幻覚や妄想は、双極性障害（BD）で一般的に認められる精神症状である。ノルウェー・オスロ大学のS. R. Aminoff氏らは、双極I型障害（BDI）および双極II型障害（BDII）における、精神症状の生涯および点有病率を明らかにするため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。その結果、BDIにおける精神症状のプールされた有病率は、これまで報告されていた値よりも高い可能性が示唆された。Psychological Medicine誌オンライン版2022年8月26日号の報告。　Medline、PsycINFO、Embase、Cochrane Libraryより、2021年8月5日までに公表された研究をシステマティックに検索した。成人BD患者における精神症状の生涯有病率を評価した研究54件（2万3,461例）および点有病率を評価した研究24件（6,480例）が選択基準を満たした。質および出版バイアスの評価を行い、有病率（95％信頼区間[CI]）をランダム効果メタ解析で算出した。　主な結果は以下のとおり。・中程度以上の質を有する研究の評価では、精神症状のプールされた生涯有病率は、BDIで63％（95％CI：57.5～68）、BDIIで22％（95％CI：14～33）であった。・BDI入院患者における精神症状のプールされた生涯有病率は、71％（95％CI：61～79）であった。・外来患者またはBDII入院患者に関する研究はなかった。・BDIにおける精神症状のプールされた点有病病は、54％（95％CI：41～67）であった。・点有病率は、躁病エピソードで57％（95％CI：47～66）、うつ病エピソードで13％（95％CI：7～23.5）であった。・BDII、BDIうつ病、混合エピソード、BDI外来患者に関する十分な研究はなかった。

　完全切除を受けた非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）に対する術後化学療法として、ペメトレキセド＋シスプラチン療法とビノレルビン＋シスプラチン療法の無再発生存期間（RFS）と全生存期間（OS）に関する最終結果を、国立がん研究センター東病院の葉清隆氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表した。　これは日本で実施された第III相試験であるJIPANG試験の最終解析報告であり、すでにRFSと忍容性については報告がなされている。・対象：Stage II～IIIAで完全切除を受けた非扁平上皮NSCLC症例・試験群：ペメトレキセド＋シスプラチン（PC群）　・対照群：ビノレルビン＋シスプラチン（VC群）両群ともに3週ごとに4サイクルまで投与・評価項目：［主要評価項目］RFS［副次評価項目］OS、治療完遂率、毒性　主な結果は以下のとおり。・2012年3月〜2016年8月に登録された783例が解析対象となった（PC群389例、VC群394例）。・病期はStage IIIAがPC群53.0％、VC群52.5％、EGFR変異陽性（EGFR＋）はそれぞれ24.9％と24.1％であった。・観察期間中央値72.7ヵ月時点でのRFS中央値はPC群が43.4ヵ月、VC群が37.5ヵ月で、ハザード比（HR）は0.95（95％信頼区間[CI]：0.79～1.14）であった。5年時RFS率は、PC群44.9％、VC群42.6％であった。・観察期間中央値77.3ヵ月時点でのOS中央値は両群ともに未到達で、HRは1.03（95％CI：0.80～1.32）であった。5年時OS率はPC群が75.0％、VC群が75.6％であった。・OSのサブグループ解析において、EGFR＋グループではVC群が良好で（HR：1.93、95％CI：1.13～3.28）、Stage IIIAグループにおいてもVC群が良好（HR：1.43、95％CI：1.03～1.98）であった。また、Stage IIグループではPC群が良好（HR：0.63、95％CI：0.41～0.95）であった。・Grade3以上の有害事象は、PC群47％、VC群89％であった。・主な再発部位はリンパ節（35～39％）と肺（29～41％）であり、脳転移はEGFR＋グループでPC群30.3％、VC群18.6％、EGFR野生型グループではPC群18.6％、VC群27.5％であった。

　中・高リスクの進行腎細胞がん（RCC）に対する1次治療として、カボザンチニブ＋ニボルマブ＋イピリムマブの3剤併用療法とニボルマブ＋イピリムマブの2剤併用療法の比較結果が、米国・Dana-Farber Cancer InstituteのToni K. Choueiri氏から、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表された。　これは国際共同の二重盲検第III相のCOSMIC-313試験の第1回目の報告である。・対象：前治療のない淡明細胞型RCCで、IMDCリスク分類の中間リスクまたは高リスクの症例・試験群：カボザンチニブ連日投与にニボルマブ＋イピリムマブを3週間隔で4コース併用投与。その後、カボザンチニブ＋ニボルマブ（4週間隔）をメンテナンス投与（Cabo群：428例）・対照群：プラセボ連日投与にニボルマブ＋イピリムマブを3週間隔で4コース投与。その後プラセボ＋ニボルマブ（4週間隔）をメンテナンス投与（Pla群：427例）両群ともニボルマブの投与は最長2年間まで・評価項目：［主要評価項目］独立評価委員会による無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）［追加評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・PFS解析対象の症例群（Cabo群276例とPla群274例）の追跡期間中央値は20.2ヵ月で、全症例では、17.7ヵ月であった。・両群の患者背景には偏りはなく、両群共に中間リスクが75％、高リスクが25％で、腎摘除術を受けていた症例は65％であった。主な転移部位は肺、リンパ節、肝臓、骨であった。・PFS中央値は、Cabo群は未到達で、Pla群は11.3ヵ月、ハザード比（HR）は0.73（95％信頼区間[CI]：0.57～0.94）、p＝0.013とCabo群で有意な延長を認めた。12ヵ月時のPFS率は57％と49％だった。・ORRはCabo群43％（うちCR：7％）、Pla群36％（CR：3％）であった。・DoR中央値は両群とも未到達であった。腫瘍縮小を認めた症例は、Cabo群で90％、Pla群で75％、30％以上の腫瘍縮小があった症例は55％と45％であった。・中間リスクグループのPFS中央値はCabo群は未到達、Pla群は11.4ヵ月、HRは0.63（95％CI：0.47～0.85）であり、ORRは45％と35％であった。また、高リスクグループでのPFS中央値はCabo群9.5ヵ月、Pla群11.2ヵ月、HRは1.04（95％CI：0.65～1.69）で、ORRはそれぞれ37％と38％であった。・Cabo群の安全性プロファイルに新たな事象はなく、全般的に管理可能であったが、Pla群に比し肝機能障害、下痢、皮膚障害が多く認められた。有害事象治療のために、ステロイド剤の投与を受けた症例はCabo群で58％、Pla群で35％であった。また、有害事象によってすべての治療を中止した症例の割合はCabo群で12％、Pla群で5％であった。

