型をベクターとするAd5-nCoVであり、ワクチン単回接種1ヵ月後には有意な液性/細胞性免疫が惹起されることが報告された（Zhu FC, et al. Lancet. 2020; 396: 479-488）。同様に、Johnson & Johnson社のヒトAd26型をベクターとするAd26.COV2.Sも単回投与を意識して開発が進められてきた（Sadoff J, et al. N Engl J Med. 2021 Jan 13. [Epub ahead of print]）。2021年1月29日、Johnson & Johnson社はAd26.COV2.Sの単回接種に関する第III相試験（ENSEMBLE study）の結果をPress Releaseで公表し、本ワクチンの単回接種1ヵ月後の感染予防有効性は全対象で66%、重症化阻止率は85%に達すると報告した（PRNewswire 1/29, 2021）。Ad26.COV2.Sの第III相試験は、米国、中南米、南アフリカを対象地域として施行されたが（n=43,783）、米国における感染予防有効性が72%であったのに対し、南アフリカでのそれは57%と低値であった。南アフリカでの有効性が低かった理由は、治験が施行された時期の南アフリカでは“免疫回避変異”を有するN501Y（S蛋白の501部位のアミノ酸がN［アスパラギン］からY［チロシン］に置換）変異株の1つである南アフリカ株が流布していたウイルスの95%を占めていたためである（Tegally et al. medRxiv. December 22, 2020. [Epub ahead of print]）。にもかかわらず、Ad26.COV2.Sの単回接種後の感染予防有効性は中国Sinovac Biotech社の不活化ワクチン（CoronaVac）の2回接種後の感染予防有効性（50.4%）を凌駕し（The New York Times 2/2, 2021）、かつ、WHOのワクチン有効性に関する最低ラインを満足するものであった。　ENSEMBLE studyによって得られた重要な知見は、Ad26.COV2.Sが免疫回避変異を有する南アフリカ株に対しても臨床的に有用な感染予防効果を示したことである。南アフリカ株は、自然感染後の液性免疫、Monoclonal抗体製剤、ワクチンによる液性免疫効果を減弱させる免疫回避変異を発現しており、このウイルスが世界を席巻するようになると現在開発されているすべてのワクチンの抜本的見直しが必要になる可能性がある。しかしながら、その変異株に対して、Ad26.COV2.Sが低いながらも有効域の感染予防効果を示したことは人類にとって大きな福音である。以上の治験結果をもとに、Johnson & Johnson社は、2021年2月4日、Ad26.COV2.Sの単回接種に関する緊急使用許可を米国FDAに申請した（The New York Times 2/6, 2021）。残念なことに、Adをベクターする先行遺伝子ワクチンであるAstraZeneca社のChAdOx1における単回接種の効果は報告されていない。　基本的には2回接種を原則とするRNAワクチンにおいても単回接種における感染予防有効性が報告されている。Pfizer社のBNT162b2の1回接種後の感染予防有効性は52%（Polack FP, et al. N Engl J Med. 2020; 383: 2603-2615.）、Moderna社のmRNA-1273のそれは50.8%（FDA Briefing Document 12/17, 2020）と報告された。以上のように、少なくとも3種類の遺伝子ワクチン（Ad26.COV2.S、BNT162b2、mRNA-1273）は1回接種でWHOの基準を上回る感染予防効果を発揮することが判明したので、世界的にワクチン量が不足している現在、2回接種ではなく緊急避難的に1回接種を奨励すべきだと論評者は考えている。しかしながら、問題点は、単回接種による生体の液性/細胞性免疫の賦活がどの程度の期間維持されるかの見極めである。Ad26.COV2.Sでは少なくとも単回ワクチン接種後2.5ヵ月目まではウイルスに対する中和抗体形成の中心的役割を担うS蛋白特異的IgG抗体が安定して高値を維持することが判明している（Sadoff J, et al. N Engl J Med. 2021 Jan 13. [Epub ahead of print]）。Sadoffらによって報告された図を見る限りもっと長期にIgG抗体価は維持されるように見えるが、確実な経過観察のデータ集積が必要である。

1 疾患概要■ 概念・定義限局性皮質異形成（Focal cortical dysplasia：FCD）は、1971年にTaylorらが“Focal dysplasia of the cerebral cortex in epilepsy”として報告し、その後、難治性てんかんの外科切除病変で認められる特異的な病理像を呈する疾患単位として確立された。FCDは、単なる“限局した皮質の形成異常”ではなく、特徴的な臨床症状と画像を呈し、病理学的に確定診断がなされる独立した1つの疾患単位である。FCDの一部と片側巨脳症は病態が共通しており、病変の大きさは異なるが、連続した疾患として位置付けられている。■ 疫学国内、海外ともに正確な頻度は不明である。日本てんかん外科学会による主要な施設を対象とした2005年から2011年のアンケート調査では、1年間に30件程度の皮質形成異常が登録されていた。海外ではてんかん外科手術例の25％がFCDと報告されている。手術に至っていない例も多いと思われ、国内では数千例と見積もられている。■ 病因後述する病理所見の違いによりI〜III型に分類され、型（タイプ）によって病因は異なる。脳の発生段階による区分では、I型とIII型は神経細胞の移動後の発生異常に分類され、II型は異常な細胞増殖に伴う皮質形成異常に分類される。I型ではCOL4A1、SCN1A、STXBP1などの遺伝子変異が症例として報告されているが、共通の病態は不明であり、病因は多様であると推測される。II型では細胞内の信号伝達を担うmTOR経路の遺伝子変異によるmTOR機能の活性化が主要な病因である1）。III型は併発病変により病因が異なると推測される。■ 症状主要な症状である薬剤抵抗性のてんかん発作は乳幼児期に発症することが多く、約60％の症例は4歳まで、約90％の症例は12歳までに発症する。組織学的な変化が軽度（IA型）の場合は60歳以上での成人発症も報告されている。発症時には強直発作・強直間代発作が比較的多く認められる。年齢が上がると病変部位に応じた焦点起始発作が認められる。