新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染とワクチンの組み合わせにより誘導されるハイブリッド免疫は、SARS-CoV-2再感染に対して優れた免疫防御を与えることが報告されている。一方で、ハイブリッド免疫の質と持続性は、感染したウイルス株や、接種ワクチンの種類、ワクチン接種間隔、ワクチン接種と感染の間隔などさまざまな要因の組み合わせにより変動する可能性が指摘されている。国立感染症研究所が9月27日に発表した研究によると、ワクチン接種や感染による抗体保有者の血清を用いて、各種変異株に対する中和抗体価の比較試験を行った結果、未感染のワクチン3回接種者は、感染後にワクチンを2回接種し、接種から半年程度経過したハイブリッド免疫を持つ者よりも、優れた中和能を有することなどが明らかになったという。　本調査では、2021年12月～2022年2月に実施された「第三回および第四回新型コロナウイルス感染症に対する抗体保有率調査」に参加した1万6,296例から、ワクチン未接種の感染者（38例、0.2%）、感染後にワクチンを2回接種した者（146例、0.9%）、感染歴のない2回ワクチン接種者（1万2,019例、73.8%）、感染歴のない3回ワクチン接種者（1,255例、7.7%）が同定された。感染とワクチン接種回数、接種からの経過期間の組合せにより誘導される変異株に対する中和抗体価を評価するため、感染から5～7ヵ月経過した未接種感染者（19例）、最終ワクチン接種から5～7ヵ月経過した感染後2回接種者（19例）、最終ワクチン接種から1ヵ月以内のワクチン3回接種者（30例）の検体を選抜し、各種変異株に対する血清中和抗体価が比較された。中和試験では、2倍階段希釈した血清を分離ウイルス（祖先株、オミクロン株BA.1、BA.2、BA.5、BA.2.75）と混合し、5日間培養後、細胞変性効果の有無により中和活性を評価した。また、中和試験の結果を用いて、祖先株およびオミクロンの各株の抗原性の違いを評価するために抗原地図が作成された。　主な結果は以下のとおり。・感染後2回接種者は、ワクチン未接種感染者に比べて、祖先株に対する中和抗体価だけでなく、BA.1、BA.2、BA.2.75、BA.5のいずれのオミクロン株に対しても高い中和抗体価を示した。・未感染3回接種者は、祖先株およびBA.1、BA.2、BA.2.75、BA.5のいずれのオミクロン株に対しても、感染後2回接種者に比べて、高い中和抗体価を示した。・3回接種直後の者は、最終ワクチン接種から半年程度経過した感染後2回接種者よりも、いずれの変異株に対しても高い中和抗体が誘導されていることが示された。・抗原地図によると、オミクロン株BA.1、BA.2、BA.2.75、BA.5は、祖先株からの抗原距離が離れており、中でもBA.5は最も祖先株と抗原性が異なるウイルスであることが明らかになった。・3回接種者の血清において、BA.5に対する中和抗体価は、祖先株に対する中和抗体価に比べて10分の1ほど低くなっていた。　著者は本結果について、感染歴のある者にワクチンを接種することにより、感染ウイルス株やワクチン株だけでなく、直近のオミクロン亜系統株に対しても中和能を有する抗体を誘導できるとする一方で、最終ワクチン接種から半年程度経過した感染後2回接種者のハイブリッド免疫の液性免疫は、未感染3回接種者よりも優れているとは限らないとしている。また、祖先株と抗原性が最も異なるBA.5は、ワクチン免疫を最も回避しやすいウイルスであると考えられるため、オミクロン株対応型ブースターワクチンの導入が有益である可能性が示唆された。今後の調査では、今回検体が入手できなかった3回目接種から5～7ヵ月経過した者や、4回目接種者の血清中和抗体価の評価も重要であると述べている。なお、デジタル庁ワクチン接種記録システムによると、国内におけるワクチン3回接種者の割合は、10月4日時点で全人口の約65％となっている。

　既治療のKRAS G12C変異を有する進行大腸がんに対して、KRAS阻害薬adagrasib単剤または同剤とセツキシマブとの併用による有用性が認められた。多コホート第Ib/II相試験KRYSTAL-1試験のアップデート解析（2022年6月16日時点）の結果として、米国・Massachusetts General Cancer CenterのSamuel Klempner氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO2022）で報告した。・対象：KRAS G12C変異を有する既治療の進行大腸がん患者・単剤群（第II相試験）：adagrasib （600mg、1日2回）単剤投与（44例）・併用群（第Ib相試験）：adagrasib （600mg、1日2回）とセツキシマブの併用（32例）・評価項目：［主要評価項目］第Ib相試験：安全性など、第II相試験：奏効率（ORR）［副次評価項目］第Ib相試験：ORR、奏効期間（DoR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、第II相試験：安全性、DoR、PFS、OS　主な結果は以下のとおり。・単剤群の観察期間中央値は20.1ヵ月で、ベースラインにおける患者背景は年齢中央値59歳、女性50%、前治療数（全身）中央値は3、ECOG PS 0が52％、PS 1が48％であった。・有効性評価患者43例のORRは19％、病勢コントロール率（DCR）は86％で、腫瘍縮小が79％の患者に認められた。・DoR中央値は4.3ヵ月、PFS中央値は5.6ヵ月、OS中央値は19.8ヵ月であった。・併用群の観察期間中央値は17.5ヵ月で、ベースラインにおける患者背景は年齢中央値60歳、女性53%、前治療数（全身）中央値は3、ECOG PS 0が44％、PS 1が56％であった。・有効性評価患者28例のORRは19％、DCRは100％で、腫瘍縮小が93％の患者に認められた。・DoR中央値は7.6ヵ月、PFS中央値は6.9ヵ月、OS中央値は13.4ヵ月であった。・単剤群における治療関連有害事象の発現率は、Grade1が23%、Grede2が23%、Grade3が7%であった。・併用群における治療関連有害事象の発現率は、Grade1が16%、Grede2が69%、Grade3が9%であった。

