小野薬品とブリストル・マイヤーズ スクイブは、2022年5月26日、ニボルマブとイピリムマブについて、根治切除不能な進行・再発の食道がんを対象とした併用療法に係る国内製造販売承認事項一部変更承認を取得したと発表。　また小野薬品は、ニボルマブについて、同適応症に対してニボルマブと化学療法との併用療法に係る一部変更承認も取得した。　今回の承認は、治療歴のない切除不能な進行性、再発または転移のある食道扁平上皮がん患者を対象に、ニボルマブとイピリムマブの併用療法およびニボルマブと化学療法の併用療法を、化学療法と比較評価した多施設国際共同無作為化非盲検第III相試験であるCheckMate-648試験の結果に基づいている。　同試験において、あらかじめ計画された中間解析で、ニボルマブによる上記2種類の併用療法が、化学療法と比較して、PD-L1発現率が1%以上の患者および全無作為化患者集団において統計学的に有意かつ臨床的に意義のある全生存期間（OS）の延長を示した。本試験におけるニボルマブとイピリムマブの併用療法およびニボルマブと化学療法の併用療法の安全性プロファイルは、これまでに報告されている各薬剤のものと一貫していた。

　双極性障害の治療において、症状転換は臨床的な問題になることが多い。実臨床では、双極性うつ病の治療に抗うつ薬が用いられることがあるが、そのベネフィットについては議論の余地が残っている。これまで双極性うつ病の躁転に焦点を当てた遺伝子研究はほとんど行われておらず、ゲノムワイド関連解析（GWAS）はなかった。台湾・Chang Gung Memorial HospitalのChih-Ken Chen氏らは、双極I型障害の躁転リスクに対するゲノム研究と抗うつ薬の影響について調査を行った。その結果、抗うつ薬治療とrs10262219は、複合的に双極性うつ病後の躁転リスクを増加させることを報告した。Journal of Personalized Medicine誌2022年4月11日号の報告。　対象は、抗うつ薬治療とアウトカムの完全なデータがあり、複数のうつ病エピソードを有する双極性障害患者1,004例。躁症状とうつ症状の臨床評価は、訓練を受けた精神科看護師および精神科医がSchedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry（SCAN）の中国語版を用いて実施した。双極I型障害の診断はDSM-IV基準に従った。躁転は、急性うつ病エピソードの寛解から8週間以内に認められた躁病エピソードと定義した。対象患者の初回うつ病エピソード発症年齢は30.7±12.5歳であり、全患者の56％は女性であった。GWASは746例で実施し、その後255例の独立したグループで複製を行った。　主な結果は以下のとおり。・GWASにおいて、7番染色体上のrs10262219は、躁転リスクと最も強く関連する対立遺伝子であることが示唆されたが（p＝0.000000221）、複製では有意性は認められなかった。・抗うつ薬治療は、躁転リスクを有意に増加させた（オッズ比：1.7、95％CI：1.3～2.2、p＜0.001）。・ロジスティック回帰分析では、rs10262219のCC遺伝子型（オッズ比：3.0、95％CI：1.7～5.2）および抗うつ薬治療（オッズ比：2.3、95％CI：1.4～3.7）が、複合的な影響を伴う躁転リスクを有意に増加させた（オッズ比：5.9、95％CI：3.7～9.4）。

　厚生労働省は、5月25日に全国の市町村に「新型コロナウイルス感染症に係る予防接種の実施に関する手引き（8版）」を発出するとともに、同省のホームページでも公開した。本手引きは2020年12月17日の初版以来、十数回の更新を行い、その時どきの臨床知見、行政施策を反映した内容に改訂されている。主な改訂点〔第2章　接種類型等〕第2章3、第3章3（12）、第5章、第7章3・4回目接種について追記第2章4（2）ク・各ワクチンの接種機会の確保について更新第2章5・ワクチンの契約状況について更新・ワクチンの有効期限について事務連絡の日付を更新し、記載を一部追記第2章5・図3 新型コロナワクチンの各社情報を更新〔第3章　事前準備〕第3章3（12）、5（2）オ（イ）、第4章3（1）イ、第4章3（15）、第5章、第7章1（1）エ、2（3）・武田社ワクチン（ノババックス）について追記第3章6（2）、第4章3（15）、第5章2（5）・予診票などの様式について更新第3章8（4）・在留外国人への接種について一部追記〔第4章　接種の流れ〕第4章2（5）イ（エ）・職域接種の完了時に余剰が生じた武田/モデルナ社ワクチンの取扱いについて一部追記第4章2（5）ウ、（6）・武田社ワクチン（ノババックス）の移送、融通について追記第4章3（11）、第5章1（3）ア、3（4）イ（イ）・5～11歳用ファイザー社ワクチン、武田社ワクチン（ノババックス）およびインド血清研究所が製造する「コボバックス（COVOVAX）」について追記第4章3（13）・接種を受ける努力義務などの取扱いについて更新第4章4（1）イ、ウ（エ）・住民票所在地以外において接種を受ける者及び市町村への届出を省略することができる場合について、記載を簡略化第4章5、5（2）・4回目接種開始以降の費用請求時の編綴方法について追記〔第5章　追加接種（3回目接種、4回目接種）〕第5章1（3）ア、（4）、（5）・武田社ワクチン（ノババックス）の3回目接種について追記第5章1（4）、第7章2（1）、（2）・ファイザー社ワクチンおよび武田/モデルナ社ワクチンを用いた3回目接種の接種間隔について更新第5章3（4）イ（ウ）・接種券発行申請書（3回目接種用）の様式について更新　厚生労働省では、「本手引きは、新型コロナウイルス感染症に係る予防接種について、現時点での情報などその具体的な事務取扱を提示するものである。今後の検討状況により随時追記していくものであり、内容を変更する可能性もある」と常に新しい情報を参考とするように示している。

　中外製薬は2022年5月26日、アテゾリズマブ（製品名：テセントリク）について、「PD-L1陽性の非小細胞肺癌における術後補助療法」に対する適応追加の承認を取得した。　PD-L1発現状況の確認は、ロシュ・ダイアグノスティックスの病理検査用キット「ベンタナ OptiView PD-L1（SP263）」によって行う。同検査用キットはコンパニオン診断として2022年5月23日に適応追加の承認を取得している。　今回の承認は、非小細胞肺がんの術後補助療法における第III相臨床試験IMpower010試験の成績に基づいている。同試験は、腫瘍細胞でPD-L1が1％以上発現しているII期～IIIA期の非小細胞肺がんの手術および化学療法を実施後の患者において、支持療法と比較して、アテゾリズマブによる治療が再発または死亡のリスク（無病生存期間、DFS）を34％低下させた（ハザード比：0.66、95％信頼区間：0.50～0.88）。主な副作用（5％以上）は、甲状腺機能低下症、そう痒症、発疹、AST増加、ALT増加、甲状腺機能亢進症、発熱、関節痛等であった。■関連記事アテゾリズマブによるNSCLCアジュバント アジア人の成績（IMpower010）／日本臨床腫瘍学会免疫治療薬による非小細胞肺がん術後アジュバント「IMpower010」アテゾリスマブの非小細胞肺がん術後アジュバントが米国で承認／ロシュアテゾリズマブによるNSCLCアジュバントの成績は？（IMpower010）／ASCO2021

　ノボ ノルディスク ファーマは、2022年5月25日、2型糖尿病を効能・効果とする週1回投与のGLP-1アナログ製剤「オゼンピック皮下注2mg」の販売を開始した。オゼンピック皮下注2mgは、従来からインスリン製剤等に使用されているペン型注入器「フレックスタッチ」と同様の構造であり、投与に際してはA型専用注射針（30～34G）を使用する。オゼンピック皮下注2mgは用量調節・複数回使用が可能　オゼンピック皮下注については、2020年6月29日に単回投与デバイスを用いた同0.25mg SD、同0.5mg SDおよび同1.0mg SDが発売されている。しかし、2022年3月中旬頃から日本において出荷停止となっていた。オゼンピック皮下注 SDが出荷停止となったことに伴い、医療機関では代替薬への切り替えが行われていた。このような中、用量調節が可能な複数回使用製剤であるオゼンピック皮下注2mgが発売されることとなった。　なお、同社はオゼンピック皮下注 SDについて「当面は出荷停止が続く見込みだが、日本での供給再開を目指している」と述べている。オゼンピック皮下注2mg製品概要・製品名：オゼンピック皮下注2mg・一般名：セマグルチド（遺伝子組換え）・効能・効果：2型糖尿病・用法・用量：通常、成人には、セマグルチド（遺伝子組換え）として週1回0.5mgを維持用量とし、皮下注射する。ただし、週1回0.25mgから開始し、4週間投与した後、週1回0.5mgに増量する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、週1回0.5mgを4週間以上投与しても効果不十分な場合には、週1回1.0mgまで増量することができる。・適用上の注意：本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること・包装 1筒1.5mL：1本・承認年月日：2018年3月23日・薬価基準収載日：2022年5月25日・薬価：オゼンピック皮下注2mg：11,008円・発売日：2022年5月25日・製造販売元：ノボ ノルディスク ファーマ株式会社

