手術後の高齢食道がんの生命予後は、骨格筋量減少が減少が小さい患者で良好なことが、第59回日本癌治療学会学術集会で報告された。　骨格筋量の減少はがん患者の生命予後に影響する。消化器がん領域では、患者の高齢化でサルコペニアが増加しており、骨格筋量への注目は高い。 そのような中、完全切除後の高齢食道がん患者における術後の骨格筋量の変化が、生命予後に与える影響を調査するため、単施設の後ろ向き研究が行われた。国立がん研究センター東病院の原田剛志氏が試験結果を発表した。　2016～2020年に根治的手術および周術期リハビリテーションを受けた、70歳以上の食道癌患者が166が分析の対象となった。　完全切除4ヶ月後の骨格筋量指数（SMI）の減少が小さかった群（6.05％未満）は、大きかった群（6.05％以上）に比べ、3年全生存（3yOS）率が有意に良好であった（p=0.0073）。SMIの変化と3yOS率の関係は用量依存的であり、また、SMIの大幅な減少（6.05％以上）は、独立した危険因子であった。　この後ろ向き研究では、周術期リハビリテーションを受けた高齢食道がん患者において、手術後の骨格筋量の変化は生命予後に影響することが示された。発表者の原田氏は 、手術後の継続したリハビリテーションが骨格筋量を維持する可能性を示唆した。

　重症喘息の治療において、抗インターロイキン-23p19モノクローナル抗体リサンキズマブに有益性はなく、プラセボと比較して初回の喘息悪化までの期間が短く、喘息悪化の年間発生率が高いことが、英国・レスター大学のChristopher E. Brightling氏らの検討で示された。研究の詳細は、NEJM誌2021年10月28日号に掲載された。9ヵ国の第IIa相二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験　本研究は、重症喘息の成人患者におけるリサンキズマブの有効性と安全性の評価を目的とする24週間の第IIa相二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、9ヵ国48施設が参加し、2015年8月～2018年2月の期間に実施された（AbbVieとBoehringer Ingelheimの助成を受けた）。　対象は、年齢18～75歳、スクリーニングの少なくとも1年前に喘息と診断され、中～高用量の吸入コルチコステロイドと、1種以上の長期管理薬（controller）の投与を受けている患者であった。　被験者は、リサンキズマブ90mgを4週ごとに皮下投与する群またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。治療期間は24週で、観察期間は16週であった。　主要エンドポイントは、24週の治療期間中における初回の喘息悪化までの期間とされた。喘息悪化は、（1）ベースラインから2日以上持続する悪化（朝の最大呼気流量［PEF］の30％以上の減少、または24時間におけるレスキュー薬の噴霧回数のベースラインから50％以上の増加［噴霧回数の4回以上の増加に相当］）、（2）重度の喘息増悪、（3）5項目喘息コントロール質問票（ACQ-5）のスコア（0～6点、点数が高いほどコントロールが不良）の0.75点以上の増加のいずれかと定義された。初回喘息悪化までの期間：40日vs.86日　214例が登録され、リサンキズマブ群に105例（平均年齢［±SD］54±11歳、女性65.7％）、プラセボ群に109例（52±13歳、58.7％）が割り付けられた。　初回喘息悪化までの期間中央値は、リサンキズマブ群が40日と、プラセボ群の86日に比べ短かった（ハザード比[HR]：1.46、95％信頼区間[CI]：1.05～2.04、p＝0.03）。　また、喘息悪化の年間発生の率比は1.49（95％CI：1.12～1.99）、重度急性増悪の年間発生の率比は1.13（0.75～1.70）であり、いずれもリサンキズマブ群のほうが不良であった。　喀痰を用いたトランスクリプトーム経路解析では、リサンキズマブによって、ナチュラルキラー細胞と細胞傷害性T細胞の活性化に関与する遺伝子、および1型ヘルパーT細胞と17型ヘルパーT細胞の転写因子の活性化に関与する遺伝子が、ダウンレギュレートされたことが示された。　リサンキズマブ療法に関連する安全性の懸念はなく、有害事象および重篤な有害事象の発生は両群で同程度であった。　著者は、「リサンキズマブは喀痰細胞数に影響を及ぼさなかったが、細胞傷害性T細胞やナチュラルキラー細胞を介する気道免疫に関連する遺伝子経路を減弱させた。これらの知見は、喘息治療の標的としてのインターロイキン-23/17型ヘルパーT細胞連関の役割を弱体化するものである」としている。

　新型コロナウイルスの注目すべき変異株の1つであるミュー株（B.1.621系統）が、新型コロナウイルスに感染した人およびワクチン接種した人の血清に含まれる中和抗体に対し、きわめて高い抵抗性を示したことが明らかになった。本結果は東京大学医科学研究所の佐藤 佳氏らの研究によるもので、NEJM誌オンライン版2021年11月3日号のCORRESPONDENCEに掲載された。　ミュー株の発生源はコロンビアで、最初に分離されたのは2021年1月11日。2021年8月30日時点で南米諸国など39ヵ国から検出されている。　本試験では、ミュー株のスパイクタンパク質を有するシュードウイルス＊と、従来株の新型コロナウイルスに感染した人の回復後の血清（13例）、およびファイザー製ワクチン接種を完了した人の血清（14例）を用いた中和試験を実施。その結果、ミュー株は従来株に比して、感染者が持つ中和抗体に対して10.6倍、ファイザー製ワクチン接種者が持つ中和抗体に対して9.1倍の抵抗性を示した。これにより、ミュー株はベータ株よりも高い抵抗性を有する、既存の変異株の中で最も抵抗性の高い変異株であることが明らかとなった。＊新型コロナウイルスのスパイクタンパク質を被り、レポーター遺伝子を保有する擬似ウイルス　ただし、研究者らは「本結果が“ワクチンが効かない”ことを短絡的に意味するものではないことに留意すべき」と注意を促すとともに「ワクチン接種の効果は、血液中に中和抗体を産生させることだけが目的ではない。ワクチンは、血液中への中和抗体の産生だけではなく、細胞性免疫や免疫の記憶を構築することにより、複合的に免疫力を獲得するために接種するもの。中和抗体が充分な効果を発揮できないとしても、ワクチン接種による感染予防効果、重症化を防ぐ効果は、ミュー株に対しても十分に発揮されるものと思われる」としている。

　産業医科大学の近野 祐介氏らは、双極性障害患者の就労状況を改善するため、気分エピソードと就労との関係について調査を行った。Neuropsychiatric Disease and Treatment誌2021年9月7日号の報告。　2016年9月～10月に日本精神神経科診療所協会の会員クリニック176施設を受診した双極性障害患者のすべてのカルテデータを、2017年9月～10月に調査した。カルテデータの詳細は、就労状況を含む調査シートを用いて収集した。就労状況による気分エピソードのオッズ比（OR）を分析するため、ロジスティック回帰モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・60歳以下の患者において、2,292例の職業を把握できた。・単変量解析では、うつ病エピソードおよび躁病エピソードとの有意な関連が認められたが、混合エピソードでは認められなかった。●うつ病エピソード（OR：2.68、95％CI：1.50～4.78、p＝0.001）●躁病エピソード（OR：2.64、95％CI：1.07～6.47、p＝0.034）●混合エピソード（OR：1.72、95％CI：0.69～4.33、p＝0.246）・多変量解析でも、同様の結果が認められた。●うつ病エピソード（OR：2.16、95％CI：1.13～4.13、p＝0.020）●躁病エピソード（OR：3.55、95％CI：1.36～9.25、p＝0.010）●混合エピソード（OR：1.83、95％CI：0.65～5.14、p＝0.254）　著者らは「外来治療中の日本人双極性障害患者の就労率は、43.5％であった。寛解エピソードと比較し、うつ病および躁病エピソードを有する患者は、失業リスクが高いことが示唆された」としている。