　高齢の乳がんサバイバーと非がん対照者のC反応性蛋白（CRP）値とその後の認知機能を調査した大規模前向き全国コホート研究の結果、サバイバーは対照群と比べて長期にわたりCRPが高く、CRPが高かったサバイバーは認知機能障害を発症する可能性が高かった。米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のJudith E. Carroll氏らが、Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2022年9月30日号で報告した。　本研究は、2010年9月～2020年3月、60歳以上で乳がん（Stage0～III）と診断された女性と、がんではない対照者を登録した（認知症、神経障害、他のがんを有する女性は除外）。評価は全身療法前（対照群では登録前）および年1回の来院時に行い、60ヵ月まで追跡した。認知機能は、Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Function（FACT-Cog）および神経心理学的検査を用いて測定した。各訪問時におけるCRPを自然対数（ln-CRP）に変換し、サバイバーと対照者の差を混合線形効果モデルで検定した。その後の認知機能に対するln-CRPの方向性効果をランダム効果-遅延変動モデルで検証した。すべてのモデルで年齢、人種、研究施設、認知予備能、肥満、併存疾患について調整し、2次解析ではうつ病や不安障害が結果に影響を与えるかどうかを評価した。　主な結果は以下のとおり。・対象となったのはCRP検体と追跡データを有する乳がんサバイバー400人と対照者329人で、平均年齢67.7歳（範囲：60～90歳）だった。サバイバーのうちStageIが60.9％、エストロゲン受容体陽性が87.6％だった。・ベースライン、12ヵ月時点、24ヵ月時点、60ヵ月時点の調整後ln-CRPの平均は、サバイバーが対照群より有意に高かった（すべてp＜0.05）。・サバイバーでは、調整後ln-CRPが高いほどその後の来院時の自己報告の認知能力が低かったが、対照者ではそうではなかった（相互作用のp＝0.008）。また、その影響はうつ病や不安障害によって変わらなかった。・調整後FACT-Cogスコアは、CRPが3.0mg/Lおよび10.0mg/Lの場合、サバイバーは対照群よりそれぞれ9.5および14.2ポイント低かった。・神経心理学的検査の成績はサバイバーが対照群より悪く、Trails B検査のみCRPとの有意な相互作用がみられた。　今回の高齢の乳がんサバイバーにおけるCRPとその後の認知機能の関連から、慢性炎症が認知機能障害の発症に関与している可能性が示唆される。著者らは「CRP検査はサバイバーのケアにおいて臨床的に有用かもしれない」としている。

　未知の心房細動の検出において、着用型の連続自由行動下心拍モニタを用いた人工知能（AI）アルゴリズムガイド下標的スクリーニング法は、検出率を向上させ、スクリーニングの有効性を改善する可能性があることが、米国・メイヨークリニックのPeter A. Noseworthy氏らが実施した「BEAGLE試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年9月27日号で報告された。心房細動検出能を評価する実践的な前向き介入試験　BEAGLE試験は、これまで認識されていなかった心房細動を特定するための、AIアルゴリズムガイド下標的スクリーニング法の有効性の評価を目的とする実践的な非無作為化介入試験であり、2020年11月～2021年11月の期間に参加者の登録が行われた（Mayo Clinic Robert D and Patricia E Kern Center for the Science of Health Care Deliveryの助成を受けた）。　脳卒中のリスク因子を有するが、心房細動の存在は知られておらず、日常臨床で心電図（ECG）による検査を受けた患者が、前向きに募集された。参加者は、最長30日間、連続自由行動下心拍モニタを着用し、データは携帯電話を介してほぼ即時に送信された。ECGにAIアルゴリズムが適用され、患者は高リスク群と低リスク群に分けられた。　主要アウトカムは、新たに診断された心房細動であった。2次解析では、適格基準を満たしたが試験に登録されなかった患者を実臨床の対照（非介入の通常治療群）とし、傾向スコアマッチング法を用いて、試験参加者（介入群）と対照を1対1の割合でマッチさせた。心房細動負担も、高リスク群で高い　米国の40州から参加した1,003例が試験を完遂した。平均年齢は74.0（SD 8.8）歳、383例（38.2％）が女性で、ベースラインの平均CHA2DS2-VAScスコアは3.6（SD 1.2）点だった。　平均22.3日の連続心臓モニタリングにより、30秒以上持続する心房細動が低リスク群の370例中6例（1.6％）、高リスク群の633例中48例（7.6％）で検出され、高リスク群で検出率が有意に高かった（オッズ比[OR]：4.98、95％信頼区間[CI]：2.11～11.75、p＝0.0002）。　同様のパターンが、6分以上持続する心房細動（低リスク群1.6％ vs.高リスク群6.3％、OR：4.09、95％CI：1.72～9.75、p＝0.0015）および24時間以上持続する心房細動（0.3％ vs.1.6％、5.92、0.76～46.45、p＝0.091）で観察された。また、心房細動負担（心房細動が記録された時間の割合）も、高リスク群で高かった（4.97％ vs.20.32％、p＝0.016）。　追跡期間中央値9.9ヵ月の時点で、通常治療群（1,003例）と比較して、AIガイド下スクリーニング群（1,003例）は心房細動の検出率が有意に優れ（通常治療群2.9％ vs.AIガイド下スクリーニング群7.8％、ハザード比[HR]：2.75、95％CI：1.81～4.17、p＜0.0001）、高リスク群では有意な差が認められたが（3.6％ vs.10.6％、HR：2.85、95％CI：1.83～4.42、p＜0.0001）、低リスク群では有意差はなかった（1.1％ vs.2.6％、2.80、0.76～10.30、p＝0.12）。　著者は、「これらの知見は、この集団における心房細動のリスクに関して、従来の臨床的なリスク因子に加えて、AIアルゴリズムはさらなる層別化が可能であることを示した」とし、「この方法を用いた検査プログラムは、（1）日常診療の一環として行われる既存のECGへのAIの適用、（2）既存の電子健康記録やワークフローを使用した臨床的特徴の提示や患者との意思疎通における付加的な活用、（3）最も恩恵を受ける可能性がある患者の遠隔モニタリング、の3つの場面の手段として効率的かつ大規模な実施が可能と考えられる」と指摘している。