　根治的膀胱摘除術を受けた転移のない膀胱がん患者において、体腔内尿路変向術（ICUD）を伴うロボット支援根治的膀胱摘除術（RARC）は開腹膀胱全摘除術（ORC）と比較し、術後90日間の生存および入院不要の院外療養日数を統計学的に有意に増加することが、英国・シェフィールド大学のJames W. F. Catto氏らによる医師主導型多施設共同第III相無作為化非盲検試験「iROC試験」の結果、示された。近年、RARCの実施頻度が増加しているが、ORCと比較して回復を改善するかどうかは不明であった。なお著者は、「今回示された両群の差については、臨床的意義があるかどうかまだ不確かである」と述べている。JAMA誌オンライン版2022年5月15日号掲載の報告。転移のない膀胱がん患者338例をロボット群または開腹群に無作為化　研究グループは、2017年3月～2020年3月の間に、英国内の9施設にて転移のない膀胱がん患者を登録した。適格基準は、転移のない尿路上皮・扁平上皮・腺がんまたは特殊型膀胱がん（≦N1）で、根治的膀胱摘除術の適応となる成人（18歳以上）患者であった。　適格患者338例を、ICUDを伴うRARC（ロボット）群（169例）またはORC（開腹）群（169例）に、尿路変向の種類および施設で層別化して無作為に割り付け、90日後、6ヵ月後および12ヵ月後に追跡調査を実施した（最終追跡調査日：2021年9月23日）。　主要評価項目は術後90日以内の生存および院外療養日数（術後入院期間・再入院・死亡の評価を意味する）、副次評価項目は合併症、有害事象、健康関連QOL、障害、全生存期間等を含む20項目であった。生存・院外療養日数中央値、ロボット群82日、開腹群80日で有意差あり　338例中317例が根治的膀胱摘除術を受けた（ロボット群161例、開腹群156例）。患者背景は平均年齢69歳、女性67例（21％）、術前化学療法歴107例（34％）、回腸導管再建282例（89％）であった。　主要評価項目の解析対象は305例（96％）で、術後90日以内の生存・院外療養日数中央値は、ロボット群82日（IQR：76～84）、開腹群80日（72～83）であった（補正後群間差：2.2日、95％信頼区間[CI]：0.50～3.85、p＝0.01）。　血栓塞栓性合併症（1.9％ vs.8.3％、群間差：－6.5％［95％CI：－11.4～－1.4］）および創傷合併症（5.6％ vs.16.0％、－11.7％［－18.6～－4.6］）は、ロボット群が開腹群より低頻度であった。　開腹群では、ロボット群より5週後の健康関連QOLが不良であった（平均EQ-5D-5Lスコアの群間差：－0.07、95％CI：－0.11～－0.03、p＝0.003）。また、5週後の障害も大きかったが（WHO DAS 2.0スコアの群間差：0.48、95％CI：0.15～0.73、p＝0.003）、12週以降には有意差はなくなった（同：0.38、0.09～0.68、p＝0.01）。　追跡期間中央値18.4ヵ月（IQR：12.8～21.1）において、ロボット群と開腹群とでがん再発（29/161例［18％］vs.25/156例［16％］）および全死因死亡（23/161例［14.3％］vs.23/156例［14.7％］）はいずれも有意差は認められなかった。

　心血管リスク因子であるBMI、収縮期血圧、総コレステロール値、トリグリセライド値および若年期喫煙は、とくに幼少期からの組み合わせで、成人期の心血管イベントおよび60歳前の心血管死と関連することが、米国・ミネソタ大学のDavid R. Jacobs Jr氏らによるInternational Childhood Cardiovascular Cohort（i3C）コンソーシアムの前向きコホート研究の結果、示された。小児期の心血管リスク因子は潜在的な成人期の心血管疾患を予測するが、臨床イベントとの関連は明らかになっていなかった。NEJM誌2022年5月19日号掲載の報告。3～19歳の約4万人を平均35年追跡、5つのリスク因子と心血管イベントの関連を解析　研究グループは、1970年代から1990年代にかけてi3Cコンソーシアムの7つの前向きコホートに登録された3～19歳の参加者4万2,324人を対象に、平均35年追跡し、小児期に最もよく評価される5つのリスク因子（BMI、収縮期血圧、総コレステロール値、トリグリセライド値、若年期喫煙）が成人期の心血管イベントに関連しているかを評価した。追跡調査は2015～19年に行われた。　リスク因子は、i3Cコンソーシアム内で正規化された年齢・性特異的zスコア、および5つのリスクzスコアの非加重平均として計算した複合リスクzスコアを用いて解析し、代数的に同等な成人の複合リスクzスコア（心血管イベント発生前）は小児期のリスク因子と同様に解析した。評価項目は、致死的心血管イベント、致死的または非致死的心血管イベントで、多重代入後に比例ハザード回帰分析を行った。　参加者4万2,324人のうち、所在が確認された生存者、原因が確認された死亡者、または死亡登録がなく生存していると推定された者の計3万8,589人が解析対象となった。登録時の背景は、男性49.7％、黒人15.0％、平均（±SD）年齢11.8±3.1歳であった。5つの複合リスクzスコア1単位増加当たり2.71倍　3万8,589人中319人（0.8％）に致死的心血管イベントが発生した。イベント発生時の年齢は47.0±8.0歳であった。成人期の致死的心血管イベントのハザード比は、各リスク因子zスコアに関しては総コレステロール値zスコアの1単位増加当たり1.30（95％信頼区間[CI]：1.14～1.47）から、若年期喫煙（ありvs.なし）の1.61（95％CI：1.21～2.13）の範囲であり、複合リスクzスコアに関しては1単位増加当たり2.71（95％CI：2.23～3.29）であった。　致死的または非致死的心血管イベントの解析対象は2万656人で、このうち779人（3.8％）にイベントが発生した。イベント発生時の年齢は47.1±7.4歳であった。致死的または非致死的心血管イベントのハザード比および95％CIは、致死的心血管イベントのハザード比および95％CIと類似していた。　成人期（心血管イベント発生前）のリスク因子に関するデータを有する1万3,401人（成人期調査時の年齢31.0±5.6歳）のサブグループでは、115人に致死的心血管イベントが発生し、補正後ハザード比は小児期の複合リスクzスコアに関して1単位増加当たり3.54（95％CI：2.57～4.87）、複合リスクzスコアの小児期から成人期の変化量の1単位増加当たり2.88（95％CI：2.06～4.05）であった。　同サブグループで致死的または非致死的心血管イベントは524人に発生し、補正後ハザード比はそれぞれ3.21（95％CI：2.69～3.85）および2.58（2.15～3.09）であり、致死的心血管イベントと結果は同様であった。