ワクチン接種後の時間経過に伴う液性免疫の低下　Levin氏らはイスラエルにおいてBNT162b2を2回接種した一般成人におけるS蛋白IgG抗体価、野生株に対する中和抗体価の時間推移を6ヵ月にわたり観察した（Levin EG, et al. N Engl J Med. 2021 Oct 6. [Epub ahead of print] ）。その結果、S蛋白IgG抗体価はワクチン2回接種後30日以内に最大値に達し、それ以降、IgG値はほぼ一定速度で低下し、6ヵ月後には最大値の1/18.3まで減少することが示された。野生株に対する中和抗体価の低下はS蛋白IgGと質的に異なり、中和抗体価は、2回接種後3ヵ月間は一定速度で低下、それ以降は、低下速度が緩徐となりほぼ横ばいで推移、6ヵ月後には最大値の1/3.9まで低下した。高齢、男性、併存症（高血圧、糖尿病、脂質異常症、心/腎臓/肝疾患）が2つ以上存在する場合にはS蛋白IgG抗体価ならびに中和抗体価の時間経過に伴う低下はさらに増強された。Levin氏らが示したのと同様の知見はShrotri氏らによっても報告された（Shrotri M, et al. Lancet. 2021;398:385-387. ）。Shrotri氏らによると、BNT162b2の2回接種後70日（2.3ヵ月）以上経過した時点でのS蛋白IgG抗体価は最大値の1/2まで低下していた。　Shrotri氏らは、AstraZenecaのChAdOx1接種後のS蛋白IgG抗体価の時間推移についても検証し、ChAdOx1の2回接種後のS蛋白IgG抗体価の最大値はBNT162b2接種後に比べ1/10と低く、かつ、ワクチン接種後70日以上経過した時点でのS蛋白IgG抗体価は自らの最大値の1/5まで低下することを示した。　ModernaのmRNA-1273の2回接種後3ヵ月にわたるRBD-IgG抗体の低下速度は第I相試験の時に検討され、BNT162b2に比べ緩やかであることが示唆された（Widge AT, et al. N Engl J Med. 2021;384:80-82. ）。さらに、mRNA-1273の2回接種後のRBD-IgG抗体価の最大値はBNT162b2の2回接種後の1.4～1.5倍高値であると報告された（Self WH, et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70:1337-1343.、Richards NE, et al. JAMA Netw Open. 2021;4:e2124331. ）。以上より、コロナウイルスに対するIgG抗体形成能と時間経過に伴う抗体価低下の両者を鑑みた液性免疫原性の優越性はmRNA-1273＞BNT162b2＞ChAdOx1の順であると結論できる。以上のようなワクチンによる液性免疫原性の違いの結果、mRNA-1273のDelta株新規感染予防効果はBNT162b2よりも優れていることが示された（Puranik A, et al. medRxiv. 2021;2021.08.06.21261707. ）。しかしながら、BNT162b2とmRNA-1273の免疫原性の差に関して考慮しなければならない事実は、ワクチン接種を介して生体に導入されるmRNA量の違いである。BNT162b2では30μg、mRNA-1273では100μgを1回の接種で筋注する。すなわち、投与されるmRNA量はmRNA-1273でBNT162b2に比べ約3倍多い。この投与量の差が液性免疫の差を規定している可能性が高く、mRNA-1273に比べBNT162b2がワクチンとして劣っていることを意味するものではない。この考えの妥当性を支持する知見として全身/局所における一般的副反応もmRNA-1273接種後により多く認められることが報告されている（Chapin-Bardales J, et al. JAMA. 2021;325:2201-2202. ）。　BNT162b2の2回接種によるDelta株に対する中和抗体価の最大値は野生株に対する値の1/5.8と低い。さらに、Delta株に対する中和抗体価の時間経過に伴う低下率は野生株と大きな差を認めないが、時間経過の出発点である最大値が低いがために2回目接種後100日（3.3ヵ月）経過した時点でのDelta株に対する中和抗体価が検出限界以下まで低下する症例が免疫不全を有さない一般成人の中にも存在することが判明している（Wall EC, et al. Lancet. 2021;397:2331-2333. ）。以上の事実から、まん延するコロナウイルスの中心がDelta株である場合には、ワクチン（BNT162b2あるいはmRNA-1273）2回接種後の中和抗体価が3～6ヵ月後には無効域近傍まで低下する人が少なからず存在する可能性を念頭におく必要がある。3回目booster接種　ワクチン接種後のウイルス中和抗体価の予想以上に速い低下によって招来される問題を打破するために世界のワクチン先進諸国では3回目の追加ワクチン接種（booster接種）が開始されつつある。3回目のbooster接種に関しては、次の論評（山口, 田中. ワクチンの3回目Booster接種は感染/重症化予防効果を著明に改善する）で詳細に論じるので、それを参照していただきたい。本邦ではなぜ夏場の第5波を克服することができたのか？　PfizerのBNT162b2を中心にコロナ感染症に対するワクチン接種は2020年12月より世界各国で積極的に進められている。本邦においても2021年4月から一般成人に対するワクチン接種（Pfizer、Moderna）が開始され、10月29日現在、全人口の71.2％（65歳以上の高齢者が最も高く90.6％、12～19歳の若年者が最も低く47.8％）が2回目接種を終了し（首相官邸ホームページ. 新型コロナワクチンについて. Oct. 29, 2021）、本邦はワクチン接種先進国（優等国）の一つに数えられるようになっている（2回接種率：カナダ、イタリアに次ぎ世界第3位）。その結果として、本邦のコロナ第5波は9月初旬より急速に終焉に向かっている。しかしながら、7月以降、ワクチン接種先進国でワクチン接種者におけるDelta株新規感染の急激な増加という新たな問題が発生しており、本邦もこの問題に早晩直面するものと考えておかなければならない。Delta株による新規感染はワクチン接種開始が早かったイスラエル、カタールなどの中東諸国、英国などの欧州諸国、米国などを中心に顕著になっており、主たる原因は、前項で述べたワクチン接種後の液性免疫の経時的低下である。ワクチン接種を早期（2020年の12月）に開始した国では、ワクチン2回接種後6ヵ月以上経過した国民の数が多くなり、これらの人々では、ワクチン接種により誘導された液性免疫が時間経過とともに低下し、Delta株を中心とする変異株感染に対する予防効果が低い状態に維持されているものと考えなければならない。一方、本邦では、ワクチン接種開始時期の遅延が幸いし、Delta株がまん延し出した2021年の6月以降になってもワクチン接種によって形成された液性免疫の低下が少なくDelta株に対する予防効果が有効域に維持されている国民が多く存在していたものと推測される。それ故、ワクチン接種を昨年の12月早々から開始した国々とは異なり、本邦では、夏場のDelta株による第5波を“運よく”乗り越えることができたものと考えることができる。しかしながら、2021年の12月以降になると、本邦でもワクチン2回接種後6ヵ月以上経過した人たちの数が増加し、3回目のワクチン接種など何らかの有効な施策を導入しない限り、液性免疫低下に起因するDelta株由来の第6波が必然的に発生するものと考えておかなければならない。ワクチン突破感染（BI：breakthrough infection）なる言葉について　最後に、ワクチン突破感染（BI）という言葉について一言コメントしておきたい。BIはワクチンの感染予防効果が十分に維持されている場合に意味ある言葉でBIを引き起こす個体の背景因子を探求するうえで重要である（山口, 田中. CareNet論評-1422）。しかしながら、ワクチンの予防効果が低下している場合には、BIは個体が有する背景因子とは無関係にワクチン予防効果の低下が“強制的に”規定因子として作用する。それ故、このような場合には、BIという言葉は不適切だと論評者らは考えている。BIの代わりに“ワクチン非接種者、不完全接種者、完全接種者における感染”と正確に記載すべきである。さらに、ワクチン接種後どの時点で発生した感染であるかを明記すべきである。BIに代わる言葉を定義するならば、ワクチン接種者における“液性免疫低下関連感染（DHIRI：decreased humoral immune response-related infection）”という言葉が適切ではないだろうか？