　糖尿病治療薬として開発されたSGLT2阻害薬がいまや心不全治療薬として大ブレークしている。心不全でも収縮機能が低下しているHFrEF（heart failure with reduced EF）に対する有効性は多くの大規模臨床試験で証明されていたが、収縮機能が良好な心不全（HFpEF）に対する有用性は明らかではなかった。　しかしDELIVER試験（2021年）とEMPEROR-Preserved試験（2022年）という2つの大規模臨床試験によってHFpEFに対する有効性も確認され、心不全治療薬としての適応範囲は大きく広がる可能性が示された。　本論文は、この2つのtrialに加えて、DAPA-HFとEMPEROR-ReducedというHFrEFに関するtrial、さらに全ての心不全に対する有用性を検証したSOLOIST-WHFの合計5試験、2万1,947例の被験者を対象としてメタ解析したものである。主要エンドポイントは、ランダム化時点から、心血管死または心不全による入院までの期間である。　その結果、HFpEFに対する有用性が2トライアルのメタ解析で明らかになったのみならず、収縮機能が低下した心不全を加えた5つの臨床試験でも、心不全死、および入院に対する予後改善効果が明らかになった。　これにより、SGLT2阻害薬は、糖尿病の有無や収縮機能のいかんにかかわらず心不全全般に有効であるという根拠が示されたことになり、心不全ガイドラインにも大きく影響するであろう。　しかしいずれの試験でも高度の腎障害例が対象例から除外されていることや対象例のeGFR平均値がSOLOIST-WHFの49.7mL/min/1.73m2以外の試験ではいずれも60以上であることは留意しておく必要がある。　本試験はあくまでも心不全の予後に関するメタ解析であり、臨床現場では、尿路感染症、脱水などの個々の有害事象には十分注意すべきである。

曝露前の発症抑制の適応を取得したコロナ抗体薬「エバシェルド筋注セット」今回は、抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体「チキサゲビマブ（遺伝子組換え）/シルガビマブ（遺伝子組換え）（商品名：エバシェルド筋注セット、製造販売元：アストラゼネカ）」を紹介します。本剤は、SARS-CoV-2による感染症の治療に加え、曝露前の発症抑制にも使用することができる世界初の薬剤です。＜効能・効果＞本剤は、SARS-CoV-2による感染症およびその発症抑制の適応で、2022年8月30日に特例承認されました。＜用法・用量＞SARS-CoV-2による感染症通常、成人および12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、チキサゲビマブ（遺伝子組換え）/シルガビマブ（遺伝子組換え）としてそれぞれ300mgを併用により筋肉内注射します。SARS-CoV-2による感染症の発症抑制通常、成人および12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、チキサゲビマブ（遺伝子組換え）/シルガビマブ（遺伝子組換え）としてそれぞれ150mgを併用により筋肉内注射します。SARS-CoV2変異株の流行状況などに応じて、チキサゲビマブ（遺伝子組換え）/シルガビマブ（遺伝子組換え）としてそれぞれ300mgを併用により筋肉内注射することもできます。なお、2剤は混和せずにそれぞれ筋肉内注射を行い、投与部位は左右の臀部とします。＜安全性＞主な副作用として、注射部位反応（発現頻度 1%以上）、発疹・蕁麻疹や注射に伴う反応（発現頻度 1%未満）が報告されています。なお、重大な副作用として、アナフィラキシーを含む重篤な過敏症（頻度不明）が現れることがあります。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する治療または発症抑制に用いられる薬です。2種類の中和抗体を投与することで、新型コロナウイルスに対する中和作用を示します。2.過去に薬剤などで重篤なアレルギー症状を起こしたことのある方は必ず事前に申し出てください。3.投与中または投与後に、発熱、悪寒、吐き気、不整脈、胸痛、脱力感、頭痛のほか、過敏症やアレルギーのような症状が現れた場合は、すぐに医療者または医療機関に連絡してください。＜Shimo's eyes＞エバシェルド筋注セットは、新型コロナウイルス感染症の「治療」と「発症抑制」の適応を取得した抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体です。ワクチンを除き、新型コロナウイルス曝露前の発症抑制に用いることのできる初めての医薬品です。既承認薬のカシリビマブ/イムデビマブ（商品名：ロナプリーブ）も発症抑制の適応を有していますが、カシリビマブ/イムデビマブの対象患者は濃厚接触者であり、本剤の対象は濃厚接触者ではない曝露前の人という違いがあります。治療目的での投与対象は、軽症～中等症I相当で、重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者です。しかし、供給量が限られていることや治療を目的とした薬は他にもあることから、当面の間は発症抑制を目的とした投与に限って薬剤が供給されます。発症抑制目的での投与対象は、新型コロナウイルスに対するワクチン接種が推奨されない人や、免疫機能低下などによりワクチン接種で十分な免疫応答が得られない可能性がある人です。事務連絡では、日本感染症学会の「COVID-19に対する薬物治療の考え方 第14版」（2022年8月30日）を踏まえて以下のようになっています。抗体産生不全あるいは複合免疫不全を呈する原発性免疫不全症の患者B細胞枯渇療法（リツキシマブなど）を受けてから1年以内の患者ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬を投与されている患者キメラ抗原受容体T細胞レシピエント慢性移植片対宿主病を患っている、または別の適応症のために免疫抑制薬を服用している造血細胞移植後のレシピエント積極的な治療を受けている血液悪性腫瘍の患者肺移植レシピエント固形臓器移植（肺移植以外）を受けてから1年以内の患者T細胞又はB細胞枯渇剤による急性拒絶反応で最近治療を受けた固形臓器移植レシピエントCD4Tリンパ球細胞数が50cells/μL未満の未治療のHIV患者発症抑制の効果については、海外第III相試験（PROVENT 試験）において、プラセボ群と比較して、RT-PCR検査で陽性が確認された患者の症状のリスク減少率は76.7％であり、統計学的に有意な差が認められました。また、1回投与後、少なくとも6ヵ月間は感染抑制効果が持続することが示されています。新型コロナウイルス感染症の予防の基本はワクチン接種ですが、ワクチンを接種することができない人や効果が不十分と考えられる人に対するワクチン以外の予防の選択肢として期待されます。また、筋注ということから、訪問診療において曝露前の患者への投与が簡便であることも利点の1つと考えられます。＜流通・費用＞本剤は一般流通を行わず、厚生労働省が所有した上で、流通委託先を通じて対象医療機関に配分・無償譲渡されます。発症抑制目的での投与に限って配分されるため、計画的な投与が可能であることから在庫配置は認められていません。患者負担については、本来は薬剤費を含めて全額自己負担となるところですが、本剤を必要とする対象者にとって過度な負担とならないように、投与時の自己負担分の徴収金額は3,100円以下となる方針です。

2022年9月9～13日、ESMO Congress2022が開催された。この会議における、最新情報をニュートラルに提供するため、ケアネットでは現役ドクターによるレポートを企画。現在そして今後のがんの診療トレンドを順次紹介していく。

2022年9月9～13日に開催されたESMO Congress2022の肺がんトピックを、大阪国際がんセンターの國政 啓氏が速報レビュー。レポーター紹介

第46回　英語で「問題ありません」は？How was the test result?（検査の結果はどうでしたか？）Your diabetes is under control.（あなたの糖尿病は問題ありません）《例文1》Don’t worry. Everything is under control.（心配ありません、すべて順調です）《例文2》His drinking problem is not under control.（彼の飲酒癖は手に負えない状態です）《解説》“under control”の直訳は「支配下にある、コントロール下に置かれている」となりますが、「適切に管理されている」ということから派生して、日常会話では「うまくいっている、問題ない」という意味で使われます。医療現場では、糖尿病や脂質異常症などの慢性疾患が順調に管理されていることを“under control”と表すことができます。また、“get”を使うことで“I would like to get you diabetes under control.”（あなたの糖尿病をコントロールしたいのです）といった表現もできます。“under”は「下に」を表す前置詞ですが、“under construction”（建設中）、“under repair”（修理中）といったように、「～している最中である」という意味合いでも使われることも覚えておきましょう。講師紹介

