アストラゼネカは国内初の直接作用型第Xa因子阻害剤中和剤オンデキサ静注用200mg（一般名：アンデキサネット アルファ［遺伝子組み換え］、以下：オンデキサ）を発売したことをうけ、2022年6月28日にメディアセミナーを開催した。　セミナーでは、はじめに緒方 史子氏（アストラゼネカ 執行役員 循環器・腎・代謝/消化器 事業本部長）により同部門の新領域拡大と今後の展望について語られた。　AstraZeneca（英国）とアレクシオン・ファーマシューティカルズが統合したことで、今後多くのシナジーが期待されるが、今回発売されたオンデキサはその象徴的なものであると考えている。同部門では、あらゆる診療科に情報提供を行っているため、オンデキサの処方が想定される診療科だけでなく、直接作用型第Xa因子阻害剤を処方している診療科にも幅広く情報提供が可能である。オンデキサが必要な患者さんに届けられるよう、認知拡大や医療機関での採用活動に注力していきたいと述べた。オンデキサは国内初の直接作用型第Xa因子阻害剤中和剤　続いて、国立病院機構 九州医療センター 脳血管・神経内科 臨床研究センター 臨床研究推進部長 矢坂 正弘氏による国内初の直接作用型第Xa因子阻害剤中和剤における臨床的意義と今後の展望が語られた。　心房細動などにより心臓内でできた血栓が脳に詰まることで生じる脳卒中を心原性脳塞栓症という。心原性脳塞栓症は再発率が高いことから、発症リスクの高いCHADS2スコア1点以上の患者では、直接経口抗凝固薬（DOAC）の投与による予防治療が推奨されている1）。DOACは従来の抗凝固薬であるワルファリンに比べ脳梗塞予防効果は同等かそれ以上、大出血発症リスクは同等かそれ以下とされるが、時には生命を脅かす出血あるいは止血困難な出血に至ることもあるため、投与中は出血時の止血対応が重要となる。出血時の対応として中和剤が使用されるが、これまでDOACのうち中和剤があるのはダビガトランのみで、直接作用型第Xa因子に対する中和剤はなかった。今回発売されたオンデキサは、国内初の直接作用型第Xa因子阻害剤中和剤である。オンデキサ投与の有効性と安全性　オンデキサはヒト第Xa因子の遺伝子組換え改変デコイタンパク質で第Xa因子のデコイとして作用し、第Xa因子阻害剤に結合してこれらの抗凝固作用を中和する作用をもつ。　第Xa因子阻害剤（アピキサバン、リバーロキサバン、エドキサバン、エノキサパリン）投与中の第Xa因子活性抑制下で急性大出血を発現した患者を対象にした試験では、評価可能であった有効性解析集団のうちエノキサパリン投与例を除く全体集団324例において79.6％（95％信頼区間[CI]：74.8～83.9％）の患者でオンデキサによる有効な止血効果が得られた。正確な95％CIの下限値が50％を上回ったため、オンデキサによる止血効果が認められた2）。副作用の発現割合は11.9％（57/477例）であり、主な副作用は虚血性脳卒中1.5％（7例）、頭痛1.0％（5例）、脳血管発作、心筋梗塞、発熱、肺塞栓症が各0.8％（各4例）であった2）。DOAC投与中の患者に伝えておくべきこと　止血を適切に行うためには、患者さんが服薬中のDOACを特定しそれに対する中和剤を投与することが重要である。そのため、医療機関と調剤薬局が協力して、DOAC服薬の患者さんに対して、最新のお薬手帳や抗凝固薬のカードを持ち歩いてもらうことや、自身の病名や服薬中の薬剤を家族と共有してもらうことの重要性を伝えていく必要がある、と締めくくった。

　2022年6月22日、Moderna（米国）はオミクロン株に対する2価追加接種ワクチン候補mRNA-1273.214が第II/III相臨床試験において、すべての被験者でオミクロン株亜種BA.4およびBA.5に対する強力な中和抗体反応を示したことを発表した。　今回公表されたのは、初回接種ならびに1回追加接種が行われた被験者にmRNA-1273.214を50μg追加接種したデータである。発表された主な結果は以下のとおり。・mRNA-1273.214はBA.4/BA.5に対して、感染歴に関係なく、すべての被験者で試験開始前の5.4倍（95％信頼区間[CI]：5.0～5.9）、血清反応陰性被験者の小集団で6.3倍（95％CI：5.7～6.9）の中和抗体価を誘導した。・BA.4/BA.5に対する中和抗体価は、過去に報告されたBA.1に対する中和抗体価の約3分の1であった。・mRNA-1273.214の追加接種の1ヵ月後でも、BA.4/BA.5に対する中和幾何平均抗体価（GMT）は、全被験者で941（95％CI：826～1,071）、血清反応陰性被験者で727（95％CI：633～836）であった。※mRNA-1273（商品名：スパイクバックス筋注）を追加接種ワクチンとして3回目接種に用いる場合について検討した試験結果では、対BA.1では629（95％CI：526～751）、対デルタ株では828（95％CI：738～928）のGMTが誘導されている1）。　Modernaは今回得られたデータとこれまでのデータに基づき、今後数週間のうちに規制当局へmRNA-1273.214の承認申請を予定している。

　α1アンチトリプシン（AAT）欠乏症は、SERPINA1“Z”変異のホモ接合体（プロテイナーゼ阻害因子［PI］ZZ）に起因する。Zアレルは変異型ATT蛋白質（Z-AATと呼ばれる）を生成し、Z-AATは肝細胞に蓄積して進行性の肝疾患や線維症を引き起こす可能性があるという。RNA干渉治療薬fazirsiranは、血清中および肝内のZ-AAT濃度を強力に低下させるとともに、肝内封入体や肝酵素濃度の改善をもたらすことが、ドイツ・アーヘン工科大学病院のPavel Strnad氏らが実施したAROAAT-2002試験で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2022年6月25日号で報告された。3群でZ-AAT濃度を評価する第II相試験　AROAAT-2002は、ホモ接合型AAT欠乏症による肝疾患の患者におけるfazirsiranの安全性、薬力学および有効性の評価を目的とする多施設共同非盲検第II相試験であり、3ヵ国（オーストリア、ドイツ、英国）の4施設で、2019年12月19日～2020年10月28日の期間に行われた（米国Arrowhead Pharmaceuticalsの助成を受けた）。　対象は、年齢18～75歳、PI ZZ遺伝子型を有し、スクリーニング時の局所病理所見に基づき肝線維化がMetavir病期分類のF1～F3（または他の分類でこれに相当するもの）の患者であった。　16例が3つのコホートに登録された。コホート1はfazirsiran 200mg（4例）、コホート2も同200mg（8例）、コホート1bは同100mg（4例）の投与を受けた。　主要エンドポイントは、肝内Z-AAT濃度のベースラインから24週（コホート1および1b）または48週（コホート2）までの変化とし、液体クロマトグラフィー タンデム質量分析法で測定された。肝内Z-AAT蓄積量が83.3％減少　全体（16例）の平均（±SD）年齢は52±14歳で、14例（88％）が男性であった。コホート1の2例が肝硬変（F4）、コホート1bの1例は線維化なし（F0）だった。　全例で、肝内Z-AATの蓄積量が減少した。平均肝内Z-AAT濃度は、ベースラインの61.25±36.39nmol/gから、24または48週時には9.24±9.57 nmol/gへと低下し、減少率中央値は－83.3％（95％信頼区間[CI]：－89.7～－76.4）であった。　また、血清Z-AAT濃度の最低値（6週時）のベースラインからの減少率は、fazirsiran 200mg群（コホート1、2）が－90±5％、同100mg群（コホート1b）は－87±6％で、52週時の血清Z-AAT濃度の減少率は、200mg群が100mg群よりも、わずかだが大きかった。　ベースラインのPAS-D（ジアスターゼ消化PAS［periodic acid-Schiff］染色）検査では、ほとんどの患者で肝内封入体の増加が認められ、平均スコアは7.4点（0～9点、点数が高いほど封入体が多い）であった。fazirsiran治療により、すべての患者で肝内封入体が減少し、24または48週時には平均スコアが2.3点に低下した（減少率69％）。　肝損傷のバイオマーカーも低下した。平均ALT値は、ベースラインではすべてのコホートが正常上限値（55単位/L）を超えていたが、16週時までにすべてのコホートが正常上限値を下回り、52週まで正常範囲内で推移した。AST値もALT値と同程度に低下した。また、平均γ-グルタミルトランスフェラーゼ値は、8例中4例（50％）がベースラインで正常上限値を超えていたが、52週時にはいずれも正常値となった。　線維化の改善（≧Stage1の低下）は、fazirsiran 200mg群（コホート1、2）の12例中7例（肝硬変の2例を含む）で達成され、同100mg群（コホート1b）の3例では改善は認められなかった。一方、コホート2の2例は48週までに線維化が進行した（いずれもF2からF3へ）が、2例ともPAS-D検査で肝内封入体のスコアが大幅に改善していた（ベースラインのそれぞれ9点と4点から、48週時に2例とも0点に）。　試験や薬剤の中止につながる有害事象は認められなかった。コホート1と2の4例で重篤な有害事象（ウイルス性心筋炎、憩室炎、呼吸困難、前庭神経炎）が発現したが、いずれも回復し、拡大試験でfazirsiran治療を継続した。　著者は、「すべての患者で肝内Z-AAT濃度が低下したにもかかわらず、この変異蛋白質濃度の低下は、治療開始から24または48週時における全例の線維化の退縮には結び付かなかった。最終的に、AAT欠乏症による肝疾患患者の治療目標および臨床的利益は、線維化の予防または退縮と考えられることから、fazirsiranの線維化に対する効果を確認するために、より多くの症例とより長い治療期間のプラセボ対照臨床試験を行う必要がある」としている。

　うつ病と慢性疼痛との関連は、よく知られている。しかし、うつ病患者における抗うつ薬の治療継続およびアドヒアランスと慢性疼痛発症との関連は不明なままであった。これらの関連を明らかにするため、ヴィアトリス製薬のShingo Higa氏らは、日本国内のデータベースを用いたレトロスペクティブコホート研究を実施した。その結果、うつ病患者に対する6ヵ月以上の抗うつ薬の継続処方は、慢性疼痛発症を低減させる可能性があることが示唆された。Journal of clinical psychopharmacology誌2022年5-6月号の報告。慢性疼痛発症リスクは継続群のうつ病患者で有意に低かった　日本の保険請求データベースより、2014年4月～2020年3月に抗うつ薬を処方された成人うつ病患者のデータを抽出した。抗うつ薬の継続処方期間（継続群：6ヵ月以上、非継続群：6ヵ月未満）およびMPR（medication possession ratio、アドヒアランス良好群：80％以上、アドヒアランス不良群：80％未満）に応じて患者を分類した。アウトカムは、慢性疼痛発症とし、その定義は、3ヵ月超の鎮痛薬継続処方および抗うつ薬の継続処方中断後の疼痛関連診断とした。慢性疼痛発症リスクを、ペア群間で比較した。　うつ病患者における抗うつ薬の治療継続と慢性疼痛発症との関連を研究した主な結果は以下のとおり。・対象うつ病患者は、1,859例（継続群：406例、非継続群：1,453例およびアドヒアランス不良群：1,551例、アドヒアランス不良群：308例）であった。・重み付き回帰（standardized mortality ratio weighting）を介して交絡因子を調整した後、慢性疼痛発症リスクは、非継続群よりも、継続群のうつ病患者で有意に低かった（ハザード比：0.38、95％信頼区間：0.18～0.80、p＝0.011）。・アドヒアランス良好群と不良群の間に、有意差は認められなかった。