　前論評（山口, 田中. ワクチン接種後の液性免疫の経時的低下―3回目Booster接種必要性の基礎的エビデンス）で論じたように、ワクチン接種後の液性免疫は、野生株、従来株、Delta株を中心とする変異株の別なく、月単位で有意に低下する。この液性免疫の経時的低下によって、Delta株を中心とする新型コロナウイルスの感染拡大（第6波）が今年の12月以降の冬場に発生する可能性を論評者らは危惧している。　第6波の発生を避けるためには、ワクチン接種後の時間経過と共に低下した液性免疫を再上昇させるためのワクチン3回目接種（Booster接種）、あるいは、Delta株を中心とするコロナ変異株抑制能力が高く効果持続期間がワクチンと同等、あるいは、それ以上に長いIgG monoclonal抗体をワクチン代替薬として考慮する必要がある（山口, 田中. 日本医事新報. 2021;5088:38.、山口, 田中. CareNet論評-1440）。ただし、現時点では、免疫不全を有さない一般成人に対してIgG monoclonal抗体を“pre-exposure and post-exposure prophylaxis”、すなわち、ワクチン代替薬として用いる方法は英国以外では承認されていない（Rubin R. JAMA Medical News & Perspectives. 2021 Oct 27.）。さらに、IgG monoclonal抗体の1回分の費用は20万円以上でワクチン2回接種の約100倍の高額治療であり、不特定多数の人に適用することは難しい。それ故、本論評では国民全体を対象としても医療経済面から施行可能な3回目のワクチンBooster接種に焦点を合わせ考えていくものとする。第6波の発生とその臨床的特徴　ワクチン3回目接種を考える前に、今冬季に発生が予想されるDelta株による第6波の臨床的特徴について考察する。　Chemaitellyらは、背景ウイルスがBeta株からDelta株に置換されつつあったカタ－ルにおける検討で、BNT162b2の2回接種後5～7ヵ月が経過するとワクチンの感染予防効果がピーク時の77.5％から20％前後まで低下するが、入院/死亡に対する重症化予防効果はワクチン接種後の時間経過とは無関係に90％前後に維持されることを示した（Chemaitelly H, et al. N Engl J Med. 2021 Oct 6. [Epub ahead of print]）。Tartofらは米国における検討で、BNT162b2の2回接種後のDelta株に対する感染予防効果が、ピーク時の75％から4ヵ月後には53％まで低下すると報告した（Tartof SY, et al. Lancet. 2021;398:1407-1416.）。Goldbergらはイスラエルにおける検討で、Delta株の感染率は年齢とは無関係にBNT162b2ワクチン2回接種後の時間経過に依存して上昇、重症感染者比率も60歳以上の高齢者にあってはワクチン2回接種後の時間経過が長いほど高いことを報告した（Goldberg Y, et al. N Engl J Med. 2021 Oct 27. [Epub ahead of print]）。しかしながら、高齢層で認められた重症感染に関する傾向は、59歳以下の若年/中年層では確認できなかった（若年/中年層における重症感染者数が少ないため統計処理が困難）。Grangeらはスコットランドにおける解析で、ワクチンの2回接種（BNT162b2、ChAdOx1）によって全体の死亡者数を軽減できるが、死亡者数は75歳以上の高齢者、男性、複数の併存症を有する人で有意に高いことを示した（Grange Z, et al. Lancet. 2021 Oct 28.）。この傾向は、非ワクチン接種者、不完全ワクチン接種者におけるDelta株感染に起因する死亡者の場合と質的に同じである。　今年の12月以降には、本邦においてもワクチン2回接種後6ヵ月以上経過した人たち（医療従事者を含む）の数が増加し、何らかの有効な施策を導入しない限り、液性免疫低下に起因するDelta株由来の第6波が必然的に発生するものと考えておかなければならない。この場合、Deltaは総称であり、原型（起源）のB.1.617.2に加え、それから派生したAY.1～AY.3、AY.4～AY.11（英国）ならびにAY.12（イスラエル）を含む（WHO. COVID-19 Weekly epidemiological update. 2021 Oct 19.）。これらのDelta株による第6波を阻止するための有効な医学的/社会的施策を講じる時間は2ヵ月ほどしか残されていない現実を、医療関係者ならびに為政者はもっと真摯に受け止める必要がある。　ただ、Delta株に起因する第6波は、国民の約70％以上がPfizer社あるいはModerna社のワクチンの2回接種を終了した状況下で発生するので、ワクチン未接種状態で発生するDelta株感染とは質的に異なる様相を呈するはずである。多くの国民がワクチンの2回接種を終了している時点で発生する第6波においては、感染者数はある程度の数に達するが、夏場の第5波よりも規模が小さいものと予想できる。第6波における感染者の重症度はワクチン未接種状況下で発生するDelta株感染に比べ、軽症者が多いという特徴を有するはずである。ワクチン接種者に発生する“液性免疫低下関連感染（DHIRI：Decreased humoral immune response-related infection）”では、ワクチンの抗ウイルス作用は完全に無効というわけではなく不完全ながらウイルスの病原性を抑制する。それ故、ワクチン接種後のDelta株感染にあっては、感染症状が弱く、症状持続期間が短く、重症化の頻度が低い比較的軽症患者が多くなるものと予想される。しかしながら、高齢層における死亡を含む重症患者数は、若年/中年層に比べ有意に多くなることも念頭に置く必要がある。ワクチン3回目Booster接種の効果　一般成人にPfizer社のBNT162b2を3回接種（2回接種後7.9～8.8ヵ月）した時のDelta株に対する中和抗体価は、2回接種後に比べ55歳以下の若年/中年者で5.5倍、65歳以上の高齢者で12.0倍高値になることが示された（Falsey AR, et al. N Engl J Med. 2021;385:1627-1629. ）。Moderna社のmRNA-1273の3回接種（半量の50μg筋注、2回接種後5.9～7.5ヵ月）後の変異株（Beta株、Gamma株）に対する中和抗体価に関する検討でも、質的に同様の結果が報告されている（Wu K, et al. medRxiv. 2021 May 6.）。　本論評で取り上げたイスラエルの検討では、60歳以上の高齢者に対する3回目接種は2回目接種後と比較して新規感染リスクを11.3倍、重症化リスクを19.5倍低下させることが示された（Bar-On YM, et al. N Engl J Med. 2021;385:1393-1400.）。この結果を受け、イスラエルでは2021年7月30日以降、2回目接種後少なくとも5ヵ月以上経過した60歳以上の高齢者ならびに50歳以上の医療従事者を対象としてBNT162b2の3回目接種が開始されている（現在は、12歳以上を対象とすることに変更）。同様に、アラブ首長国連邦、ドイツ、フランスなどでも3回目接種が始まっている。　2021年9月17日、米国FDAは一般成人に対する3回目Booster接種に対してPfizer社のBNT162b2を使用することを緊急承認した。対象は、65歳以上の高齢者と16歳以上でコロナ感染による重症化因子を有する人とされた。後者には医療従事者、学校の教員など、コロナ患者との濃厚接触の確率が高い職業に従事する人たちも含まれる。Moderna社のmRNA-1273においても通常量の半量（50μg）を3回目接種に用いる緊急使用が10月14日に、Johnson & Johnson社のAdeno-vectored vaccineであるAd26.COV2.SのBooster接種（このワクチンの場合、2回目がBooster接種となる）が10月15日に承認された。さらに、米国FDAは、液性免疫原性が低いAd26.COV2.Sの代わりに、液性免疫原性が高いBNT162b2あるいはmRNA-1273をBooster接種時に使用してもよいと決定した（ハイブリッド・ワクチン）。　本邦においても、2021年9月17日、厚生労働省は3回目接種を認めることを決定し、実施の詳細について議論が開始されている。10月28日に開催された厚労省の分科会では12歳以上の国民全員を3回目接種（公費負担）の対象とすることが了承され、2回目接種後8ヵ月経過した人から順に3回目接種を施行する方向でまとまりつつある。3回目接種においてハイブリッド・ワクチンを認めるかどうかを含め、正式決定は11月中旬になされるとのことである（朝日新聞デジタル 2021年10月29日付）。　本論評では“3回目のワクチン接種”と記載したが、これはワクチン接種を3回施行すればすべての問題が解決することを意味しているわけではなく、必要に応じて4回目、5回目の接種をさらに追加する可能性を含んだ言葉だと解釈していただきたい。事実、フランス保健省は、2021年6月から臓器移植患者で3回目ワクチン接種に反応しない患者に対して4回目のワクチン接種を開始している（Rubin R. JAMA Medical News & Perspectives. 2021 Oct 27.）。　ワクチンの3回目接種による液性免疫の底上げは、免疫不全患者において絶対的に必要な手段であるが、紙面の都合上本論評では割愛する。この問題に関しては論評者らの総説を参照していただきたい（山口, 田中. 日本医事新報. 2021;5088:38.）。

新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）の新規感染者報告数は減少し、すでに全国での1日の新規感染者報告数は10月末から300人を切る日が続いている。危機はほぼ去りつつあるのかどうかは、現時点ではまったくわからない。もっとも政府が新型コロナワクチンの2回接種完了者全員を3回目接種対象者としたことからもわかる通り、当面は国を挙げての新型コロナ警戒態勢が継続することは確実だ。そうした最中、11月に入り私は娘と共に今季のインフルエンザワクチン接種を済ませた。いつもワクチン接種でお世話になっているクリニックで接種したのだが、旧知の院長からは「よく予約取れたね」と言われた。このクリニックではインフルエンザワクチン接種予約はwebでできる。例年だと10月に入ってすぐ予約を入れるのだが、今年はクリニック側が予約を開始したのが10月半ば。しかも予約ページを覗くと、例年と比べ予約枠がきわめて少なく、油断していたら10月中はすべて埋まっていた。1週間前の朝8時から予約が入れられるシステムなので、10月最終週のとある日、朝8時前からクリニックのホームページを開きスタンバイして予約を入れた。予約完了確認メールがすぐ送られてきて、ほっとして再度ページを確認すると、私が予約した日の枠はすでに完全に埋まっていた。時計を見ると午前8時4分だった。そんなこんなで済ませたインフルエンザワクチンだが、新型コロナが流行し始めた昨年は、冬期シーズンを前に「新型コロナとインフルの同時流行はあるのか？」と騒がれた。結局、昨年1年間のインフルエンザ定点報告数は約56万人、一昨年の約188万人からは激減し、同時流行の懸念は杞憂に終わった。では今シーズンはどうなるだろうか？ 日本感染症学会の「2021-2022年シーズンにおけるインフルエンザワクチン接種に関する考え方」が一番まとまっていてわかりやすい。端的に言えば、北半球の冬の流行予測の参考になる南半球の冬、すなわち北半球の夏の時期を見ると、インフルエンザ確定患者数はごく少数なため、北半球でも冬の流行の可能性は低いのではないかというのが大枠の見方だ。ただし、ここでは一つ不安要素を挙げている。それはアジアの亜熱帯地方、具体的には南アジアのインドやバングラデシュで夏季に流行が認められたこと。このことから今後の人流増加も加味すると、これら地域からのインフルエンザ「輸入」もありうるということだ。昨シーズンに流行がなかったことなどを加味すれば、日本国内は集団免疫が乏しいと考えられ、この観点からインフルエンザワクチンの接種を推奨している。さてここで気になるのがこの南アジアでのインフルエンザ流行状況だ。世界保健機関（WHO）によるインフルエンザのサーベイランス「FluNet」を参照すると、インドとネパールは今年の第25週あたりを機にインフルエンザの増加が見られ、第33週前後にピーク、それから徐々に減少している。当初はA(H1N1)pdm09が主流で、ピークを過ぎてからB（ビクトリア系統）が徐々に出現し、第37週以降はB（ビクトリア系統）が主流だ。一方、バングラデシュは今年の第20週あたりを境に増加し、第23週にピークを迎え、そこから徐々に減少して収束したかに見えたが、第35週を境に再び増加に転じ、第38週にピークを迎えて減少傾向となっているものの今も比較的高い水準の感染状況だ。こちらの流行株は当初、B（ビクトリア系統）が中心で第35週以降の第2波がA(H1N1)pdm09とインド、ネパールとは逆である。昨今の出入国管理統計の速報値を見ると、東京五輪関係の入国もあったとみられる7月と比較して、最新の9月時点はインドからの入国者が10％増（603人）、バングラデシュからは3.8倍（181人）、ネパールからは15倍（1,110人）と絶対数はまだまだ少ないものの明らかに増加傾向にある。感染症学会が指摘する「輸入」の危険は一定程度存在する。だが、それ以上に不気味なことがある。それはインフルエンザの流行動向がやや異なるインド・ネパールとバングラデシュ共に新型コロナの新規感染者報告数がピークを過ぎ、ほぼ収束に向かった時期にインフルエンザの流行が始まっているという共通点だ。新型コロナ収束の間隙を突いてインフルエンザが流行しやすいならば、まさに今の日本がその時期である。そしてその時期に前述のように流行地域からの人流は増加傾向にある。加えて日本国内では従来からインフルエンザワクチンの接種率は約3人に1人と決して高くない。さらに言えば、今年はワクチンの品薄の影響で高齢者でもまだ接種に至っていないケースは少なくない。かなり悪い条件が揃い過ぎていると言わざるを得ない。もっともインフルエンザに関しては、新型コロナに比べれば致死率も低く、流行地域などからの入国制限のような水際対策は非現実的である。結局、最終的な解決法としてはワクチン接種率をいかに上げるかに行き着かざるを得ない。まだまだ新型コロナの脅威が去ったわけではない今、致死率が低いとはいえ新型コロナと臨床診断で鑑別しにくいインフルエンザが流行すれば、医療現場はかなりの緊張と混乱を強いられる。昨年囁かれた「新型コロナ・インフルのダブルパンデミック」が現実とならなかったのは幸いだったが、その反作用として一般人からすると、私たちメディアも医療側も結果として「オオカミ少年」になってしまった。そうした雰囲気と「コロナ疲れ」がベースにある中で、一般人にいかにインフルエンザワクチン接種の重要性を認識してもらうか。私たちは昨年以上に心してかからねばならないだろうと思っている。