　転移性ホルモン感受性前立腺がん（mHSPC）に対する現在の標準治療は、アンドロゲン除去療法（ADT）にドセタキセルや第2世代抗アンドロゲン薬、もしくは放射線治療の併用である。本研究は標準治療にアビラテロンを追加する意義を検討した多施設ランダム化第III相試験（PEACE-1）である。　欧州7ヵ国における77施設において、ECOG PSが0～2でde novo mHSPC患者を対象としている。2013年11月から2018年12月までに1,173例の患者が登録され、標準治療296例、標準治療＋放射線治療293例、標準治療＋アビラテロン292例、標準治療＋アビラテロン＋放射線治療291例に割り付けられた。なお本研究の標準治療群にはADT単独投与、またはADT+ドセタキセル併用を含んでいる。　主要評価項目は画像診断によるrPFSとOSである。本試験は2×2要因デザインとなっており、アビラテロンと放射線治療の相互作用が統計学的に認められなかったことから、アビラテロン投与群のデータを集積して、アビラテロン投与群と非投与群に分け検討を行っている。その結果、アビラテロン投与群では非投与群（標準治療群、2.2年）に比してrPFS中央値は有意に延長し（4.46年、HR：0.54、p＜0.0001）、アビラテロン投与により46％PFSを低減していた。OS中央値もアビラテロン投与群では非投与群（標準治療群、4.72年）に比して有意に延長し（5.72年、HR：0.82、p＝0.030）、アビラテロン投与により18％死亡リスクを低減していた。　標準治療群でドセタキセルの投与によりrPFSもOSともに延長していたが、G3以上の有害事象は63％の患者に認められた。一方で標準治療＋ドセタキセル投与群にアビラテロンの上乗せにより、好中球減少、疲労感、発熱性好中球減少症の頻度に変化は認められなかった。　ADT＋ドセタキセルまたは放射線治療を含む標準治療群にアビラテロンを上乗せすることで、rPFSとOSの有意な延長を認め、有害事象の増加も認めなかった点は大変意義深い。標準治療にアビラテロンを加えることは、去勢抵抗性を獲得する前段階におけるmHSPCに対する強力な治療選択の1つになると考える。

「てんかん」についての認識ギャップ普通の人にとって、アルツハイマー病が高齢者の病気なら、てんかんは子供の病気だというのはいわば常識のようだ。またてんかんとけいれんは同義語だと思っている人は多いようだ。だから、「実はてんかんは高齢者に一番多い」と説明すると驚く人がほとんどである。さらに、「多くの高齢者てんかんでは、けいれんがみられない」と言うと「それ、本当!?」という反応が普通である。確かに小児期のてんかんも多いが、ご存じのように初老期以降に、てんかんの発症率も有病率も増加する。この様子を仮に図示するなら右に引っ張り上げられたＵ字型になる。さて初老期以降のてんかんでは、複雑部分発作が多い。多くは数十秒から数分の発作が起こり、普通は1時間以内のもうろう状態が続いてから元に戻る。その後で健忘を残す。ところがいずれのステージにおいても、多くはけいれんがみられない。しかも歩いたり食べたりは勿論、自転車やバイクの運転までできてしまうこともある。それだけに普通の人がてんかんだと思いもしないのも当然かもしれない。どうもこのような人では、認知症を疑われて、もの忘れ外来を受診する例が少なくない。というのは、本人にも周囲の人にも健忘が主症状だからである。つまり発作中とその後の記憶がないのはある意味当然だ。まわりの人には、「心ここにあらずの虚ろな目でおかしなことをしていた」などと映るが、後からそう言われても本人の記憶はまさにプッツンしている。だから周囲は、「これはボケの症状だな？」とみなすので、もの忘れ外来受診につながるようだ。認知症？てんかん？鑑別のポイントさて診察の場で、てんかんを疑うポイントがある。多いのはこのプッツン体験、つまりどうにもつながらない時間があるので、ここに強いこだわりと不安を訴えられるケースである。次に発作中でも動けるので、とんでもないことをやってしまうこともある。だがそんな自分が信じられない、「なぜこの私がこんなことを」と強い自責を示す方がある。筆者の記憶に残るのは、社長の実印を発作中に机の下のごみ箱に捨ててしまい、会社を上げて大騒ぎになった例である。類似例では、スーパーでの買い物の際に、てんかんを生じたためレジを通らずに商品を籠に入れたまま店を出ようとして警察沙汰になった例もある。この例では、取り調べに「どうしても自分が万引きしたとは思えない」と断固否定し続けたので受診に至ったのである。やっかいなのは、エピソディックな健忘事件だけでなく、「この頃、ずっと記憶が良くない」と述べる例が少なくないことである。確かに認知症にてんかんが合併と診断することもある。しかし「サブクリニカルな発作がしばしば起きているのだな」と考える例が多い。サブクリニカルというのは、第3者におかしいと思われるレベルではないし、本人もプッツンしたとは思わないのだが、脳内で軽度の異常放電が生じている状態という意味である。脳内でこうした異常放電を生じていれば、記憶をインプット（記銘）してもおそらく歩留まりは低下すると思われる。以上のような症状を、「プッツンのときは何の記憶もないし、普段でも記憶力は以前の80～90％程度に落ちた」と簡潔に表現した当事者がある。なおこうした方の脳波検査に際して、棘波のような診断的意味のある所見は必ずしも得られないことに注意が求められる。最終的にてんかんありの診断をして、抗てんかん薬により改善した症例において初回脳波検査で異常を捉えられる確率はせいぜい50％程度かなという個人的な印象がある。症状の多くは抗てんかん薬で改善する、ただし注意点もさて高齢になって初発するてんかんの背景には、老化と関連する諸要因、とくに脳神経学的な問題、例えば動脈硬化や脳出血・梗塞、脳外傷や認知症があると言われる。どれくらいてんかんが多くなるかについて、ナーシングホームの高齢者では在宅高齢者の7倍以上だが、これに神経学的な異常が重なると7～30倍にまだ高まるとした最近のレビューがある1）。自験例では、レビー小体型認知症、次いでアルツハイマー病の前駆期から初期に初発した人の割合がかなり高いという認識がある。なおてんかん症状の多くは抗てんかん薬で改善し、プッツンも80～90％程度におちた記憶も改善する。だから職場で上司から「見違える、蘇った」という称賛をもらう人も少なくない。もっとも認知症が基盤にある人では、緩徐に認知障害は進行していくようだ。終わりに抗てんかん薬の副作用への注意は言うまでもない。それらの中で最も注意が必要なのは、致命的な可能性もある皮膚疾患スティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson症候群）だろう。100万人に数人とされるが、指定難病として医療費助成制度もあるだけに、いかなる抗てんかん薬であっても油断は禁物である。参考1）Birnbaum AK,et al. Neurology. 2017 Feb 21;88:750-757.