　カナダの標準的な血栓溶解療法の基準を満たす急性期虚血性脳卒中の患者において、tenecteplase静注療法は、修正Rankinスケール（mRS）で評価した身体機能に関してアルテプラーゼ静注療法に対し非劣性で、安全性にも差はなく、アルテプラーゼに代わる妥当な選択肢であることが、カナダ・カルガリー大学のBijoy K. Menon氏らが実施した「AcT試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年6月29日号に掲載された。カナダのレジストリ連動型無作為化対照比較試験　AcT試験は、急性期虚血性脳卒中における、血栓溶解療法による再灌流の達成に関して、tenecteplaseの標準治療に対する非劣性の検証を目的とする、医師主導の実践的なレジストリ連動型非盲検無作為化対照比較試験であり、2019年12月～2022年1月の期間に、カナダの22ヵ所の脳卒中施設で参加者の登録が行われた（カナダ保健研究機構［CIHR］などの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、後遺障害の原因となる神経障害を引き起こす虚血性脳卒中と診断され、症状発現から4.5時間以内に来院し、カナダのガイドラインで血栓溶解療法の適応となる患者であった。　被験者は、tenecteplase静注療法（0.25mg/kg、最大25mg）またはアルテプラーゼ静注療法（0.9mg/kg［0.09mgをボーラス投与後、残りの0.81mg/kgを60分で注入］、最大90mg）を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、intention-to-treat（ITT）集団における治療後90～120日のmRSスコア0または1の患者の割合とされた。この達成割合の群間差の95％信頼区間（CI）下限値が－5％を超える場合に、非劣性と判定された。主要アウトカム：36.9％ vs.34.8％、口舌血管性浮腫はまれ　1,577例（年齢中央値74歳［IQR：63～83］、女性755例［47.9％］）がITT集団に含まれ、tenecteplase群が806例、アルテプラーゼ群は771例であった。全体の症状発現から無作為化までの期間中央値は2時間（IQR：1.5～3.0）だった。主要アウトカムの追跡期間中央値は97日（IQR：91～111）であった。　データカットオフ日（2022年1月21日）の時点で、治療後90～120日にmRS 0または1を達成した患者の割合は、tenecteplase群が36.9％（296/802例）、アルテプラーゼ群は34.8％（266/765例）で、両群間の補正前リスク差は2.1％（95％CI：－2.6～6.9）であり、事前に規定された非劣性の閾値を満たした。　効果の方向性はtenecteplase群で良好であったが、tenecteplase群の優越性はみられなかった（p＝0.19）。副次アウトカムにも両群に差はなかった。また、事前に規定されたサブグループのすべてで、主要アウトカムに関して治療効果の異質性は観察されなかった。　安全性解析では、24時間以内の症候性頭蓋内出血の発現割合（tenecteplase群3.4％［27/800例］vs.アルテプラーゼ群3.2％［24/763例］、群間リスク差：0.2、95％CI：－1.5～2.0）や、治療開始から90日以内の死亡の割合（15.3％［122/796例］vs.15.4％［117/758例］、－0.1、－3.7～3.5）には、意義のある差は認められなかった。　口舌血管性浮腫（tenecteplase群1.1％ vs.アルテプラーゼ群1.2％）や、輸血を要する頭蓋外出血（0.8％ vs.0.8％）はまれであった。また、追跡期間中の画像検査で、頭蓋内出血はそれぞれ19.3％（154/800例）および20.6％（157/763例）でみられた。　著者は、「tenecteplaseは、アルテプラーゼに比べ投与法が容易で使い勝手がよく、安価となる可能性がある。この研究の結果は、これまでのエビデンスと合わせて、症状発現から4.5時間以内の急性期虚血性脳卒中における血栓溶解療法の世界標準をtenecteplase 0.25mg/kgに切り換える、説得力のある根拠となるものである」としている。

　4年ぶりに乳癌診療ガイドラインが全面改訂され、第30回日本乳癌学会学術総会で「乳癌診療ガイドライン2022年版　改定のポイント」と題したプログラムが開催された。本稿では、乳癌診療ガイドライン2022年版の治療編（薬物療法、外科療法、放射線療法）の主な改訂点について紹介する。治療編全体における改訂点として、乳癌診療ガイドライン2022年版では冒頭に「総説」を追加。病気/サブタイプ別の治療方針のシェーマや各CQ/BQ/FRQの治療における位置付けを解説し、治療全体の流れを理解できる構成となっている。乳癌診療ガイドライン2022「薬物療法」の変更点　乳癌診療ガイドライン2022年版の「薬物療法」については遠山 竜也氏（名古屋市立大学）が登壇し、6つの新設CQを中心に解説。まず、早期乳がんに対するエスカレーション治療として、術後のアベマシクリブとS-1について、乳癌診療ガイドライン2022年版には2つのCQが新設された。アベマシクリブはmonarchE試験の結果から、ホルモン受容体陽性/HER2陰性で再発高リスクの患者に対する術後療法として「内分泌療法にアベマシクリブを2年間併用することを強く推奨」（CQ6）。S-1は現在承認申請中であるものの、POTENT試験の結果に基づき「内分泌療法にS-1を1年間併用することを強く推奨」した（CQ5）。両療法における“再発高リスク”の考え方についてはそれぞれ適格基準の表を乳癌診療ガイドライン2022年版では挿入したほか、総説でその位置づけを解説。遠山氏は「POTENT試験のほうが対象が広いので、そちらにしか該当しない症例にはS-1を、両基準に合致する症例は副作用のプロファイルや投与期間を考慮して使っていくことになるのではないか」と述べた。　周術期の免疫療法として、現在承認申請中ではあるが、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対するペムブロリズマブについても乳癌診療ガイドライン2022年版ではCQが新設された。KEYNOTE-522試験の結果に基づき、周術期TNBCに対して「ペムブロリズマブの投与を弱く推奨」している（CQ16）。“弱く”という表現になった理由について同氏は、有害事象があること、どのような患者に対して投与すべきかに充分なコンセンサスがないことを指摘。「今回は先取りして取り上げ、このような表現となっているが、承認されたときには改めてディスカッションが必要」とした。　閉経前のホルモン受容体陽性/HER2陰性転移・再発乳がんに対する1次治療としてのCDK4/6阻害薬について、今回の乳癌診療ガイドライン2022年版で初めてCQが設けられた。日本で承認済のパルボシクリブ・アベマシクリブについては閉経後患者対象の試験でPFS改善が報告されているが、リボシクリブについてのMONALEESA-7試験では閉経前の患者でPFSおよびOSが改善している。併用薬については、タモキシフェンとの併用群でQT延長がみられたことでFDA承認が見送られていることから、乳癌診療ガイドライン2022年版においても非ステロイド性アロマターゼ阻害薬との併用が推奨された（CQ18）。　その他、「残存病変に基づく治療選択」として、術後のカペシタビン（HER2陰性）とT-DM1（HER2陽性）について乳癌診療ガイドライン2022年版には2つのCQが新設されている（CQ10、CQ13）。乳癌診療ガイドライン2022年版「外科療法」の変更点　九冨 五郎氏（札幌医科大学）は外科療法における今回の乳癌診療ガイドライン2022年版改訂の目玉としてCQ2を挙げた。まずCQ2aでは、術前化学療法（NAC）前後の臨床的リンパ節転移陰性（cN0）乳がんに対する腋窩リンパ節郭清省略を目的としたセンチネルリンパ節生検について、2018年版では“弱く”推奨していたものを、乳癌診療ガイドライン2022年版では“強く”推奨に変更している。理由について同氏は、「新しい強力なデータが出たわけではないが、日常診療で9割近い先生が実施しているのなら、それはもう“強い”推奨ではないか、というボードでの議論を経て、変更している」と解説した。　臨床的リンパ節転移陽性（cN＋）でNAC 後cN0の症例に対しては、今回の乳癌診療ガイドライン2022年版では新たにtailored axillary surgery （TAS）を行う場合について推奨を追加。「TASによる腋窩リンパ節郭清省略を行うことを弱く推奨」とされた（CQ2b）。九冨氏は、現在targeted axillary dissection （TAD）の妥当性を検討する前向き試験が国内で進行中であることに触れ、「こういったデータが出てくれば、またガイドラインの記述も変わってくる可能性がある」とした。　Stage IV乳がんに対する原発巣切除については、乳癌診療ガイドライン2022年版ではメタ解析の結果を考慮して「予後の改善を目的とした原発巣切除は行わないことを強く推奨（CQ4a）」としたほか、「局所制御を目的とした原発巣切除は行うことを弱く推奨（CQ4b）」とされた。　また、今後保険収載される可能性を考慮し、乳房再建法としての脂肪注入について乳癌診療ガイドライン2022年版では新規のFRQが追加された。「細心の注意のもとに行ってもよい」という記述となっている（FRQ6）。　2018年版で8つあったCQは乳癌診療ガイドライン2022年版では4つとなり、それぞれFRQやBQに変更して取り上げられている。例えば低リスクDCISに対する非切除の意義については、日本も含め現在複数の無作為化試験や観察研究が進行中であることから、乳癌診療ガイドライン2022年版ではFRQとして記述された（FRQ1）。九冨氏は外科領域では大規模な無作為化試験が組みづらくエビデンスレベルが低いのが現状としたうえで、日本での試験もいくつか進行中で、日本からの発信が増えていくことに期待したいと締めくくった。乳癌診療ガイドライン2022年版「放射線療法」の変更点　放射線療法における乳癌診療ガイドライン2022年版での改訂・新設事項は以下の通り。吉村 通央氏（京都大学）がそれぞれの根拠となったデータとともに解説した。改訂：CQ1 寡分割全乳房照射/CQ3 APBI/ CQ5 腋窩LN転移1～3個のPMRT新設：BQ7 腫瘍径大および断端陽性のPMRT/FRQ2 RNI or PMRTの寡分割照射/ FRQ6オリゴ転移に対するSBRT　寡分割全乳房照射については、メタアナリシスの結果、局所再発率や全生存率、整容性に有意差はなく、急性皮膚障害についてはむしろ寡分割で低下しており、乳癌診療ガイドライン2022年版では「50歳以上、T1-2、化学療法を行っていない」という3条件以外の患者、これまで記載のなかったDCIS症例に対しても、寡分割照射を強く推奨している（CQ1）。　APBIの治療成績については4年間で長期の報告が複数出ており、それらのメタアナリシス結果から、乳癌診療ガイドライン2022年版では若年ではない低リスク症例に十分な精度管理のもとで行うなどの条件付きで、非推奨から弱い推奨へ変更された（CQ3）。なお術中照射については、「全乳房照射より局所再発率が高いが全生存率には差がないことを説明した上で希望する患者に行うこと」とされた。　腋窩LN転移1～3個の患者に対するPMRTについては、EBCTCGや観察研究のメタアナリシスが行われている。それらを基に、ASCO/ASTRO/SSO PMRTガイドライン2016では、局所・領域再発率や乳がん死亡率を低下させるが、再発リスクの低い患者では害が益を上回る症例もあり、患者ごとに適応を決めるべきとされている。2018年版では、推奨の強さが合意に至らなかったが、乳癌診療ガイドライン2022年版では合意率は71％ではあったが「弱い推奨」に変更された。　リンパ節転移陰性で腫瘍径が大きい場合もしくは術後断端陽性の場合について、2018年版までは明記がなかったが、乳癌診療ガイドライン2022年版で初めて明記され、「PMRTを行うことが望ましい」とされた（BQ7）。　その他、2つのFRQが新設されている。1つ目は領域リンパ節照射あるいはPMRTにおける寡分割照射についてで、無作為化試験では治療効果・有害事象に有意差はなく、急性期皮膚炎は軽いことが報告されており、「エビデンスは十分ではないが総合的に検討して、行うことを考慮してもよい」とされた（FRQ2）。吉村氏は、新型コロナ流行の影響で、実際多くの施設でこの2年間は16回照射としていた状況があるとし、とくに有害事象は報告されていないと話した。　もう1つはオリゴ転移に対するSBRTについてで、無作為化第II相試験（SABR-COMET）の結果SBRTの追加で治療成績が良好との報告がある。同試験における乳がん症例は18％であることに注意が必要ではあるが、St Gallen2021でも80％以上のパネル医師がT2N1M1で根治を目指して局所治療を加えると回答している。そこで乳癌診療ガイドライン2022年版では、「症例を選択した上で考慮してもよい」とされている。ただし、今年のASCOで発表されたBR002試験の結果がネガティブだったことから、吉村氏は「今後の方向性に注意が必要」と指摘した。■関連記事POTENT試験の探索的解析結果、monarchEの適格基準でも検討