出演：国立がん研究センター東病院　頭頸部内科　田原 信氏近年大幅に増加している頭頸部がん。その罹患率は世界では4位、日本人男性では7位、と決して希ながんではない。治療には新治療が続々と登場する頭頸部がんの現状と将来について、スペシャリストである、国立がん研究センター東病院の田原 信氏が解説する。

　アストラゼネカは、2021年10月25日、第III相TOPAZ-1試験の中間解析の結果を発表。　進行胆道がん患者の1次治療において、デュルバルマブと標準化学療法の併用療法は、化学療法単独と比較して統計学的に有意かつ臨床的に意義のある全生存期間（OS）の延長を示した。また、主要な副次評価項目である無増悪生存期間（PFS）および全奏効率でも改善を示した。　デュルバルマブと化学療法の併用療法は良好な忍容性を示しており、化学療法単独となる対照群と同様の安全性プロファイルであった。また、有害事象を原因とする投与中止率も化学療法単独と比較して増加は認めらなかった。　米国、欧州および日本で約5万人、世界では約21万人が毎年胆道がんと診断されている。患者の予後は不良で、5年生存率は5～15％である。　試験のデータは今後の医学学会で発表予定。

　前回の改訂より5年が経過したことを機に『熱傷診療ガイドライン 改訂第3版』が7月に発刊された。今回の改訂目的は、本邦における熱傷入院診療の標準治療を示すことで、本書で扱う熱傷は、「十分な診療リソースを利用できる環境にある本邦のような高所得国における」「概ね受傷後4週間以内」「入院治療が必要な程度にある重症度」。また、今回の改訂では、改訂第2版公開以降の新知見を十分な時間をかけ検討し、これまでの版で盛り込むことができなかった電撃傷・化学損傷などの特殊熱傷、鎮痛・鎮静、輸血、深部静脈血栓症対策のみならず、リハビリテーション、リエゾン・終末期・家族対応などを取り上げ、診療指針が示されている。対象とする患者集団小児から成人にいたる全年齢の患者において、おおむね受傷後4週間程度、集中治療室、熱傷ケアユニット、一般病棟で入院治療を必要とする重症度の熱傷。外来通院のみで治療が可能な重症度の熱傷は対象としていない。熱傷のなかには、気道損傷、化学損傷、電撃傷を含む。対象とする利用者（本ガイドラインの使用者）医師、看護師、薬剤師、理学療法士など、熱傷診療にかかわるすべての医療従事者。治療の環境は、熱傷専門施設に限らず、本邦における日常診療を想定して患者に対し十分な診療リソースを利用できる環境とした。13領域69題のCQ　本書のclinical question（CQ）は2019 年 4 月にパブリックコメントを募集し、第45回日本熱傷学会総会学術集会で学会員の意見を求めた。得られた意見を参考にCQの修正を行い、ガイドライン作成グループで最終的に13領域69題のCQが決定された。―――・CQ 1　重症度評価・CQ2　気道損傷・CQ3　初期輸液療法・CQ4　初期局所療法・CQ5　外科的局所療法・CQ6　熱傷感染・CQ7　栄養・CQ8　特殊熱傷・CQ9　鎮痛・鎮静・CQ10　輸血・CQ11　深部静脈血栓症・CQ12　リハビリテーション・CQ13　リエゾン―――

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のデルタ変異株に対する免疫は、2回目のワクチン接種から数ヵ月後には全年齢層において減弱したことが、イスラエル・Technion-Israel Institute of TechnologyのYair Goldberg氏らの研究で示された。イスラエルでは、2020年12月から新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するBNT162b2ワクチン（Pfizer-BioNTech製）の集団接種キャンペーンが開始され、大流行が急激に抑制された。その後、SARS-CoV-2の感染例がほとんどない期間を経て、2021年6月中旬にCOVID-19の流行が再燃。その理由として、デルタ（B.1.617.2）変異株に対するワクチンの有効性の低下と、免疫の減弱が考えられたが、イスラエルにおけるデルタ変異株に対するBNT162b2ワクチン免疫の減弱の程度は不明であった。NEJM誌オンライン版2021年10月27日号掲載の報告。ワクチン接種完遂後の感染率と重症化率を接種時期別に比較　研究グループは、2021年6月以前にワクチン接種を完遂したすべてのイスラエル住民を対象として、全国データベースを用いて2021年7月11日～31日における、確認された感染および重症化に関するデータを収集した。　ポアソン回帰モデルを用いて、ワクチン接種時期別のSARS-CoV-2への感染と重症COVID-19の発生を、年齢で層別化し交絡因子を補正して比較検討した。ワクチン完遂が2ヵ月早い人の感染率は1.6～1.7倍　7月11日～31日における感染率は、60歳以上では、2021年1月（接種対象となった最初の時期）にワクチン接種を完遂した人のほうが、2ヵ月後の3月にワクチン接種を完遂した人より高率であった（率比：1.6、95％信頼区間[CI]：1.3～2.0）。　40～59歳でも、同年齢層の接種開始月である2月にワクチン接種を完遂した人のほうが、2ヵ月後の4月に接種した人より高率であった（率比：1.7、95％CI：1.4～2.1）。16～39歳でも、3月（同年齢層の接種開始月）にワクチン接種を完遂した人は、2ヵ月後の5月に接種した人と比較して感染率比が1.6（95％CI：1.3～2.0）であった。　重症COVID-19の発生率については同様の比較において、60歳以上では率比が1.8（95％CI：1.1～2.9）、40～59歳で2.2（0.6～7.7）であった。16～39歳では症例数が少なく率比を算出できなかった。

　中等症～重症の喘息患者において、抗IL-33モノクローナル抗体itepekimabはプラセボと比較し、喘息コントロール喪失を示すイベントの発生率を低下させ、肺機能を改善することが、米国・National Jewish HealthのMichael E. Wechsler氏らによる第II相の多施設共同無作為化二重盲検プラセボ比較対照試験で示された。itepekimabは、上流のアラーミンであるIL-33を標的とした新規開発中のモノクローナル抗体である。これまで、喘息患者におけるitepekimab単剤療法、あるいはデュピルマブとの併用療法の有効性と安全性は不明であった。NEJM誌2021年10月28日号掲載の報告。itepekimab単剤またはデュピルマブとの併用をプラセボと比較　研究グループは、吸入ステロイド薬と長時間作用性β刺激薬（LABA）の投与を受けている中等症～重症の成人喘息患者296例を、itepekimab（300mg）群、itepekimab＋デュピルマブ併用療法（いずれも300mg）群、デュピルマブ（300mg）群、プラセボ群に、1対1対1対1の割合に無作為に割り付け、いずれも2週ごとに12週間皮下投与した。無作為化後、4週時にLABAを中止し、6～9週に吸入ステロイドを漸減した。　主要評価項目は、喘息コントロール喪失（Loss of asthma control：LOAC）を示すイベント（朝の最大呼気流量が2日連続でベースラインから30％以上減少、電子日誌で報告された短時間作用性β2刺激薬の追加吸入が2日連続でベースラインから6回以上増加、全身性ステロイド投与を要した喘息増悪、直近の吸入ステロイドの投与量が4倍以上増加、または喘息による入院または救急外来受診）で、itepekimab群または併用療法群をプラセボ群と比較した。　副次評価項目およびその他の評価項目は、肺機能、喘息コントロール、QOL、タイプ2バイオマーカー、安全性などであった。itepekimab単剤で喘息コントロール喪失のイベント発生率が低下し、肺機能が改善　12週間におけるLOACのイベント発生率は、itepekimab群22％、併用療法群27％、デュピルマブ群19％、プラセボ群41％であった。プラセボ群に対するオッズ比は、itepekimab群が0.42（95％信頼区間[CI]：0.20～0.88、p＝0.02）、併用療法群が0.52（0.26～1.06、p＝0.07）、デュピルマブ群が0.33（0.15～0.70）であった。　気管支拡張薬使用前の1秒量は、プラセボ群と比較しitepekimab群ならびにデュピルマブ群では増加したが、併用療法群では増加しなかった。itepekimabの投与により、プラセボ群と比較し喘息コントロールとQOLを改善し、平均血中好酸球数が著明に減少した。　有害事象の発現率は、itepekimab群70％、併用療法群70％、デュピルマブ群66％、プラセボ群70％と、4つの治療群で類似していた。