がん治療で一足先に実用化されたキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）の応用で5人の自己免疫疾患・全身性エリテマトーデス（SLE）が寛解に至りました1-3）。5年前にB細胞がんの治療として米国で承認されたCAR-T治療は採取したT細胞を目当ての加工を施したうえで再び患者の体内に戻すという手順を踏みます。SLEは免疫系が自己DNAに誤って反応してしまうことで生じます。その反応とはB細胞が死にゆく細胞から放出されるDNAへの抗体を作ってしまうことです。SLE治療のCAR-Tはそういう病因抗体を作るB細胞の駆除を目指し、B細胞のタンパク質CD19を標的とするキメラ抗原受容体（抗CD19 CAR）を導入したうえで患者5人に投与されました。その投与から3ヵ月以内に5人全員が寛解に至り、免疫抑制剤などのそれまで必要だった薬を止めることができ、薬なしでやっていけるようになりました。5人の観察期間はおよそ8ヵ月（中央値）で、長い人は治療から17ヵ月経ち2）、薬なしでの寛解を観察期間中維持しました。効果がどれほど続くかはまだ不明で今後多くの人に試して調べる必要がありますが、投与したCAR-Tが体内でなくなっても効果は少なくともしばらくは持続するようです。というのも5人に投与したCAR-Tは1ヵ月もするとほとんど検出されなくなったからです。3ヵ月半ほどが過ぎるといったん枯渇したB細胞が骨髄の幹細胞から作られるようになって復活し始めました。しかし幸いにもそれらの新たなB細胞は自己DNAに反応しませんでした。ただし、SLE患者のDNAに反応するように何がB細胞を駆り立てるのかは分かっておらず、何らかのきっかけでその反応が再び頭をもたげ始める恐れがあります。そういう再発の恐れをはじめとする課題を今後の試験で検討する必要がありますが今回の結果をSLE界隈の医師等はまずは歓迎しているようです。僅か5人の結果とはいえCAR-T治療の効果はこれまでにないものであり、胸躍らせるものだとKing‘s College LondonのSLE研究医師Chris Wincup氏は言っています2）。CAR-Tの活躍の場はSLEに限定されるものではなく、免疫が神経を攻撃することで生じる多発性硬化症（MS）などの抗体を要因とする他の自己免疫疾患も相手できるかもしれません。企業による自己免疫疾患治療CAR-Tの開発も進んでおり、たとえば米国カリフォルニア州のバイオテック企業Kyverna Therapeutics社はSLEに伴う腎臓炎症・ループス腎炎を治療するCAR-T・KYV-101の臨床試験を今年中に開始します4）。KYV-101もCD19標的CAR-Tであり、最近Kyverna社はドイツのフリードリヒ・アレクサンダー大学のGeorg Schett氏を科学顧問に迎えています。Schett氏は他でもない今回紹介したCAR-T治療試験のリーダーです。ループス腎炎を合併する重度SLE女性がCD19標的CAR-T治療で寛解に至ったことをSchett氏等は今回の試験報告に先立って昨夏の去年8月にNEJM誌に報告しています5）。参考1）Mackensen A,et al. . Nat Med. 2022 Sep 15. [Epub ahead of print]2）Radical lupus treatment uses CAR T-cell therapy developed for cancer / NewScientist3）Cancer treatment tackles lupus / Science4）Kyverna Therapeutics Names Georg Schett, M.D., and Peter A. Merkel, M.D., MPH, to Scientific Advisory Board / PRNewswire5）Mougiakakos D, et al. N Engl J Med. 2021;385:567-569.

　術前化学療法への免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の追加による、早期トリプルネガティブ（TN）乳がん患者の転帰改善が報告されているが、どのような患者にICIが有効なのか、そしてどのような患者で術前化学療法のde-escalationが可能なのかは分かっていない。また早期TN乳がんでは、抗PD-1抗体への抗CTLA-4抗体の追加は検討されていない。オランダ・Netherlands Cancer InstituteのMarleen Kok氏らは、ニボルマブ±低用量イピリムマブの投与が、TILsを有するTN乳がんにおいて免疫応答を誘発するという仮説の検証を目的として、第II相非無作為化バスケット試験（BELLINI試験）を実施。その最初の結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表した。・対象：T1c～T3、TILs≧5％のTN乳がん患者 31例・試験群：ニボルマブ群（NIVO群）：ニボルマブ（240mg）×2サイクル 16例ニボルマブ+イピリムマブ群（NIVO＋IPI群）：ニボルマブ（240mg）×2サイクル＋イピリムマブ（1mg/kg）×1サイクル 15例※両群ともにTIL5～10％：5例、TIL11～49％：5例、TIL≧50％：5例※両群ともに4週間後患者は術前化学療法あるいは手術を受ける・評価項目：［主要評価項目］4週間後のCD8+T細胞および/またはIFN-γ発現の2倍変化で定義される免疫活性化［副次評価項目］安全性、放射線学的反応（RECIST1.1）、トランスレーショナル解析※Simonの2段階デザインにより、30％の患者で免疫活性が確認された場合、コホートの拡大が可能となる。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時点の年齢中央値はNIVO群48歳、NIVO＋IPI群50歳。grade3腫瘍が93.8％、73.3％。BRCA1/2変異有が18.8％、20.0％だった。無作為化されていないため、NIVO群ではN0が81.3％と最も多かったのに対し、NIVO＋IPI群ではN1が60.0％と最も多かった。・4週間後の放射線学的部分奏効（PR）は7/31例（23％）で認められ、うちNIVO群3例（19％）、NIVO＋IPI群4例（27％）であった。また、7例のうち3例はTIL≧50％、4例はTIL11～49％だった。・主要評価項目である4週間後の免疫活性化はNIVO群8例（53.3％）、NIVO＋IPI群9例（60.0％）でみられ、コホート拡大基準（30％）を満たした。・PRを示した患者ではベースライン時点のIFN-γ発現量が多かった（p=0.014）。・ベースライン時点のCD8+T細胞レベルは奏効と相関しなかったが、空間解析により、CD8+T細胞が腫瘍細胞により隣接していることが奏効と強く関連していることが明らかになった（p=0.0014）。・ベースライン時点では全体の83％の患者でctDNA陽性が確認されたが、4週間後のctDNAクリアランスは24％の患者で確認された。・安全性については、Grade3以上の有害事象はNIVO群1例（6％、甲状腺機能亢進症）、NIVO＋IPI群1例（7％、糖尿病）のみであった。　Kok氏らは、TILsを有するTN乳がん患者の多くが、わずか4週間のICI投与で免疫活性の上昇を示し、臨床効果が得られたことから、TN乳がん患者に対する術前化学療法なしのICI投与の可能性が示唆されたと結論付けている。そのうえで同氏は今後の展望として、NIVO群vs. NIVO＋IPI群のシングルセル解析や、TIL＞50％・N0の患者群における6週間のニボルマブ＋イピリムマブ投与後手術を行った場合のpCR率の評価が必要とした。