　妊娠糖尿病の既往女性では、2型糖尿病の5つの修正可能なリスク因子のうち、最適レベルに達した因子が1つ増えるごとに、2型糖尿病のリスクが徐々に低下し、このような関連性は過体重や肥満のある集団のほか、遺伝的感受性が高い集団でも認められることが、シンガポール国立大学のJiaxi Yang氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年9月21日号に掲載された。NHS II参加者の前向きコホート研究　研究グループは、妊娠糖尿病の既往がある女性において、5つの修正可能なリスク因子と2型糖尿病リスクとの個別および複合的な関連の評価を目的に、前向きコホート研究を実施した（米国・ユーニス・ケネディ・シュライバー国立小児保健・人間発達研究所の助成を受けた）。　対象は、米国のNurses’ Health Study II（NHS II）の参加者のうち、妊娠糖尿病の既往歴があり、体重と生活様式関連因子の反復的な評価が行われ、1991～2009年の期間にフォローアップを受けた女性であった。　2型糖尿病の修正可能な5つのリスク因子について評価が行われた。（1）過体重・肥満でない（BMI＜25.0）、（2）質の高い食事（修正代替健康食指数の上位5分の2）、（3）定期的な運動（150分/週以上の中強度の運動または75分/週以上の高強度の運動）、（4）適度なアルコール摂取（5.0～14.9g/日）、（5）非喫煙。　2型糖尿病の遺伝的感受性は、2型糖尿病と関連する59の一塩基多型に基づく遺伝的リスクスコアで評価された。全因子の適切な修正でリスクが90％以上低下　妊娠糖尿病の既往がある女性4,275例が解析に含まれた。フォローアップ期間中央値27.9年（8万9,340人年）の時点で、924例が2型糖尿病を発症した。　2型糖尿病のリスク因子がすべて最適レベルに達していない参加者と比較して、5つの因子がすべて最適レベルに達していた参加者は、疾患のリスクが90％以上低かった。　すなわち、最適レベルに達した修正可能な因子の数が1、2、3、4、5の参加者における、最適な因子の数が0の参加者と比較した2型糖尿病のハザード比は、それぞれ0.94（95％信頼区間[CI]：0.59～1.49）、0.61（0.38～0.96）、0.32（0.20～0.51）、0.15（0.09～0.26）、0.08（0.03～0.23）であった（傾向のp＜0.001）。　この最適な修正可能因子の数と2型糖尿病リスクの逆相関の関係は、過体重/肥満の集団や遺伝的感受性の高い集団でも認められた。　BMI≧25の女性（2,227例）では、どの因子も最適レベルに達していない参加者と比較して、最適レベルに達した因子の数が1、2、3、4の参加者の2型糖尿病のハザード比は、それぞれ1.05（95％CI：0.62～1.78）、0.82（0.48～1.38）、0.60（0.34～1.05）、0.40（0.18～0.91）であった（傾向のp＜0.001）。　また、遺伝的感受性の高い女性のうち、4つの因子が最適レベルにある集団における2型糖尿病のハザード比は0.11（95％CI：0.04～0.29）であり、5つの因子がすべて最適レベルを達成した集団では、2型糖尿病は観察されなかった。　著者は、「この結果は、妊娠糖尿病の既往歴という高リスクの集団における2型糖尿病の予防のための、公衆衛生上の重要な機会を強調するものである」としている。

　抗精神病薬誘発性のプロラクチン変化は、思春期患者の成長や発達に対し重大な有害反応（AR）を引き起こす可能性がある。デンマーク・Mental Health ServicesのSabrina Meyer Kroigaard氏らは、小児や青年において、抗精神病薬がプロラクチンレベルに及ぼす影響と関連する身体的ARを評価するため本検討を行った。その結果、小児および青年における抗精神病薬誘発性のプロラクチン変化は、リスペリドン、パリペリドン、オランザピンで有意に上昇し、アリピプラゾールで有意に減少することが示唆された。しかし、プロラクチンレベルの有意な変化があるにもかかわらず、ARの報告はほとんどないことも明らかとなった。Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology誌2022年9月号の報告。　18歳以下の小児および青年を対象とした抗精神病薬のプラセボ対照ランダム化試験を、PubMed、CENTRALよりシステマティックに検索し、プロラクチンレベルおよび関連するARを評価するため、ランダム効果メタ解析を実施した。バイアスリスクは、risk of bias version 2（ROB2）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・分析対象は、ランダム化比較試験32件（患者数：4,643例、平均研究期間：6週間、平均年齢：13歳、男性の割合：65.3％）。・ドメインのバイアスリスクは、低いまたは不明であった。・比較された薬剤は、アリピプラゾール（810例）、アセナピン（506例）、ルラシドン（314例）、オランザピン（179例）、パリペリドン（149例）、クエチアピン（381例）、リスペリドン（609例）、ziprasidone（16例）、プラセボ（1,658例）であった。・プラセボと比較して統計学的に有意なプロラクチンレベルの上昇が認められた薬剤は、リスペリドン（平均差［MD］：28.24ng/mL）、パリペリドン（MD：20.98ng/mL）、オランザピン（MD：11.34ng/mL）であった。・アリピプラゾールは、プラセボと比較し、プロラクチンレベルを有意に低下させた（MD：－4.91ng/mL）。・クエチアピン、ルラシドン、アセナピンのプロラクチンレベルの変化は、プラセボと比較し、有意な差は認められなかった。・本研究のziprasidoneにおける結果は単一試験に基づいており、結論を導き出すには不十分であった。・概して、抗精神病薬で治療された患者の20.8％で高プロラクチン血症が認められたが、プロラクチンレベルに関連するARが報告された患者は、わずか1.03％であった。・長期的な影響に関するデータは、非常に限られていた。

　第3世代植込型LVADのHeartMate 3（完全磁気浮上遠心ポンプ、HM 3）と第2世代のHeartMate II（軸流ポンプ、HM II）とのRCT比較試験（MOMENTUM 3）の2年の治療成績が2019年に報告された1）。結果、（1）ポンプ交換の必要度が低い（2.7％ vs.14.3％）、（2）後遺症のある脳卒中や再手術（ポンプ摘出またはポンプ交換）を伴わない2年生存の複合結果（Composit Outcome）においてHM 3群の優位性（76.9％ vs.64.8％）が示された。　本論文では、MOMENTUM 3の延長研究として5年の治療成績が報告された。2年終了の時点でLVAD治療が継続されていたHM 3群289症例とHM II群247症例のうち、477例（HM 3：258例、HM II：219例）を対象として5年まで経過観察された。5年終了時の複合結果、すなわち（1）心臓移植、（2）心機能回復によるLVAD離脱、および（3）後遺症のある脳卒中や再手術を伴わない5年生存率においてHM 3群の優位性（54.0％ vs.29.7％）が示され、MOMENTUM 3全体の5年生存率もHM 3群の優位性（58.4％ vs.43.7％）が示された。合併症の中の重大合併症率（events/patient-years）は、脳卒中（0.050 vs.0.136）、出血（0.430 vs.0.765）、ポンプ血栓（0.010 vs.0.108）でHM 3群が有意に少なかった。完全磁気浮上遠心ポンプであるHM 3は当初からポンプ血栓症の合併頻度が少ないことは予測されており、複合結果は2年の成績も5年の成績もこの傾向は変わっていない。ポンプ血栓に関連した合併症は確実に治療成績を低下させ患者のQOLを低下させる。とくに、長期の良好なLVAD補助が必要とされるDT（destination therapy）において重大合併症が少ないことは重要である。また、重大合併症の減少は再入院率を下げ、植込型LVAD治療の費用対効果を改善する。下図に2022年5月27日までの日本のHM IIおよびHM 3の治療成績を示す。現時点でHM 3群の成績は2年生存率（94.1％）までしか出ていないがHM II群（92.8％）よりやや良好な傾向がみられる。一般的に欧米より良好な植込型LVAD治療成績が達成されている日本の状況を鑑みれば、日本のHM 3の5年生存率はMOMENTUM 3で示された治療成績を上回ることが期待される。また、MOMENTUM 3を含め第3世代磁気浮上植込型LVADが世界で素晴らしい治療成績を上げていることから、日本が開発した磁気浮上植込型LVADであるDuraHeart（テルモ社）の臨床開発を推進した一人として、筆者は次世代植込型LVADとして小型化されたDuraHeart IIが製品化に至らなかったことは残念でならない。