　双極性障害に対する維持期薬物療法の有効性については、十分明らかとなっておらず、入手可能なデータを更新する必要がある。米国・ニューメキシコ大学のAnastasiya Nestsiarovich氏らは、過去のレビューを更新するため、最新のランダム化比較試験（RCT）を含めたシステマティックレビューおよびメタ解析を実施した。European Neuropsychopharmacology誌オンライン版2021年9月3日号の報告。　2021年7月までに公表されたリチウム、気分安定薬、抗精神病薬、抗うつ薬、その他の治療法を含む二重盲検RCTをPubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trialsより検索した。対照群と比較した治療群における新規気分エピソードの発生率は、ランダム効果メタ解析を用いて比較した。各治療による予防効果を表す極性指数（polarity index）を算出した。6ヵ月以上のフォローアップ期間を有する研究を選択した。　主な結果は以下のとおり。・2,158件中22件が適格基準を満たした。1～12週間安定していた双極性障害患者7,773例は、24～104週間フォローアップされていた。・向精神薬単剤療法（リチウム、気分安定薬、第2世代抗精神病薬を含む）は、プラセボと比較し、新規双極性障害エピソードの予防に効果的であった（オッズ比[OR]：0.42、95％CI：0.34～0.51、p＜0.00001）。・新規双極性障害エピソードリスクの有意な低下が認められた薬剤は、アリピプラゾール、アセナピン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン持効性剤であった（OR：0.19～0.46）。・リチウムまたは気分安定薬とアリピプラゾール、divalproex、クエチアピン、オランザピン、リスペリドンとの併用療法は、リチウムまたは気分安定薬の単剤療法と比較し、より効果的であった（OR：0.34、95％CI：0.25～0.55、p＜0.00001）。・積極的な治療は、うつ症状よりも躁症状の予防により有効であった。・本研究の限界として、多くの試験において治療反応例が豊富な設計、アウトカムの不均一性の高さが挙げられる。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による第5波で多くの医療機関で災害級の対応を強いられたものと考えているが、2021年10月中旬現在において波は完全に引き潮となっている。コロナが落ち着いてきた要因はいろいろ囁かれているが、日本全土でコロナワクチン接種が普及したこと（2021年10月19日現在、日本でのコロナワクチン2回目接種終了率68.0％）は大きく影響していると考える。現場でも実際にコロナが収束傾向な状況は大変喜ばしいことと思っている。　ファイザー製コロナワクチンBNT162b2の効果としては最初に95％の発症予防効果（Polack FP, et al. N Engl J Med. 2020;383:2603-2615.）が示され、その後もリアルワールドセッティングで感染予防効果率：92％、重症化予防効果率：92％、入院予防効果率：87％（Dagan N, et al. N Engl J Med. 2021;384:1412-1423.）とさまざまな臨床的有用性がすでに報告されている。さらに12～15歳の若年者ではBNT162b2コロナワクチンを2回接種後に新型コロナウイルス感染症を発症した症例は1例も認めずに高い有効性や安全性も示されている（Frenck RW Jr, et al. N Engl J Med. 2021;385:239-250.）。本邦では医療従事者が先駆けてコロナワクチンを接種したことから、現場でも長期の有効性や安全性プロファイルは関心の高いところである。　本論評で取り上げた米国・ニューヨーク州立大学のThomasらの論文ではファイザー製BNT162b2コロナワクチンは6ヵ月間の経過でワクチンの有効性は低下するものの、コロナウイルスの高い予防効果を示した結果を報告した。本研究では2020年7月27日から10月29日の約3ヵ月の間に米国を中心とした152施設で16歳以上の4万4,165例と、2020年10月15日から2021年1月12日までに米国の29施設から12～15歳の2,264例を試験に登録した。症例群はBNT162b2コロナワクチン接種群とプラセボ接種群に1：1で無作為に割り付けられた。2021年3月13日をデータカットオフ日として、6ヵ月での有効性と安全性が解析された。有効性はCOVID-19発症で評価されているが、12歳以上で評価可能であった4万2,094例のうち、2回目ワクチン接種後7日経過したコロナワクチン接種群で77例、プラセボ接種群で850例が発症し、ワクチンの有効性は91.3％という結果だった。新型コロナウイルスに感染歴がある症例も含めた有効性の解析では2回目のワクチン接種後7日～2ヵ月で96.2％という高い有効性であったが、2～4ヵ月の時点90.1％、4ヵ月以降では83.7％と2ヵ月経過するごとに有効性が6％ほど減弱する結果も示された。またコロナワクチン1回接種後に重症のCOVID-19に発展した31症例中30例がプラセボ群であり、重症化予防効果率は96.7％とされた。さらにWHOがVOC（variant of concern）として定義した変異株であるB.1.351（ベータ株）が確認された南アフリカにおいて、同地域でのワクチン有効性も100％であることが報告された。　安全性の評価では局所的には注射部位の疼痛が、全身性の反応としては倦怠感がワクチン接種群で多く報告され、ほとんどが軽度～中等度であった。　モデルナ製のmRNA-1273コロナワクチンも3万人以上の解析で2回接種後5ヵ月以上にわたりCOVID-19発症を93.2％抑え、重症化予防、無症候性感染の予防にも有効であったことが示されている（El Sahly HM, et al. N Engl J Med. 2021 Sep 22. [Epub ahead of print]）。　コロナワクチンの長期のデータを評価する上でいくつかの問題点が考えられる。1つは地域で流行しているウイルスが変化していることが挙げられる。今回の報告ではBNT162b2コロナワクチン接種6ヵ月後においても高いワクチン有効性が保たれていることを示した結果であったが、本邦の第5波でも猛威を振るったB.1.617.2変異（デルタ株）がほとんど存在しなかった時期の解析であることは差し引いて考える必要がある。デルタ株は2020年10月にインドにおいて初めて検出されたN501Yを有さない第3世代変異株であるが、米国では2021年5月の時点でも数％の検出にとどまっており（山口、田中 ケアネット論評1422）、本研究のデータカットオフ時はその2ヵ月も前の解析となっている。また本研究ではBNT162b2コロナワクチン接種群2万1,926例中15例（0.068％）、プラセボ群で2万1,921例中14例（0.064％）の死亡が確認されており、死因は両群で一致していると報告している。しかしながら現在世界で数多く接種されているBNT162b2コロナワクチンやモデルナ製のmRNA-1273コロナワクチンの高い有効性が証明されており、プラセボ接種群をそのまま経過観察しているということは倫理的に問題があると考えざるを得ない。もちろんワクチン接種に関連した死亡はなかったと報告されているが、実際にプラセボ群で850例のCOVID-19発症者が確認されており、明らかに不利益を被っているのは火を見るより明らかであろう。最後に本研究には12歳未満の小児や妊婦で接種した症例は含まれておらず、今後のデータの集積は引き続き必要である。