　新型コロナウイルス感染症と妊婦の関係性について、これまで（1）一般女性と比較して妊娠中にとくに罹患しやすいということはない（2）罹患した場合は一般女性よりも重症化しやすい（3）罹患した場合、妊娠合併症（帝王切開や早産など）が増える　などの可能性が報告されている。なお、上記は母体についての影響の話であり新生児については記載していない。　このうち、（2）と（3）については複数の中小規模の研究があるものの、研究組み入れ基準が症状ではなく入院時PCR陽性が条件である、同時期のコホートを比較対象とした研究は少なかった。今回の研究では、同時期の妊娠していない新型コロナウイルス感染者と比べた感染妊婦の重症化リスク、および感染妊婦の中でも重症化しやすい要因、そして非感染妊婦と比較して妊娠合併症が増えるかどうかについて検討している。　結果としては、非妊娠女性の感染者と比較して妊婦では入院リスクが2.65倍、ICU/CCUへの入院リスクが5.46倍という結果となった。また、年齢・高血圧既往・妊娠後期の感染がこれらのリスクと相関していた。妊娠合併症について、新型コロナウイルス感染は早産・帝王切開リスクと有意に相関したが、妊娠高血圧腎症、死産のリスクとは相関を認めなかった。　本研究の強みは適切な比較対象集団を置いていること、ほとんどが症状のある妊婦を対象としているため臨床現場の感覚に即したものであること、2021年末までの出産を対象としておりデルタ株の影響を見たコホートであることである。一方、現在主流のオミクロン株についてのデータは今後の報告が待たれる。また、人種について、本研究ではアジア人妊婦の重症化リスク、ICU/CCU入院リスクが共に有意に高く出ているが、これはカナダにおける結果であり、人種によって受けられる医療サービスが違うこと、それに関する要因が考慮できていないことなどから、人種についての結果は慎重な解釈が必要だろう。　妊婦や、妊娠を希望する方への適切な情報提供は感染流行下においては非常に重要であり、その点で非常に価値の高い論文である。日本では同様の研究はほぼ報告されていないが、1件、全国的なアンケート調査で重症化に関わる要因を聞いたものがある1）。この研究でもやはり妊娠後期または産後の感染が重症化と相関したと報告され、日本においても本研究の結果は適応可能と考えてよいだろう。現在3回目のワクチン接種は妊婦においても当然勧められるが、高齢者などと同様4回目以降の接種や、今後妊娠時にワクチン接種を行ったほうがよいかどうかについてはオミクロン株の影響の結果報告が待たれる。

第41回　「後継者採用」という甘い誘いに乗ったら…漫画・イラスト：かたぎりもとこ「後継者採用」というキーワードをご存じですか？企業経営者の年齢が上がっている昨今、「後継者を採用によって広く募ろう」というこの言葉をメディアで見掛けることが増えています。医療機関も例外ではありません。診療所の院長が高齢になっているのに後継者が見つからず、「まずは従業員として雇用して、その後お互いに問題がなければ承継する」という取り組みが多く行われています。採用される側からすれば、まずは従業員として経験を積んだうえで経営を任せてもらえるのですから、将来開業したい人・経営したい人にとって魅力的なプランです。しかし、“うまい話”には必ず落とし穴があるものです。後継者採用のよくある条件は、「5年後を目処に後継者に譲りたいが、それまでは従業員として働いてほしい」というものです。採用される医師側は「5年働いたら、無償で診療所を譲り受けられる」と考え、現院長に気に入られようと頑張ったり、相場より低い給料で甘んじて働いたりします。しかし、そこに次のような落とし穴が待っています。5年経っても、なかなか後継の話が具体化しない引き継ぎたい意向を伝えると、「あと3年待ってほしい」と先延ばしされる引き継ぎたい意向を伝えると、高額な譲渡額を言い渡される現院長側の事情としてよくあるのは下記のようなものです。採用当初は「5年で引退する」と決めていたものの、実際にそのタイミングになってみると踏ん切りがつかないこれまで引き継ぐ意向のなかった息子・娘が、急に引き継ぎたいと言ってきた医業承継の仲介会社から営業を受けて話を聞くと、3,000万円の売値がつくことがわかって欲が出た「後継者採用」にはこのような落とし穴があることを知ったうえで、基本合意書を締結し、「言った言わない」になることを防ぐ約束事は書面で取り交わし、お互いの本気度を確認するお金の問題（売値の価格目線）を事前に確認するといったトラブル予防策を取りながら、話を進めるとよいでしょう。