群発する症例が多く、重積発作は10％程度に認められる。症状が進行すると、認知機能の障害や片麻痺など局所症状の出現を伴う。■ 予後発作は薬剤抵抗性である。17％の症例は薬剤に反応するが、効果は一時的である。焦点切除術により約半数で発作消失が得られる。FCDのタイプによって発作消失率は異なり、I型では43％、II型では75％である。10年間の長期予後では、手術から1年後の発作消失率は61％、5年後42％、10年後33％である。MRIで病変が検出される方が手術成績は良い。1歳未満の発症、てんかん性スパズムの既往、頻回の発作、長い罹病期間、群発や重積発作は知的障害の併発リスクとなる。国内のてんかん専門施設におけるFCD 77例の調査では、53％に知的障害を認め、発達・知能指数の平均は60であった2）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）FCDの確定診断は病理所見によって行われ、国際抗てんかん連盟（ILAE）により細分類されている（表）3）。表 限局性皮質異形成の 病理組織 診断分類画像を拡大するMRIは術前評価の非侵襲的な基本検査である。I型の大多数でMRIは正常であり、術前の診断は困難である。II型では局所的な皮質の肥厚、脳回異常、T2もしくはFLAIRの高信号、皮質と白質の境界不明瞭化が認められる。IIa型で3割程度、IIb型ではほぼ全例でMRIの異常所見が得られる。IIb型では病巣直下の白質内に脳室周囲から脳表に向けてT2とFLAIRで高信号を呈する線状の所見が認められ、“transmantle sign”と呼ばれる。脳波でI型を診断することは困難である。II型では発作間欠期に病変の解剖学的分布範囲と関連して焦点性の律動性てんかん発射が認められる。脳溝深部に限局するbottom-of-sulcus型では頭皮表面の脳波では異常を検出できないこともある。その他に、局在性の多型性徐波polymorphic delta activity、低振幅性速波、多棘波、二次性両側同期棘徐波が認められる。切除範囲を決める術前検査として、SPECT、FDG-PET、SISCOMが有用である。画像で病変範囲が不明確な場合は、頭蓋内電極の埋め込み術を行い皮質脳波を記録する。鑑別診断として、結節性硬化症、ラスムッセン脳炎、low-grade glioma（神経節膠腫、神経節細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍など）が挙げられる。結節性硬化症は、病変が多発性でありCTで石灰化を伴う。また、FCDに比べグリオーシスが強く、皮質下白質のT2高信号が目立つ。ラスムッセン脳炎は、病変が進行性で、初期に脳回の腫大を認めることがあるが、萎縮性変化が主体である。Low-grade gliomaでは、皮質の肥厚は少なく、病変の高信号は不均一である。FCDでは、脳室に向かって皮質下白質の高信号が減弱するが、low-grade gliomaでは同所見は10％にしかみられない。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）発作型に応じ薬剤を選択し、2剤以上の適切な抗てんかん薬を使用しても発作が消失しないときは、発作焦点の皮質切除術を行う。発作焦点が運動野など一次領野にかかっていないことを確認する。発作再発のリスクは焦点の取り残しであり、病変が一次領野から離れ、術後に神経学的脱落症状を来すリスクが低ければ完全切除を目指す。4 今後の展望FCDII型の病因診断として研究レベルで遺伝子解析が行われる。MTOR、PIK3CA、AKT3、TSC1/2などの体細胞モザイク変異とDEPDC5、NPRL2、TSC1/2などの生殖細胞系列変異があり、前者は手術標本の脳組織から、後者は血液からDNAを抽出し、次世代シーケンス技術を用いた変異解析が行われる。FCDII型の主要な病態がmTOR活性の亢進であることが判明し、mTOR阻害剤がてんかん発作の抑制に期待され、医師主導の臨床研究が行われている。5 主たる診療科小児科、神経小児科、脳神経外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）限局性皮質異形成（FCD）研究会（臨床研究を含む一般利用者向けのまとまった情報）てんかん診療ネットワーク（てんかんの診療を行っている施設の検索）1）Nakashima M, et al. Ann Neurol. 2015;78:375-386.2）Kimura N, et al. Brain Dev. 2019;41:77-84.3）Blumcke I, et al. Epilepsia. 2011;52:158-174.公開履歴初回2021年02月09日

2021年1月22日に、「医薬品医療機器等法（薬機法）の法律施行規則の一部を改正する省令」が公布されました。今回の改正の大きな変更点は、「地域連携薬局」と「専門医療機関連携薬局」という認定制度の新設です。以前よりこの制度を設けることは議論されていましたのでご存じの方も多いと思いますが、いよいよ施設基準が示されました。この2つの認定制度は、薬局が乱立して患者さんのかかりつけ化や医療の利用効率化がなかなか進まないなか、薬局の機能や特色をわかりやすく認定することで、患者さん自身が自分に適した薬局を選択できるようにすることが目的です。今回の法改正に当たり、昨年10月から11月までにパブリックコメントを募集し、その結果およびそれぞれの具体的な基準に対する考え方も示したうえで、2つの認定制度の基準が示されました。【地域連携薬局】1.患者さんが座って服薬指導を受けることができるプライバシーに配慮したパーテーションなどで区切られた相談窓口などの設置2.地域包括ケアシステムの構築に資する会議への継続的な参加3.他の医療機関に勤務する医療従事者への報告・連絡実績（過去1年間で月平均30回以上）4.開局時間外の相談応需体制、休日・夜間の調剤応需体制、麻薬の調剤応需体制などの整備5.継続して1年以上勤務している常勤薬剤師の半数以上の配置6.地域包括ケアシステムに関する研修を終了した常勤薬剤師の半数以上の配置7.実務に従事する薬剤師への計画的な地域包括ケアシステムに関する研修の実施8.他の医療機関に対する医薬品の適正使用に関する情報提供の実績9.在宅医療に関する取り組みの月平均2回以上の実績【専門医療機関連携薬局】1.継続して1年以上勤務している常勤薬剤師の半数以上の配置2.がんの専門性の認定（厚労省が掲げる基準に適合した団体に限る）を受けた常勤の薬剤師の配置3.がんの専門医療機関などとの連携体制（一定の実績）4.がんの専門医療機関との間で開催される会議への継続的な参加5.