　RAS/BRAF野生型大腸がんの1次治療において、FOLFIRIと抗EGFR抗体薬セツキシマブを投与し、その後に毒性軽減のためにセツキシマブを単剤投与する維持療法は、継続投与に対して非劣性を示すことができなかったという。この第III相ERMES試験の結果を、イタリア・Fondazione Policlinico UniversitarioのArmando Orlandi氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で報告した。・対象：未治療のRAS/BRAF遺伝子野生型の進行大腸がんの成人患者 600例・試験群：FOLFIRI＋セツキシマブを8サイクル投与後、PDまたは許容できない毒性が出るまでセツキシマブを単剤投与・対照群：PDまたは許容できない毒性が出るまでFOLFIRI＋セツキシマブを継続投与・評価項目：［主要評価項目］8サイクルの治療を終えた患者（=mPP集団）における無増悪生存期間（PFS）の非劣性（単剤群の非劣性を示すハザード比［HR］の上限は1.33）、Grade3以上の有害事象の改善［副次評価項目］少なくとも1回投与を受けた患者（＝mITT集団）におけるPFS、mPP集団における全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、QOL　主な結果は以下のとおり。・2015年5月～2020年3月に606例が無作為化され、継続群300例と単剤群306例に無作為に割り振られた。・mITT集団は593例（継続群：296、単剤群：297）、mPP集団は337例（継続群：154、単剤群：183）で、OS中央値は22.3（15～33.8）ヵ月、脱落率は約40％であった。・mPP集団では291のイベントが発生し、PFS中央値は継続群12.2ヵ月、単剤群10ヵ月（HR：1.30、95%CI：1.03～1.64、p=0.43）で、非劣性は示されなかった。・mITT集団におけるPFS中央値は、継続群10.72ヵ月、単剤群9.01ヵ月（HR：1.1、95%CI：0.92～1.31、p=0.305）だった。・mITT集団におけるOS中央値は継続群25.3ヵ月、単剤群31.0ヵ月（HR：0.9、95%CI：0.72～1.12、p＝0.327）、mPP集団におけるOS中央値は継続群30.7ヵ月、単剤群36.6ヵ月（HR：0.81、95%CI：0.6～1.09、p＝0.22）であった。・ORRは継続群67.5％（95%CI：59.5～74.9）、単剤群71.6％（64.5～78.0）であった。・Grade3以上の有害事象の発生率は、継続群よりも単剤群で少なかった（44.2 vs.39.9%）。主なものは皮膚障害（20.1 vs.18.0%）、好中球減少症（14.9 vs.9.8%）、下痢（11.0 vs.8.2%）、発熱性好中球減少症（5.2 vs.2.7%）、口腔粘膜炎（5.2 vs.1.6%）、疲労（4.6 vs.0.6%）だった。・サブグループ解析では、腫瘍発生部によってPFSに差があった（HR：左1.16 vs.右2.07）。　著者らは「本試験では、セツキシマブ単剤投与による維持療法の非劣性は証明されなかった。予想以上に高い脱落率とそれに伴う統計学的検出力の低下によって、単剤維持療法の非劣性が示せなかった可能性がある。現在進行中の新たな解析によって、減薬戦略の恩恵を受ける患者を選択できるかもしれない」としている。

　心筋梗塞後6ヵ月以内の、アスピリン、ramipril、アトルバスタチンを含むポリピル治療は通常ケアと比べて、主要有害心血管イベント（MACE）リスクの有意な低下に結び付いたことが、スペイン・Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares（CNIC）のJose M. Castellano氏らによる第III相無作為化試験「SECURE試験」で示された。転帰を改善する主要な薬剤（アスピリン、ACE阻害薬およびスタチン）を含むポリピルは、心筋梗塞後の2次予防（心血管死や合併症の予防）のための、簡易な手法として提案されている。結果を踏まえて著者は、「ポリピルは、治療を簡素化し入手可能性を改善するもので、治療のアクセシビリティとアドヒアランスを改善するために広く適用可能な戦略であり、結果として心血管疾患の再発および死亡リスクを低下するものである」とまとめている。NEJM誌2022年9月15日号掲載の報告。アスピリン、ramipril、アトルバスタチンを含むポリピル治療について検討　SECURE試験は、スペイン、イタリア、フランス、ドイツ、ポーランド、チェコ、ハンガリーの113施設で行われ、直近6ヵ月以内に心筋梗塞を有した75歳以上（リスク因子を1つ以上有する65歳以上）の患者を、ポリピルベースの治療戦略群または通常ケア群に無作為に割り付け追跡評価した。　ポリピル治療は、アスピリン（100mg）、ramipril（2.5mg、5mgまたは10mg）、アトルバスタチン（20mgまたは40mg）で構成された。　主要アウトカムは、心血管死、非致死的1型心筋梗塞、非致死的虚血性脳卒中、血行再建術施行の複合。主な副次エンドポイントは、心血管死、非致死的1型心筋梗塞、非致死的虚血性脳卒中の複合であった。追跡期間中央値36ヵ月のMACE発生ハザード比は0.76で有意差　2016年8月～2019年12月に、計4,003例がスクリーニングを受け、適格患者と認められた2,499例が無作為化を受けた。指標となる心筋梗塞から無作為化までの期間中央値は8日（IQR：3～37）であった。ポリピル群21例、通常ケア群12例のフォローアップデータが得られず、intention-to-treat（ITT）集団は2,466例（ポリピル群1,237例、通常ケア群1,229例）で構成された。平均年齢は76.0±6.6歳、女性の割合は31.0％、77.9％が高血圧症を、57.4％が糖尿病を有し、51.3％に喫煙歴があった。平均収縮期血圧は129.1±17.7mmHg、平均LDLコレステロール値は89.2±37.2mg/dLであった。　追跡期間中央値36ヵ月時点で、主要アウトカムのイベント発生は、ポリピル群118/1,237例（9.5％）、通常ケア群156/1,229例（12.7％）が報告された（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.60～0.96、p＝0.02）。　主な副次アウトカムの発生は、ポリピル群101例（8.2％）、通常ケア群144例（11.7％）が報告された（HR：0.70、95％CI：0.54～0.90、p＝0.005）。　これらの結果は、事前規定のサブグループで一貫していた。　患者の自己報告による服薬アドヒアランスは、通常ケア群よりもポリピル群で高かった。有害事象の発現頻度は両群で同程度であった。