後発医薬品の入手が困難になってから、1年半が経ちました。医薬品卸会社や医師、患者さんの協力を得てなんとか後発医薬品の調剤割合が維持できているという薬局も少なくないのではないでしょうか。その後発医薬品の供給不安に対して、以下のような対応が発表されました。後発医薬品の供給不安が続いていることを踏まえ、厚生労働省は9月末までの臨時的な措置としていた後発品調剤体制加算や後発品使用体制加算などに関する臨時的な取り扱いを半年間、延長する。仕組みはこれまでと変わらないが、後発品使用割合の実績を算出する際に対象から除外してもよい品目リストは更新。7月1日時点の供給状況を踏まえて87成分1457品目の新たなリストを示した。10月診療分から適用し、2023年3月末まで。29日付で事務連絡を出した。（2022年9月30日付　日刊薬業Web）小林化工のGMP違反が発覚したのが2020年末で、後発医薬品の欠品や出荷調整などの供給不安が薬局運営に影を落とし始めたのが2021年春ごろでした。そのような状況を受け、2021年9月21日より後発医薬品に係る施設基準の臨時的な取り扱いが発表され、一部の供給停止品目と同一成分・同一投与形態の医薬品は、後発医薬品の調剤（使用）割合を算出する際に除外してもよいとされました。しかし、その後も供給不安は継続し、2022年3月4日に追加の通知が出され、臨時的な取り扱いが2022年9月30日まで延長されました。今回の対応により引き続き10月以降も適用となり、2023年3月末まで継続されることになりました。目的と内容に変更はありませんが、今回の通知の発出と併せて除外する品目リストが更新されていますので要チェックです。後発医薬品調剤割合の維持が大きな負担56.2％さて、この後発医薬品の供給状況や措置に関して、他の薬局はどのような状況なのでしょうか。2022年9月8日に保険薬局協会（NPhA）が公表したアンケート結果では、「後発医薬品調剤割合を維持するための負担はあるか」という問いに対し、「大きな負担である」という回答が2020年7月は8.5％でしたが、2021年8月は60.8％に爆上がりしています。その後も2022年1月は66.1％、2022年8月は56.2％と高い割合が続き、使用割合を維持するための負担がまだまだ大きいようです。また、「後発医薬品の出荷停止等を踏まえた診療報酬上の臨時的な取扱い」の通知による後発医薬品調剤体制加算への影響については、「加算ランクへの影響がなかった」が1位で77.7％、「加算ランクのダウンが回避された」が2位で16.4％、「加算ランクがアップした」が3位で5.9％でした。臨時的な取り扱いによって加算ランクをキープやアップできた薬局があってよかったと思います。加算ランクがギリギリという薬局は、更新された除外する品目リストを確認してみてはいかがでしょうか。個人的には、小林化工に端を発した五月雨的な供給不安はまだ続くと考えています。後発品調剤体制加算や後発品使用体制加算などに関する臨時的な取り扱いが半年間延長となりましたが、また次も延長になる予感もするため、まだ苦労の日々は続きそうです。

第140回：MedicareがctDNAでのICI治療モニタリングをカバー!?参考Medicare Issues Draft Local Coverage Determination for Signater in Immunotherapy Response Monitoring

第49回　英語で「吸入」は？How often do I take this inhaler?（この吸入器はどれくらいの頻度で使うのですか？）Inhale 2 puffs once a day.（1日に1回、2吸入してください）《例文1》One bottle of inhaler contains 200 puffs.（吸入器1ボトルで200回分の吸入ができます）《例文2》Repeat these steps for each puff.（一度吸入するたびに、これらの方法を繰り返してください）《解説》「吸入する」という動詞は“inhale”を使い、「吸入器」は動詞を活用した“inhaler”です。そして名詞の「吸入」を表現したいときには“puff”を使います。“puff”は、「ひと吹きする」「吹き出す」「噴射する」といった動詞としても使われ、“take a puff of a cigarette”は「タバコを吹かす（一服する）」という意味になります。また、“puff”には「プッと膨らむ」という意味もあり、お菓子のシュークリームは“cream puff”です。吸入器の使い方は、患者さんがわかるまで丁寧に“step by step”で実演しながら説明します。米国ではHealth literacy があまり高くない患者さんも多いので、理解度を確認することが大切です。吸入器の説明の際によく使われる“breathe”と“breath”の発音の違いも練習しておくとよいでしょう。“Breathe out all the way.”（息を吐き出します）“As you start to slowly breathe in, press down the inhaler one time.”（息をゆっくり吸い込みながら、吸入器を一度押します）“Hold your breath as you slowly count to 10.”（息を止め、ゆっくり10数えます）といった感じです。講師紹介

Pfizer社の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）プロテアーゼ阻害薬・パキロビッドパック（Paxlovid、以下パキロビッド）投与が済んだ後のSARS-CoV-2感染（COVID-19）再燃（再発症やSARS-CoV-2再検出）は心配されていた免疫反応の障害によるのではないらしいことが米国政府研究者の試験で示唆されました1-3）。米国メリーランド州のNIH Clinical Centerや同国のその他の病院で進行中の試験の被験者を調べたその結果によるとパキロビッド投与5日間は短すぎてSARS-CoV-2への確実な免疫反応を引き出せないという仮説はどうやら的外れなようです2）。Clinical Infectious Diseases誌に先週6日に掲載されたその研究ではパキロビッド使用後にCOVID-19再燃を被った6例と再燃症状なしのCOVID-19患者6例が調べられました。COVID-19再燃患者6例はCOVID-19ワクチンの追加接種まで済ませており、最初の発症から4日以内にパキロビッドを使い始め、その後にCOVID-19症状が再発しました。比較対照群であるCOVID-19非再燃6例もワクチン追加接種済みでした。COVID-19再燃患者6例も対照群の6例も最初の感染や再燃の時に入院を要する重病には陥らずに済みました。それら12例の病状の経過や血液/鼻ぬぐい液を解析した結果、パキロビッドを効かなくすると思しき変異は幸いにもCOVID-19再燃患者に認められませんでした。SARS-CoV-2スパイクタンパク質への抗体はどの患者でも豊富で、COVID-19再燃患者の抗体確立の遅れを示す所見はありませんでした。SARS-CoV-2特異的なT細胞反応も確かであり、COVID-19再燃患者のその反応は非再燃患者を上回っていました。昔ながらの手法の培養でCOVID-19再燃患者6例を調べたところ自己免疫疾患で免疫不全の1例から感染可能なSARS-CoV-2が検出されました。また、ウイルスの細胞侵入をおよそ10倍高める成分・ポリブレン添加による培養でCOVID-19再燃患者6例を調べたところ昔ながらの手法より多い4例からSARS-CoV-2が同定されました。それらの結果によると再燃症状はSARS-CoV-2の名残りのRNAへの確固たる細胞反応を一因とするのであって免疫反応の障害がウイルス複製を許してしまうことに起因するのではなさそうです。COVID-19再燃患者から感染可能なSARS-CoV-2が検出されたことから隔離を要する場合があるかもしれません。それに、免疫反応が不十分な免疫不全の人へのより長期のパキロビッド治療を検討する臨床試験が必要なようです2）。参考1）Epling BP, et al.Clin Infect Dis. 2022 Oct 6:ciac663. [Epub ahead of print]2）Findings suggest COVID-19 rebound not caused by impaired immune response / Eurekalert3）COVID rebound after Pfizer treatment likely due to robust immune response, study finds / Reuters