勤務している全薬剤師が、少なくとも1年ごとにがんの専門的な薬学的知見に基づく調剤・指導に関する研修を受講6.がんの専門的な薬学的知見に基づく調剤・指導に関する継続的な研修の実施7.過去1年間において、がんの医薬品の適正使用に関する情報提供の実績地域連携薬局については、入退院時の医療機関などと情報連携したり、在宅医療などで地域の薬局と連携しながら一元的・継続的に対応したりできる薬局というイメージです。専門医療機関連携薬局については、薬剤師の薬学的知見における「専門性」が充実している薬局が認定されるということになりそうです。この法改正は、2021年8月1日に施行することが決まっています。2021年4月には報酬改定は予定されていませんが、1年後の2022年4月の報酬改定ではこの法改正が影響する予感がします。機能別薬局はどれほど浸透するのか今後Q＆Aや通知などで詳細が補完されてくると思われますが、この新設される2つの認定制度について、私が懸念することが2点あります。1点目は、薬局の機能別の明示化というと、「健康サポート薬局」が思い出されます。しかし、一体どのくらいの方に認知され、活用されているのでしょうか。かかりつけ薬剤師・薬局だって、努力の甲斐あってやっと患者さんに話が通じるようになったのに…と思うのは、私だけではないはずです。この漢字がずらっと並んだ薬局の機能別名称ですが、薬局や薬剤師だけで盛り上がるのではなく、一般の方や医師などの医療者にきちんと認知してもらい、しっかり使ってもらう仕組みが必要なのではないかと思います。2点目は、「認定制度」と聞くと、条件反射のように「取得しなきゃ！」と反応する薬剤師が多いことです。その前向きな反応は私個人としては悪いことではないと思うのですが、要件や今後設定されるであろう点数だけでなく、「何のための地域連携薬局なのか？」「何のための専門医療機関連携薬局なのか？」という点をしっかり考えて、自分の目指す薬局や薬剤師像、患者さんとの接し方を見つめ直してから取得してほしいなと思います。これらの認定を受けるためには過去の実績が必要ということもあり、かなりの覚悟や努力が必要だと思います。自分たちの運営する薬局が、どのようなサービスを展開するのか、どのような薬局を目指していくのかスタッフ間で話し合ってはいかがでしょうか。参考1）「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律施行規則の一部を改正する省令の公布について」薬生発0122第6号令和3年1月22日厚生労働省医薬・生活衛生局長

【修正のお知らせ：文献2）を見直して一部表現を修正しました。ご迷惑をおかけしてしまい申し訳ありません。文献2）は当初GitHubで公開されており、記事作成後の2月9日にMedRxivに掲載されました。】新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染（COVID-19）予防ワクチン普及が進むイスラエルでその普及のおかげとみられる高齢者全般の感染減少が認められています1）。イスラエルでは去年12月20日からファイザーの2回投与ワクチンBNT162b2の接種が始まり、まずは高リスク集団への接種が優先されました。優先対象の60歳以上の高齢者は2月6日までに9割近く（89.9％）が1回目、ちょうど8割（80％）は2回目の接種も済ませており、その2月6日までの21日間にそれら高齢者のSARS-CoV-2感染はおよそ半減（49％減少）しました。また、COVID-19入院も4割近く（36％）減少しました2）。ワクチン接種率がまだ半分に満たない45％ほどの59歳未満の年齢層の同時期の感染減少は18%ほどで、COVID-19入院は11％ほど増加していました。イスラエルは1月にロックダウンを実施しているので感染や入院の減少はすべてワクチンのおかげとは言い切れないかもしれません。しかしイスラエルのワイツマン科学研究所（Weizmann Institute）の計算科学者Eran Segal氏は高齢者の感染や入院の減少はワクチンのおかげと考えています1）。というのも、高齢者の感染や入院はワクチン接種率がまだ比較的低い若い人とは対照的により大幅かつ速やかに減少しているからです。それに、1月の早くにワクチン1回目の接種を済ませた高齢者の割合が85％超の都市では60歳を過ぎた高齢者とそれより若い人の減少の差が最も顕著でした1）。また、ワクチン接種が始まる前の去年9月のロックダウンのときには今回のような減少傾向は認められておらず、ワクチンは確かに効き始めているとSegal氏は言っています。ワクチン普及の効果はイスラエルの医療従事者への接種データ解析でも確認されています。その解析はBNT162b2の1回目が接種された医療従事者50万人超を対象とし、第III相試験結果によると予防効果がほとんどあるいは全く期待できない接種後12日までの感染率（PCR検査陽性率）は0.57％でした。一方、接種後13～24日の感染率は12日までの感染率の約半分の0.27％であり、1回目接種後13～24日の感染予防効果はおよそ51％と結論されました3）。英国の医療従事者へのBNT162b2接種の解析でも同様の効果が示されています。ワクチンが接種された約13,000人と非接種の約33,000人が比較され1）、ワクチン接種1回目から12日を経た医療従事者の感染率は非接種医療従事者に比べて53％低く抑えられていました1,4,5）。参考1）Vaccines are curbing COVID: Data from Israel show drop in infections / Nature2）Patterns of COVID-19 pandemic dynamics following deployment of a broad national immunization program. medRxiv. February 09, 20213）The effectiveness of the first dose of BNT162b2 vaccine in reducing SARS-CoV-2 infection 13-24 days after immunization: real-world evidence. medRxiv. January 29, 20214）COVID Vaccines: What we know so far（Tim Spector氏等が設立した健康科学企業ZOEのYouTubeチャンネル）5）Vaccine after effects more likely if you had COVID before（上記オンラインセミナーの予告）.