　これまでの研究では、自閉スペクトラム症（ASD）の小児は、その後の人生において統合失調症の発症リスクが高いことが示唆されている。台湾・高雄栄民総医院のTien-Wei Hsu氏らは、ASDにおける診断の安定性および統合失調症への進展に対する潜在的な予測因子について調査を行った。その結果、統合失調症と診断されたASD患者の3分の2以上が、ASD診断から最初の3年間で進展しており、人口統計学的特徴、身体的および精神的な併存疾患、精神疾患の家族歴が、進展の重要な予測因子であることが示唆された。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2022年9月3日号の報告。　対象は、2001～10年にASDと診断された青年（10～19歳）および若年成人（20～29歳）の患者1万1,170例。統合失調症の新規診断患者を特定するため、2011年末までフォローアップ調査を実施した。統合失調症への進展およびその予測因子を推定するため、時間のスケールとして年齢を用いたカプランマイヤー法およびCox回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・10年間のフォローアップ調査におけるASDから統合失調症への進展率は10.26％であった。・統合失調症と診断された860例中580例（67.44％）は、ASDと診断されてから3年以内に統合失調症と診断されていた。・特定された予測因子は以下のとおりであった。　●年齢（ハザード比[HR]：1.13、95％信頼区間[CI]：1.11～1.15）　●抑うつ症状（HR：1.36、95％CI：1.09～1.69）　●アルコール使用障害（HR：3.05、95％CI：2.14～4.35）　●物質使用障害（HR：1.91、95％CI：1.18～3.09）　●パーソナリティ障害クラスターA群（HR：2.95、95％CI：1.79～4.84）　●パーソナリティ障害クラスターB群（HR：1.86、95％CI：1.05～3.28）　●統合失調症の家族歴（HR：2.12、95％CI：1.65～2.74）

　国内の学術集会が軒並みオンライン中心で実施されるなか、海外ではマスクなしで大勢の参加者が現地に赴いているというが、大丈夫なのだろうか。米国・Surgical Outcomes and Quality Improvement CenterのCasey M Silver氏らが、新型コロナウイルスのオミクロン株が急増中に開催された大規模な学会において、現地出席者とオンライン出席者の新型コロナウイルス感染症の陽性率を比較した。それによると、ほとんどの登録者は会議に直接出席するも、陽性率は低く、現地出席者とオンライン出席者の間で陽性率が同等であったことが示唆された。JAMA Network Open 2022年9月1日号掲載の報告。　本横断的調査研究には、米国最大の外科学会の1つであるAcademic Surgical Congress （ASC） の参加者が含まれた。ASCは2022年2月1～3日にフロリダ州オーランドで開催（現地またはオンライン参加）。その際の新型コロナ感染予防対策として、自己検査の奨励、ワクチン接種とマスク着用の義務化、屋外での飲食物の提供などが行われた。学会後７日間の新型コロナ検査と症状を評価する調査のために登録者を募集した。また、現地出席者とオンライン出席者の陽性率の違いはχ2検定を使用して評価された。　主な結果は以下のとおり。・1,617人の学会参加者のうち、681人（42.1%）が調査に回答した。内訳は187人が学生（27.4%）、234人が研修医（34.3%）、226人が医師（33.2%）だった。・回答者のうち、135人（19.8%） がオンライン、546人（80.2%） が現地参加だった。会議前の検査で陽性だった6人（4.4%）はオンライン参加となった。・すべての現地参加者はワクチン完全接種を受けており、500人（91.6%）がブースター接種も済ませていた。・会議から7日以内に10人の現地参加者（1.8%）と 2人のオンライン参加者（1.5%） から陽性と報告を受けたが、陽性率の差は統計学的に有意ではなかった（p=0.83）。・彼らに共通した検査理由は、「新型コロナに感染していないことを確認したかった」（86人［69.3%］）だった。4人が症状について報告したが検査は行われなかった。・陽性者全員がブースター接種を済ませており、10人中7人は欠勤（平均日数±SD：4.8±2.7日）するも、入院した者はいなかった。　研究者らは「対面を再開している学術集会もあるが、新たな亜種が出現するたびに、コロナ曝露のリスクを評価し続けることが重要。ASCは、オミクロン株の急増がピークに達した直後に開催したが会議の主催者がリスクを考慮して安全対策を迅速に適応させた。本結果は、職業上、曝露リスクが高くワクチン接種率も高い医師に対し、コロナ対策が効果的だった」とするも、「新型コロナ陽性の出席者は旅行中にウイルス感染した可能性があるが、感染は依然として現地出席に関連していたことに注意することが重要」と記している。　なお、日本人医師が希望する学術集会の開催形式の在り方について、今年2月にケアネット会員医師（n＝1,031）へ行ったアンケート調査によると、現地・オンラインのハイブリッド希望者は60％、オンラインは27％、現地は13％だった。

　本研究は、院外心停止で蘇生され生存した昏睡状態の患者さんについて、平均血圧目標を63mmHgで保つ群と、77mmHgで保つ群にランダム化し予後を比較するという研究であった。主要アウトカムはあらゆる原因による死亡または神経学的予後不良状態での90日以内の退院の複合、2次アウトカムは血清神経特異エノラーゼ（NSE）レベル（高いと予後不良）、あらゆる原因による死亡、Montreal Cognitive Assessmentの点数（0～30の範囲で高いと認知機能良好）、そして、3ヵ月におけるmodified Rankin scaleおよびCerebral Performance Category（CPC）であった。　本研究の対象者の平均年齢は62～3歳であるが、18歳から90歳と広い年齢層にわたっている。対象者の8割が男性、約9割にバイスタンダーCPRが施行され、心停止の原因はほとんどが心原性で、約85％が電気ショックで蘇生可能な不整脈（VfやPulseless VT）であった。本研究のクリニカルクエスチョンは、脳保護を行うのに平均血圧を高め（77mmHg）に保つのがよいか、低め（63mmHg）がよいかというものであった。ちなみに、これらの平均血圧目標値を収縮期、拡張期血圧に直してみると、たとえば、平均血圧77mmHg→110/60mmHg、平均血圧63mmHg→84/52mmHg程度となる。　ガイドライン（Soar J, et al. Resuscitation. 2020;156:A80-A119.）では、ショック患者の血圧目標値として平均血圧65mmHg以上に保つと記載されており、2021年版ではAvoid hypotension (< 65 mmHg). Target mean arterial pressure (MAP) to achieve adequate urine output and normal or decreasing lactate（Nolan JP, et al. Intensive Care Med. 2021;47:369-421.）と記載されている。これまでは、観察研究や小規模のRCTしかなく、高血圧や動脈硬化の進んだ患者では高めにキープすべきという報告や、高めに保つために増量したカテコラミンにより催不整脈作用があった等、実際にどのくらいのレベルに血圧を保つのがよいかcontroversialであった。　本研究は各群400例弱と十分な症例数があり、この議論に決着をつけるのに十分なエビデンスが得られたと言えよう。結果として、急性冠症候群など心原性の心肺停止患者において、高血圧既往者においても高い血圧目標値のほうがよいという結果は得られなかった。一方で高い目標値の群ではカテコラミンの使用量は多かったものの不整脈などの有害事象の頻度を増やすこともなかった。この結果はseptic shock、vasodilatory shockを対象としたメタ解析の結果（Lamontagne F, et al. Intensive Care Med. 2018;44:12-21. ）と同様であった。　したがって、ショックで心肺蘇生した昏睡状態の患者においては、ガイドラインどおりの平均血圧＜65mmHgさえ避ければ、65mmHgぎりぎりでも77mmHgと高めの血圧値でも生命予後や神経学的予後に差がないということが明らかになった。ICUやCCUに入室中の患者であっても、血圧は刻々と変動するものであり、上記の2つの平均血圧目標に厳密に管理できるものでもなく、ある程度の血圧変動の幅は許容範囲ということになる。高血圧患者のように高くなりすぎて臓器障害が進行するというセッティングでもない。尿量が保てて、乳酸値が低下していく程度の臓器潅流を維持できる程度の血圧が重要であるという2021年版ガイドラインの結果を支持するものであった。もちろん、蘇生後とはいえ個別の治療が重要であるが、蘇生後の血行動態モニタリングと管理目標において、ガイドラインに加えられるであろう重要なエビデンスである。