「日本第一党」「こどもの党」「平和党」「天命党」「幸福実現党」「スマイル党」「核融合党」「沖縄の米軍基地を東京に引き取る党」「共和党」「ファーストの会」「日本改革党」「維新政党・新風」「参政党」「メタバース党」「自由共和党」「新党くにもり」以上は現在最も候補者が多いとされる参議院議員選挙の東京選挙区で、国政議席を持たない政党の立候補者が所属する「政党」である。ちなみに上記以外に『議席減らします党』『動物愛護党』『バレエ大好き党』『炭を全国で作る党』の標榜もあるが、これらの候補者はすべてNHK党公認である。ちなみに数行前で政党にカギカッコ（「」）をつけたのは、前回、新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）対策で取り上げた政党は国政に議席を持ち政治資金規正法に基づく政党の定義を満たしているものがほとんどだが、上記の政党はそうではないからである。前回までに取り上げなかった政党、その理由さて前回の本連載後、「ほかの政党は取り上げないの？」という読者のお声を何件か頂戴した。実は国政に議席のない政党の政策も取り上げようと思ったことは何度かあるが、それをしなかった理由はいくつかある。まず、報道で「諸派」と表記されるこうした政党は、時にシングルイシューの政策であることが多く、医療にスポットを当てても取り上げようがないのが第1の理由である。そして第2の理由が私としては一番大きいのだが、これらの政党をすべて取り上げると、原稿の文字数が1万字超になる。これはインターネット上の記事、とくに一般向けではかなり「禁じ手」だ。おおむね一般の読者が読むに堪える文字数が3,000字程度だからである。それでなくとも私の記事は長めである。とくに一般向けに医療情報を発信しようとすると、丁寧な説明が必要になり、必然的に文字数が多くなる。たとえば、この連載ならば「ワクチンの発症予防効果は…」とスラっと書いても読者が誤読することはまずない。しかし、一般向けでは「ワクチンには感染予防効果と発症予防効果と重症化予防効果があり、感染予防効果とは…」と書かないと、高確率で「誤読」される。というか、極論を言えば、そこまで書いてもほぼ誤読される。こうした長い原稿を書くためか、最近では私がよく執筆する一般向けの情報サイトの編集者からは「とにかく短めに」と本音のお叱りを押し殺した哀願が多い。ちなみに私が丁寧に書こうとした結果、どれだけ記事が長くなるかは講談社が運営する情報サイト「現代ビジネス」の私の記事の一覧を見ていただけるとわかると思う。実際には1本の記事として書いたものの、その多くが編集者の苦心により2本以上に分けられている。その点、当サイトの担当編集者は何も嫌味を言わないので私にとってはありがたい存在である。というか、すでにこの時点で1,100文字を超えている（笑）。第3の理由は当サイトでは政治ネタはあまり読まれない傾向があるからであり、第4の理由には、私はどうしても職業病で与野党問わず酷評してしまうため、懲りずに読んでいただいている読者の一部を不快にさせてしまう可能性があるのだ。こうした数々の「タブー」を敢えて無視して今回はチャレンジしてみようと思う。そう思うのは、私も年齢を重ね、候補者を見る目が変わってきたせいもある。その変化の具体例として私は「泡沫候補」という言葉は使わない。すべての被選挙権を持つ国民は、立候補の権利があり、それに基づき政治主張をする自由がある、そして石をぶつけられかねない立候補者としてわが身を晒せる勇気を持てる人はそう多くはない、という当たり前の事実を人生の折り返し地点を超えて再確認したからである。これには選挙取材歴では日本一といっても良い友人のフリーライター・畠山 理仁（みちよし）氏の影響がある。彼の著書、「黙殺　報じられない“無頼系独立候補”たちの戦い」（集英社刊、第15回 開高健ノンフィクション賞受賞作）、「コロナ時代の選挙漫遊記」（集英社刊）は必読の名著といってよい。コロナ対策を掲げる7党の言い分今回、東京選挙区を取り上げたのは、やはり多種多様な候補がいるからである。宮城県出身である私が東京に出てきた頃、一番驚いたのは選挙時の候補者の多さである。若かりし頃は東京での選挙を「大ビックリ人間コンテスト」とすら呼んでいた。今は候補者に敬意を払い、「日本最大の政策博覧会」と言うようにしている。さて、そろそろ本題に移ろう。念のため言っておくと、冒頭の順番は東京都の選挙公報の掲載順となっている。まず、この中で政党のホームページ、選挙公報、政党作成のチラシ、配信動画などで新型コロナ対策を掲げているのは16党のうち7党である。これらを紹介しながら、かいつまんで批評を加えたいと思う。まず、天命党（代表：小畑 治彦氏）である。元東大阪市議の小畑氏が立ち上げた政党でヴィーガン食の良さを訴えることが政策主眼のようである。宗教チックに思われる名称のためか、小畑氏は「天命党は宗教政党ではない」と断言している。同党はInstagramを選挙活動に多用しており、そこから浮かぶ新型コロナ政策とは以下のようなものだ。新型コロンワクチンの接種は必要なしPCR検査は信頼性に疑問があるマスク着用は不要もちろんワクチン、検査、マスクはいずれも限界があるが、一定のリスク低減効果があることも科学的に提示されている。これ以上は言うまでもないだろう。次は幸福実現党（党首：釈 量子氏）である。ご存じのように同党は宗教団体「幸福の科学」（総裁：大川 隆法氏）の政治部門である。掲げている新型コロナ関連政策を要約すると以下の通りだ。コロナ発生源、中国の責任を追及コロナ起源の調査を行わず、発生源をうやむやにするWHOの責任を追及中国を利する「ワクチン外交」を自由主義国と共に阻止宗教心でコロナ禍を乗り越える自由の制限を伴う緊急事態宣言やまん延防止措置の発出は行わない政府の権限肥大化を防ぐため、コロナ禍を契機とした憲法の「緊急事態条項」新設に反対ワクチンのメリット、デメリットを提示したうえで接種は自由意思を最大限尊重事実上の強制接種につながる無料ワクチン接種を原則有料化感染症法の分類を５類相当とし医療機関へのアクセスを改善国産の新型コロナ治療薬の開発推進生物兵器や化学兵器に対抗する自衛隊部隊の強化ややわかりにくい政策のように思うかもしれないが、同党は「新型コロナは中国が開発した生物兵器」というスタンスをとっている。これが冒頭の3件と最後の1件の政策の根拠でもある。ちなみに生物兵器論に関しては、中国が中東呼吸器症候群（MERS）ウイルスや重症急性呼吸器症候群（SARS）ウイルスを利用した生物兵器開発中に流出したウイルスが原因との説が一部で流布されたが、遺伝子配列の解析やウイルスがMERSやSARSよりも弱毒化していること（生物兵器として利用するなら強毒化させるのが当然という考えに基づく）などから否定的な見解が多い。私個人もその立場である。もっとも今後の対策を考えた場合、自然宿主などの原因に迫らねばならない。これまで世界保健機関（WHO）が中国で行うことができた調査は非常に制限の多いものであったことは知られている。その意味で中国でのより厳密な調査が必要ということでは同党のスタンスにも一定の理解はできる。ワクチン政策に関しては、個人の自由意思尊重に異論はないが、ワクチンによる感染拡大リスク極小化のための最大のネックは費用も含めたアクセスの問題であり、有料化するのは非現実的と考える。新型コロナの5類相当扱いについては過去にも触れているが、医療機関や高齢者施設でのクラスターが発生しやすいこのウイルスの特性を考えれば、最低限の条件として感染者の重症化リスクにかかわらず使用できる経口薬が上市されることである。その観点からすると、現状ですべての医療機関に新型コロナの診療を行えというのはやや酷であると感じる。国産治療薬については本連載で再三見解を述べているが、どの政治家も安易に考え過ぎである。それを実現したければ、赤字国債を今後20年ほど毎年数兆円発行して製薬企業の開発支援として提供するくらいの覚悟が必要である。核融合党（代表：桑島 康文氏）は今回取り上げる中では唯一、代表の桑島氏が医師である。選挙公報に記載の政策を列挙する。新型コロナの感染症法での5類相当引き下げ逆転写でDNAに取り込まれるmRNAワクチンの承認取り消し、廃止自粛、鎖国の廃止国産の複数株混合不活性化ワクチンの導入2番目の「逆転写でDNAに取り込まれる」は科学的にほぼゼロと言って良い、つまりはほぼ間違いと言って良いことはここの読者ならご存じのはず。ちなみに私個人は一般人の知人から時々この不安について尋ねられることがある。これを正確に細かく説明すると時間がかかるので、いつもはやや不正確ながら「マグロの刺身を食べて10年後にヒトからマグロになってしまった人が周りにいる？それがないのと同じこと」と話すようにしている。最後の不活性化ワクチンについては、選択肢を広げる意味ではありと思っているが、既存のワクチンほどの効果が得られるかという点は中国のシノバック社ワクチンのデータなどから疑問視している。共和党（棟梁：鳩山 友紀夫氏）は、政界では「宇宙人」とも評された旧民主党党首で元首相でもある鳩山 友紀夫氏（2013年に「由紀夫」から「友紀夫」に改名）が政界復帰をして立ち上げた政党である。党の政策をホームページで見てみると新型コロナに関しては以下の記載がある。「新型コロナウイルスは日本社会にすさまじいインパクトを与えた。この影響は新型コロナウイルスが終息しても終わりではない。グローバリズムの進展、地球温暖化や気候変動、モンスター台風などの自然災害、インターネットや遺伝子組み換えなどの現代技術の暴走の可能性など、巨大リスクへの本格的な大規模対策をおこなう」うーん、少なくとも何をやるのかは具体性に欠ける。失礼ながら鳩山氏は相変わらず「宇宙人」のままのようである。次にファーストの会（代表：荒木 千春氏）は、これまた有名な東京都知事・小池 百合子氏が創設した地域政党・都民ファーストの国政版である。代表の荒木氏は小池都知事の元秘書で、今回の出馬直前まで中野区選出の東京都議会議員だった。さて、その政策である。公衆衛生上の危機に対する司令塔機能の強化ワクチン追加接種促進検査、医療、宿泊療養体制の強化、自宅療養への支援子どもの往診体制の強化後遺症分析、サポート体制強化公的医療機関の機動的対応力の強化医療人材の偏在是正、育成の強化民間医療機関の公的役割を踏まえた連携体制の検証、協力確保策の強化危機時の検査キット、ワクチン、抗体薬、治療薬等の医療物資の開発、確保、承認、流通の迅速化国産ワクチン、治療薬の開発支援診療報酬引き上げ等によるオンライン診療の拡大DXによる保健所等の効率化東京、地域の実情に合わない国のコロナ対策の是正ざっと見渡す限り、前回紹介した国政政党の政策を重複なく寄せ集めた感があり、ほとんど目新しさはない。最後の政策に関しては、より細かく▽ワクチンの不合理な配分、緊急事態宣言のタイミング、特措法等の改正の遅れ、危機時の水際対策強化など地域の実情に応じた対応を促す▽国から自治体への権限・財源・人材の分権推進、近隣道府県など広域連携の推進、保健所など二重三重行政の解消、と記述があり、この辺が地域政党を出自とする同党らしさと言えなくもない。もっとも自治体と国との関係での改善点はもっと平易で詳しく記述すれば、もしかしたら説得力を増すのではないかと老婆心ながら思う。最近、とみにメディアへの露出が目立つのが参政党（共同代表：松田 学氏、赤尾 由美氏、吉野 敏明氏）。共同代表のうち吉野氏は歯科医師である。同党のホームページ上にある新型コロナ政策は以下の2点だ。感染症対策を軸とした危機管理体制と高度医療資源の機能的な再配分正しい感染症の知識を普及して「コロナ脳」から脱却、国民の行動制限やワクチンに頼らず、日常生活を早く正常化し、免疫力の強化と機動的な医療システム構築でコロナ禍を克服、自由と健康の両立を実現感染症対策での危機管理体制強化の必要性は論を待たないが、それを「軸」として高度医療資源配分も行うとなると、やや偏り過ぎではないだろうか。国内の死因のトップはがんであり、これに心臓疾患などが続くことを考えれば、高度医療資源配分ではこうした疾患のほうがむしろ「軸」としてはふさわしい。また、2番目の免疫力強化も健康食品のキャッチコピー感がある。免疫力を上げるというのは市中では良く使われるが、免疫の働きは未解明な点も多く「科学的にこうだ！」と言える部分はわずかである。その意味で政党としてこの文言を政策文に入れることにはかなりの違和感がある。さらに「国民の行動制限やワクチンに頼らず」との記述は、ワクチンに一定の役割を認めているかのようにも読めるが、同党候補者にはワクチンそのものに科学的に疑問符がつくような根拠で否定的な発言をする人が散見される。自由共和党（代表：青山 雅幸氏）は元立憲民主党の衆議院議員だった青山氏が創設した新党である。掲げる政策は以下の通りだ。5～11歳へのワクチン接種阻止、20歳以下のワクチン接種中止濃厚接触者や無症状者の隔離、アクリル板設置、常時マスク、幼稚園児へのマスク着用、まん延防止等重点措置/緊急事態宣言のすべてを撤廃PCR検査のCt値の適正化新型コロナの感染症法5類相当への引き下げワクチン接種で副反応を訴える人の救済憲法の「緊急事態条項」新設に反対一覧すればわかるが、既存の新型コロナ対策の多くに否定的である。青山氏の場合、Twitter上などでも以前からワクチンに対する不信感をあらわにしており、それが同党の政策にも直結しているようである。若年者では新型コロナが重症化しにくく、その一方で既存のワクチンに比べて新型コロナワクチンでは接種に伴う自覚症状のある副反応が少なくないため、若年者でのワクチン接種に否定的な意見が少なくないことは私自身も承知している。若年者の場合、本人のためというよりは周囲のためという側面が強くなることも否定はしないし、また現在の感染の主流であるオミクロン株では現行ワクチンの効果が減弱し、ブレイクスルー感染も少なくないのもまた事実である。もっともそれを言ってしまえば、現行の予防接種法に基づき定期接種に組み入れられている一部のワクチン、具体的には患者報告数の少ない日本脳炎なども接種の必要性はなしとなってしまう。私個人は感染症では個人に加え、地域・社会全体でのリスク低減を目指すという視点は必要であると考えており、自由共和党の考えには必ずしも賛同できない。また、青山氏は新型コロナワクチン接種後の長期的副反応を訴える人に配慮すべきという主張もTwitter上でよくつぶやいている。この点について言えば、総論では理解できるが、こうした主張の多くは、接種者本人のみの主張に過度に依存しており、科学的にはより厳密に考える必要がある。その意味で接種者の長期フォローアップは必要であるとは考えるが、現時点で海外の事例を見ても、一部の年齢層であってもワクチン接種を中止する必要がある兆候は見当たらない。以上が各政党の提示する政策に対する私見である。なお、政党としての主張にはないが、報道各社が候補者本人にアンケートを行っているのはよく知られている。NHKの参院選特設サイトでその結果を見ると、ここで登場しなかった候補者の考えもうかがえる。以下では冒頭で名前を取り上げた政党に限定して候補者の回答を紹介する。同サイトのQ3「新型コロナウイルス対策で、今、政府がより重点をおくべきは『感染拡大の防止』と『経済活動の回復』のどちらだと考えますか」では、今回取り上げた政党の候補者のうち「どちらかと言えば感染拡大防止」あるいは「感染拡大の防止」と回答したのが維新政党・新風（代表：魚谷 哲央氏）の候補者のみ。Q4「新型コロナウイルスは、入院の勧告や外出自粛の要請など強い措置がとれる感染症に指定されています。この扱いを維持すべきだと考えますか。季節性のインフルエンザと同じ扱いに変えるべきだと考えますか」では、「維持すべき」が平和党（代表：内藤 久遠氏）、「回答しない」がメタバース党（代表：後藤 輝樹氏）のみ。さてどうだったろう？ もちろん、内容によっては読者が嫌悪感を覚える政策もあったと思う。しかし、実はこうした諸派と言われる政党のホームページで政策をつぶさに眺めると、他領域などでは「へーーー」と感心するものもなくはない。お時間のある方は目を通してみて欲しい。