　ブラジル・ブラジリア大学のDos Santos氏らは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の口腔徴候と症状の有病率に関するエビデンスの系統的レビューを行い、味覚障害以外の口腔病変について明らかにした。Journal of Dental Research誌2021年2月号掲載の報告。　本レビューはPRISMAチェックリストに基づき、文献は6つのデータベースと灰色文献から検索されたCOVID-19患者の口腔症状と徴候に言及する研究が含まれた。バイアスのリスクはJBI（Joanna Briggs Institute）の評価ツールを用いて評価した。このレビューには33件の横断的研究と7件の症例報告の計40件の研究が含まれていた。　主な結果は以下のとおり。・全19ヵ国の1万228例（男性：4,288例、女性：5,770例、不明：170例）が評価された。・最も一般的な口腔症状として、味覚障害の有病率は45％（95％信頼区間[CI]：34～55、I2=99）だった。・さまざまな味覚障害についてプールされた適格なデータによると、味覚障害の有病率は38％、味覚減退は35％で、味覚消失は24％であった。・COVID-19による味覚障害のオッズ比[OR]は12.68（95％CI：6.41〜25.10、I2=63、p

　アムジェンは、2021年1月29日、126例のKRASG12C変異を有する進行非小細胞肺がん（NSCLC）の患者を対象に治験薬sotorasibを評価した臨床試験であるCodeBreaK100の第II相コホートから得られた結果を発表した。この結果は、国際肺癌学会（IASLC）2020 世界肺癌会議（WCLC）のPresidential Symposiumで発表され、中央値で1年超の追跡評価期間を有する、NSCLCを対象として完遂した主要な第II相試験の初めての結果である。　Sotorasibの奏効率（ORR）および病勢コントロール率（DCR）は、それぞれ37.1％と80.6％であり、奏効期間の中央値は10ヵ月であった（データカットオフ2020年12月1日、追跡期間中央値12.2ヵ月）。また、無増悪生存期間（PFS）中央値は6.8ヵ月で、第I相試験の結果と一致している。80％を超える患者が病勢コントロールを達成し、そのうち3例が完全奏効、43例が部分奏効を示した。全奏効例（46例）における最良腫瘍縮小率の中央値は60％、奏効までの期間中央値は1.4ヵ月であった。探索的解析では、PD-L1発現レベルが陰性または低値の患者およびSTK11変異を有する患者を含むさまざまなバイオマーカーのサブグループで、sotorasibによる腫瘍縮小効果が認められた。　Sotorasibのベネフィット・リスクプロファイルは良好であり、治療関連有害事象のほとんどは軽度から中等度（Grade1または2）で、治験薬と関連のある死亡は認められなかった。頻度の高い治療関連有害事象（全グレード）は、下痢（31.0%）、悪心（19.0%）、ALT増加（15.1%）およびAST増加（15.1%）で、投与中止に至った治療関連有害事象の発現は7.1％であった。　KRASG12CはNSCLCにおいて高い頻度で認められるドライバー変異の一つ。米国においては、約13％のNSCLC患者がKRASG12C変異を有し、毎年約25,000名の新規患者がKRASG12C変異を有するNSCLCの診断を受けている。

　カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）を標的とするモノクローナル抗体は、片頭痛の予防に効果があるといわれている。CGRPモノクローナル抗体であるeptinezumab、 erenumab、fremanezumab、ガルカネズマブは、臨床試験において有効性と良好な安全性および忍容性プロファイルを示している。erenumabは、完全ヒトモノクローナル抗体であるが、他の薬剤はヒト化モノクローナル抗体であり、これらの薬剤は免疫反応を引き起こす可能性がある。米国・テバファーマスーティカルのJoshua M. Cohen氏らは、CGRPモノクローナル抗体と免疫原性との関係、それらの潜在的な臨床的意義についてレビューを行った。The Journal of Headache and Pain誌2021年1月7日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・抗薬物抗体（ADA）の発生率、その力価、臨床的重要性は、非常に多様であり、薬剤間および患者要因に依存する。・中和抗体（NAB）は、生物学的製剤に結合し、その薬理活性を阻害または低下させるが、非NABは、薬理活性に影響を及ぼすことなく生物学的製剤に結合することがin vitroの試験において認められている。ただし、薬物動態や薬剤のクリアランスが影響を受ける可能性がある。・標準化されたアッセイがないため、異なる生物学的製剤を用いた臨床試験全体の免疫原性に関するデータを直接比較することができない。・片頭痛予防に対するCGRPモノクローナル抗体を評価した第II相、第III相試験および長期試験には、免疫原性に関するデータが報告されている（各薬剤で5件ずつ）。・これらの研究全体で、ADAの発生率は1％未満～18％の範囲で変動していた。・NABは、一般的とはいえず、発生率は0～12％の範囲であった。・ADA形成に関連する有害事象は、まれであった。　著者らは「より多くのCGRPモノクローナル抗体の研究が実施され、長期のフォローアップデータが利用可能になれば、片頭痛に対する生物学的製剤による治療は、免疫原性の発生率が低く、ADAに関連する有害事象がまれであることを示すエビデンスが増加し、安全性や忍容性が明らかになるであろう」としている。（2月9日12:00　記事の一部を修正いたしました）