三百九十九の段　手術室の会話手術室ではどんな会話がなされているのか？　実際のところは、人によっていろいろです。脳外科を例にとると、一般に開頭 → マイクロ（顕微鏡操作）→ 閉頭といった手順で手術が進みます。我々のところでは、開閉頭のときには3人くらい、マイクロの時は術者と助手の2人で手術を行っています。開頭の時はテンションが上がっているので、「モノポーラ！」「筋鈎ください、大きいやつ」と、やたら元気です。逆に閉頭になるとテンションが落ちてしまうので、黙って手を動かしているだけになってしまいます。それぞれに個性が出るのはマイクロの時です。最小限の事しか言わない術者もいれば、ずっとしゃべり続けている人もいます。私なんかは後者のほうです。というのは、自分の頭の中にあることを常に言葉にしていると助手も直介（清潔ナース）も突発的な事に対処しやすいような気がするからです。中島「なんだか術野に血が垂れてきて嫌だな。ちょっと止血しとこうか。急がば回れで、結局は時間の節約になるしね。そもそもどこから出てるのかな。硬膜か。硬膜を焼いとこか。面倒と思わず親の仇みたいに止血しといたほうがエエわけよ。とはいえ、程度の問題があるからな。ほどほどにしておいて、後は堰き止めておこうぜ。こういう時はベンシーツより捌きガーゼのほうがよく血を吸ってくれるからな。その糸の下に突っ込んでおいてくれるか。そやそや、ナーイス！」助手「……」なんだかしゃべりすぎですね。中島「このちんまい血管が動脈瘤に張り付いていて難儀やな。張り付くというか、壁に埋もれてるんとちゃうかな。これを剥がそうとして動脈瘤から出血させるわけにもイカンし。かといってテンポラリー（一時遮断）もどうかと思うな。かなり動脈硬化がきつそうやからな。とりあえずテンポラリークリップはそこに並べといてね。1本やなくて3本お願いします。親動脈だけで止まらんときは3点遮断せんといかんからね。それともテンタティブ（仮）をかけてから剥がそうか。そっちのほうが無難やな。そうしよ、そうしよ！　でも万一、途中で破れたときに備えて、先生の吸引は6Mな。それと出血した時のテンポラリーは大きいほうから渡してね」助手「（直介に）6Mの吸引管ください」こっちもしゃべりすぎかも。でも、頭の中にある事を全部吐き出しておくと、周囲の人も準備や対処がしやすいのではないでしょうか。実際のところ、出血してから慌てて怒鳴ったりしたら収拾がつかなくなります。術者「出血や出血や、出血したぞ！　早いことテンポラリーをくれ！　何やっとんねん、これ小さ過ぎるやないか！　おい、術野が見えへんぞ。ちゃんと吸引せんかい！」助手「すいません、吸引管が詰まりました」術者「阿呆！　そんな細い吸引管やったら詰まるに決まっとるやないか！　太いのに代えておけよ！」助手「す、すみません」（泣）こんなに怒られたら助手もうろたえてしまいます。慌てて吸引しようとして、血液だけでなく組織まで吸い込んでしまったら目も当てられません。あと、普段からしゃべりながら操作すると、自分が今からやろうとしていることを周囲に宣言することになるので、やりかけた操作を途中でやめてしまうことがなくなります。途中で操作をやめる時には、やめるだけの理由を言葉にしなくてはなりません。中島「このくも膜の切れ端がビラビラして鬱陶しいから切っておこか。まあ、このくらいでエエやろ。そんなに律儀に切らんでも十分見えるようになったからな」こんな感じですね。ということで手術室の会話。読者の皆さんのところではどのようにされているでしょうか？　きっと個性いろいろでしょうね。最後に1句　手術室　脳と口を　直結す

レポーター紹介2021年のESMOは、9月16日から21日まで、フランスのパリで開催されましたが、いまだCovid-19感染が世界的に終息していない状況を反映し、完全バーチャルの形式でした。発表形式は、Presidential Symposium、Proffered Paper session、Mini Oral session、e-Posterとして発表され、泌尿器領域からも各セッションで注目演題が並びました。LBA5 mHSPCにおけるUp frontアビラテロン療法の第III相試験：PEACE-1試験A phase III trial with a 2x2 factorial design in men with de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer: Overall survival with abiraterone acetate plus prednisone in PEACE-1. Fizazi K, et al. Presidential Symposium 2.PEACE-1試験は、フランスを中心として実施された国際共同第III相試験で、転移性去勢感受性前立腺がん（mHSPC）に対する初回治療として標準治療にアビラテロン（Abi）1,000mg＋プレドニゾロン10mgを加えることと、局所放射線照射74Gy/37frを加えることの効果を検証する2×2のFactorial designで計画されました。2013年から2018年まで登録を行った試験であり、途中の2015年にUpfrontでのドセタキセル（DTX）のエビデンスが報告されるという大きなパラダイムシフトがありました。そのため試験デザインは、標準治療が2015年まではアンドロゲン除去療法（ADT）のみであったのに対し、2015年からはADT＋DTX 75mg/m2×6回が追加できることに、変更されました。Abiを加えた群とAbiなしの群を比較したデータの報告は、6月に行われた米国臨床腫瘍学会（ASCO）で無増悪生存期間（PFS）が報告されましたが、今回のESMOでは全生存期間（OS）の結果が初めて報告されました。標準治療がADT＋DTXであった症例の患者背景は、各群バランスよく臓器転移が10％強、High burdenは60％強でした。PFSはすでに報告があったとおり、radiologic PFSは中央値4.5年と2.0年、ハザード比[HR]： 0.50、95％信頼区間[CI]： 0.40～0.62、p＜0.0001であり、あらかじめ設定された両側α＝0.001を下回り、有意にAbiの追加が優れていました。OSの解析には両側α＝0.049が設定され、全体集団でのAbiあり群とAbiなし群の中央値は5.7年と4.7年、HR：0.82、95％CI：0.69～0.98、p＝0.030でした。また、標準治療がADT＋DTXであった集団でのAbiあり群とAbiなし群の中央値は到達せずと4.4年、HR：0.75、95％CI：0.59～0.95、p＝0.017であり、OSでも優越性が示されました。興味深いことに、サブグループ解析ではHigh volume症例においては、HR：0.72、95％CI：0.55～0.95、p＝0.019と差が維持されるのに対し、Low volume症例においては、HR：0.83、95％CI：0.50～1.38、p＝0.66と差がなくなる方向にシフトしていました。Low volumeではとくにイベント数が少ないため解釈には注意が必要ではありますが、少なくともHigh volumeでのADT＋DTX＋Abiは、既報の中で最も長いOS中央値を報告しており、もはやこれが標準治療ではないかと演者は締めくくりました。日本では、UpfrontでのDTXに関し本年8月に添付文書の改訂が行われ、ようやく保険上使用可能になりました。Abiを併用することが可能かどうかは未知数ですが、High volume症例へのUpfront療法の有用性は強く意識せざるを得ない結果だと思います。652O 筋層浸潤性膀胱がんに対する周術期化学療法dd-MVAC vs. GCの第III相試験：VESPER試験Dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin（dd-MVAC）or gemcitabine and cisplatin（GC）as perioperative chemotherapy for patients with muscle-invasive bladder cancer（MIBC）: Results of the GETUG/AFU VESPER V05 phase III trial.Pfister C, et al. Proffered Paper session - Genitourinary tumours, non-prostate 1.dd-MVAC療法は、メトトレキサート30mg/m2 day1、ビンブラスチン3mg/m2 day2、ドキソルビシン30mg/m2 day2、シスプラチン70mg/m2 day2を2週間ごとに繰り返す、顆粒球コロニー形成刺激因子 （G-CSF）を用いたIntensiveなレジメンであり、転移性膀胱がんではGC療法と同等の効果が報告されています。GC療法は転移再発の膀胱がんにおいては4週サイクルで用いられますが、Intensiveなレジメンとしてゲムシタビン1,250mg/m2 day1、8、シスプラチン70mg/m2 day1を3週ごとに繰り返すレジメンも海外では用いられています（日本のゲムシタビンの保険承認用量は1,000mg/m2であることに注意）。周術期治療は、強度を上げることで生存の改善が望まれていますが、VESPER試験はそれに一定の答えを与えてくれる、重要なランダム化比較第III相試験です。2013年から2018年にかけてフランスの28施設で登録された試験であり、Primary endpointは3年PFSでした。術前治療の場合はT2以上N0M0、術後治療の場合はpT2以上かpN＋でM0の症例を対象とし、dd-MVAC療法 6サイクルとGC療法4サイクルに1：1に割り付けました。GC群（N＝245）とdd-MVAC群（N＝248）の患者背景は、おおよそ同じではありましたが、術後化学療法ではN＋がGC群に若干多く73％と60％でしたが、T3/4は27％と40％でありdd-MVAC群に多いようでした。また術前化学療法ではT2は95％と90％でGC群に若干多く、T4は1.8％と4.1％でdd-MVAC群に若干多いという偏りが見られました。有意差があったかどうかは言及がありませんでした。3年PFSは両群とも中央値に達さず、HR：0.77、95％CI：0.57～1.02、p＝0.066でdd-MVAC群が上回るKaplan-Meier曲線でした。術前化学療法例に限ると、HR：0.70、95％CI：0.51～0.96、p＝0.025と、dd-MVAC群の効果が際立つ結果でした。また今回の報告で初めてOSのデータが提示されました。全体集団ではOSのHRは0.74、95％CI：0.55～1.00、術前化学療法例ではHR：0.66、95％CI：0.47～0.92でdd-MVAC群が上回っていました。試験全体のPrimary endpointがPFSであることを鑑みると、Negativeな結果であり、周術期治療においてdd-MVAC療法のGC療法に対する優越性は示せなかったという結論になると思います。しかしながら、演者の論調もDiscussantの話しぶりも、術前化学療法にはdd-MVAC療法がより優れているのが明らかになったと解釈しており、論点はdd-MVAC療法を6サイクル行うか4サイクルで手術に行くか？ という別の次元の問題がトピックになっていました。術前治療の効果を最大限高めることを目標にする場合は、明日からの診療はdd-MVAC療法となると思います。個人的な感想ですが、今回の報告からは安全性の情報は省かれていたことや、統計設定とその解釈についての情報はなかったことから、論文化を待って再度吟味したいと考えています。LBA29 転移性腎細胞がん1次治療のイピリムマブ＋ニボルマブ療法の投与スケジュール変更の安全性と効果を検討するランダム化第II相試験：PRISM試験Nivolumab in combination with alternatively scheduled ipilimumab in first-line treatment of patients with advanced renal cell carcinoma: A randomized phase II trial （PRISM）.Vasudev N, et al. Proffered Paper session - Genitourinary tumours, non-prostate 2.CheckMate-214試験において、転移性淡明腎細胞がんのIntermediate/Poorリスク例におけるイピリムマブ＋ニボルマブ療法は、スニチニブ単剤と比較しOSの延長が報告され、現在標準的な治療となっています。イピリムマブとニボルマブの併用により、重篤な免疫関連有害事象は47％で発生し、22％は治療中止に至ると報告されています。PRISM試験は、英国で行われた多施設共同ランダム化第II相試験であり、イピリムマブ＋ニボルマブの投与スケジュールを3週間ごとと3ヵ月ごとに1：2に割り付け比較しました。標準治療群（N＝64）は、イピリムマブ1mg/kgとニボルマブ3mg/kgを3週ごとで4回投与後、ニボルマブ480mgを4週ごとで継続します。試験治療群（N＝128）は、イピリムマブ1mg/kgとニボルマブ3mg/kgを3ヵ月ごとで4回投与、ニボルマブ240mgを最初の3ヵ月は2週ごと、次の3ヵ月以降は480mgを4週ごとで投与します。Primary endpointは、12ヵ月以内のGrade 3/4有害事象の比較であり、Secondary endpointはその他の有害事象、PFS、客観的奏効率（ORR）、OS、Quality of life；QOLでした。両群の患者背景は、バランスが取れており、追跡期間中央値は19.7ヵ月でした。Primary endpointのGrade 3/4の治療関連有害事象は、試験治療群で32.8%、試験治療群で53.1%、オッズ比0.43、90%CI：0.25～0.72、p＝0.0075であり、試験治療群で安全性が上回っていました。とくに両群に違いが見られた有害事象は、関節痛（1.6% vs.7.8%）、大腸炎（3.9% vs.6.3%）、リパーゼ上昇（1.6% vs.9.4%）、下垂体機能低下症（0.8% vs.3.1%）であり、治療中止に至った症例はそれぞれ22.7%と39.1%でした。PFS中央値はmodified Intention to Treat；ITT（1回以上の治療を行った患者）では、試験治療群で10.8ヵ月、標準治療群で9.8ヵ月であり、Kaplan-Meyer曲線はほぼ重なっていました。Intermediate/Poorリスク群でのPFS曲線や、全体集団でのOS曲線も同様であり、2群の治療の効果は互角と読み取れました。本研究により、イピリムマブを3ヵ月ごとに投与するスケジュールは、効果を損なわず安全性が向上することが示されました。イピリムマブ＋ニボルマブ療法の最適な治療のスケジュールはまだ探索の余地があることが示唆されます。654MO 集合管がんに対するカボザンチニブの第II相試験：BONSAI試験A phase II prospective trial of frontline cabozantinib in metastatic collecting ducts renal cell carcinoma: The BONSAI trial （Meeturo 2）Procopio G, et al. Mini Oral session - Genitourinary tumours, non-prostate.イタリアのがんセンターで行われた単施設の単群第II相試験で、標準治療のない転移性集合管がんに対する1次薬物療法として、カボザンチニブ60mg連日内服を実施しその効果と安全性を報告しました。統計設定はSimonの2ステージデザインで行われ、1stステージでは2/9例、2ndステージでは6/14例の奏効で有効性を判断することになっていました。2018年1月から2020年11月にかけて25例を登録し23例で治療が行われました。年齢中央値は66歳、19例が男性でした。追跡期間中央値8ヵ月時点において、奏効は8/23例で認められORR 35％、PFS中央値は6ヵ月でした。有害事象は全例でGrade 1/2の毒性が見られ、頻度の高いものは倦怠感43％、甲状腺機能低下症28％、口腔粘膜炎28％、食思不振26％、手足症候群13％などでした。DNAシークエンスを行った結果、奏効例には脱ユビキチン関連遺伝子、細胞間伝達関連遺伝子、TGF-βシグナル伝達関連遺伝子が認められていました。本研究の結果、集合管がんにおいてカボザンチニブは有効な治療選択肢であることが示されました。演者のProcopio氏はさらに、これら遺伝子プロファイルの結果、カボザンチニブのような血管新生阻害薬や、免疫チェックポイント阻害薬、あるいは化学療法が適しているのかを個別に治療選択する臨床試験（CICERONE試験）も始めていると報告しました。日本において腎細胞がんに対するカボザンチニブは、保険適用となっています。集合管がんの治療は、尿路上皮がんとして治療されたり腎細胞がんとして治療されたりしていますが、本研究の報告は治療選択の参考になるものと思われます。