　働くがん患者を企業と一緒に支援する厚生労働省の取り組み「がん対策推進 企業アクション」は、6月28日、「がん治療における緩和ケア」をテーマとしたメディア向けセミナーを開催した。これは、6月9日に厚生労働省が医療者への啓蒙と一般患者への説明用として、がんにおける緩和ケアを説明する資料1）を作成し、都道府県衛生主管部（局）、がん診療連携拠点病院等の病院長、日本医師会を通じて広報をはじめたことを受けたもの。資料は、心理的・精神的ケアを含めて診断時から緩和ケアが受けられること、痛みへの対応としてオピオイド等の使用だけでなく放射線治療や神経ブロック等の活用を促すこと、が主な内容となっている。　セミナーの冒頭では、がん対策推進 企業アクション議長の中川 恵一氏（東京大学 総合放射線腫瘍学講座 特任教授）が「日本国内では年間100万人ががんに罹患し、38万人が命を落としている。その3分の1は働く世代であり、この年代にも緩和ケアは重要なテーマ。日本はこの分野において遅れが目立つ」と述べた。「これまで、日本では治すことが最優先され、癒すという観点が後手になりがちだった。緩和ケアも進行がんの終末期患者を中心に行われてきたが、2006年に制定されたがん対策基本法に基づき、あらゆる種類・進行状態のがん患者に提供するよう医療者への働きかけを進めており、今回の資料作成もその一環だ」と説明した。加えて、「がんの疼痛緩和の基本はオピオイド等の処方だが、それが効かない場合には放射線治療や神経ブロックが有効であり、その周知や実施を進めることが患者のQOLの維持・改善のために必要だ」とした。　その後、沖縄徳洲会病院の服部 政治氏（疼痛治療科統括 部長）が「がん疼痛治療の現状」と題した講演を行った。服部氏が積極的に行っている疼痛緩和目的の神経ブロックは、全国の実施回数が年間300回と非常に少ない水準に留まっている。服部氏は「がんの疼痛には鎮痛薬の内服や皮下注、手術・放射線治療、そして神経ブロック療法・脊髄鎮痛法がある。治療初期は鎮痛薬、それが効かなくなったら放射線、最後に神経ブロックと直線的に各手法が提供されているのが現状」と説明した。そして、「疼痛緩和のためモルヒネを大量投与されているケースにおいて神経ブロックを行うことで痛みを軽減させ、モルヒネの投与量を10分の1程度まで減らせることが複数のデータで示されている。神経ブロックを施術したことで終末期患者が在宅診療に切り替えられた例もあるが、オピオイドの投与量は一気には減らせないため、大量投与になる前の初期から、複数の緩和ケアの手法を組み合わせて提供することが有効だ」と説明した。そして、現状の課題として「20年ほど前まで一般的だった神経ブロック・脊髄鎮痛法が行われなくなった結果、施術できる医師、研修できる施設が減っている。鎮痛薬に偏った日本における緩和ケアの課題感を共有し、人材育成を進めることが重要だ」と強調した。

　英国・UK Health Security AgencyのDaphne Duval氏らは、システマティック・レビューの結果、レストラン、公共交通機関、職場、合唱会場といった屋内環境において2m以上離れていても新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の感染（airborne transmission）が生じる可能性があり、感染に寄与する可能性がある要因として不十分な換気が特定されたことを報告した。SARS-CoV-2感染リスクは、感染者に近接したとき（2m未満）に最も高くなる傾向があり、スーパースプレッダーでは2m超でも感染する可能性が示唆されていたが、詳しいことは不明であった。著者は、「今回の結果は、屋内環境での感染予防対策、とくに十分な換気の必要性を強調するものである」とまとめている。BMJ誌2022年6月29日号掲載の報告。2020年1月1日～2022年1月19日の18研究についてシステマティック・レビュー　研究グループは、まずComberらによるシステマティック・レビューに含まれる研究のうち2020年1月1日～7月27日に発表された研究をスクリーニングし、次にMedline、Embase、medRxiv、Arxiv、WHO COVID-19 Research Databaseを用いて2020年7月27日～2022年1月19日に発表された研究を検索し、適格基準を満たした研究についてWeb of ScienceおよびCocitesで引用分析を行った。　適格基準は、屋内環境（非医療環境）下で2mを超えた距離でもSARS-CoV-2に感染した事例について報告した観察研究とし、濃厚接触または媒介物が主な感染経路と考えられる観察研究（家庭内感染など）は除外した。　Rayyan Systemsを用いて2人の評価者が独立してスクリーニングし、ほぼ完全に一致した研究について1人の評価者がデータ抽出を行い、もう1人がチェックした。　主要評価項目は、2mを超えるSARS-CoV-2感染、およびその感染に影響を及ぼした要因とした。組み込まれた研究の方法論的な質は10問で構成される品質チェックリストを用いて厳格に評価し、エビデンスの確実性はGRADE（Grading of Recommendations、Assessment、Development、Evaluation）を用いて評価した。また、設定ごとにNarrative synthesisを行った。　18件の研究（関連する報告は22報）が解析に組み込まれた（方法論的質が「高」3件、「中」5件、「低」10件）。「換気不十分」「一方向気流」「大声で歌う・話す」のうち1つ以上でリスク大　18件のうち、16件の研究では感染イベントの一部あるいはすべてで、2mを超えてSARS-CoV-2感染が発生した可能性があり、2件は不明であった（GRADE：確実性が非常に低い）。　16件の研究において、換気不十分（確実性が非常に低い）、一方向の空気の流れ（確実性が非常に低い）、大声で歌う・話すなどエアロゾルの放出が増加する活動（確実性が非常に低い）のうち、1つ以上の要因により2mを超える距離でも感染する可能性が高まるようであった。　13件の研究において主要症例は、無症状、症状発現前または感染時の発症前後であるものが報告された。　なお、組み込まれた研究の中には、感染調査が十分実施されていたものもあるが、研究デザインに起因するバイアスリスクが残っており、感染経路を十分評価するために必要なレベルの詳細な情報が必ずしも提供されていなかった。

　先天性心疾患に対する心肺バイパス術を受けた2歳未満の小児において、人工心肺装置を介してのNO（一酸化窒素）吸入療法は、人工呼吸器使用日数に有意な影響を与えなかった。オーストラリア・クイーンズランド大学のLuregn J. Schlapbach氏らが、多施設共同無作為化二重盲検比較試験「Nitric Oxide During Cardiopulmonary Bypass to Improve Recovery in Infants With Congenital Heart Defects trial：NITRIC試験」の結果を報告した。心臓手術を受ける小児において、人工心肺装置を介した一酸化窒素吸入療法は、術後の低心拍出量症候群を軽減し、回復の改善や呼吸補助期間の短縮につながる可能性があるが、人工呼吸器離脱期間（人工換気を使用しない生存日数）を改善するかどうかについては不明であった。JAMA誌2022年7月5日号掲載の報告。人工心肺を介した一酸化窒素20ppm投与と標準治療を比較　研究グループは、オーストラリア、ニュージーランド、オランダの小児心臓外科センター6施設において、2017年7月～2021年4月の期間に先天性心疾患手術を受けた2歳未満児1,371例を対象として無作為化試験を行った。最終追跡調査日は2021年5月24日。　適格患児は、人工心肺装置を介して一酸化窒素20ppmを投与する一酸化窒素群（679例）、または一酸化窒素を含まない人工心肺装置による標準治療群（685例）に、無作為に割り付けられた。　主要評価項目は人工心肺開始後28日目までの人工呼吸器離脱日数、副次評価項目は低心拍出量症候群・体外式生命維持装置の使用・死亡の複合、集中治療室（ICU）在室期間、入院期間、術後トロポニン値であった。人工呼吸器離脱期間に両群で有意差なし　無作為化された1,371例（平均［±SD］生後21.2±23.5週、女児587例［42.8％］）のうち、1,364例（99.5％）が試験を完遂した。　人工心肺開始後28日目までの人工呼吸器離脱日数の中央値は、一酸化窒素群26.6日（IQR：24.4～27.4）、標準治療群26.4日（24.0～27.2）で、両群に有意差は認められなかった（絶対群間差：－0.01日、95％信頼区間[CI]：－0.25～0.22、p＝0.92）。　一酸化窒素群で22.5％、標準治療群で20.9％が、48時間以内に低心拍出量症候群を発症し、48時間以内に体外式生命維持装置を必要としたか、28日目までに死亡した（補正後オッズ比：1.12、95％CI：0.85～1.47）。その他の副次評価項目は、両群間に有意差はなかった。　著者は、研究の限界として、技術的な理由により人工心肺装置の技術者（灌流技師）は盲検化されていないこと、一酸化窒素の投与量が固定用量であったこと、ニトロソチオール値は計測されていなかったこと、両群の中に非盲検の一酸化窒素吸入療法を受けた患者がいたことなどを挙げ、そのうえで「今回の結果は、心臓手術中に人工心肺装置を介した一酸化窒素の投与を支持するものではない」とまとめている。