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた高リスク患者において、PCI後1年時点で定期心機能検査を行うフォローアップ戦略は、標準ケアのみの場合と比較して、2年時点の臨床アウトカム改善に結び付かなかったことが、韓国・ソウルアサン病院のDuk-Woo Park氏らが1,706例を対象に行った無作為化試験の結果、示された。冠血行再建後のフォローアップ方法を特定するための無作為化試験のデータは限定的であり、今回検討したフォローアップ戦略については、明らかになっていなかった。NEJM誌2022年9月8日号掲載の報告。1,706例を対象に無作為化試験　研究グループは、PCIが成功した19歳以上で、虚血性または血栓性イベントのリスク増大と関連する、高リスクの冠動脈の解剖学的特性または臨床特性を1つ以上有する患者を適格とし試験を行った。　被験者を無作為に2群に割り付け、一方にはPCI後1年時に心機能検査（負荷核医学検査、運動負荷ECG、負荷心エコー）を行い、もう一方には標準ケアのみを行った。　主要アウトカムは、2年時点の全死因死亡、心筋梗塞または不安定狭心症による入院の複合であった。主な副次アウトカムには、侵襲的冠動脈造影および再血行再建術が含まれた。　2017年11月15日～2019年9月11日に、韓国11地点で合計2,153例が適格評価を受け1,706例が無作為化を受けた（定期心機能検査群849例、標準ケア群857例）。2年時点の主要複合アウトカム発生に有意差なし　両群のベースライン患者特性は均衡がとれ類似していた。被験者の平均年齢（±SD）は64.7±10.3歳、男性が79.5％を占め、21.0％が左主幹部病変を、43.5％が分岐部病変を、69.8％が多枝病変を、70.1％が病変長が長いびまん性病変（病変長30mm超またはステント長32mm超となる病変）を有し、38.7％が糖尿病を併存し、96.4％が薬剤溶出ステント治療を受けていた。　2年時点で、主要アウトカムの発生は、定期心機能検査群46/849例（Kaplan-Meier推定値5.5％）、標準ケア群51/857例（同6.0％）であった（ハザード比[HR]：0.90、95％信頼区間[CI]：0.61～1.35、p＝0.62）。主要アウトカムを項目別にみても両群間で差は認められなかった。　2年時点で、侵襲的冠動脈造影を受けていた被験者の割合は定期心機能検査群12.3％、標準ケア群9.3％（群間差：2.99ポイント、95％CI：－0.01～5.99）、また再血行再建術を受けていた被験者の割合はそれぞれ8.1％、5.8％だった（2.23ポイント、－0.22～4.68）。

　睡眠状態と片頭痛は密接に関連しているといわれている。しかし、睡眠の質と片頭痛発症リスクとの関連をシステマティックに評価した研究はほとんどなく、性差や年齢差についてもよくわかっていない。中国・北京中医薬大学のShaojie Duan氏らは、睡眠の質と片頭痛発症リスクとの関連およびその性差や年齢差について調査を行った。また、睡眠の質と片頭痛患者の苦痛、重症度、身体障害、頭痛への影響、QOL、不安、抑うつ症状との関連も併せて調査した。その結果、睡眠の質の低下は、片頭痛発症リスクや片頭痛関連の苦痛と有意かつ独立して関連していることが明らかとなった。著者らは、睡眠の質の評価をより充実させることで、片頭痛患者の早期予防や治療に役立つであろうとまとめている。Frontiers in Neurology誌2022年8月26日号の報告。　対象は、片頭痛患者134例および年齢・性別がマッチした健康対照者70例。睡眠の質の評価には、ピッツバーグ睡眠質問票（PSQI）を用いた。睡眠の質と片頭痛発症リスク、頭痛関連の苦痛との関連を評価するため、ロジスティック回帰分析および線形回帰分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・片頭痛患者における睡眠の質の低下は、健康対照者と比較し有意に多くみられた（p＜0.001）。・さまざまな交絡因子で調整した後でも、睡眠の質が低下している場合の片頭痛リスクは、睡眠の質が良好な場合の3.981倍であった。・サブグループ解析では、睡眠の質と片頭痛リスクの間に対し相加的に有意な影響を及ぼす因子として、性別、年齢、教育レベルが特定された（p for interaction＜0.05）。また、女性、35歳以上の集団、教育レベルが低い場合において、より強い相関が認められた。・多変量線形回帰分析では、睡眠の質の低下が、片頭痛患者の苦痛、重症度、頭痛への影響、QOL、不安、抑うつ症状に有意かつ独立して関連していることが示唆された（p for trend＜0.05）。