先週末の総選挙では、自民党単独では公示前の議席を減少させたものの、国会を安定的に運営できる「絶対安定多数」は確保した。閣僚による不祥事などが起きない限り、今後は安定的に政権を運営でき、医療界では新たな医療体制の構築や次期診療報酬改定に向けた動きが期待されている。医療界にとっての懸念は、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の第6波の動向と共に、今冬のインフルエンザの行方だろう。早くも、インフルエンザワクチンが新型コロナの影響で足りないという。地域によっては、インフルエンザワクチンの接種予約がかなり困難な状況で、子どもの予約を取るために、いくつもの医療機関に50回近く電話をかけ続けたという母親も。Twitterには「インフルエンザの予約が取れない。子どもはコロナ打てないんだから、インフルくらい打たせて」といった親たちの切実な叫びが綴られている。コロナ対応のあおりでインフルワクチンは供給不足日本感染症学会は9月、今年はインフルエンザが大きな流行を起こす可能性もあるとのメッセージを発信した。例年のインフルエンザの感染者数は約1,000万人だが、昨シーズンは3密回避・手洗い・うがいの徹底などが奏功して約1万4,000人にまで減少した。しかし、それによってインフルエンザの免疫を持つ人が減少し、日本全体が感染しやすい状態になっているという。12歳以下の子どもの場合、インフルエンザワクチンは2回接種が必要だが、「2週間後ぐらいに2回目接種をしないと、ワクチンが足りなくなる可能性がある」と言う医師もいる。都内のあるクリニックでは、当初10月～12月までのインフルエンザワクチンの予約を受け付けていたが、10月分から予約を制限しており、11月分の新規予約は受け付けないという。なぜワクチン不足の状況になっているのか。厚生労働省によると、今年は10月第5週の時点では全体の65％の出荷量にとどまっており、11月～12月中旬頃まで継続的にワクチンが供給される見込みだ。厚労省は9月、各都道府県にインフルエンザワクチンの供給が遅れることを通達。世界的に原料が不足している上、ワクチン製造で使う部品が新型コロナ用に回され確保が難しくなっていることから、供給が遅れる見通しだという。今季の供給予定量は、2,567～2,792万本（1本：大人2回分）の見込みで、昨シーズンの8割程度だ。経済活動再開でインド・バングラのウイルス拡散もこのような状況下、果たして新型コロナとインフルエンザの同時流行はあるのだろうか。「同時流行はあり得る」と言い切るのは、感染症専門の大学教授だ。インフルエンザ流行の可能性について、日本感染症学会は以下の2つの理由を挙げる。まず前述の通り、前のシーズンにインフルエンザがほとんど流行しなかったため、集団免疫が形成されていない可能性があること。もう1つは海外の要因だ。今夏、インドおよびバングラデシュでインフルエンザが流行しており、国境を越えた人々の移動が再開されれば、世界中にウイルスが拡散される懸念があるという。新型コロナとインフルエンザ、各々の症状には発熱と咳という共通した症状があり、同時流行が起きた場合、にわかに区別が付きにくい。そのため、インフルエンザが流行すれば医療現場に双方の患者が混在し、混乱と逼迫を招く可能性がある。厚労省によると、新型コロナワクチンとインフルエンザワクチンは原則、同時接種は不可だが、2週間空ければ他方のワクチンも接種可能となる。ただ、あまり双方にとらわれ過ぎると、子どもの場合、その他の疾患の早期発見に遅れを来す懸念もあるだろう。新型コロナワクチン接種率のさらなる向上や、効果の高い治療薬の登場により、感染症としての位置付けが現状のままなのか、インフルエンザ並みになっていくのかが、今後の医療体制の構築に重要なポイントになるだろう。

　さまざまな国においてアルツハイマー病（AD）への対策が実施されており、アルツハイマー病患者における経済状況と死亡率との関係についての知見もアップデートすることが望まれている。神戸大学の小野 玲氏らは、レセプトデータを用いて日本人アルツハイマー病患者の死亡率に対する経済状況の影響を調査するため、レトロスペクティブコホート研究を実施した。Journal of the American Medical Directors Association誌オンライン版2021年9月15日号の報告。アルツハイマー病患者において低所得と死亡率との関連が認められた　LIFE研究（Longevity Improvement and Fair Evidence study）に参加した13の地方都市より収集した2014年4月～2019年3月のレセプトデータを分析した。対象は、研究期間中に新たにアルツハイマー病と診断された65歳以上の患者とした。アウトカムは、フォローアップ期間中の死亡とした。経済状況は、家計収入により中高所得と低所得で評価した。低所得状況の指標となるデータは、アルツハイマー病診断時における限度額適用認定および標準負担額減額認定（医療費軽減カード）の利用より収集した。経済状況と死亡率との関連を調査するため、年齢、性別、チャールソン併存疾患指数、抗認知症薬の使用で調整し、多変量Cox比例ハザードモデルを用いて分析した。　アルツハイマー病の死亡率に対する経済状況の影響を分析した主な結果は以下のとおり。・期間中、新たにアルツハイマー病と診断された高齢者は、3万9,081例（平均年齢：83.6歳、女性の割合：67.1％）であった。・経済状況が低所得と分類されたアルツハイマー病患者は、3,189例であった。・交絡因子で調整した後、低所得と死亡率との関連が認められた（ハザード比：1.95、95％CI：1.84～2.07）。　著者らは「新たにアルツハイマー病と診断された日本人高齢者において、低所得と予後不良との関連が確認された。このような患者が利用する医療介護サービスを徹底的に調査し、改善を検討する必要がある」としている。