厚生労働省は今年度から9年ぶりにヒトパピローマウイルス（HPV）子宮頸がんワクチンの積極的な接種勧奨を再開した。各自治体では定期接種の対象である現在小学6年生から高校１年生に相当する女子（2006年4月2日～2011年4月1日生まれ）とともに、接種勧奨中止という空白期間に対象年齢だった女性（1997年4月2日～2006年４月1日生まれ）向けの「キャッチアップ接種」も含めて、今後の接種勧奨の対応が必要になる。すでに各自治体のホームページにはこれらの情報が掲載されているが、実際の個別通知状況はまちまちだという。ちなみに私の娘はキャッチアップ接種の対象者だが、まだ個別通知は来ていない。実はすでにわが家の場合は「ワクチンマニア」の私が区の保健所に出向いて予診票を受け取りに行っている。ついでに言うと、わが家が居住する自治体はHPV以外の定期接種ワクチンは区の支所で予診票を受け取ることができるが、支所からは「子宮頸がんだけは扱いが別なんですよ」と言われ、わざわざ保健所まで出向いたという経緯がある。その際に保健所から、個別通知は6月に一斉送付すると聞いている。積極的接種勧奨が再開されたことは非常に喜ばしいことだが、長期間にわたって接種勧奨中止が続いていた影響で勧奨が再開されても対象者の親が尻込みをしてしまうケースもあると考えられる。当面、厚生労働省や各自治体はこうした「何となく怖い」と思っている人たちにどのように情報提供していくかが1つの課題になる。とりわけこの点は各自治体の工夫次第となる。一方でHPVワクチン接種に関しては国レベルでは2つの大きな課題が残されている。1つはすでに承認され、海外での接種では標準となっている9価HPVワクチンへの定期接種切替と、これまた海外では一般的になっている男性への接種拡大である。ここで書くのは釈迦に説法になってしまうが、現在日本でのHPV接種で使えるのは2価あるいは4価のワクチンである。実際の接種に使用されているのは、ほとんどが4価ではあるが、これでカバーできるハイリスクHPV型は約6～7割。これに対して9価は約9割。言うまでもなく9価を接種したほうが良いに決まっている。しかし、現在定期接種で採用されていない9価ワクチンを接種する場合、その費用は全額接種者の自費負担になる。しかもその価格は3回接種合計で10万円弱。これを個人で負担するのはかなり難儀だ。そしてこれは定期接種に採用しようとする国にとっても予算措置上頭の痛い問題になる。なんせ4価の定期接種の2倍の予算が必要になるからだ。この点は接種対象を男性に拡大することへの足かせにもなる。もっとも厚生科学審議会予防接種基本方針部会のワクチン評価に関する小委員会は3月4日に9価ワクチンを定期接種化する方針で一致しており、この点は時間が解決する段階に入っている。とはいえ今まさに接種を検討する側の心理からすれば、「早期に何とかならないのか？」と思うだろう。もちろん4価ワクチンの交叉免疫を考えれば、9価ワクチンと遜色のない効果は得られるだろうし、実際にそうした研究報告もある。とはいえ、同じ価格や労力を払うなら、より良いものを得たいというのがヒトの心理というもの。「一般消費財と医薬品・ワクチンを同等に扱うのは何事か」というご意見もあるだろうが、これまでの研究成果から見れば、その効果にほぼ疑いのないHPVワクチンならば、やはり9価ワクチンは早急に導入して欲しいと個人的にも思うところである。実際、自治体レベルではこうした一般生活者が当たり前に抱きそうな要望に応えているケースもごくわずかながらある。1つは静岡県富士市の事例である。同市では、（1）接種日時点で富士市に住民登録があること、（2）9価ワクチン以外のHPVワクチンの接種を1回も受けたことがないこと、（3）これまでに9価ワクチンの接種にかかる費用補助を受けたことがないこと、の3条件を満たした9価ワクチン接種希望者に対し、接種1回につき1万7,000円程度、1人最大3回まで補助をする方針を打ち出している。希望者は事前に同市健康政策課に申し出をしたうえで、医療機関で9価ワクチンを接種して接種費用全額を支払った後、補助交付申請で補助金が支払われる形式。やや煩雑ではあるが、9価ワクチン接種を選択肢として用意した点では画期的である。4月にこの一報に接した際に「この動きが全国に広がれば…」と思っていたが、今のところそうした動きは限定的だ。ところがそれを超える動きがつい最近登場した。秋田県のにかほ市である。同市はなんと現時点でHPVワクチンの接種対象者とキャッチアップ接種対象者に、9価ワクチン接種を希望する場合は全額補助をするという富士市以上の対応を打ち出したのだ。ちなみに、にかほ市は平成の大合併が行われた2005年10月に日本海に面する秋田県由利郡内の仁賀保町、金浦町、象潟町が合併してできた自治体である。馴染みのない人に簡単に説明すると、旧金浦町は日本人として初めて南極に上陸した白瀬 矗（のぶ）陸軍中尉の出身地であり、象潟町は江戸時代の俳人・松尾 芭蕉の紀行作品「おくのほそ道」に登場し、芭蕉が『象潟や　雨に西施（せいし）が　ねぶの花』という句を詠んだ場所である。私はにかほ市の市民福祉部健康推進課母子保健支援班に電話をしてその経緯を聞いてみた。今回全額補助を決めた経緯は？【担当者】世間でHPVワクチンの接種勧奨が再開されるかもしれないという話題が浮上してきたのが、昨年9～10月頃ですが、ちょうど10月に私達の地域をカバーしている由利本荘医師会（にかほ市とそこに隣接する由利本荘市で活動する医師会員によって構成）からぜひキャッチアップ接種の対象者への助成をして欲しいという要望書が出されました。その要望書では9価ワクチンについても若干触れられていて、そこで私達も検討を始めました。そして市内の医師と私たち自治体の保健師などで構成している母子保健委員会で、医師側のご意見を伺いたいということで、私たちから全額補助を提案させていただきました。その結果、委員会の中心的存在になっている医師からも任意接種であっても可能ならば自治体で全額助成し、住民の皆さんに貢献できるようにしたら良いのではないかとのご意見をいただき、今回の決定に至りました。当然、議会で予算措置が必要になりますよね。そこはすんなり決まった感じですか？【担当者】そうですね。実はこれまでも当市では、一昨年から定期接種化されたロタウイルスワクチンの接種費用全額補助を2013年から始めていましたし、現在も任意接種のおたふく風邪ワクチンの接種費用も全額補助をしています。以前から経済的な問題よりも住民の方々の選択肢を増やせるようにしようという流れがありました。そうした従来からの経緯もあって市議会議員の皆さんも地元医師の意見を信頼していますし、小さな市であるため意見が浸透しやすい、理解が広まりやすい環境があると言えるかもしれません。市のホームページに掲載されている接種協力医療機関（15ヵ所）を見させていただきましたが、そのほとんどが隣接する由利本荘市（13ヵ所）の医療機関です。確かに医師会がにかほ市と由利本荘市を束ねる広域になってはいますが、自治体をまたぐ形で協力医療機関を確保するとなると、調整は難しくありませんでしたか？【担当者】従来から定期接種になっているワクチン接種を「由利本荘市のかかりつけの医療機関で受けます」という方もいたので、自治体をまたいで接種することがごく当たり前に行われています。逆に由利本荘市の方がにかほ市で接種しているケースもあるはずです。それほど距離的にも離れてるわけでもないので、とくに問題はありません。全額補助を発表されてから問い合わせはありましたか？【担当者】ありますね。ただ、接種協力医療機関との契約では4月1日から接種開始となっていましたが、全額助成の最終決定が年度末ギリギリだったこともあって、実際のHPVワクチンの定期接種対象者やキャッチアップ接種対象者に直接通知を出せたのは、4月後半でした。そのため4月末時点での実績はまだ少ない状況ですが、これから本格的に申し込みが増えてくるだろうと予想しています。ちなみに、にかほ市で今年度にHPVワクチン接種対象となるのは定期接種、キャッチアップ接種含め451人。市の予算では現時点でうち80人がこの全額助成を利用すると想定し、720万円の予算を計上。希望者が多い場合は、補正予算対応も検討するという。今回のにかほ市の全額助成が成立した背景にはいくつかの要因が考えられるだろう。私個人の雑感も含めて、ざっと挙げると以下のようになる。（1）小規模な自治体ゆえに対象者が多くなく、予算がそれほどかからない（2）行政側がもともとワクチン接種の推進に意欲的（3）地元医師会と自治体の日常的な意思疎通が良好（4）過去にも実績があるまた、にかほ市の場合、人口2万3,272人で65歳以上の高齢者割合は39.5％と典型的な高齢化社会の縮図のような自治体であり、そのためか市の広報を見ても子育て対策にかなり注力している。もっともこうした条件が当てはまる自治体はにかほ市だけではなく、全国各地に存在する。つまり同様のことができる潜在力を持つ自治体はほかにもあるはずである。また、今回の接種勧奨の再開に当たっては、勧奨中止期間に接種機会を逃し、定期接種の対象年齢を過ぎてから今年3月31日までにHPVワクチンの任意接種を自費で受けた人へも接種費用の償還払いを実施しており、一部自治体では全額ではないもののこのケースで9価ワクチン接種対象者も償還払いの対象としている。その意味では当面の9価ワクチン接種希望者に対しては、にかほ市型ではない富士市型での対応も十分選択肢として取れるのではないだろうか。本連載での第73回でも触れたが、HPVワクチンに関する自治体の動きには地域の医師会の働きかけは大きな影響を与える。今回のにかほ市の事例でもそれは明らかである。接種勧奨再開という好機だからこそ、各地域で活動している医師の皆さんの「もう一押し」がモノを言う局面とさえいえる。そこで思い出したのが中華人民共和国の建国にこぎつけた中国共産党の毛沢東の戦略「農村が都市を包囲する」だ（念のため言っておくと私は共産主義者ではない）。中国共産党は日中戦争期、日本軍との戦いで国内が一致団結するためにすでに内戦状態だった政敵の国民党と「国共合作」で協力関係を締結した。しかし、日本のポツダム宣言受諾で目的を達成した両党は、その後は再び血みどろの内戦へ突入する。しかし、中国共産党にとって当時の中国を代表する中華民国政府を握り、富裕層の支持を得ていた国民党との内戦は圧倒的に不利。実際、内戦再開当初は都市部から共産党勢力は駆逐され、党員数は激減する。そこで毛沢東が取った戦略が都市部から内陸部へ退き、農村部で支持を獲得しながら最終的に国民党に勝利する「農村が都市を包囲する」戦略だったのだ。実際、中国共産党は約5年で国民党に勝利する。従来からこの手法は政治だけでなく、さまざまな領域での戦略の見本になると私自身は考えている。その意味で今回の9価ワクチンの定期接種開始も「地方が中央を包囲する」形で早期に実現すればと密かに願っている。