重度の認知症なのに、見逃されてしまいがちなケース認知症者をよくお世話している介護者にとって一番腹立つ台詞だとよく聞くものがある。「認知症だと聞いていたが、話してみたらおかしくない。これなら普通ではないか？ どこがおかしいの？」といった発言である。認知症を専門としていない医師や、公証人ですらこのようなことをおっしゃることがある。そんな発言の理由は簡単である。認知症、とくにアルツハイマー型認知症の人では、まず見た目に愛想がよい。会話のうえではもっともらしくその場に合わせた態度をとる。また何か不都合な点が出ても上手に取り繕うことができる。さらに同伴の方などがいれば振り返って「そうでしょう、ねえあなた」という感じで振舞うこともできる。どれも教科書レベルで、アルツハイマー病型認知症者の対応上の特徴と記載されている。ところが多くの人は、認知症になると、暴言・暴力、徘徊・行方不明、便こねなどいわゆるBPSDが現れるものと思っている。だから穏やかな常識的対応に接すれば拍子抜けする。こうしたところから実際には重度の認知症なのに、認知症を知らない人からは、上のように言われてしまっても不思議ではない。成年後見制度の3つのランクとは？さて認知症を専門としていない医師でも、成年後見制度の診断書に記載を求められることが増えてきた。さらに鑑定書の作成が求められるケースもある。そこで前回は任意後見について紹介したが、今回は法定後見への対応の基本を述べてみたい。まず法定後見制度の利用は、認知症として事例性が明らかになってから出てくるのが普通である。たとえば、不必要で高額なものを契約した、通帳を繰り返しなくす、ATMが使えなくなった、明らかに財産管理ができなくなったなどである。前回も述べたように、こうした実態から経済的に判断能力がないため、財産管理や福祉サービスの契約が1人ではできないと考えられる人を裁判所が守ってくれるのが成年後見制度である。これには、補助、保佐、後見と3つのランクがある。まず難しいのは、こうしたランクは、MMSEや改訂長谷川式の点数から決められるのではないことである。つまり認知症の程度と経済的な判断力や意思能力が相関するわけではない。ではどのような区切りでもって3つを分けたらいいのだろうか。これに対する最高裁判所の公式文章1）では、補助支援を受けなければ、契約等の意味・内容を自ら理解し、判断することが難しい場合がある保佐支援を受けなければ、契約等の意味・内容を自ら理解し、判断することができない後見支援を受けても契約等の意味・内容をみずから理解し判断することができないとある。もっともこれでは具体的に見えてこない。よくよく探したら神戸家庭裁判所による具体的な記述2）があった。補助重要な財産行為（不動産・自動車の売り買いや自宅の増改築、金銭の貸し借り等）について、自分でできるかもしれないが、できるかどうか危惧がある保佐日常の買い物程度は単独でできるが、重要な財産行為（不動産・自動車の売り買いや自宅の増改築、金銭の貸し借り等）は自分ではできない後見日常的に必要な買い物も自分ではできず、誰かに代わってやってもらう必要があるとされる。主治医意見書作成のポイントさて診断書作成、ランク（3類型）決定で用いることができる診療録など手持ちの内部的資料と介護保険認定調査の結果など外部資料がある。今回は前者について説明する。手持ち資料の代表は、診療録である。また主治医意見書に加えてMMSEや改定長谷川式の成績、そして画像・血液検査データなどがある。診療録からは、ざっくりと3類型のどのレベルかの印象はつかめるかもしれない。とくに経済行為や契約に関わる出来事、たとえば不要な高額商品の契約や銀行でのトラブルなどにふれた記載には注意すべきだ。一方で、主治医意見書は大切である。とくに3．心身の状態に関する意見（1）日常生活の自立度等について、（2）認知症の中核症状、（3）認知症の行動・心理症状(BPSD)、これらがポイントとなる。MMSEや改訂長谷川式は簡易スクリーニング検査であって認知症の診断や重症度の評価をするものではない。しかしざっくりと重症度を知るのには有用である。それだけに1年に1度はこれらをやっておくと評価の定量的・縦断的な資料になり得る。なお画像検査などのデータは認知症の診断には役立っても3類型決定にはあまり有用でないだろう。本テーマに関連して、認知症の重症度をざっくりと判定するための、ある程度の信頼性を有する根拠について言及しておく。DSM5によれば、軽度 手段的日常生活動作の困難（例：家事、金銭管理）中等度基本的な日常生活動作の困難（例：食事、更衣）重度 完全依存とある。簡単であるだけにかえって評価が難しいと感じられるかもしれないが、質問したり観察したりすることは容易だろう。参考1）裁判所「成年後見制度における鑑定書・診断書作成の手引」2）神戸家庭裁判所「診断書（成年後見用）の作成を依頼された医師の方へ」

シーリングファン頭部外傷の臨床的検討pixabayより使用シーリングファンってご存じでしょうか。シャレオツな店などにある、天井に取り付ける扇風機のことです。空気を撹拌することで室内の温度を一定にすることができ、吹き抜けの天井が高い部屋で有効とされています。ゆっくり回っているところが多いと思いますが、海外だと結構ビュンビュン回っていることもあり、これが頭部外傷のリスクになる懸念があります。Alias A, et al.Head injury from fan blades among children.Asian J Surg . 2005 Jul;28(3):168-70.2000年1月～2002年12月に、マレーシアでファンブレードによる頭部外傷を負った小児14例を後ろ向きに登録したものです。平均年齢は7.9歳でした。ブレードによる頭部外傷の原因は、表1のようになります。表1.14例の外傷の原因（文献より引用）二段ベッド絡みの外傷が多いようです。確かに、マレーシアの裕福な邸宅には天井にファンが取り付けられており、二段ベッドと距離が近いと頭をけがしてしまう可能性がありますね。子供を持ち上げたらそこにシーリングファンがあった、というのは親としては避けたいところですね。ブレードが鋭いと、とんでもない外傷になる可能性があります。外傷の程度は表2のような結果となりました。結構骨折が多いですね。表2.14例の外傷の内訳（文献より引用）このうち、頭蓋内出血を合併した1例が死亡に至っています。最近も、マレーシアで重症の穿通性頭部外傷を起こした症例が報告されています1）。オーストラリアではシーリングファンの使用に関して指針があり、二段ベッドや家具はシーリングファンから2m以上離す必要があるとされています2）。マレーシアではこれが徹底されていないという批判もあります。日本でも、シーリングファンをつけている富裕層のお宅ではご注意を！1）Ong Y, et al. A Case of a Penetrating Traumatic Head Injury Due to a Ceiling Fan. Cureus. 2022 Jun 26;14(6):e26350.2）Australian Competition and Consumer Commission: ceiling fan injury hazard