　双極性障害の薬物治療における第1選択薬の1つであるアリピプラゾールは、セロトニン再取り込み阻害薬耐性の強迫症（OCD）患者の臨床症状に対する有効性が示唆されている。そのため、OCDを合併した双極性障害患者では、気分安定薬にアリピプラゾールを併用にすることにより、より良い治療結果をもたらす可能性がある。イタリア・トリノ大学のGabriele Di Salvo氏らは、OCDを合併した寛解期双極性障害患者の強迫症状を治療するために、リチウムまたはバルプロ酸にアリピプラゾールを併用した際の有効性および安全性を検討した。Medicina誌2020年12月24日号の報告。　本研究は、12週間のプロスペクティブ観察研究である。強迫症状に対するアリピプラゾールの有効性は、Yale-Brown強迫観念・強迫行為尺度（Y-BOCS）合計スコアの平均変化で評価した。忍容性は、UKU副作用評価尺度、自己報告の有害事象により評価した。　主な結果は以下のとおり。・分析対象は、70例であった。・試験離脱率は21.4％であり、主な理由は有害事象によるものであった。・試験完了患者55例におけるアリピプラゾールの平均投与量は、15.2±5.3mgであった。・Y-BOCS平均スコアは、ベースライン時の24.0±4.1から12週間後の17.1±4.3へと減少が認められた。・Y-BOCSスコア35％以上の低下と定義した治療反応率は41.8％であったが、部分反応（Y-BOCSスコア低下が25～35％）患者が18.2％存在した。・全体として、試験完了患者の91.4％で1つ以上の有害事象が認められた。主な有害事象は、振戦、緊張や内面的不安、睡眠時間の短縮、アカシジアであった。・リチウムまたはバルプロ酸で治療された患者と比較し、アリピプラゾールの有効性および忍容性に有意な差は認められなかった。　著者らは「リチウムまたはバルプロ酸へのアリピプラゾール増強療法は、実臨床における寛解期双極性障害患者の強迫症状軽減に有用であることが示唆された」としている。

　2型糖尿病患者の長期管理において、代謝改善手術（metabolic surgery）は従来の内科的治療と比較して、10年時の糖尿病寛解率が高く、糖尿病関連合併症も少ないことが、イタリア・Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCSのGeltrude Mingrone氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌2021年1月23日号に掲載された。従来の肥満減量手術（bariatric surgery）の観察研究では、糖尿病の寛解が長期に持続する可能性が示唆されているが、これらの知見を2型糖尿病の広範な患者集団に外挿することは困難だという。また、これまでに、2型糖尿病への代謝改善手術の無作為化対照比較試験で、5年を超えるデータは得られていなかった。単施設の無作為化対照比較試験の10年の結果　本研究は、2型糖尿病患者の管理において、代謝改善手術と内科的治療＋生活様式への介入の有用性を比較する単施設（イタリア、ローマ市の3次病院）の非盲検無作為化対照比較試験であり、今回は10年間のフォローアップの結果が報告された（イタリアFondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCSの助成による）。　対象は、年齢30～60歳、BMI≧35で、5年以上持続する2型糖尿病が認められ、糖化ヘモグロビン（HbA1c）値≧7.0％の患者であった。被験者は、内科的治療、腹腔鏡下Roux-en-Y胃バイパス術（RYGB）、開胸的胆膵路転換術（BPD）を受ける群に、1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、2年の時点での糖尿病寛解（HbA1c＜6.5％、空腹時血糖値＜5.55mmol/L、継続的な薬物療法を1年以上受けていない）とされた。intention to treat（ITT）集団で、10年の時点での糖尿病寛解の持続性を解析した。再発例も10年後に良好な血糖コントロール達成　2009年4月30日～2011年10月31日の期間に60例が登録され、3つの群に20例ずつが割り付けられた。平均年齢は、内科的治療群43.5歳、BPD群43.6歳、RYGB群43.9歳、女性がそれぞれ50.0％、50.0％、60.0％であった。平均BMIは、44.6、44.4、44.2、HbA1cは8.5％、8.9％、8.6％だった。　57例（95.0％）が10年のフォローアップを終了した。ITT解析には58例（内科的治療群18例、BPD群20例、RYGB群20例）が含まれた。　外科的治療を受けた患者40例のうち、15例（37.5％）が10年を通じて糖尿病寛解を維持していた。ITT集団における10年寛解率は、内科的治療群が5.5％（95％信頼区間[CI]：1.0～25.7、手術へクロスオーバー後に寛解を達成した1例を含む）、BPD群は50.0％（29.9～70.1）、RYGB群は25.0％（11.2～46.9、p＝0.0082）であった。　2年の時点で寛解を示した34例中20例（58.8％）で、フォローアップ期間中に高血糖の再発が認められた（BPD群52.6％［95％CI：31.7～72.7］、RYGB群66.7％［41.7～84.8］）。しかしながら、これらの再発例はすべて、10年の時点で適切な血糖コントロールが維持されていた（平均HbA1c：6.7％［SD 0.2］）。　また、BPD群およびRYGB群は、内科的治療群に比べ糖尿病関連合併症が少なかった（相対リスク：0.07、95％CI：0.01～0.48）。　重篤な有害事象の頻度はBPD群で高かった（BPD群の内科的治療群に対するオッズ比[OR]：2.7［95％CI：1.3～5.6］、RYGB群の内科的治療群に対するOR：0.7［95％CI：0.3～1.9］）。　著者は、「代謝改善手術を受けた患者の3分の1以上が米国糖尿病学会の糖尿病治癒の定義（薬物療法を必要とせずに高血糖の寛解が5年以上持続）を満たした。これは、2型糖尿病は治癒可能な疾患であること示している」とし、「臨床医と施策立案者は、肥満および2型糖尿病患者の管理において、代謝改善手術が適切に考慮されるようにすべきだろう」と指摘している。