第28回　オピオイドの換算表を見たことありますか？投与経路を変更する際は、投与量の調整が必要になります。今回はオピオイドを調整する際の「山場」となる、この投与量変更について解説しましょう。今日の質問モルヒネを内服していたがん患者さんが、腸閉塞を起こして内服ができなくなってしまいました。オピオイドって急に投与中止するのは良くないですよね？ そうなると投与経路を変更した方がいいと思うのですが、こうした場合、どう対応すればよいのでしょうか？緩和ケアを実践していくうえでは、腸閉塞や呼吸困難の増悪、看取りが近くなり意識の悪化がみられる…といったさまざまな理由で、オピオイドが内服できなることがあります。こうした場合には投与経路を変更する必要があります。今回の質問の状況では、モルヒネの内服が難しいとのことなので、投与経路だけの変更であれば、モルヒネの注射薬に変更する対応となります。注射薬は病院では持続静脈注射で投与することが多く、緩和ケア病棟や在宅では持続皮下投与が好まれます。注射薬に変更する際の投与量は注意が必要です。内服量をそのまま注射で投与すると、過剰投与になってしまいます。そこで必要になるのが換算表です。換算表とは、オピオイドの種類や投与経路を変更した際に、同じだけの効果を期待できる投与量を換算した表です。日本緩和医療学会が公開している「がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2020年版」では、たとえばモルヒネの場合、「静脈内投与・皮下投与であれば10～15mg、経口投与であれば30mg、直腸内投与であれば20mg」といったように薬剤ごとの換算表が示されています。「がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2020年版」／換算表は59頁換算表はインターネット上でも多く公開されているので、使いやすいものを探してみましょう。換算比はある程度幅があるため、換算表によって多少の違いがあります。さらに患者さんの体格や肝腎機能によっても適切な投与量は異なるので、換算表はあくまでも目安であることにも留意してください。今回の患者さんで、モルヒネを経口から静脈内投与もしくは皮下投与に変更する場合は、投与量をおよそ半分に減らす必要があります。このあたり、何度も対応していれば自然と慣れますが、慣れていない方は、きちんと換算表で確認することや薬剤師と相談することをお勧めします。以前、研修医に「この患者さん、経口投与ができなくなったとしたら、何を、どのくらいの量、どの投与経路に変更する？」と聞いたら、ずいぶん多い投与量の回答が返ってきました。確認すると、一桁間違って計算したせいで10倍の投与量になっていたのです。10倍量を投与するのはさすがに危険です。慣れていないとこうしたことが起こるので、慎重に対応しましょう。今回のTips今回のTipsオピオイドスイッチングの際は、換算表を使って丁寧に計算しましょう。

　自然災害は、メンタルヘルスに重大な影響を及ぼす。2018年7月の西日本豪雨は、日本で発生した最大級の洪水災害の1つである。広島大学の岡崎 悠治氏らは、災害前後のベンゾジアゼピン処方の変化について評価を行った。その結果、被災者における災害後のベンゾジアゼピン処方率が上昇し、その影響は1年以上継続していたことを報告した。Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology誌オンライン版2022年4月26日号の報告。　西日本豪雨による洪水被災地における、2017年7月～2019年6月のレセプト情報データベースに基づき、レトロスペクティブコホート研究を実施した。被災地域住民を、地方自治体の認定により被災者と非被災者に分類した。次に、災害前のベンゾジアゼピン使用状況に基づき、非使用者、頓服使用者、継続使用者の3群に分類した。災害前後のベンゾジアゼピン処方状況を比較し、被災地域住民における災害の影響を推定するため、ロジスティック回帰モデルを用いた差分の差分法（DID）分析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・被災地域住民500万129人中、3万1,235人が被災者であった。・災害前後のベンゾジアゼピン平均処方率は、被災者で11.3％から11.8％へ上昇し、非被災者では8.3％から7.9％に低下した。・DID分析では、被災者のベンゾジアゼピン処方は、災害直後から有意な上昇が認められ（調整オッズ比：1.07、95％CI：1.05～1.11）、その影響は災害後1年間継続していた（同：1.20、95％CI：1.16～1.24）。

　片頭痛の急性期治療の臨床試験において、最近、最も厄介な症状が主要なエンドポイントとして推奨されるようになっている。ほとんどの臨床試験や観察研究は欧米で実施されているが、最も厄介な症状として挙げられているのは羞明である。台湾・国立成功大学のYi-Hsien Tu氏らは、台湾の片頭痛患者の大規模サンプルにおける最も厄介な症状の分布、臨床的関連、治療反応について調査を行った。その結果、台湾の片頭痛患者における最も厄介な症状は、悪心、音声恐怖、羞明の順であったが、最も厄介な症状と片頭痛の治療反応率は類似しており、片頭痛の急性期治療のアウトカム指標と最も厄介な症状が関連していることが報告された。Headache誌オンライン版2022年4月25日号の報告。　対象は、台北栄民総医院の頭痛専門外来で新規に片頭痛と診断された患者。すべての患者に対し、最も厄介な症状を含む頭痛プロファイルのアンケートを実施した。最も厄介な症状とこれまでの急性期治療に対する反応率との臨床的関連を分析した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者数は1,188例（女性の割合：79.4％、平均年齢：39.0±12.1歳）。・最も一般的かつ厄介な症状は悪心（729例、61.4％）であり、次いで音声恐怖（280例、23.6％）、羞明（122例、10.3％）であった。・症状の順位は、性別、年齢で違いが認められなかった。・前兆のある片頭痛は、前兆のない片頭痛と比較し、羞明との関連が認められた（調整オッズ比[aOR]：2.97、95％CI：1.76～5.0、p＜0.001）。・慢性片頭痛患者では、最も厄介な症状として音声恐怖との関連が認められた（aOR：1.51、95％CI：1.13～2.01、p＝0.005）が、悪心は可能性が低かった（aOR：0.68、95％CI：0.53～0.88、p＝0.004）。・最も厄介な症状が異なる患者では、これまでの急性期治療と同様の治療反応が認められており、全体的な治療反応率は52.2％であった（1,053例中550例）。

　「コーヒーは身体に良い」という論文報告が散見されるも、コーヒー豆に含まれるジテルペン（とくにカフェストール、カーウェオール）が血清コレステロールを上昇させてしまうという報告1）もある。だが、このジテルペンの影響はコーヒーの抽出方法によって異なるようだ。そこで今回、ノルウェー・トロムソ大学のAsne Lirhus Svatun氏らがコーヒーの抽出方法、なかでも研究数の少ないエスプレッソコーヒー（短時間で高圧抽出）と血清総コレステロール（S-TC：serum cholesterol）との関連性を調査した。その結果、エスプレッソコーヒーの消費量は、血清総コレステロールの増加と関連しており、女性と比較して男性のほうが有意に強い関連が示された。また、ボイルド（サイフォン式など）/プランジャーコーヒー（フレンチプレスなど）を摂取したの場合は男女ともに血清総コレステロールが増加し以前の研究で示された結果と同様だったが、フィルターろ過コーヒーに至っては女性で血清総コレステロールがわずかに増加したことが示された。Open Heart誌4月号掲載の報告。エスプレッソコーヒーを毎日カップ3～5杯飲む人は血清総コレステロール増　研究者らは、ノルウェー北部で行われた横断研究であるトロムソ研究第7回調査（n=2万1,083、40歳以上［平均年齢：56.4歳］）の人口データを使用。多変量線形回帰モデルを使用して、エスプレッソコーヒーの消費量と血清総コレステロールの関連を調査し、性別とコーヒー消費量の関連などを評価した。質問ではコーヒーの抽出方法を「フィルターコーヒー」「ボイルド/フレンチプランジャーコーヒー（粗挽きコーヒー）」「インスタントコーヒー」「エスプレッソベースのコーヒー（コーヒーマシン、カプセルなど）」の4種類とし、1日の消費量に応じて、対象者をカップ0杯、1〜2杯、3〜5杯、6杯以上にグループ分けした。　エスプレッソコーヒーと血清総コレステロールとの関連性を調査した主な結果は以下のとおり。・エスプレッソコーヒーの摂取量が１日あたりカップ0杯の参加者と比較して、毎日カップ3～5杯飲む人は、血清総コレステロール増加と有意に関連しており、女性で0.09mmol/L（95％信頼区間[CI]：0.01～0.17）、男性で0.16mmol/L（95％CI：0.07～0.24）だった。 ・ボイルド/プランジャーコーヒーについても1日あたりカップ0杯の人と比較して、毎日カップ6杯以上飲んだ場合は、血清総コレステロールが増加し、女性で0.30mmol/L（95％CI：0.13～0.48）、男性で0.23mmol/L（95％CI：0.08～0.38）だった。・フィルターろ過のコーヒーを毎日カップ6杯以上の飲んだ場合の血清総コレステロールは、女性で0.11mmol/L（95％CI：0.03～0.19）高くなるのに対し、男性では関連性がみられなかった。・インスタントコーヒーの消費量に有意な線形傾向があったが、飲んでいない参加者を除外した場合、用量反応関係は示されなかった。・ボイルドまたはプランジャーコーヒーを除くすべてのコーヒー抽出型で性差が有意にみられた。　なお、エスプレッソコーヒーのようにノンフィルターコーヒーではLDLコレステロールを含む成分なども取り除かれていないことから、1日あたりカップ9杯以上を摂取すると心血管疾患（CVD）による死亡リスクが最大25％増加すると、他研究2）より報告されている。