　日本がんサポーティブケア学会が作成した『がん治療におけるアピアランスケアガイドライン2021年版』が10月20日に発刊した。外見（アピアランス）に関する課題は2018年の第3期がん対策推進基本計画でも取り上げられ、がんサバイバーが増える昨今ではがん治療を円滑に遂行するためにも、治療を担う医師に対してもアピアランス問題の取り扱い方が求められる。今回のがん治療におけるアピアランスケアガイドライン改訂は、分子標的薬治療や頭皮冷却法などに関する重要な臨床課題の新たな研究知見が蓄積されたことを踏まえており、患者ががん治療に伴う外見変化で悩みを抱えた際、医療者として質の高い治療・整容を提供するのに有用な一冊となっている。　がん治療におけるアピアランスケアガイドライン2021年版は、これまで“がん患者に対するアピアランスの手引き 2016年版”として公開してきたものをMinds診療ガイドライン作成マニュアル2017に準拠し作成、ガイドラインに格上げされたものだが、この作成委員長を務めた野澤 桂子氏（目白大学看護学部 看護学科/国立がん研究センター中央病院 アピアランス支援センター）に注目すべき点やアピアランスケアにおける患者への寄り添い方について伺った。アピアランスケアガイドラインと医学的エビデンス　今回、がん治療におけるアピアランスケアガイドライン2021年版を発刊するにあたり、野澤氏は「僅少の研究からエビデンスとなるものを抽出し推奨度を決定するのは困難を極めた。さらに、下痢や発熱などの副作用と異なり、直接は命に関わらない外見の副作用に対するケアを患者QOLと医学的エビデンスとのバランスの中でどうアピアランスケアガイドラインに反映させるか、今回の課題だった」と言及した。その一方で、エビデンスを重視し過ぎる医療者に危機感も感じたという。「支持療法の評価を、がん治療の効果を評価するのとまったく同じ手法で評価する必要がどこまであるのだろうか。ハードルが高すぎて、同じ労力なら支持療法より治療法の研究をしようとする研究者も増えるかも知れない」とし、「医療者は、ゼロリスクにするために少しでも危険を避けようとするが、たとえば、日用整容品の注意事項に書かれている“病中病後の使用はお控えください”という言葉もがん患者のエビデンスがあるとは限らない」と指摘した。また、「炎症や肌荒れがなく患者さんの希望があれば挑戦してほしい。医療者は、患者さんがその挑戦のメリットデメリットを判断できるような情報を提供することが重要」と説明した。アピアランスケアガイドラインが医療者のエビデンス呪縛を解く　また、同氏は医療者のアピアランスケアの現状について「医療者は根拠なく患者さんの生活を限定させるような指導を行うべきではない。人間は息をするためだけに生きているのではない。その人らしく豊かに過ごすための時間にできなければ、患者さんにとって意味がないともいえる」と強調した。　そんな野澤氏も以前はざ瘡様皮疹が出現した患者さんには、当時言われていたように、症状の悪化を懸念してフルメイクではなくポイントメイクを推奨していた。しかし、ある患者さんの一言でケアの在り方を見直したのだという。“ポイントメイクでは隠したいブツブツが隠せない。私は可愛いおばあちゃんと言われることが生きがいだったのに、これでは孫に会えない。効いてる限り死ぬまで使う薬なのに、そもそも生きている意味がないじゃない”と患者さんに迫られた経験談を話し、「その時にケアに対する認識の転換期を迎えた。アピアランスケアがほかの副作用対策と異なるのは、“命に直接関わらない”ということ。ケアに挑戦して何かあってもそれに対する対策はある。重要なのは、患者さんが納得した選択ができること、その人らしさを表現できることではないか」と語った。がん治療におけるアピアランスケアガイドライン2021年版はある意味、医療者のエビデンス呪縛を解くための指南書の役割もあるのだろう。アピアランスケアガイドライン、治療に応じた患者管理がスムーズに　今回のがん治療におけるアピアランスケアガイドライン改訂では、各章の項目がひと目でわかる「項目一覧」というページが追加されている。ここでは分類（症状や部位）、番号（BQ：background question、CQ：clinical question、FQ：future research question）の項目分類が一覧になっており、研究の状況がわかると同時に、気になるページにすぐたどり着くようになっている。また、各章に総論が設けられており、治療ごとの現状など、本書の読者の理解が促される仕様になっている。たとえば、化学療法編では、「レジメン別脱毛の頻度」や「レジメン別の手足症候群の頻度」が表として掲載され副作用の発現率に注目することで、実際の治療に応じた患者管理がしやすくなっている。　各章の変更点については、5月に開催された日本がんサポーティブケア学会の特別シンポジウム『アピアランスケア研究の現状と課題～アピアランスケアガイドライン2021最新版を作成して～』にて、作成委員会の各領域リーダーらがトピックを解説。そこで挙げられた注目すべき点やアピアランスケアガイドラインの改訂にて変更されたquestionを以下に示す。＜アピアランスケアガイドライン項目ごとの追加・改訂点＞―――治療編（化学療法）・CQ1：化学療法誘発脱毛の予防や重症度軽減に頭皮クーリングシステムは勧められるか（推奨の強さ：2、エビデンスの強さ：B［中］、合意率：100％）→周術期化学療法を行う乳がん患者限定。また、レジメンごとの脱毛治療の成功・不成功を踏まえた上で患者指導やケアが必要とされる。・CQ8：化学療法による手足症候群の予防や重症度の軽減に保湿薬の外用は勧められるか（推奨の強さ：2、エビデンスの強さ：D［とても弱い］、合意率：94％）・CQ10：化学療法による手足症候群の予防や発現を遅らせる目的で、ビタミンB6を投与することは勧められるか（推奨の強さ：3、エビデンスの強さ：B［中］、合意率：94％）治療編（分子標的療法）・CQ17：分子標的治療に伴うざ瘡様皮疹の予防あるいは治療に対してテトラサイクリン系抗菌薬の内服は勧められるか（推奨の強さ：2、エビデンスの強さ：B［中］、合意率：100％）→皮膚障害のなかで代表的なのが「ざ瘡様皮疹」だが、無菌性であることが特徴。テトラサイクリン系は抗菌作用のみならず抗炎症作用を持ち合わせており、この効果を期待して使用される。・FQ16：分子標的治療に伴うざ瘡様皮疹に対して過酸化ベンゾイルゲルの外用は勧められるか。治療編（放射線療法）・CQ28：放射線治療による皮膚有害事象に対して保湿薬の外用は勧められるか（推奨の強さ：2、エビデンスの強さ：C［弱］、合意率：乳がん－100％、頭頸部－94％）→強度変調放射線治療（IMRT）の普及に伴い、線量に関する規定が削除され、“70Gy相当”の文言が削除された。・FQ31：軟膏等外用薬を塗布したまま放射線治療を受けてもよいか日常整容編スキンケア（洗顔やひげ剃りなど）、カモフラージュとしてのメイクやつけまつげに関する項目は漠然としていたので今回は項目より削除。また、手術瘢痕へのテーピングについてはカモフラージュという表現から“顕著化を防ぐ方法”に変更されている。・BQ32：化学療法中の患者に対して、安全な洗髪等の日常的ヘアケア方法は何か→頭皮を清潔→決まった回数は存在せず、臭いや痒みに応じてでも構わない。シャンプーも指定品があるわけではないので患者の嗜好に応じたものをアドバイスする。・BQ37：がん薬物療法中の患者に対して勧められる紫外線防御方法は何か→前回あまり触れられていなかった衣服について盛り込まれた。・FQ42：乳房再建術後に使用が勧められる下着はあるか―――　今回は43項目（FQ:19、CQ:10、BQ：14）が出来上がったものの、患者の生命に直接関わるわけではない点がボトルネックとなりエビデンスレベルの高い研究が今後望まれる。次回の課題として「研究の蓄積、免疫チェックポイント阻害剤の皮膚障害に関する項目が盛り込まれること」と同氏は話した。アピアランスケア実践でがん患者を治療ストレスから開放　アピアランスケアを実践することは患者の自己表現を容認するものであり、治療効果ひいては生存率にもかかわってくるのではないだろうか。同氏は「患者さんにはもっと安心して治療をしてもらいたい。今は外見の副作用コントロールのための休薬・減量のスキルも進歩してきており、不安なことはケア方法含めて医療者に聞いて欲しい。そして、医療者はエビデンスをベースとしつつも、個々に応じた対応を心がけることが必要」と締めくくった。