＜先週の動き＞1.入院拒否者に50万円以下の過料など、改正感染症法が成立2.緊急提言「定期受診をやめないで」／日医・日本循環器連合3.75歳以上の高齢者、年収200万円以上は窓口負担2割導入へ4.医療従事者に対するいわれなき差別にNO！／日医5.健診データの共有など、民間PHRの利活用を推進6.広がらぬセルフメディケーション、新しく設立された有識者会議1.入院拒否者に50万円以下の過料など、改正感染症法が成立新型コロナウイルス対策を強化する改正特別措置法など関連法が、3日の参院本会議で可決、成立した。改正感染症法では、入院拒否者に50万円以下（疫学調査拒否者に30万円以下）の過料を、改正特措法により、営業時間短縮命令を拒んだ事業者に対して、緊急事態宣言下で30万円以下（まん延防止等重点措置では20万円以下）の過料を科すことになる。当初は刑罰が検討されていたが、政府・与党は早期成立のため、野党との修正協議にて、罰則の軽減がなされた。この法律の施行に伴う関係政令の整備のため募集されたパブリックコメントによると、「まん延防止等重点措置を集中的に実施すべき事態におけるまん延防止のために必要な措置として、従業員に対する検査受診の勧奨、手指の消毒設備の設置や従業員に対する検査受診の勧奨など」が求められている。（参考）手指消毒できない店に過料も　特措法政令案の概要公表（朝日新聞）「新型インフルエンザ等対策特別措置法等の一部を改正する法律の施行に伴う関係政令の整備に関する政令案」に対する意見の募集（パブリックコメント）について（e-GOV）2.緊急提言「定期受診をやめないで」／日医・日本循環器連合日本医師会と日本循環器学会などを中心とする日本循環器連合は、新型コロナウイルス感染拡大下でも受診控えをしないよう、国民に向けて連名で緊急声明を発出した。現在、緊急治療を要する急性心筋梗塞、急性心不全、致死性不整脈、肺塞栓症などの緊急対応ができなくなっている地域や医療機関が増えている一方、治療中断や受診抑制によって、持病の心臓血管病が悪化する患者が増えているという。緊急医療の提供体制を維持するために、より一層新型コロナウイルス感染予防への留意と慎重な行動をするとともに、現在治療中の患者に向けて継続的な受診と治療を呼び掛けている。（参考）新型コロナウイルス感染症緊急事態宣言下の心血管病診療に関する緊急声明（日本医師会・日本循環器連合）3.75歳以上の高齢者、年収200万円以上は窓口負担2割導入へ菅内閣は5日、75歳以上で年収200万円以上の人は、医療費の窓口負担を2割に引き上げることを閣議決定した。本国会での成立を目指し、2022年の後半に施行される見通し。現在、75歳以上の後期高齢者の窓口負担は原則1割で、年収383万円以上の人は3割負担だが、今回の制度変更により、単身世帯で年収200万円以上、複数人世帯で75歳以上の年収合計が320万円以上であれば負担割合を1割から2割に引き上げられる。75歳以上の2割に当たる約370万人が対象となる見込み。今後の高齢者の医療費増を見据えた動きだが、収入の大半を年金に頼る高齢者にとっては負担増大であり、受診抑制が進む懸念が残る。（参考）年収200万円以上、2割負担に　75歳以上医療費で法案決定―政府（時事通信）令和3年2月5日付大臣会見概要（厚労省）4.医療従事者に対するいわれなき差別にNO！／日医日本医師会は、3日の定例記者会見にて、医療従事者などへの差別や風評被害に関する調査結果を発表した。これによると、寄せられた698件の差別や風評被害のうち、「医師以外の医療従事者」（主に看護師）に対するものが277件（40％）と最多。次が「医療機関」で268件（38％）、「医師または医療従事者の家族」は112件（16％）だった。城守 国斗常任理事は、「今回の調査結果で、医療従事者などに対していわれなき差別が見られたことを問題視し、引き続き公式YouTubeなどで、医療従事者が国民の生命と健康を守るため、過酷な環境下で仕事をしていることに理解を求める動画の配信を行っていくとともに、国に対しても対応を要望する」と明らかにした。（参考）恫喝や暴言も、医療者への風評被害の実態／日医（ケアネット）医療従事者等に対するいわれなき差別の実態について（日医）「近寄らないで」看護師らへの差別698件　医師会発表（朝日新聞）5.健診データの共有など、民間PHRの利活用を推進厚労省の健康・医療・介護情報利活用検討会の健診等情報利活用ワーキンググループ民間利活用作業班が2月3日に開催された。そこで、民間PHR（Personal Health Record）サービスの利用実態や安全性について、個人を対象とした利用者へのアンケート調査結果が公表された。これによると、PHRの知名度は66.7％が「まったく知らない」と回答しており、現在利用されているアプリは、「お薬手帳」「COCOA」「フィットネス」が多かった。サービスの利用者はアプリケーション自体のユーザビリティを高く評価し、また利用による健康意識や安心を実感していることが明らかになった。一方、個人情報の漏えいに対する不安がある人は、利用したことがある人の約半数に上った。今後、マイナンバーの活用とともに、PHRによってデータが利用される場面が広がっていくと考えられ、現場の医療従事者も患者が利用するような主なサービスについて知っておく必要があるだろう。（参考）民間PHRサービス利用者へのアンケート調査結果等民間事業者間の健診情報連携「拡大に努めるべき」事務局が作業班報告書の記載事項案提示（CBnewsマネジメント）6.広がらぬセルフメディケーション、新しく設立された有識者会議厚労省は3日に第1回セルフメディケーション推進に関する有識者検討会の初会合を開催した。昨年12月に閣議決定された政府税制改正大綱においては、セルフメディケーション税制について、対象をより効果的なものに重点化し、手続きを簡素化した上で5年延長することが打ち出されている。このため、対象医薬品について、スイッチOTCから医療費適正化効果が低いと認められるものを除外し、スイッチOTC以外の一般用医薬品などで医療費削減効果が著しく高いと認められるもの（3薬効程度）を対象に加えることとされた。今後、セルフメディケーション税制の対象医薬品の範囲および今後の医療費削減効果などの検証方法を議論することになる。適応範囲によっては、医療の受診動向にも影響が出る可能性がある。（参考）【厚労省検討会】セルフM税制、対象見直しで議論‐鼻炎薬など求める意見多く（薬事日報）資料 第1回セルフメディケーション推進に関する有識者検討会（厚労省）令和3年度税制改正の大綱の概要（令和2年12月21日閣議決定）（総務省）