　高リスクIgA腎症患者において、経口メチルプレドニゾロンによる6～9ヵ月の治療は、プラセボと比較して、腎機能低下・腎不全・腎疾患死亡の複合アウトカムのリスクを有意に低下させた。ただし、経口メチルプレドニゾロンの高用量投与では、重篤な有害事象の発現率が増加した。中国・北京大学第一医院のJicheng Lv氏らが、オーストラリア、カナダ、中国、インド、マレーシアの67施設で実施された多施設共同無作為化二重盲検比較試験「Therapeutic Effects of Steroids in IgA Nephropathy Global study：TESTING試験」の結果を報告した。本試験は、重篤な感染症が多発したため中止となったが、その後、プロトコルが修正され再開されていた。JAMA誌2022年5月17日号掲載の報告。メチルプレドニゾロンの用量を0.6～0.8mg/kg/日から0.4mg/kg/日に減量し、試験を再開　研究グループは、2012年5月～2019年11月の期間に、適切な基礎治療を3ヵ月以上行っても蛋白尿1g/日以上、推定糸球体濾過量（eGFR）20～120mL/分/1.73m2のIgA腎症患者503例を、メチルプレドニゾロン群またはプラセボ群に1対1の割合に無作為に割り付けた。　メチルプレドニゾロン群は、当初、0.6～0.8mg/kg/日（最大48mg/日）を2ヵ月間投与、その後4～6ヵ月で減量・離脱（8mg/日/月で減量）するレジメンであったが、メチルプレドニゾロン群に136例、プラセボ群に126例、計262例が無作為化された時点で重篤な感染症の過剰発生が認められたため、2015年11月13日に中止となった。その後、プロトコルを修正し、メチルプレドニゾロン群は、0.4mg/kg/日（最大32mg/日）を2ヵ月間投与、その後4～7ヵ月で減量・離脱（4mg/日/月で減量）するレジメンに変更するとともに、ニューモシスチス肺炎に対する抗菌薬の予防的投与を治療期間の最初の12週間に追加した。　2017年3月21日に修正プロトコルで試験が再開され、2019年11月までに241例（メチルプレドニゾロン群121例、プラセボ群120例）が登録された。　主要評価項目はeGFR40％低下・腎不全（透析、腎移植）・腎疾患死亡の複合で、副次評価項目は腎不全などの11項目とし、2021年6月まで追跡調査した。メチルプレドニゾロン群で複合アウトカムが有意に減少、高用量では有害事象が増加　無作為化された503例（平均年齢：38歳、女性：198例［39％］、平均eGFR：61.5mL/分/1.73m2、平均蛋白尿：2.46g/日）のうち、493例（98％）が試験を完遂した。　平均追跡期間4.2年において、主要評価項目のイベントはメチルプレドニゾロン群で74例（28.8％）、プラセボ群で106例（43.1％）に認められた。ハザード比（HR）は0.53（95％信頼区間[CI]：0.39～0.72、p＜0.001）、年間イベント率絶対群間差は－4.8％/年（95％CI：－8.0～－1.6）であった。　メチルプレドニゾロン群の各用量について、それぞれのプラセボ群と比較して主要評価項目に対する有効性が確認された（異質性のp＝0.11、HRは高用量群0.58［95％CI：0.41～0.81］、減量群0.27［95％CI：0.11～0.65］）。　事前に規定された11項目の副次評価項目のうち、腎不全（メチルプレドニゾロン群50例［19.5％］vs.プラセボ群67例［27.2％］、HR：0.59［95％CI：0.40～0.87］、p＝0.008、年間イベント率群間差：－2.9％/年［95％CI：－5.4～－0.3］）などを含む9項目で、メチルプレドニゾロン群が有意に好ましい結果であった。　重篤な有害事象の発現は、メチルプレドニゾロン群がプラセボ群より多く（28例［10.9％］vs.7例［2.8％］）、とくに高用量群で高頻度であった（22例［16.2％］vs.4例［3.2％］）。

　臨床試験の有害事象の伝達において、グラフ化（可視化）は強力なツールであり従来の頻度表に代わる他の視点を提供し、臨床試験の報告書で有害事象の可視化の使用が増加することよって、明確な情報の提示とより有益な解釈が可能となる。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのRachel Phillips氏らが、有害事象を視覚的に提示するための推奨事項を作成するコンセンサス研究の結果を報告した。有害事象のデータは複雑であるが、可視化は安全性プロファイルを明確にし、潜在的な副作用の特定に役立つ可能性がある。著者は、「デシジョンツリーは可視化の選択を補助するが、最終的には統計学者および臨床試験チームがそのデータと目的に最適な可視化を決定しなければならない」と述べている。BMJ誌2022年5月16日号掲載の報告。治験に携わる統計学者、医療経済学者、グラフィックデザイナーらでコンセンサス会議　コンセンサスグループは、UK Clinical Research Collaborationに登録されている15の臨床試験ユニットから統計学者20人と、学術的な公衆衛生部門に所属する医療経済学者1人、業界の統計学者1人、BMJ誌のマルチメディアチームの一員であるデータグラフィックデザイナー1人、医師2人から構成された。　統計手法の方法論的なレビューにより、コンセンサスグループメンバーが推奨する可視化法を特定し、3回にわたる会議で可視化の推奨に関するコンセンサス（有効投票数の60％以上）が得られた。　メンバーは、合意された枠組みに対する候補となる可視化を再検討し、また批評的に評価して、それぞれの可視化を承認するかどうか投票した。スコアが閾値をわずかに下回った場合（50～60％）は、さらなる議論のため再考され、コンセンサスが得られるまで再投票が行われた。推奨されるグラフ化は10種類、アウトカムの種類や状況に応じて選択　28種類の可視化法が検討され、そのうち10種類が、研究者が主要な研究結果を発表する際に検討するよう推奨された。　提示する可視化法の選択は、アウトカムの種類（たとえば、頭痛の発生の有無など追跡期間中に経験したイベントの発生数［2値変数］、治療開始から頭痛発生までの時間［time-to-event］、血球数の個々の結果［連続変数］など）や、状況（有害事象のプロファイル全体を評価するか、特定のイベントまたは関心のあるイベントに関する直接的なメッセージを伝えるか）に依存する。すなわち、有害事象のプロファイルを示す場合は、アウトカムの種類が2値変数ではドットプロット、積み上げ棒グラフ、カウントでは棒グラフ、連続変数では散布図マトリックスが推奨され、time-to-eventでは推奨される方法なし。1つのイベントについて示す場合は、アウトカムの種類がtime-to-eventではKaplan-Meierプロット、生存率（Survival ratio）プロット、平均累積関数プロットが、連続変数では折れ線グラフ、バイオリンプロットおよびカーネル密度プロットが推奨された。　また、どの可視化法を使用するかの決定に役立つデシジョンツリーが提示され、各可視化法については、プロットの説明、解釈、潜在的な限界、標準的な統計ソフトで実施可能なコード等がまとめられている。