　インド・Post Graduate Institute of Medical Education & ResearchのSandeep Grover氏らは、双極性障害患者の生涯における自殺企図について、関連するリスク因子を評価するため検討を行った。その結果、双極性障害患者の約3分の1は生涯において自殺企図を経験しており、それらの患者は臨床経過がより不良であることを報告した。Nordic Journal of Psychiatry誌オンライン版2022年6月22日号の報告。　10年以上の疾患歴を有し、臨床的寛解状態にある双極性障害患者773例を対象に、生涯の自殺企図を評価した。自殺企図の有無にかかわらず、さまざまな人口統計学的および臨床的なリスク因子について比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・対象の双極性障害患者のうち、自殺企図歴を有する患者は242例（31.3％）であった。・自殺企図歴を有する患者は、そうでない患者と比較し、以下の特徴が認められた。　●教育歴が短い　●多くの場合、女性である　●エピソード期間が長い　●総エピソード数が有意に多い（生涯、発症後5年間、1年ごと）　●うつ病の総エピソード数が有意に多い（生涯、発症後5年間、1年ごと）　●うつ病エピソード期間が長い　●より重篤なうつ病エピソードがある　●初回エピソードがうつ病である場合が多い　●躁/軽躁/混合エピソード期間が長い　●うつ症状または躁症状の残存が多い　●生涯においてラピッドサイクラーの場合が多い　●依存症として大麻を使用している　●自身の疾患について洞察力が乏しい　●障害レベルの高さ（とくにIndian disability evaluation assessment scaleの4領域中3領域）

　本論評の主たる対象論文として取り上げたのはFleming-Dutraらの報告で、未成年者（5～17歳）を対象としてBNT162b2（Pfizer社）のオミクロン株に対する感染/発症予防効果を調査したものである。未成年者の分類は国際的に統一されたものはなく、本論評では各製薬会社の分類に準拠し、生後6ヵ月以上～4歳（Pfizer社）あるいは6ヵ月以上～5歳（Moderna社）を幼児、5～11歳（Pfizer社）あるいは6～11歳（Moderna社）を小児、12～17歳（Pfizer社、Moderna社）を青少年と定義する。本論評では、ワクチン接種の最先端国である米国と本邦の現状を比較し、本邦において未成年者のワクチン接種として今後いかなる方法を導入すべきかについて考察する。小児、青少年におけるBNT162b2の2回目接種のオミクロン株に対する感染/発症予防効果　Fleming-Dutraらは2021年12月26日～2022年2月21日までのオミクロン株優勢期において、米国ほぼ全域から集積されたコロナ感染疑い症状を有し核酸増幅検査（NAAT）によって感染の有無が判定された5～11歳の小児と12～15歳の青少年を対象としてBNT162b2ワクチン2回接種のオミクロン株感染/発症予防効果（VE）を調査した。1回のワクチン接種量は小児で10μg、青少年で30μgであった。　ワクチン2回接種2～4週後におけるVEは小児で60.1％、青少年で59.5％とほぼ同等の値を示した。しかしながら、ワクチン2回接種2ヵ月後におけるVEは小児で28.9％、青少年で16.6％であり、とくに、青少年における時間経過に伴うVEの低下が著明であった。青少年のワクチン接種3ヵ月後のVEは9.6％で統計学的にゼロと判定された。以上の結果はオミクロン株優勢期に成人を対象として報告された傾向と概略一致している（Andrews N, et al. N Engl J Med. 2022;386:1532-1546.）。　Dorabawilaらは小児、青少年におけるBNT162b2の2回接種後のオミクロン株に対する入院予防効果を検討した（Dorabawila V, et al. medRxiv. 2022 Feb 28.）。その結果、小児の入院予防効果はワクチン2回接種1.5ヵ月後で100％から48％に低下、青少年では94％から73％まで低下することが示された。オミクロン株に対する入院予防効果が時間推移と共に低下する傾向は成人においても観察されている（UKHSA. Technical Briefing. 2021 Dec 31.）。青少年におけるBNT162b2の3回目追加接種のオミクロン株に対する感染/発症予防効果　Fleming-Dutraらは905例の青少年を対象として3回目追加接種のオミクロン株に対する感染/発症予防効果（VE）に関しても報告している。3回目接種後の観察期間が短く確実な検討とは言い難いが、2回目接種後時間経過と共に急速に低下したVEは3回目の追加接種2～6.5週後に71.1％まで回復した。この値は青少年における3回目追加接種によるVEの最大値と考えることができ、Andrewsらが報告した成人のオミクロン株に対する3回目追加接種によるVEの最大値（67.2％）と同等の値であった（Andrews N, et al. N Engl J Med. 2022;386:1532-1546.）。しかしながら、青少年において3回目追加接種によって回復したVEが時間経過と共にどの程度の速度で低下するかは解析されていない。小児に対する3回目追加接種の効果を検証した論文は発表されていない。米国、本邦における未成年者に対するRNAワクチン接種基準　インフルエンザウイルスを標的としたワクチン接種は生後6ヵ月以上の年齢層に適用されている。一方、新型コロナウイルスは発症後2.5年しか経過していないがために未成年者に対するワクチン接種法は流動的である。米国における未成年者に対するRNAワクチン接種に関する最新の指針が2022年6月17日にFDAから発表された（FDA. News Release. 2022 Jun 17.）。FDAの指針によると；（1）Pfizer社のBNT162b2に関しては、幼児（生後6ヵ月～4歳）に対し1回3μgを2回ではなく3回連続して接種する新たな方法が提唱された。2回目は1回目から21日後、3回目は2回目から8週後に接種し、3回連続接種をもってワクチン接種が完結する。すなわち、3回連続接種を“Primary series”とする斬新で価値ある考え方である（3回目接種を追加接種とは考えない）。この考え方の基礎になっているのは、成人においてオミクロン株に対するワクチン誘導性液性免疫（中和抗体形成）は2回接種では賦活化が弱く、3回目接種後に初めて有意な賦活化が観察されたという事実である（山口. 日本医事新報 2022;5111:28.）。幼児に対する追加接種（4回目接種）は推奨されていない。（2）小児（5～11歳）と青少年（12～17歳）に対するBNT162b2の接種法は以前に決定された内容が継承され、小児においては1回10μgを21日間隔で2回接種、青少年においては成人と同様に1回30μgを21日間隔で2回接種する。すなわち、小児、青少年においては2回接種をもって“Primary series”と定義された。3回目の追加接種は2回目接種より5ヵ月後に施行することが推奨された（接種量：2回目までと同量）。4回目の追加接種は推奨されていない。（3）Moderna社のmRNA-1273に関しては、生後6ヵ月～5歳までの幼児（Pfizer社の幼児の定義と異なる）に対して1回25μg、6～11歳までの小児（Pfizer社の小児の定義と異なる）に対して1回50μg、12～17歳の青少年に対して1回100μgを1ヵ月間隔で2回接種する。（4）mRNA-1273を用いた3回目の追加接種（接種量は初回量と同じで2回目より1ヵ月以上あけて接種）は免疫不全を有する未成年者（生後6ヵ月～17歳）において認められたが、BNT162b2の場合と異なり免疫不全を有さない未成年者には認められなかった。4回目の追加接種は推奨されていない。　BNT162b2とmRNA-1273の未成年者に対する3回目追加接種の適用の差は、各ワクチンの治験結果を基礎とした科学的根拠に基づくものであるが、本質的に同じ作用を有する両ワクチンの適用を異なった形のまま放置することは施策上混乱を招く恐れがある。　本邦における未成年者に対するワクチン接種に関する厚生労働省の指針は、2022年5月25日に更新された（厚生労働省. 新型コロナウイルス感染症に係る予防接種の実施に関する手引き［第8版］. 2022年5月25日）。この指針では、BNT162b2（商品名：コミナティ筋注）のみが5～11歳の小児に対する2回接種（1回10μg、21日間隔）が認められているが、生後6ヵ月～4歳の幼児には認められていない。また、BNT162b2を用いた3回目追加接種は12歳以上の年齢層（青少年と成人）に対して認められているが（2回目接種後5ヵ月以降に30μg接種）、mRNA-1273（商品名：スパイクバックス筋注）においては18歳以上の成人にしか認められていない（2回目接種後5ヵ月以降に通常量の半量である50μgを接種）。未成年者に対する4回目の追加接種は推奨されていない。以上のように本邦における未成年者に対するRNAワクチン接種指針は不完全であり、とくに、5歳未満の幼児に対する有効なワクチン施策を早急に確立する必要がある。　Pfizer社、Moderna社は武漢原株のS蛋白に加え、オミクロン姉妹株（BA.4、BA.5）のS蛋白を標的とした2価ワクチンの開発を急ピッチで進めている。米国FDAはこの新規2価ワクチンを今秋以降に追加接種用のBoosterワクチンとして期待していると表明した（The Washington Post. updated. 2022 Jun 30.）。この場合にも、従来ワクチンは医療経済的側面から2回目接種までの“Primary series”として使用されるはずであり、成人、未成年者に対する従来ワクチンの接種法を現時点において確立しておくことは重要課題の1つである。

四百三十三の段　年を取って嬉しいこと映画を劇場で観ようとしたら、一般が1,900円のところ、60歳以上のシニアは1,200円です。普通、年を取って嬉しいことはありませんが、これは得した気分です。今回観たのは「トップガン マーヴェリック」！思い起こせば30数年前、映画を観た若者は皆がトム・クルーズになりきっていました。で、今回。冒頭から30数年前と同じシーン、同じ音楽。僅かにアレンジが違うのか、それとも音響設備の違いなのでしょうか。同じDanger Zoneでも、21世紀版という感じがしました。また、戦闘機の発着シーンも、さまざまなカメラアングルを駆使して臨場感を出しています。そしてストーリーは単純明快。敵のウラン濃縮施設を完成前に破壊するというもの。あちこちに30数年前のトニー・スコット監督による「トップガン」に対するオマージュともいうべき台詞やシーンがあります。シーンとしては、ミラマーの滑走路の横をトム・クルーズがバイクで走るシーン。86年版では画面の右から左でしたが、今回は左から右。これは「帰ってきた」ということを示しているのかもしれません。また出撃するトム・クルーズに対して“Make us proud.”と言うシーン。これは86年版で出撃するパイロットたちに“This is what you have been trained for. You are America's best. Make us proud.”と言った台詞に対するオマージュでしょう。実はこの台詞は、何かの時に使えると思って覚えていたのです。で、2011年の東日本大震災のときに使う機会がありました。「お前はこの日のために厳しい訓練を受けてきたんだ。今こそ、その成果を見せてくれ！」と災害派遣チームとして出発するレジデントに言おうとしました。しかし、実際に口から出てきた台詞は「気を付けてな」というだけのものでした。ちょっと情けないですね。ということで、ぜひ読者の皆様にも劇場で観ることをおすすめします。前作を観た人はオマージュを探しながら。今作が初めての人は、新鮮な衝撃を受けるために。そういえば、映画館には1人で来ていた年配の男性が多かったような気がします。皆それぞれに感情移入していたのでしょうか？最後に1句夏の空　トム・クルーズも　還暦だ