第11回　優秀だけど給与高く圧強め…、そのスタッフ雇用継続すべき？漫画・イラスト：かたぎりもとこ医業承継の買い手の方からしばしばある質問が「現状のスタッフを雇用継続すべきでしょうか？」というものです。弊社の成約実績を基にした調査では、雇用継続するケースが8割以上となっています。雇用を継続する主な理由は、下記の3点です。（1）即戦力となるスタッフに残ってもらうことで、院内フローや規定などをゼロから構築する必要がなく、安定した医院運営が可能になる（2）一定数の患者がスタッフに付いている（スタッフが変わった場合の患者離反が不安）（3）スタッフを新規採用できるかどうかが不安一方で、雇用を継続しない、という選択の背景には、主に下記の2点があります。（1）スタッフ間の人間関係が悪化しており、改善策が見いだせない（2）スタッフの給与水準が高く、経営を圧迫する。もしくは（医療法人が買い手となった際は）本院と人件費の水準が合わない（1）人間関係の悪化スタッフ間の人間関係の把握に際しては「スタッフ内のキーパーソン」を知ることが重要です。キーパーソンの影響によって人間関係が悪化しているケースも存在するので、売り手の院長や複数のスタッフから、各人の評価を確認して判断する必要があります。（2）給与水準もう1つの要因である給与水準の問題も重要です。たとえば、看護師の場合、30代前半の看護師の平均年収は476万円である一方、50代後半の看護師の平均年収は534万円となっています1）。医院の引き継ぎを行う場合、院長が引退する年齢の診療所では、スタッフも40～50代のベテラン層が多くなります。経営者としては、こうした固定費の水準をきちんと認識しておく必要があります。給与に見合う能力があれば問題ありませんが、場合によっては、引き継ぎ前にスタッフと面談し、給与条件の変更を伝え、無理のない給与に設定し直すことも必要となるでしょう。参考1）令和元年賃金構造基本統計調査／厚生労働省

かつて第VIII因子（FVIII）製剤投与が中心だった血友病治療だが、FVIII製剤には「短い半減期」、あるいは「インヒビターの出現」という問題の存在が明らかとなった。そのため、半減期を延長したFVIII製剤（アディノベイト）が登場すると同時に、FVIII補充ではなく、別機序でFVIII活性を補う、抗活性型第IX因子（FIXa）／第X因子（FX）バイスペシフィック抗体のエミシツマブ（ヘムライブラ）が開発され、今日、世界で頻用されている。これに続く新薬として現在、以下のように、単鎖干渉（si）RNA核酸医薬と抗TFPI抗体、遺伝子治療薬の３種類の開発が進んでいる。siRNA核酸医薬としては、肝臓におけるアンチトロンビンを標的とするフィツシラン（fitusiran）が、唯一、臨床応用に向けて開発が進んでいる。第II相試験における脳静脈洞血栓症による死亡１例を受け、2017年９月に試験中止となるも同年12月の再開を経て、現在は "ATLASプログラム"という複数の第III相試験が進んでおり、2021年上半期には終了予定だという [Sanofi Press Relase 2020 June 19 ] 。抗TFPI抗体は、アンチトロ ンビンと並ぶ主要な抗凝固因子であるTFPI（組織因子経路インヒビター）の阻害を介して止血を改善する。コンシズマブ（concizmab）が先頭を切って第III相試験に入ったが、2020年３月には３例で非致死性血栓塞栓症が報告されたため試験は中止。同年８月には再開されたものの、終了予定時期は明らかにされていない [Novo Nordisk Press Release 2020 Aug. 13] 。あとを追っていたBAY1093884は、第II相試験が血栓症増加のため中止となり [THSNA2020抄録]、2019年９月に安全性を理由とした開発中止が発表された [2019 Bayer Annual Report] 。一方、マルスタシマブ（marstacimab [PF-06741086])は第II相試験で血栓症を含む重篤有害事象が観察されなかったため、2020年11月、第III相試験が開始された。終了予定時期は不明である [Pfizer Press Rleasae 2020 Nov 23]。遺伝子治療の研究も進んでおり、血友病の原因である「血液凝固因子の異常」そのものへの介入を試みられている。 Fidanacogene elaparvovec（PF-06838435）は、血友病B患者に対する第IX因子遺伝子導入薬であり、2018年7月に第III相試験が始まっている [Pfizer Press Release 2018 Jul 16] 。血友病Aに対しては、第VIII因子遺伝子を導入するvaloctocogene roxaparvovec（BMN 270）が今年に入り、第III相試験の予備解析による有意な有用性を報告した [BioMarin Press Release 2021 Jan 10] 。追いかける形となったSPK-8011もすでに予備的第III相試験が走っており、2021年中には本格的な第III相試験が始まる予定である [Spark Therapeutics Press Release 2020 Jul 12] 。