　新型コロナウイルスの陽性判定後であっても、1日2回の鼻洗浄によって入院や死亡のリスクが低減することが、米国・Augusta UniversityのAmy L Baxter氏らにより報告された。新型コロナウイルスはACE2受容体に結合して細胞内に侵入することが知られているが、ACE2受容体にまだ結合していないウイルスを洗い流すことで、重症化を防ぐことができる可能性がある。Ear, Nose & Throat誌オンライン版2022年8月25日掲載の報告。　解析対象は、2020年9月24日～12月21日に実施された新型コロナウイルスのPCR検査で陽性となり、24時間以内に登録された55歳以上のハイリスク患者79例。平均年齢64±8歳、女性が36例（46％）、非ヒスパニック系白人が71％、平均BMIが30.3であった。　参加者を、240mLの生理食塩水に、10％ポビドンヨード液（2.5mL）または重曹（2.5mL）を混和した群に無作為に割り付け、14日間、1日2回鼻洗浄を行った。ポビドンヨード群は37例、重曹群は42例であった。主要評価項目は登録28日以内の新型コロナウイルス感染による入院または死亡で、副次的評価項目は鼻洗浄による症状の軽減であった。対照群は、米疾病対策センター（CDC）のデータにより、同期間に新型コロナウイルス陽性が判明した50歳以上の296万2,541例であった。　主な結果は以下のとおり。・参加者は、79例中62例が連日鼻洗浄を行った（1日平均1.8回）。・入院はポビドンヨード群で1例発生し、重曹群ではいなかった（1.27％）。死亡は両群ともいなかった。・対照群では、28万533例（9.47％）が入院し、入院データのない患者の死亡は4万4,773例（1.5％）であった。・対照群の入院・死亡リスクは、鼻洗浄を実施した人の8.57倍であった（標準誤差[SE]：2.74、p＝0.06）。・鼻洗浄液の種類にかかわらず、1日2回の鼻洗浄を実施した人のほうが症状の軽減が早かった（x2＝8.728、p＝0.0031）。

　2022年9月15日、マルホ主催によるプレスセミナーが開催され、同年8月に発売されたアトピー性皮膚炎（AD）のかゆみの治療薬、抗IL-31受容体A抗体ネモリズマブ（商品名：ミチーガ）について、京都大学医学研究科の椛島 健治氏が講演を行った。かゆみは、AD患者の生活の質（Quality of Life：QOL）を著しく低下させる。椛島氏は、「これまでADのかゆみを有効に抑えることが困難だった。かゆみを改善し、ADを早期に良くしていくことが本剤の狙いであり、画期的ではないか」と述べた。　ADは、増悪・寛解を繰り返す、かゆみのある湿疹を特徴とする慢性の皮膚疾患である。その病態は、皮膚バリア機能異常、アレルギー炎症、かゆみの3要素が互いに連動し、形成される（三位一体病態論）。国内には推計約600万人のAD患者がおり、年々増加傾向にある。このように身近な疾患であるADは、治療法も確立されているかのように見える。しかし、AD患者の悩みは深刻だ。かゆみで「眠れない」「集中できない」悩めるAD患者　AD患者は、蕁麻疹、乾癬、ざ瘡や脱毛症患者の中でQOLが最も障害されている。その要因の1つに、かゆみ症状が挙げられる。かゆみに伴う掻破行動は、皮膚症状の悪化を招くだけでなく、さらにかゆみを増強させる悪循環（イッチ・スクラッチサイクル）を引き起こす。ADのかゆみは強く、かゆみ閾値の低下、抗ヒスタミン薬が効きにくい、嗜癖的掻破行動、夜間の強いかゆみ、増悪因子が多数あるなどの特徴があり、治療に難渋する医師も多いという。実際、医師のアンケート調査において、13歳以上のAD患者の約30％はかゆみコントロールが不十分であるとされている。　AD患者にとって、治療目標の最たるものは「かゆみをなくしたい」である。AD患者は、とくに夜～就寝後の時間帯でかゆみを強く感じる。約半数がかゆみによって寝付けず、途中で目覚めるともいわれ、睡眠が大きく障害されていることがわかる。さらに、仕事への影響も深刻であり、約30％が「仕事ができない」という。それにもかかわらず、AD患者に薬物治療で不満な点を尋ねると、「かゆみが十分に改善されない」が最も多く、「皮膚症状が十分に改善されない」よりも多かった。かゆみの対策は、長く臨床上のアンメットニーズとなっていた。アトピー性皮膚炎のかゆみメディエーター　IL-31の登場　IL-31は、かゆみを誘発するサイトカインであり、ADに伴うかゆみの発生に深く関与している。ADの病態において、活性化Th2細胞から産生されたIL-31は、神経細胞などに発現するIL-31受容体Aに結合し、神経伝達を介して脳にかゆみを伝える。同氏らは、十数年前よりIL-31に着目し、抗IL-31受容体A抗体ミチーガの創製元である中外製薬および、製造販売元であるマルホと共に開発を行ってきた。ミチーガは早期からかゆみを改善　ミチーガは、IL-31受容体Aを競合的に阻害することでかゆみの抑制作用を示す、世界初の抗体医薬品である。全国69施設が参加した国内第III相臨床試験において、既存治療を実施したにもかかわらず中等度以上のそう痒を有するAD患者を対象に、有効性と安全性が検討された。　主要評価項目である投与開始16週後のそう痒VAS※変化率は、プラセボ群（72例）で－21.39％、ミチーガ群（143例）で－42.84%であり、ミチーガ群で有意にかゆみが改善した。かゆみの改善は初回投与の1日後から観察され、「かゆみを抑える効果が非常に早い」（同氏）。そのほか、睡眠やQOLも有意に改善したことが示された。一方、主な副作用は、皮膚感染症（18.8％）、AD（18.5％）であった。同氏は、本剤使用時の留意点として「かゆみが治まってもしっかり塗り薬は続けてほしい」ことを患者に伝えるべき、とした。　従来の治療法は炎症抑制作用を主なターゲットとする一方、本剤は、患者の主訴であるかゆみに着目した薬剤である。かゆみに対する新たな治療選択肢が広がることにより、AD患者の早期のかゆみ改善およびQOL改善に寄与することを期待したい。　なお、本剤は最適使用推進ガイドライン対象品目となっている。※そう痒VAS（Visual Analogue Scale）：0をかゆみなし、100を想像されうる最悪のかゆみとして患者が評価