先日の本連載（第125回）で取り上げた日本感染症学会と日本化学療法学会による新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）の治療薬候補エンシトレルビル（商品名：ゾコーバ）の緊急承認を求めた合同提言。SNS上などでは非難囂々だったが、これに対し学会側が9月8日、補足説明なる文書を改めて発表した。この文書を読んでみたが、正直な感想を言えば「は？これが補足説明？」と思ってしまった。今回はこの内容について私見ながら批判的吟味を加えてみたい。補足説明は6項目に分かれている。1.本提言の公表までのプロセス2.この時期に提言を出した理由について3.抗ウイルス薬が十分に使われていない現状に関して4.ウイルス量を早期に減らすことの意義に関して5.今回ゾコーバに関して緊急承認の適応を求めたことに関して6.今回の提言と４学会声明の違いについてこの中で個人的に気になったのは、1、2、4、5番目の内容である。まず1番目。これによると、提言のきっかけは、2022年7月20日に行われた薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会・薬事分科会の合同審議の後に「“多くの患者さんが連日亡くなられており医療逼迫・医療崩壊が起こっている状況にもかかわらず、審議会ではその状況を踏まえた検討がなされていないのではないか。また、当日の議論が抗ウイルス薬としての評価ではなく、ほかの内容がほとんどを占めているのは問題ではないのか”とのご意見が寄せられ、“感染症学会・化学療法学会として提言を出すべきではないか”とのご意見がありました」という状況を踏まえてのことだったという。この“意見”なるものの認識がずれているように思う。そもそも今回のエンシトレルビルに関しては、合同審議に先立って開催された薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会単独の審議で、医薬品医療機器総合機構（PMDA）の審査結果の説明とそれを基にした議論で抗ウイルス効果については検討済みである。しかも、そのうえで緊急承認制度が必須とする薬事分科会も含めた合同会議で再度検討が行われており、抗ウイルス効果について科学的議論がおろそかにされた形跡はない。補足説明ではこの“意見”を基に「日本感染症学会・日本化学療法学会で今後の方向性について話し合って頂く方を両学会から選出した後、ウェブ会議を8月中に2回行うとともにメールでの意見交換を行いました。意見をふまえて作成した提言案を、さらに両学会の役員（理事・監事）全員にお示ししてご意見を伺いました。頂いたご意見はさまざまでしたが、提言を出すことに対して反対意見はありませんでした。役員の先生方のご指摘をなるべく反映させる形で修正を行い、8月下旬に最終案をまとめました」とある。審議経過に不審な点はないと強調したいのだろう。だが、気になるのは「今後の方向性について話し合って頂く方を両学会から選出」と言う点である。この際の選出基準はどのようなものであったのか、また、中核になって議論したメンバーが誰かも不明である。たとえば、日本感染症学会では過去にもさまざまな提言を発表しているが、その際は検討した委員会名や委員名、その利益相反が開示されていることが多い。少なくとも過去と比べ、今回の提言はこの点で透明性が確保されているとは言いがたい。次に2番目。要約すると、すでにオーストラリアや東アジアでインフルエンザが流行しており、それを踏まえると、今秋以降に日本で同様のことが起こりえること、そこに新型コロナの流行も重なれば、医療逼迫が深刻化する恐れについて言及している。これを踏まえて▽新型コロナウイルス感染症の早期診断、早期治療の必要性▽ニルマトレルビル/リトナビルやモルヌピラビルの高齢者や基礎疾患保有者への投与▽後遺症で苦しむ可能性がある重症化リスクのない患者へのエンシトレルビルの投与を可能にする、ことで医療逼迫を回避すべきと指摘している。ここで突如、エンシトレルビルの話が出てくる。重症化しにくい若年者でも新型コロナの後遺症リスクがあるのは確かだが、ここで後遺症いわゆるLong COVIDに言及したことで、私は7月20日の審議のある光景が浮かんでしまう。それはまさにこの審議に参考人として出席した日本感染症学会理事長の四柳 宏氏が、あるデータを基に意見陳述した光景である。あるデータとは塩野義製薬がエンシトレルビルについて行った第II/III相試験の第IIb相パートのサブ解析結果の1つで、合同審議の際に追加的に提出されたもの。それによると、エンシトレルビルあるいはプラセボ投与開始から3週間後の新型コロナ関連12症状の有無では、プラセボ群に比べ、エンシトレルビル群では有症状者の割合が有意に低率だったというものだ。確かにデータ上はその通りだ。しかし、そもそもエンシトレルビルの緊急承認が保留になった最大の要因は、過去の本連載（第118回）でも触れたようにエンシトレルビル群ではプラセボ群に比べ、ウイルス力価とウイルスRNA量の低下が有意に認められながら、新型コロナ関連12症状の改善では有意差がなかったことに起因している。そして塩野義製薬や参考人だった感染症専門医は、この12症状のうちオミクロン株感染時に特徴的な呼吸器症状などの4症状では改善効果があったとし、オミクロン株感染者の薬効評価では12症状改善を指標にすることの妥当性にもやんわり疑問を呈している。にもかかわらず、Long COVIDになると、エンシトレルビル群で12症状改善の面で有意差を認めた、と言われても「都合の良いサブ解析結果を総動員させているだけでは？」と疑われて仕方がないのではないだろうか。補足説明の4番目では、まず「抗ウイルス薬に期待する薬効は臨床症状の改善であり」とある。これはその通りで、エンシトレルビルではまさにこの点に？が付いたのである。しかし、その後段では「エンシトレルビルの治験では、ウイルス株の変異に伴い、ラゲブリオやパキロビッドの治験のような入院や死亡率の減少を証明できなかったものの、ウイルス量の減少が有意差をもって確認されています。また発熱や呼吸器症状の改善を認めました。こうした結果より、エンシトレルビル投与によるウイルス量の早期の減少は、臨床症状の改善につながると考えられ、その結果は今後の臨床試験で明らかにされることが期待されます」と最初の提言と変わらぬ主張を繰り返している。この点に関して私が言いたいことは、ほぼ前回と変わらない。サブ解析結果はあくまで参考値に過ぎない。そもそも企業治験では、新薬候補の効果が最大限発揮できるように主要評価項目や試験デザインを設定する。もし、サブ解析で新たな知見が示されたならば、あくまでその結果を正しく証明できる試験デザインで再度検証することが求められる。前回も記述したように、サブ解析結果で示されたことが再度の臨床試験で否定されることは決して珍しくない現象だからだ。この現実を日本感染症学会と日本化学療法学会の理事の皆さんは軽視するつもりなのだろうか？かなり酷なことを言うかもしれないが、このエンシトレルビルの結果の速報値が発表されたのは2月である。もし塩野義製薬が科学的な知見を重視して、なお緊急承認を求めるならば、同社が主張するオミクロン株に特徴的な4症状の改善を主要評価項目に設定した小規模のパイロット的な試験などを実施すべきである（治験実施が容易ではないのは百も承知だが、小規模のパイロット試験なら不可能とは言えない）。もっと言えば、今回の緊急承認制度は「探索的な臨床試験（後期第II相試験）で有効性が認められれば承認可能」としているが、少なくともこの文言は探索的な臨床試験の主要評価項目は達成されたうえでと解釈するのが自然である。それができずに製薬企業や学会がゴリ押しするのは、せっかく新設された緊急承認制度に対する冒とくとさえ個人的には思える。そして5番目を読むと、ため息が出てしまう…。そこには以下のような記述がある。「現時点で60歳以下のリスクのない方に対する抗ウイルス薬はありませんから、この群に対する効果が期待され、その結果感染・健康被害の拡大が防止できる薬であれば緊急承認の適応ということになります。今回2学会が提言を出したのは“60歳以下のリスクのない方”に対する効果が期待され、その結果“感染・健康被害の拡大が防止できる薬であるかどうか”の確認が充分行われたように思えなかったことがきっかけです」要は前述の7月20日の審議の際に一部の委員から同一作用機序のニルマトレルビル/リトナビルがあるなかで、エンシトレルビルの承認に緊急性があるとは必ずしも思えないと言われたことへの反論らしい。しかし、あくまで私見に過ぎないかもしれないが、ここまでくると「屁理屈」とさえ映ってしまう。そして7月20日の審議では60歳以下のリスクのない人での投与に関して、薬事分科会の委員で日本医師会常任理事の神村 裕子氏が発言したことを日本感染症学会と日本化学療法学会の役員の皆さまはお忘れなのだろうか？ 念のために再掲したい。「私は女性の医師ですので、女性の患者さんがたくさんいます。この中でたとえば妊娠の可能性のある患者さんに禁忌という場合、妊娠しているかどうかわからないとなると、とても怖くて使えない。また、錠剤が大きくて飲み難いことはありますが、すでに同じような作用機序のニルマトレルビル/リトナビルがあるなかで、なぜそちらではダメなのかと考えている。当然ながら私が臨床の外来で、この程度の呼吸器症状の有効性の差が出たと言われても、『とても使いたくはないな』と、申し訳ないですけれども率直にそう感じました」塩野義製薬や参考人が主張するオミクロン株特有の有効性を踏まえたうえでも、その差は小さく、なおかつエンシトレルビルが持つ催奇形性のリスクを考慮すれば臨床では有益性があるとは思われないという発言である。正直、補足説明が出たというので、もう少しマシな主張をするのではないかと期待したが「我田引水、ここに極まれり」と言わざるを得ない。