潰瘍性大腸炎の治療は従来、5-ASA製剤と免疫抑制剤に不応であれば、TNFα抗体が用いられてきた。しかしTNFα抗体不応例も少なくないため、現在、TNF-α以外の経路に介入して炎症を抑制すべく、以下のような薬剤の開発が進められている。まず注射剤としては、IL-23p19モノクローム抗体のリサンキズマブである。中等症以上の活動性潰瘍性大腸炎を対象に、維持療法としての有用性を検討する第III相試験が、2013年末の終了を目指してわが国で進行中である [参考] 。同じくIL-23阻害剤のグセルクマブも、同様の第IIb/III相試験が国内で走っており、'24年夏の終了を見込んでいる。同様にミリキズマブでも第III相試験が進んでいるが、終了予定時期不明である[参考]。一方、IL-36モノクローム抗体のSpesolimabは、中等症以上の活動性潰瘍性大腸炎を対象とした第II/III相試験が2020年3月に終了している [NCT03482635]。新規免疫抑制剤の開発も進んでいる。TLR9アゴニストであるコビトリモド（cobitolimod）は治療抵抗性左側潰瘍性大腸炎を対象とした第IIb相試験で、プラセボに比べ、臨床的寛解が有意に多かった [Lancet GH 2020; 5: 1063]。経口薬では、JAK阻害薬と抗α4β7インテグリン抗体製剤が先頭を走っている。まずJAK阻害薬のウパダシチニブは、中等症以上例を対象とした第III相試験において、プラセボを上回る臨床的寛解が得られた [Abbvi Press Release 2020 Dec. 24] 。フィルゴチニブも現在、第III相試験が進んでいる[Gilead Press Release 2020 May 20]。一方抗α4β7インテグリン抗体製剤であるベドリズマブは、中等症以上の活動期潰瘍性大腸炎患者において、アダリアマブを上回る臨床的寛解率がすでに報告されている [NEJM 2019; 381:1215] 。なお、ベドリズマブと異なり、経口投与が可能なカロテグラストメチル（AJM300）は本年1月、第III相試験においてプラセボを上回る臨床的寛解率を達成したと公表された [Kissei Press Release 2021 Jan 13]。消化管へのリンパ球動員抑制を介した抗炎症作用が期待されるスフィンゴシン-1-リン酸（S1P1）受容体1、５アゴニストは、オザニモド（RPC1063）による寛解率がプラセボを上回り [NEJM 2016; 374: 1754]、寛解例を延長介入した試験も昨年10月に終了したが、本年になり長期間の寛解維持作用が報告された [Sandborn WJ et al. J Crohns Colitis. 2021 Jan 13]。またIL-12や23情報系を下流でブロックするチロシンキナーゼ 2（TYK2）の阻害剤は現在、BMS-986165を用いた第II相試験が始まっており、2023年夏に終了予定である [NCT03934216] 。また、すでに注腸製剤として潰瘍性大腸炎に用いられているブデソニドは、経口投与による有用性も検討されており、メサラジンに対する非劣性を調べたわが国における第III相試験が、2020年5月に終了している [NCT03412682] 。

今日でも、パーキンソン病治療に対する薬物治療のメインは「ドパミン受容体の活性化」による運動症状の改善である。そのため基本的にドパミン前駆物質（レポドパ製剤）や直接的ドパミン受容体刺激薬、あるいはドパミン分解阻害薬が用いられてきた。これまでドパミン分解酵素であるMAO-Bの阻害薬としてはセレギリンとラサギリンが用いられてきたが、2019年11月、サフィナミド（エクフィナ）が新たに用いうるようになった。サフィナミドの特徴は、「脳内グルタミン酸放出抑制作用」という非ドパミン作用をあわせ持つ点である。このため、レポドパ製剤への併用により"wearing off" 現象の抑制が期待されている。一方、レポドパ製剤の代謝酵素であるCOMTを阻害する薬剤としては、2020年8月、オピカポン（オンジェンティス）が加わった。COMT阻害薬初の長時間作用型であり、1日１回服用を可能にした。ドパミンアゴニストとしては２種の新薬が登場した。一つは非麦角系ドパミンアゴニストである "KDT-3594" である。D 2 /D 3 受容体刺激のバランスを調節し、有効性を損なわず有害事象減少を目指していると思われる [参考] 。現在、第II相試験が走っている [KISSEI’s Company Profile　2020 Feb.] 。もう一つの新たなドパミンアゴニストは、ロピニロールの貼付剤ハルロピである。これまで唯一の貼付剤だったニュープロパッチよりも、作用時間が長い。一方、レポドパ製剤による"wearing off" 現象そのものの抑制を目的とする薬剤の開発も進んでいる。"PF-05251749"はその一つで、レポドパ製剤への併用により、中枢神経系透過性低分子カゼインキナーゼ1（CK1）阻害を介した、概日リズムの維持を目指す。すでに第Ia相試験は、2020年に終了している [Biogen Press Release] 。これら薬剤を用いた介入に加え近年、遺伝子導入による運動症状の改善を目指す試みも進んでいる。2011年3月には、２型アデノ随伴ウイルス（AVV -2）用いた、GAD（GABA合成酵素）の視床下核移植による運動症状改善が、ランダム化二重盲検試験の結果として報告された [Lancet Nerol 2021; 10: 309] 。また2019年には第 I 相試験だが、AADCコードDNAをAVV-2ベクターを用いて被殻に移植した結果、運動機能とQOLの改善が報告されている [Ann Neurol 2019; 85: 704] 。これら遺伝治療には安全性の懸念がつきまとうが、2014年に短期有用性が報告された [Lancet 2014, 383: 1138]、３種のドパミン合成酵素をコードしたProSavinベクター線条体移植は、４年間継続後も安全性と有効性が確認されている [Hum Gene Ther Clin Dev. 2018; 29: 148] 。なお、パーキンソン病に伴う日中の過度の眠気に対しては、モダフィニルとフレカイニド（抗不整脈薬）の配合剤である"THN102"、ヒスタミン３受容体拮抗剤 "Bavisant" を用いた第II相試験がそれぞれ[NCT03624920、NCT03194217]、すでに終了している。これ以外にも、運動症状以外のパーキンソン病随伴症状をターゲットとした創薬は進められている。