　重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のデルタ変異株とオミクロン変異株が優勢であった時期に、ワクチンの初回および追加接種を受けた集団では、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に起因する肺炎による入院や死亡の発生率が低く、複数回接種により重症COVID-19関連疾患の予防効果がもたらされた可能性があることが、米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のJ. Daniel Kelly氏らの調査で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2022年9月26日号で報告された。米国の後ろ向きコホート研究　研究グループは、米国の退役軍人健康管理局で治療を受けた経験のある集団を対象に、ワクチンの初回接種と追加接種後における重症COVID-19関連疾患の発生の評価を目的に、後ろ向きコホート研究を行った（米国退役軍人省などの助成を受けた）。　試験期間は2021年7月1日～2022年5月30日で、参加者はワクチン（BNT162b2［ファイザー製］、mRNA-1273［モデルナ製］、Ad26.COV2.S［ヤンセン製］）の初回接種と追加接種を受けた。　161万719例が解析に含まれた。このうち男性が147万8,476例（91.8％）、女性は13万2,243例（8.2％）で、全体の年齢中央値は71歳（四分位範囲[IQR]：61～76）、110万280例（68.4％）が65歳以上で、113万3,785例（70.4％）は高リスクの併存疾患を有しており、15万8,684例（9.9％）は免疫抑制の状態であった。また、146万7,879例（91.1％）は、初回と追加で同じmRNAワクチンの接種を受けていた。免疫抑制状態の患者では経時的な効果が確認できず　24週の追跡期間中に、161万719例中2万138例でワクチン突破型（追加接種後に検査で確定された症候性COVID-19の診断と定義）のCOVID-19（125.0件［95％信頼区間[CI]：123.3～126.8］/1万人）が発現した。また、1,435例でCOVID-19に起因する肺炎による入院または死亡（8.9件［8.5～9.4］/1万人）が、541例で重症COVID-19肺炎による入院または死亡（3.4件［3.1～3.7］/1万人）が認められた。　高リスク集団におけるCOVID-19肺炎による入院または死亡の発生率は、65歳以上では1.9件（95％CI：1.4～2.6）/1万人であり、高リスクの併存疾患を有する集団では6.7件（6.2～7.2）/1万人、免疫抑制状態の集団では39.6件（36.6～42.9）/1万人であった。　COVID-19肺炎による入院または死亡の集団のサブグループ解析では、追加接種後24週までに、ワクチン接種の5つの組み合わせ（BNT162b2の3回接種、mRNA-1273の3回接種、Ad26.COV2.Sの2回接種、異なるmRNAワクチンの接種、Ad26.COV2.SとmRNAワクチンの接種）で、経時的な累積発生率に差はみられず、全般に発生率は低かった。　高リスク集団の経時的な解析では、免疫抑制状態の患者は免疫抑制のない患者と比較して、追加接種後51～100日（1～50日との比較でp＝0.004）および101～150日（同p＜0.001）のCOVID-19肺炎による入院または死亡のリスクが有意に高かった。この傾向は、BNT162b2の3回接種（追加接種後51～100日：p＝0.02、同101～150日：p＝0.002）およびmRNA-1273の3回接種（p＝0.22、p＝0.006）を受けた患者でも認められた。一方、65歳以上や高リスク併存疾患を有する集団では、このような傾向はみられず有効性が保持されていた。　著者は、「この研究は、デルタ変異株およびオミクロン変異株（BA.1、BA.2、BA.2.12.1）を含むSARS-CoV-2が米国で優勢であった時期に行われており、ワクチンの追加接種は、ウイルスが進化しても引き続きCOVID-19による重症疾患に対する予防効果をもたらしたことが示唆される」としている。

　コリンエステラーゼ阻害薬（ChEI）は、神経活動だけでなく心血管系への作用も有していることから、死亡率に影響を及ぼす可能性がある。フランス・ソルボンヌ大学のCeline Truong氏らは、ChEIによる治療が認知症患者の死亡率を改善するかを検討した。その結果、認知症患者に対するChEIの長期治療とすべての原因による死亡リスク低下との関連が認められ、そのエビデンスの質は中～高であることが示唆された。著者らは、これらの調査結果は、認知症患者に対するChEI治療の決定に影響を与える可能性があるとしている。Neurology誌オンライン版2022年9月12日号の報告。　2021年11月までに公表された文献をPubMed、EMBASE、Cochrane CENTRAL、ClinicalTrials.gov、ICRTPより検索し、レビュー、ガイドライン、これらに含まれる研究の参考文献をスクリーニングした。あらゆるタイプの認知症患者を対象に、ChEIによる治療とプラセボまたは通常治療との比較を6ヵ月以上実施した、バイアスリスクのより低いランダム化比較試験（RCT）および非RCTを分析に含めた。2人の独立した研究者により、研究の包含およびバイアスリスクを評価し、事前に規定されたフォーマットに従いデータを抽出した。研究者間の不一致事項については、ディスカッションおよびコンセンサスにより解決した。すべての原因による死亡および心血管死に関するデータは、粗死亡率または多変量調整ハザード比（HR）として測定し、ランダム効果モデルを用いてプールした。集積されたデータは、逐次解析（trial sequential analysis：TSA）を用いて評価した。なお、本研究はPRISMAガイドラインに従って実施した。　主な結果は以下のとおり。・選択基準を満たした研究は、24件（7万9,153例）であった（RCT：12件、コホート研究：12件、平均フォローアップ期間：6～120ヵ月、アルツハイマー型認知症：13件、パーキンソン病認知症：1件、血管性認知症：1件、あらゆるタイプの認知症：9件）。・対照患者のプールされたすべての原因による死亡リスクは、100人年当たり15.1人であった。・ChEIによる治療は、すべての原因による死亡リスクの低下と関連が認められた（未調整RR：0.74［95％CI：0.66～0.84］、調整済みHR：0.77［95％信頼区間[CI]：0.70～0.84］、エビデンスの質：中～高）。・本結果は、いくつかの感度分析によりRCT、非RCTにおいて一貫性が認められた。・認知症のタイプ、年齢、各薬剤、認知症の重症度によるサブグループにおいても、差は認められなかった。・心血管死についてのデータは少なかったが（RCT：3件、コホート研究：2件、9,182例、エビデンスの質：低～中）、ChEIで治療された患者でリスクは低かった（未調整RR：0.61［95％CI：0.40～0.93］、調整済みHR：0.47［95％CI：0.32～0.68］）。・TSAでは、すべての原因による死亡のアウトカムは確実性が高かったが、心血管死のリスクについてはそうではなかった。