四百二十七の段　睡眠いろいろ先日のこと、外来で患者さんに尋ねられました。患者「先生方は働き過ぎですよ。いつ寝ているんですか？」中島「患者さんの話を聞きながら、コクリコクリとしていますんで」患者「御冗談を」中島「あの先生は話をよく聴いてくれるってね、喜ばれています」実際、昼間でも眠くなることがあります。自分の睡眠を振り返ってみると、良く眠れるときと、そうじゃないときがあります。昼間に１万歩以上歩き、夕食の後に風呂に入り、ちゃんと歯も磨いて床に就く。こういうときにはぐっすり眠れます。爽やかな夢の途中で気持ち良く目が覚め、だいたい6時間半くらいの睡眠になっているかな。一方、良くないときというのは、いくつかパターンがあります。夕食の後にちょっとだけ横になるつもりが、そのまま寝落ちし、夜中に目を覚ますと、部屋の電気がつけっぱなしになっている。寝る前に腹筋をして目が冴えてしまい、いつまで経っても眠れない。夜中に何度もトイレに起きて、睡眠が分断される。こういった悪いパターンのときは、5時間ほどしか眠れておらず、昼も眠くなることがあります。ついうっかり、会議の最中にうつらうつらしてしまうことも……。さすがに、患者さんの話を聴きながら寝てしまったことはほとんどありません。が、たまにはあります。さて、私は毎朝7時半頃に救急外来に行くのですが、夜勤の看護師さんたちの顔ぶれがあまり変わらないことに、最近になって気付きました。中島「あれっ、いつも同じ顔を見ているような気がするけど」夜勤「私、夜勤専従なんです」中島「もっぱら夜に働いているってこと？」夜勤「そうなんですよ」通常の、昼に働き時々夜勤が入る、というパターンとは違うようです。昼はまったく働かず、夜勤だけやっているわけですね。中島「じゃあ、何時から何時まで働いているわけ？」夜勤「日によりますけど、だいたい16時から翌朝8時までとか、そんな感じですね」中島「それ、無茶苦茶しんどそうだけど」夜勤「慣れたらこっちのほうが楽ですよ」完全に昼夜逆転してしまっているのですかね。中島「でも、昼間寝ていたら、インターホンが鳴って起こされたりしないかな。ピンポーンって」夜勤「宅急便なんか滅多に来ないですから」電話と同じように、インターホンも音を切っておくといいかもしれません。ただ、昼に寝ているのであれば、役所や銀行に用事があるときはどうしているのでしょうか。これはこれで、ちょっと興味があります。やはり、ぐっすり眠ってすっきり目覚めるのは、万人の欲するところ。人それぞれに工夫やドラマがあり、睡眠談義は尽きません。読者の皆様の睡眠はいかがでしょうか？最後に1句新緑の　朝に目覚めて　出勤だ

1 疾患概要■ 概念・定義甲状腺クリーゼ（Thyrotoxic storm or crisis）とは、甲状腺中毒症の原因となる未治療ないしコントロール不良の甲状腺基礎疾患が存在し、これに何らかの強いストレスが加わったときに、甲状腺ホルモン作用過剰に対する生体の代償機構の破綻により複数臓器が機能不全に陥った結果、生命の危機に直面した緊急治療を要する病態をいう。■ 疫学甲状腺クリーゼはまれな病態で、入院した甲状腺中毒症の1～2％を超えないと言われている。日本甲状腺学会と日本内分泌学会の共同委員会（赤水班）による2009年の全国調査では、わが国での発生率は入院患者10万人あたり0.2人であり、推計患者数は確実例が約150人/年、疑い例が約40人/年と算出された。致死率は約11％である。■ 病因病因は不明であり、クリーゼの発症は必ずしも甲状腺ホルモンの血中濃度によらない。急激な甲状腺ホルモンの放出や、交感神経系の活性化、重症疾患でみられる甲状腺ホルモンの感受性上昇や蛋白結合能の低下などの関与が考えられている。甲状腺疾患としてバセドウ病が最も頻度が高いが、機能性甲状腺腫瘍、アイソトープ治療、甲状腺手術、破壊性甲状腺疾患などでも報告されている。甲状腺外の誘因としては、感染症、外傷、妊娠・分娩、副腎皮質機能不全、糖尿病ケトアシドーシス、虚血性心疾患、ヨード系造影剤の投与、強いストレスなど多岐にわたる。■ 症状甲状腺クリーゼでは複数臓器の機能不全が起きるが、代表的な症状は以下の通りである。1）甲状腺腫バセドウ病ではびまん性腫大を示すことが多く、結節性の甲状腺機能亢進症では、結節を触知することがある。亜急性甲状腺炎では局所の圧痛を示す。2）中枢神経症状甲状腺クリーゼの中心的な症状であり、意識障害、不穏、譫妄、精神異常、傾眠、痙攣、昏睡がある。3）発熱基礎代謝亢進にともない、発熱（38℃以上）とともに多汗を生じる。4）循環器症状高度の頻脈、心房細動、心不全症状、ショックを起こすことがある。5）消化器症状腸管蠕動運動亢進による下痢、嘔気・嘔吐、肝障害に伴う黄疸を示すことがある。また、肝機能不全による肝障害・黄疸を呈することがある。■ 予後現在においても致死率は高く、10～75％と言われていたが、わが国での全国疫学調査の結果では致死率10％以上であった。死因は、多臓器不全、腎不全、呼吸不全などで、また不可逆的な神経学的障害が残存することもある。予後規定因子として、ショック、播種性血管内凝固症候群（DIC）、多臓器不全があり、入院時に重症度に応じて予後が不良となる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）甲状腺クリーゼの診断には、古くからのBurch-Wartofskyの診断スコアが使用されてきたが、必ずしも科学的エビデンスに裏付けされたものではなかった。より一層科学的根拠に基づく診断基準を求めて、わが国では、赤水らによる甲状腺クリーゼの診断基準が策定された。必須項目は甲状腺中毒症の存在であり、（1）中枢神経症状、（2）発熱、（3）頻脈、（4）心不全症状、（5）消化器症状の5項目が主要な症状・症候として選択された（表1）。表1　甲状腺クリーゼの診断基準画像を拡大する甲状腺中毒症の存在下に、「中枢神経症状＋他の症状項目が1つ以上あるもの」か、「中枢神経症状以外の症状項目が3つ以上あるもの」を、甲状腺クリーゼ確実例とする。中枢神経症状以外の症状項目2つ、または夜間・休日など甲状腺中毒症が確認できない状況下で、甲状腺疾患の既往、眼球突出、甲状腺腫の存在があり、確実例の条件を示す者を疑い例とする。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）診断基準の確定の後、甲状腺クリーゼの予後改善を目指して、診療ガイドライン2017年版が作成された。甲状腺クリーゼと診断された場合、二次ABCDE評価（Airway, Breathing, Circulation, Dysfunction of central nervous system, and Exposure & environmental control）を行ない、Acute Physiologic Assessment and Chronic Health Evaluation（APACHE）IIスコアに基づき集中治療の要否を判断する。冷却・解熱剤の投与とともに抗甲状腺薬、無機ヨードならびに副腎皮質ステロイドを開始する（図）。また、APACHEIIスコア9以上では集中治療室（ICU）での管理が勧められる。図　甲状腺クリーゼ治療のアルゴリズム画像を拡大する甲状腺クリーゼに至った誘因の除去を行い、感染症などの合併に関しては個別に治療を行なう。中枢神経症状に対する治療は精神科救急医療ガイドラインなどに準じて行うが、器質的疾患（脳血管障害・髄膜炎・代謝異常・中毒など）がクリーゼの誘因となりうるので鑑別診断を必ず行う。心拍数150/分以上の洞性頻脈や頻拍性心房細動を認める場合、β1選択性短時間作動型β遮断薬やジギタリス製剤で心拍数を管理し、必要に応じて電気的除細動も考慮する（表2）。表2　甲状腺クリーゼの各々の病態に対する治療の概要画像を拡大するその他、うっ血性心不全、急性肝不全、播種性血管内凝固症候群（DIC）、急性腎不全、横紋筋融解症、成人型呼吸促拍症候群（ARDS）などがみられる場合があり、予後不良となるので、各々の病態に応じた集学的治療が必要とされる。甲状腺クリーゼにおける治療的血漿交換の絶対的適応は、急性肝不全合併例で、相対的適応はクリーゼに対する治療開始24～48時間後においてもコントロール不能の甲状腺中毒症である。APACHEIIスコアならびにSOFA（Sepsis-related Organ Failure Assessment）スコアが予後と関連する。4 今後の展望今回のガイドライン作成にあたり、国内の多くの施設に症例報告収集の支援をいただいたが、ガイドライン発行後、治療の方法ならびに生存率なども変化しているため、現在日本甲状腺学会により前向きの全国調査が行われている。5 主たる診療科内分泌・代謝内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本内分泌学会　甲状腺クリーゼ（一般利用者向けのまとまった情報）難病情報センター　甲状腺中毒クリーゼ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本甲状腺学会　甲状腺クリーゼの診断基準（第2版）（医療従事者向けのまとまった情報）日本甲状腺学会　甲状腺クリーゼ診療ガイドライン2017年版Digest版（医療従事者向けのまとまった情報）1）Akamizu T, et al. Thyroid. 2012;22:661-679.2）Burch HB, et al. Endocrinol Metab Clin North Am. 1993;22:263-277.3）Isozaki O, et al. Clin Endocrinol(Oxf). 2016;84: 912-918.4）Satoh T, et al. Endocr J. 2016;63:1025-1064.5）日本甲状腺学会・日本内分泌学会. 甲状腺クリーゼガイドライン2017.南江堂,2017．公開履歴初回2022年5月26日