前回のコラムで、日本薬剤師会から出された2022年版の政策提言を紹介しました。その提言の1つに調剤の外部委託に関する項目があり、日本薬剤師会は「その行為の一部をほかの薬局などに委受託することは薬物治療全体の責任が果たせないので、絶対に認められない」と明確な反対を表しています。調剤の外部委託については、今年の2月から7回にわたって「薬局薬剤師の業務及び薬局の機能に関するワーキンググループ」（以下WG）で議論され、7月にこの親検討会である「薬剤師の養成及び資質向上等に関する検討会」で結論が報告される予定です。現時点のWGの「とりまとめ（案）」では、「対物業務の効率化を図り、対人業務に注力できるよう調剤業務の一部外部委託を検討する」とあります。おそらく7月に報告される結論においてもそのように記載されるのだろうと思います。日本薬剤師会とはまったく逆の意見が出されることになりそうです。ここで、その外部委託について、現在の論点を整理したいと思います。まずは規制に関する問題です。現時点では調剤の外部委託は法律で認められておらず、1つの薬局の中で調剤、監査、服薬指導を行う必要があります。薬局の運用を変えることで外部委託ができるという状況ではなく、規制緩和などの対応が必要になります。調剤の何を委託するのか、そしてその委託先は誰なのかという点についても議論されています。WGにおいては、一包化に限るべきというとりまとめ案になっていますが、議論の中では高齢者施設の入所者をはじめとする在宅医療に関する調剤を含めるべきという意見も出ています。委託先の距離制限の議論もあり、当面の間は同一の3次医療圏内とすることを示しています。個人的には、これだけ物流が盛んになっている現代において距離制限って必要？ と疑問に思います。そのほか、安全性の確保も当然論点の1つです。患者さんの医療安全が確保されるよう、手順書の整備や教育訓練の実施、情報連携体制の構築、記録の保存などが挙げられています。私は薬局以外の仕事で医薬品のOEM（委受託による製造）に関する業務の経験がありますが、その際は委託先がきちんと業務を行っているかについて、契約はもちろん、先方の手順書の確認や実地調査、書面調査などを定期的に行うことで委託業務の信頼性を確保していました。これらはかなりの手間と慣れの時間を要しますが、必要な基準ですので最重要課題として議論してほしいと思います。次の規制緩和は処方箋40枚ルール？この調剤の外部委託の議論には、必ず付いて回る問題があります。それが「処方箋40枚あたり1人以上の薬剤師配置基準」の見直しです。これは2022年の経団連からの要望にも明記されており、機械化や効率化、対人業務へのシフトにより薬局の業務が大きく変化するため、調剤の外部委託とともにこの40枚ルールを撤廃も含めて柔軟な基準に見直してはどうか、とあります。ただし、この2つを同時に議論するとややこしくなるため、とりあえず40枚ルールは横に置いておいて、外部委託の問題を優先しているのではないでしょうか。それぞれに感情論もあるので、別で議論するほうが賢明だと私も思います。調剤の外部委託の議論を追っていくと、もしかして完全に反対という姿勢を取っているのは日本薬剤師会だけなのでは？ と思えてきました。既得権益を守るというのが職能団体の原則なのかもしれませんが、こんなにも世論が薬剤師を次のステージへ向かわせるために背中を押してくれているときに本当にそれでいいのか？ という違和感を覚えずにはいられません。

レポーター紹介2022年6月3日から7日まで5日間にわたり、2022 ASCO Annual Meetingが今年はハイブリッドで実施された。日本からの現地参加者はそれほど多くなかったようであるが（筆者調べでは、乳がん関係者は10人未満の参加）、プレナリーのトップバッターを務められた国立がん研究センター東病院の吉野先生をはじめ、オーラルやポスターで発表された方々の中には現地参加された方も多かったようである。私は昨年と同じくバーチャルでの参加となったが、やはり日常診療をしながら深夜に学会に参加するのは負担が大きく、また会場の特別な空気感の中でほかの研究者と直接意見交換する機会を持てないのは寂しいものである。来年は現地で参加できることを願ってやまない。さて、2022年のテーマは“Advancing Equitable Cancer Care Through Innovation”であった。乳がん領域では昨年に引き続きプレナリーで日常臨床を変える結果が発表され、ほかにも抗体医薬複合体（antibody drug conjugates：ADCs）の演題が多く、さまざまな概念が変わった年であったといえるであろう。乳がんの演題について、プレナリーセッションの1題、Metastaticから2題、Local/Adjuvantから1題を紹介する。HER2低発現の切除不能・転移乳がんに対するトラスツズマブ デルクステカンと主治医選択治療を比較した第III相臨床試験（DESTINY-Breast04試験, LBA2）まず1つ目に、これまで10年以上にわたって私たちがよりどころとしてきたサブタイプの概念を変えることとなったプレナリーの演題を紹介する。トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）は抗HER2抗体にトポイソメラーゼ阻害剤を結合したADCsであり、単群第II相試験であるDESTINY-Breast01試験の結果をもって日本を含めた各国で承認され、HER2陽性乳がんに対して使用されている薬剤である。DESTINY-Breast03試験では圧倒的な差でT-DM1よりも優れており、2次治療における標準治療と位置付けられている。本薬剤の第I相試験ではHER2低発現（HER2 IHC 1+もしくは2+かつISH陰性）に対しても有効性が認められたことから、本試験が計画された。HER2低発現は転移乳がん（MBC）の約50％を占める。DESTINY-Breast04試験は、HER2低発現の切除不能・転移乳がんに対して、2～3次治療としてT-DXdと主治医選択治療（treatment of physician’s choice：TPC、カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセルから選択）を、ホルモン受容体（hormone receptor：HR）陽性患者における無増悪生存期間（progression free survival：PFS）を主要評価項目として検証した第III相試験である。373例（うちHR陽性331例）がT-DXd群に、184例（うちHR陽性163例）がTPC群に割り付けられた。主要評価項目のHR陽性集団におけるPFSにおいて、10.1 vs.5.4ヵ月（HR：0.51、95％CI：0.40～0.64、p＜0.0001）とT-DXd群において有意に良好であった。また、全患者においても9.9 vs.5.1ヵ月とHR陽性集団と同傾向であった。さらに副次評価項目の全生存期間（overall survival：OS）において、HR陽性集団では23.9 vs.17.5ヵ月（HR：0.64、95％CI：0.48～0.64、p＝0.0028）と統計学的有意にT-DXd群で良好であり、全患者においても23.4 vs.16.8ヵ月とHR陽性集団と同様であった。探索的解析ではHR陰性（すなわち、これまでトリプルネガティブ乳がんと呼んでいたサブタイプ）においても、PFSで8.5 vs.2.9ヵ月、OSで18.2 vs.8.3ヵ月とHR陽性と同様にT-DXd群で良い傾向であった。サブグループ解析でも、あらゆるサブグループにおいてT-DXdの有効性が示された結果であった。腫瘍縮小においてもHR陽性で52.6 vs.16.3％、HR陰性で50.0 vs.16.7％であり、T-DXd群で高い奏効が得られた。一方、T-DXdは注意すべき有害事象の多い薬剤である。G3以上の有害事象はT-DXd群で53％、TPC群で67％であり、むしろT-DXd群で少ない傾向にあった。T-DXdでとくに注意すべき有害事象は12.1％であり、これまでの試験と大きな差は認めなかった。しかし、G5が0.8％で認められている。これはDESTINY-Breast03試験では認められなかった事象である。比較的治療歴の濃厚な症例が含まれていたことが一因かもしれないが、より詳細な検討が必要だと思われる。心毒性の頻度は低く許容範囲内であろう。本試験は、乳がんに「HER2低発現」という新たなサブタイプを築いた。今後われわれはこれまでのサブタイプの概念を捨てて、さまざまなバイオマーカーを複合的に判断しながら治療戦略を考えていく必要がある。HR陽性HER2陰性乳がんに対するsacituzumab govitecan（SG）と主TPCを比較した二重盲検無作為化第III相試験（TROPiCS-02試験, LBA1001）ADCsの試験をもうひとつ紹介する。SGはTROP-2という細胞表面タンパクを標的としたADCsであり、2020年のESMOでは、MBCに対する治療歴のあるトリプルネガティブ乳がん（triple negative breast cancer：TNBC）を対象として行われたASCENT試験で、PFS、OSのいずれも改善したことが示された薬剤である。国内ではまだ開発の途上であるが、米国などでは承認され標準治療の1つとなっている。こちらも、先行して行われた第I相試験でHR陽性HER2陰性集団に対しても有効性が期待されており、本試験が計画された。TROPiCS-02試験は、内分泌療法1レジメン、CDK4/6阻害剤1レジメン、タキサン含む化学療法2～4レジメンの治療歴があるHR陽性HER2陰性MBCを対象として行われた。SGとTPC（カペシタビン、エリブリン、ビノレルビン、ゲムシタビンから選択）に、それぞれ272例、271例が割り付けられた。いずれの群においても95％が内臓転移を有していた。主要評価項目のPFSにおいて5.5 vs.4.0ヵ月（HR：0.66、95％CI：0.53～0.83、p＝0.0003）と、統計学的有意にSG群で良好であった。サブグループ解析では、いずれのサブグループにおいてもSG群で良好な結果であった。副次評価項目のOSについては中間解析が実施され有意差は認められなかったが、ややSG群で良好な傾向を認めた。奏効率についてはSG群で21％、TPC群で14％であった。G3以上の有害事象はSG群で74％、TPC群で60％であり、SGの特徴である血球減少や消化器毒性が報告された。DESTINY-Breast04試験と比べるとやや心もとない結果ではあるものの、TROPiCS-02試験のほうが治療歴はずっと濃厚であること、内臓転移のある症例がほとんどであること、全例がタキサン治療歴を有するなど、予後不良集団がエンリッチされていることが原因と考えられる。これら2試験の結果から、HR陽性HER2陰性乳がんにおいても複数のADCsが今後治療選択の中に入ってくることになるであろう。HER3を標的としたADCsであるpatritumab deruxtecanの第I/II相試験の結果（#1002）もうひとつ新しいバイオマーカーを対象とした試験を紹介しておきたい。patritumab deruxtecan（HER3-DXd）は、抗HER3抗体であるpatritumabにT-DXdと同じ殺細胞性薬剤であるデルクステカンを結合した新しいADCである。乳がんを対象として第I/II相試験が実施されていたが、その有効性の結果が発表された。なお、用量漸増パートでは最大耐用量に到達せず、最終的に6.4mg/kgが推奨用量となった。用量漸増パート、用量設定パートでは全サブタイプを対象として実施され、その後HR陽性HER2陰性またはTNBCかつHER3-highと、HR陽性HER2陰性かつHER3-lowを対象として拡大パートが実施された。全パートを統合して解析した奏効率は、HR陽性HER2陰性HER3-high and lowで30.1％（95％CI：21.8～39.4）、TNBC HER3-highで22.6％（95％CI：12.3～36.2）、HER2陽性HER3-highで42.9％（95％CI：17.7～71.1）と高い奏効を認めた。PFSはそれぞれ7.4ヵ月（4.7～8.4）、5.5ヵ月（3.9～8.4）、11.0ヵ月（4.4～16.4）であり、こちらも濃厚な治療歴のある症例を対象とした第I/II相試験としては十分良好な結果であった。毒性についてはG3以上が4.8mg/kgコホートで64.6％、6.4mg/kgコホートでは81.6％であった。とくに頻度が高い有害事象としては好中球減少、血小板減少、白血球減少、貧血などの血液毒性が多く、悪心、食欲低下、嘔吐、下痢などの消化器毒性や粘膜障害、倦怠感、脱毛などが見られていた。HER3という新たなバイオマーカーを対象としたADC出現によって、今後さらにサブタイプの概念が変わっていく可能性が高い。多くの治療選択肢からどのようにして最適な治療を選択していくか、より深い議論が必要となるであろう。乳房温存手術を受けたT1N0 Luminal A乳がんに対する放射線治療省略（LUMINA試験, LBA501）日本国内では乳房再建術が保険適用となってから乳房全切除術が増加しているものの、約半数には乳房温存手術（breast conserving surgery：BCS）が実施されている。温存乳房に対する放射線治療（radiation therapy：RT）は標準治療であり、RTによって局所再発を67％減らすことが可能である。一方、（寡分割照射の実施が増えているにせよ）毎日の照射は患者にとって負担であるし、皮膚の変化や放射線肺臓炎など、有害事象も少なくない。そこで、再発低リスクのLumina Aタイプの患者を対象として、術後RTの省略を試みた試験が本試験である。Luminal AタイプのBCS＋RT後の5年局所再発率は2.8％と報告されている。LUMINA試験では低リスクのLuminal Aタイプの患者の定義として、55歳以上、T1N0、G1～2、ER≧1％、PgR＞20％、HER2陰性かつKi67≦13.25％と定義した。前向き単群試験として、閾値5年局所再発率を5％未満と定義した。Ki67は中央判定で評価し、必要サンプル数は500と設定された。また試験参加者は少なくとも5年間のホルモン療法（アロマターゼ阻害剤またはタモキシフェン）を実施された。500例の患者が登録され、55～64歳が40％、65～74歳が48％、75歳以上が12％であった。主要評価項目の5年局所再発率は2.3％（95％CI：1.3～3.8）であった。局所再発は試験登録から2.5年たったところから徐々に増加していた。副次評価項目である対側乳がんの発症は1.9％（95％CI：1.1～3.2）、すべての再発は2.7％（95％CI：1.6～4.1）、5年無病生存は89.9％（95％CI：87.5～92.2％、半数が乳がん以外の2次がん）、5年OSは97.2％（95％CI：95.9～98.4％、乳がん死は1例のみ）と非常に良好な成績であった。この結果から55歳以上で増殖能が低く、また早期のLuminal Aタイプ乳がんではRT省略についても検討の余地が出てくると考えられる。