　EGFR-TKI治療歴のあるEGFR陽性の扁平上皮非小細胞肺がん（Sq NSCLC）患者に対して、抗PD-1抗体sintilimab、ベバシズマブバイオシミラー、化学療法の併用療法は化学療法に比べて無増悪生存期間（PFS）を延長した。第III相試験ORIENT-31の第2回中間解析結果として、中国・上海交通大学のShun Lu氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO2022）で報告した。・対象： EGFR-TKI治療歴のあるEGFR陽性のSq NSCLC患者・試験群（1）：sintilimab＋IBI305（ベバシズマブバイオシミラー）＋ペメトレキセド＋シスプラチン（158例）・試験群（2）：sintilimab＋ペメトレキセド＋シスプラチン（158例）・対照群：ペメトレキセド＋シスプラチン（160例）・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］客観的奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DoR）　主な結果は以下のとおり。・中央値13.1ヵ月の追跡期間において、試験群（1）、試験群（2）、対照群のPFS中央値はそれぞれ7.2ヵ月、5.5ヵ月、4.3ヵ月であり、試験群（2）は対照群に対してPFSを有意に改善していた（ハザード比：0.72、95%信頼区間[CI]：0.55〜0.95、p＝0.0181）。なお、試験群（１）の対照群に対するPFS改善効果については、１回目の中間解析で報告済み。・試験群（1）、試験群（2）、対照群のORRはそれぞれ48.1%、34.8%、29.4%であった。・試験群（1）、試験群（2）、対照群のDCRはそれぞれ86.1%、81.6%、75.6%であった。・試験群（1）、試験群（2）、対照群のDoR中央値はそれぞれ8.5ヵ月、7.4ヵ月、5.7ヵ月であった。・Grade3以上の有害事象は、試験群（1）、試験群（2）、対照群のそれぞれ59.5%、46.2%、56.9%に認められた。　Lu氏は今回の結果について、「EGFR-TKI治療歴のあるEGFR陽性のSq NSCLC患者に対して、抗VEGF抗体の有無にかかわらず、白金系抗がん剤に抗PD-1抗体を併用することでPFSが改善することが示唆された」とまとめた。

　RAS/BRAF V600E野生型で、原発部位が左側の切除不能肝限局転移を有する大腸がんに対する1次治療は、FOLFOX/FOLFIRI＋パニツムマブ とFOLFOX/FOLFIRI＋ベバシズマブで無増悪生存期間（PFS）に差が認められなかった。無作為化第III相試験として実施されたCAIRO5試験の結果として、オランダ・University Medical Center UtrechtのMarinde Bond氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO2022）で報告した。・対象： 転移巣に対して全身治療または局所治療を受けていない、RAS/BRAF V600E野生型で原発部位が左側の切除不能肝限局転移を有する大腸がん患者・試験群：FOLFOX/FOLFIRI＋ベバシズマブ 最長12サイクル（114例）・対照群：FOLFOX/FOLFIRI＋パニツムマブ 最長12サイクル（116例）・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、毒性、R0/1切除率、術後の死亡率　主な結果は以下のとおり。・中央値44ヵ月の観察期間において、PFS中央値は試験群10.6ヵ月、対照群10.3ヵ月で、両群間に差は示されなかった（ハザード比[HR]：1.12、95％信頼区間[CI]：0.84〜1.50、p＝0.44）。・ORRは、試験群の52%に対して対照群が76%と良好であった（p＜0.01）。・切除±アブレーション率は試験群と対照群でそれぞれ68％、67％（p＝1）、R0/1切除±アブレーション率はそれぞれ58％、56％（p＝0.79）であり、肝切除率に両群間の差は示されなかった。・両群ともに切除±アブレーションが受けられた患者は受けられなかった患者よりも有意にPFSが延長していた（両群ともにHR：0.54、p＜0.001）。・Grade3以上の有害事象の発現は、試験群の52％に対して、対照群は69％と有意に多く（p＝0.01）、術後合併症規準（Clavien-Dindo分類）でのGrade3以上の有害事象の発現は、試験群で21％、対照群で14％であった（p＝0.30）。