第10回　口腔の傷（歯牙や舌、頬粘膜損傷）に対する縫合処置《解説》今回は幸いキズモンスターの発生前に正しい処置をすることができました。詳細は後述しますが、歯牙損傷がある場合は先に歯科受診を勧めることもあります。口腔内の傷について、食物が残留しやすい場所であることを考えると、目安として2cm以上の創は縫合を検討しましょう。2cm以下の場合、止血が得られていれば自然治癒が期待できます。それでは、部位による処置について簡単に解説していきます。（1）舌損傷浅い創でも出血が持続することがあります。粘膜と筋層を大きめに4−0、5−0の吸収糸で緩めに縫合しましょう。縫合糸を締め込むと舌浮腫になり、断裂や壊死の原因となります。（2）頬粘膜損傷必ず耳下腺管、顔面神経損傷の有無と、異物の有無を確認しましょう。耳下腺管の損傷を疑う所見自覚症状に乏しいとしても、創部からの唾液とおぼしき滲出液を持続的に見て、滲出液のアミラーゼ値を調べて高値であるかどうかを確認します。顔面神経の損傷を疑う所見顔面神経頬枝は耳下腺管とほぼ平行に走行しています。口角や上口唇を引き上げる動作を担っており、損傷している場合は口唇が下垂して鼻唇溝が消失したり、口笛を吹くように口をすぼめたときに左右差があったりするので、確認しましょう。上記を疑う場合は可及的速やかに形成外科へ紹介すべきです。粘膜のみの損傷であれば4−0、5−0の撚り糸の吸収糸を大きめにかけて最小限の縫合を行います。貫通創の場合は、筋層を含む皮下組織と表皮を縫合し、口腔内はまばらに縫合しましょう。縫合時に耳下腺の開口部（乳頭部）を損傷しないように注意しましょう（下図参照）。硬口蓋、軟口蓋損傷は上皮化良好な場合が多いです。口蓋刺創の場合、外見上の傷はわずかでも頭蓋内などに達している可能性を常に念頭に置く必要があります。図：耳下腺周囲の解剖図（3）歯牙損傷欠けたり抜けたりした歯がある場合は、捨てずに元の場所に整復した後、隣接歯牙とワイヤーなどで応急的な固定処置を行っておき、歯科処置を依頼しましょう。受診相談時に歯牙損傷を疑う場合は、その時点で歯科のある病院を勧めるのが良いでしょう。永久歯が完全脱臼した場合、予後は歯槽骨外に置かれていた条件と時間に直接相関します。乳歯が脱落した場合、発育中の後継永久歯が損傷される危険性があれば再植はしないのですが、判断は歯科口腔外科でしてもらいましょう。脱落歯は保存溶液に入れて、できるだけ早く歯科口腔外科を受診してもらいましょう！保存溶液は、望ましい順に、1.移植臓器輸送用溶液2.細胞培養用培地3.冷たいミルク（ロングライフミルクや低脂肪乳を除く）4.生理食塩水となっています1）。参考1）日本外傷歯学会. 歯の外傷治療ガイドライン 改訂版. 2012.波利井 清紀ほか監修. 形成外科治療手技全書III 創傷外科. 克誠堂出版;2015.安瀬 正紀監修, 菅又 章編. 外傷形成外科―そのときあなたは対応できるか. 克誠堂出版;2007.Frank H. Netter著, 相磯 貞和訳. ネッター解剖学アトラス 原著第4版. 南江堂;2007.

日本医師会（日医）の会長選を巡り、大きな動きが出てきた。再選を目指していた現職の中川 俊男氏が一転、出馬を断念。一方、5月24日に正式に出馬表明した常任理事の松本 吉郎氏には、前回会長選で中川氏を応援した大票田でもある都道府県医師会が支持しているため、次期会長就任は確実な見通しだ。このような事態は、会内における中川氏への不満や不信が、事実上のクーデターを招いたものと見られる。松本陣営副会長候補は有力団体出身者松本氏の出馬会見には、副会長候補の茂松 茂人氏（大阪府医師会会長）、角田 徹氏（東京都医師会副会長）、猪口 雄二氏（日医副会長、全日本病院協会〈全日病〉会長）らが出席した。茂松氏は前回会長選で横倉 義武・前会長が副会長候補にした人物。角田氏が所属する東京都医師会の尾崎 治夫会長は前回会長選で中川氏を支持した。猪口氏は、中川氏が前回会長選で日医会員でもある全日病会員の票を当てに、副会長候補にしたという人物。副会長候補3人の出身母体は大票田であるばかりか、横倉派が1人に対して中川派が2人もおり、中川氏への不信・不満の大きさが目に見える形で明らかになった。松本陣営の選挙対策本部の本部長は、松本氏の出身母体である埼玉県医師会の金井 忠男会長が務める。埼玉県医師会も前回会長選では中川氏を支持していた。前会長の横倉氏の出身母体である福岡県医師会が所属する九州医師会連合会は5月20日、松本氏を推薦することを早々に全会一致で決めている。関東甲信越医師会連合も21日に松本氏の推薦を決めたほか、近畿医師会連合や中部医師会連合、東北医師会連合も推薦。事実上の松本氏一本化の動きと言える。松原 謙二副会長も医療業界紙の取材に対し、会長選への出馬を表明しているが、出身母体である大阪府医師会の茂松会長が松本陣営の副会長候補になっているため、足元固めも難しい状況だ。松本氏は日医の信頼感回復を目指す松本氏は5月24日に記者会見し、正式に立候補を表明した。松本氏は「医師会の会員だけではなく、国民、政界や財界など、社会的にも信頼がなくなってきているのではないかという声がある中で、信頼を取り戻さなければいけない時期に来ている」と述べた。医師会の運営に関しては、次の4つを柱にすることを明らかにした。（1）地域から中央へ（2）国民の信頼を得られる医師会に（3）医師の期待に応えられる医師会に（4）一致団結する強い医師会にまた、若手医師の医師会加入が課題と指摘。新興感染症に対しては初期対応体制の整備、入院体制の強化や病床確保などについて議論して備える方針を示した。中川氏はリフィル処方箋導入などで手腕を疑問視される一方、中川氏は2022年度診療報酬改定で十分な実績を残せなかったことや、リフィル処方箋が導入されたこと、独善的な会の運営、相次ぐネガティブ報道などに対し、日医会内で手腕を疑問視する声が高まっていた。中川氏は5月23日に記者会見を開き、会長選への不出馬を正式に表明した。中川氏は「私が出馬しないことで日医全体の分断を回避し、組織として一致団結して夏の参議院選に向かうことができるのであれば本望であるとの結論に至った」と説明。松本氏の出馬で自身の形勢が不利になったことが不出馬の理由かとの記者の質問に対しては、「現職の強みを発揮して選挙戦に臨めば接戦になり、激戦になると思う。組織内が混乱することを恐れた」と述べた。わずか1期（2年）での退任もさることながら、5月9日の正式出馬表明から2週間後の不出馬表明は異例の事態。事実上のクーデターに突き進んだ日医会内の危機意識の強さが明らかになった。