いったん下火になっていた新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ですが、国内の新規感染者数は6月下旬から増え始め、昨日7月6日は4万5千人を超え、現場は警戒心を持っています。―――とはいえ、BA.2以降、滅多に肺炎を起こすCOVID-19例に遭遇しません。おそらく次の波がやってきたとしても、大きな医療逼迫を招くことはないのでは、と期待しています。「イベルメクチンを処方しない医師は地獄へ落ちろ」さて、私はCOVID-19の診療でいくつかメディア記事を書いたことがあるのですが、当初からイベルメクチンに関してはやや批判的です。疥癬に対してはよい薬だと思っていますが、COVID-19に対しては少なくとも現在上市されている抗ウイルス薬には到底及びません。しかしSNSなどではいまだにイベルメクチン信奉が強く、そういった「派閥」から手紙が届くこともあります。中には、「COVID-19にイベルメクチンを処方しない倉原医師よ、地獄へ落ちろ」といった過激な文面を送ってくる開業医の先生もいました。確かに当初、in vitroでイベルメクチンの有効性が確認されたのは確かです。しかし、かなり初期の段階で、寄生虫で使用するイベルメクチン量の約100倍内服しないと抗ウイルス作用は発揮されないことがわかっており1,2）、副作用のデメリットの方が上回りそうだな…という印象を持っていました。その後の臨床試験の結果が重要だろうと思っていたので、出てくるデータを冷静に見る必要がありました。トップジャーナルでことごとく否定50歳以上で重症化リスクを有するCOVID-19患者への発症7日以内のイベルメクチンの投与を、プラセボと比較したランダム化比較試験があります（I-TECH試験）3）。これによると、重症化リスクのある発症1週間以内のCOVID-19患者に対するイベルメクチンの重症化予防への有効性は示されませんでした。また、1つ以上の重症化リスクを持つCOVID-19患者に対して、イベルメクチンとプラセボの入院率の低下をみたランダム化比較試験があります（TOGETHER試験）4）。この試験でも、入院・臨床的悪化のリスクを減少させませんでした（相対リスク0.90、95％ベイズ確信区間：0.70～1.16）。ITT集団、per protocolのいずれを見ても結果は同じでした。EBMの基本に立ち返って、使用を控えるべき万が一、イベルメクチンの投与量や投与するタイミングを工夫して、何かしら有効性が示せたとして、ではその効果は現在のほかの抗ウイルス薬（表）よりも有効と言えるのでしょうか。塩野義製薬が承認申請中のエンシトレルビルですら、現時点ではウイルス量を減少させる程度の効果しか観察されないということで、緊急承認は見送りとなっています。イベルメクチンについて、まず今後奇跡的なアウトカム達成など、起こらないでしょう。表. 軽症者向け抗ウイルス薬（筆者作成）何より、目の前にしっかりと効果が証明された抗ウイルス薬が複数あるのです。有効な薬剤を敢えて使わずにイベルメクチンを処方するというのは、EBMに背を向けているにすぎません。この行為、場合によっては法的に問われる可能性もあります。現時点では使用を差し控えるべき、と私は考えます。参考文献・参考サイト1）Chaccour C, et al. Ivermectin and COVID-19: Keeping Rigor in Times of Urgency. Am J Trop Med Hyg. 2020;102(6):1156-1157.2）Guzzo CA, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of escalating high doses of ivermectin in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol. 2002;42(10):1122-1133.3）Lim SCL, et al. Efficacy of Ivermectin Treatment on Disease Progression Among Adults With Mild to Moderate COVID-19 and Comorbidities: The I-TECH Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2022 Apr 1;182(4):426-435.4）Reis G, et al. Effect of Early Treatment with Ivermectin among Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2022 May 5;386(18):1721-1731.

　ドパミン過感受性精神病（DSP）は、抗精神病薬によるドパミンD2受容体のアップレギュレーションに起因すると考えられ、統合失調症患者の不安定な精神症状と関連している。抗精神病薬の長時間作用型注射剤（LAI）は、ドパミン過感受性のコントロールに有用である可能性が示唆されているが、LAIによる長期治療がドパミン過感受性精神病の発生や悪化にどのような影響を及ぼすかは、よくわかっていない。千葉大学の小暮 正信氏らは、ドパミン過感受性精神病の有無によりLAIによる長期治療の効果に違いがみられるかを検討した。その結果、ドパミン過感受性精神病患者に対する少なくとも3年間のLAI治療の有効性が確認され、LAI治療がドパミン過感受性精神病を悪化させる可能性は低いことが示唆された。著者らは、その要因として、LAI導入による抗精神病薬の総投与量の大幅な減少が挙げられる可能性があるとしている。Journal of Clinical Psychopharmacology誌オンライン版2022年6月17日号の報告。ドパミン過感受性精神病群と非ドパミン過感受性精神病群でLAIの効果比較　対象は、3年以上のLAI治療が行われた統合失調症患者58例。LAI導入前3年間の医療記録からドパミン過感受性精神病の有無を確認し、ドパミン過感受性精神病群（30例）または非ドパミン過感受性精神病群（28例）に分類した。LAI導入後3年間の臨床経過を評価するため、LAI治療の効果を両群間で比較した。　ドパミン過感受性精神病の有無によりLAIによる長期治療の効果に違いがみられるかを検討した主な結果は以下のとおり。・ドパミン過感受性精神病群と非ドパミン過感受性精神病群ともに、抗精神病薬投与量（LAIと経口剤の併用）の有意な減少、臨床全般印象度の改善度（CGI-I）の測定による有意な改善が認められた。・各指標について両群間で差が認められなかったことから、ドパミン過感受性精神病の有無にかかわらずLAIの長期治療効果が類似していることが示唆された。・平均して、ドパミン過感受性精神病群は非ドパミン過感受性精神病群と比較し、LAI導入前は高用量の抗精神病薬で治療されていたが、LAI導入後にそれらは標準用量の範囲内まで減少した（LAI導入前：1,004.8mg、LAI導入後：662.0mg）。

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）オミクロン変異株流行中における、5～11歳へのmRNAワクチンBNT162b2（ファイザー製）の2回接種は、SARS-CoV-2感染および症候性新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対し中程度の保護効果を示したことが、イスラエル・Clalit Research InstituteのChandra J. Cohen-Stavi氏らによる検討で示された。これまでオミクロン変異株流行中の5～11歳への、BNT162b2ワクチンのリアルワールドでの有効性に関するエビデンスは限定的だった。NEJM誌オンライン版2022年6月29日号掲載の報告。13万6,127例を対象に、SARS-CoV-2感染・症候性COVID-19への有効性を検証　研究グループは、イスラエル最大の医療ケア組織のデータを基に、2021年11月23日以降にBNT162b2ワクチン接種を受けた5～11歳の小児を特定。ワクチン非接種の小児とマッチングし、オミクロン変異株流行中にBNT162b2ワクチン接種を受けた小児における、1回目および2回目接種後のSARS-CoV-2感染と症候性COVID-19に対する有効性を推定した。　両群の2022年1月7日までの累積アウトカム発生について、Kaplan-Meier推定法で推定し、ワクチン有効性を1－リスク比で算出した。また、年齢サブグループ別のワクチン有効性も推定した。　試験期間中にワクチンを受けた試験適格児は13万6,127例、マッチドワクチン非接種児は9万4,728例だった。有効性は5～6歳が10～11歳より高い傾向　記録されたSARS-CoV-2感染に対するBNT162b2ワクチンの推定有効率は、1回目接種後14～27日で17％（95％信頼区間[CI]：7～25）、2回目接種後7～21日で51％（39～61）だった。　2回目接種後7～21日に記録されたSARS-CoV-2感染に関する両群の絶対リスク差は、1,905件（95％CI：1,294～2,440）/10万人、症候性COVID-19については同599件（296～897）/10万人だった。　症候性COVID-19に対するBNT162b2のワクチン有効率は、1回目接種後14～27日で18％（95％CI：－2～34）、2回目接種後7～21日で48％（29～63）だった。　年齢サブグループ別にみた傾向として、10～11歳と高年齢グループに比べ、5～6歳と低年齢グループのほうが、ワクチン有効性が高かった。2回目接種後7～21日に記録されたSARS-CoV-2感染への有効率は38％（95％CI：18～53）vs.68％（43～84）、同じく症候性COVID-19への有効率は36％（0～61）vs.69％（30～91）だった。