　2022年6月、日本サイコオンコロジー学会と日本がんサポーティブケア学会の合同編集により「遺族ケアガイドライン」が発刊された。本ガイドラインには“がん等の身体疾患によって重要他者を失った遺族が経験する精神心理的苦痛の診療とケアに関するガイドライン”とあるが、がんにかかわらず死別を経験した誰もが必要とするケアについて書かれているため、ぜひ医療者も自身の経験を照らし合わせながら、自分ごととして読んでほしい一冊である。　だが、本邦初となるこのガイドラインをどのように読み解けばいいのか、非専門医にとっては難しい。そこで、なぜこのガイドラインが必要なのか、とくに読んでおくべき項目や臨床での実践の仕方などを伺うため、日本サイコオンコロジー学会ガイドライン策定委員会の遺族ケア小委員会委員長を務めた松岡 弘道氏（国立がん研究センター中央病院精神腫瘍科／支持療法開発センター）を取材した。ガイドラインの概要　本書は4つに章立てられ、II章は医療者全般向けで、たとえば、「遺族とのコミュニケーション」（p29）には、役に立たない援助、遺族に対して慎みたい言葉の一例が掲載されている。III章は専門医向けになっており、臨床疑問（いわゆるClinical questionのような疑問）2点として、非薬物療法に関する「複雑性悲嘆の認知行動療法」と薬物療法に関する「一般的な薬物療法、特に向精神薬の使い方について」が盛り込まれている。第IV章は今後の検討課題や用語集などの資料が集約されている。遺族の心、喪失と回復を行ったり来たり　人の死というは“家族”という単位だけではなく、友人、恋人や同性愛者のパートナーのように社会的に公認されていない間柄でも生じ（公認されない悲嘆）、生きている限り誰もが必ず経験する。そして皮肉なことに、患者家族という言葉は患者が生存している時点の表現であり、亡くなった瞬間から“遺族”になる。そんな遺族の心のケアは緩和ケアの主たる要素として位置付けられるが、多くの場合は自分自身の力で死別後の悲しみから回復していく。ところが、死別の急性期にみられる強い悲嘆反応が長期的に持続し、社会生活や精神健康など重要な機能の障害をきたす『複雑性悲嘆（CG：complicated grief）』という状態になる方もいる。CGの特徴である“6ヵ月以上の期間を経ても強度に症状が継続していること、故人への強い思慕やとらわれなど複雑性悲嘆特有の症状が非常に苦痛で圧倒されるほど極度に激しいこと、それらにより日常生活に支障をきたしていること”の3点が重要視されるが、この場合は「薬物治療の必要性はない」と説明した。　一方でうつ病と診断される場合には、専門医による治療が必要になる。これを踏まえ松岡氏は「非専門医であっても通常の悲嘆反応なのかCGなのか、はたまた精神疾患なのかを見極めるためにも、CG・大うつ病性障害（MDD）・心的外傷後ストレス障害（PTSD）の併存と相違（p54図1）、悲嘆のプロセス（p15図1：死別へのコーピングの二重過程モデル）を踏まえ、通常の悲嘆反応がどのようなものなのかを理解しておいてほしい」と強調した。医師ができる援助と“役に立たない”援助　死別後の遺族の支援は「ビリーブメントケア（日本ではグリーフケア）」と呼ばれる。その担い手には医師も含まれ、遺族の辛さをなんとかするために言葉かけをする場面もあるだろう。そんな時に慎みたい言葉が『寿命だったのよ』『いつまでも悲しまないで』などのフレーズで、遺族が傷つく言葉の代表例である。言葉かけしたくも言葉が見つからないときは、正直にその旨を伝えることが良いとされる。一方、遺族から見て有用とされるのは、話し合いや感情を出す機会を持つことである。　そのような機会を提供する施設が国内でも設立されつつあるが、現時点で約50施設と、まだまだ多くの遺族が頼るには程遠い数である。この状況を踏まえ、同氏は「医師や医療者には患者の心理社会的背景を意識したうえで診療や支援にあたってほしいが、実際には多忙を極める医師がここまで介入することは難しい」と話し、「遺族の状況によってソーシャルワーカーなどに任せる」ことも必要であると話した。　なお、メンタルヘルスの専門家（精神科医、心療内科医、公認心理師など）に紹介すべき遺族もいる。それらをハイリスク群とし、特徴を以下のように示す。＜強い死別反応に関連する遺族のリスク因子＞（p62 表4より）（1）遺族の個人的背景・うつ病などの精神疾患の既往、虐待やネグレクト・アルコール、物質使用障害・死別後の睡眠障害・近親者（とくに配偶者や子供の死）・生前の患者に対する強い依存、不安定な愛着関係や葛藤・低い教育歴、経済的困窮・ソーシャルサポートの乏しさや社会的孤立（2）治療に関連した要因・治療に対する負担感や葛藤・副介護者の不在など、介護者のサポート不足・治療やケアに関する医療者への不満や怒り・治療や関わりに関する後悔・積極的治療介入（集中治療、心肺蘇生術、気管内挿管）の実施の有無（3）死に関連した要因・病院での死・ホスピス在院日数が短い・予測よりも早い死、突然の死・死への準備や受容が不十分・「望ましい死」であったかどうか・緩和ケアや終末期の患者のQOLに対する遺族の評価　上記を踏まえたうえで、遺族をサポートする必要がある。不定愁訴を訴える患者、実は誰かを亡くしているかも　一般内科には不定愁訴で来院される方も多いだろうが、「遺族になって不定愁訴を訴える」ケースがあるそうで、それを医療者が把握するためにも、原因不明の症状を訴える患者には、問診時に問いかけることも重要だと話した。＜表5　遺族の心身症の代表例＞（p64より一部抜粋）1.呼吸器系（気管支喘息、過換気症候群など）2.循環器系（本態性高血圧症など）3.消化器系（胃・十二指腸潰瘍、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群など）4.内分泌・代謝系（神経性過食症、単純性肥満症など）5.神経・筋肉系（緊張型頭痛、片頭痛など）6.その他（線維筋痛症、慢性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎など）　最後に同氏は高齢化社会特有の問題である『別れのないさよなら』について言及し、「これは死別のような確実な喪失とは異なり、あいまいで終結をみることのない喪失に対して提唱されたもの。高齢化が進み認知症患者の割合が高くなると『別れのないさよなら』も増える。そのような家族へのケアも今後の課題として取り上げていきたい」と締めくくった。書籍紹介『遺族ケアガイドライン』

　6歳未満のアトピー性皮膚炎患児の治療において、インターロイキン（IL）-4とIL-13を標的とする完全ヒト型モノクローナル抗体デュピルマブはプラセボと比較して、皮膚症状や徴候を有意に改善し、安全性プロファイルも許容範囲であることが、米国・ノースウェスタン大学のAmy S. Paller氏らが実施した「LIBERTY AD PRESCHOOL試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2022年9月17日号に掲載された。北米と欧州の第III相無作為化プラセボ対照比較試験　LIBERTY AD PRESCHOOL試験は、中等症～重症のアトピー性皮膚炎の幼児におけるデュピルマブの有効性と安全性の評価を目的とする第II/III相試験であり、今回は第III相の二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験の結果が報告された（SanofiとRegeneron Pharmaceuticalsの助成を受けた）。本研究は、北米と欧州の31施設で行われ、2020年6月30日～2021年2月12日の期間に参加者が登録された。　対象は、生後6ヵ月～＜6歳の中等症～重症のアトピー性皮膚炎で、糖質コルチコイドによる局所治療の効果が不十分な患児であった。被験者は、low-potencyの糖質コルチコイド（酢酸ヒドロコルチゾン1％含有クリーム）による局所治療に加え、デュピルマブまたはプラセボを4週ごとに16週間、皮下投与する群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、16週時のInvestigator’s Global Assessment（IGA）スコア0～1点（皮膚症状が消失またはほぼ消失）とされた。主要エンドポイント：28％ vs.4％　162例（年齢中央値4.0歳、男児61％）が登録され、デュピルマブ群に83例、プラセボ群に79例が割り付けられた。それぞれ82例（99％）および75例（95％）が、試験薬の投与を完遂した。　16週時に、IGAスコア0～1点を達成した患児は、デュピルマブ群が23例（28％）と、プラセボ群の3例（4％）に比べ有意に優れた（群間差：24％、95％信頼区間[CI]：13～34、p＜0.0001）。　主な副次エンドポイントであるEczema Area and Severity Index（EASI）のベースラインから16週までの75％以上の改善（EASI-75）を達成した患児は、それぞれ44例（53％）および8例（11％）であり、デュピルマブ群で有意に割合が高かった（群間差：42％、95％CI：29～55、p＜0.0001）。　また、EASIのベースラインから16週までの変化率（デュピルマブ群－70.0％ vs.プラセボ群－19.6％、群間差：－50.4％、95％CI：－62.4～－38.4、p＜0.0001）および最悪の痒み/掻破の数値評価尺度（NRS）スコアのベースラインから16週までの変化率（－49.4％ vs.－2.2％、－47.1％、－59.5～－34.8、p＜0.0001）は、いずれもデュピルマブ群で有意に良好だった。　16週の投与期間中に、1つ以上の治療関連有害事象を発現した患児は、デュピルマブ群が83例中53例（64％）、プラセボ群は78例中58例（74％）であり、両群で同程度であった。とくに注目すべき有害事象として、デュピルマブ群で結膜炎が3例（4％）に認められた（プラセボ群は0例）。デュピルマブ関連の有害事象では、アトピー性皮膚炎のフレアによる治療中止が1例みられたが、重篤な有害事象は発現しなかった。　著者は、「これらの結果は、アトピー性皮膚炎の幼児におけるデュピルマブの有効性に関する重要な臨床データであり、世界中の臨床現場に有益な情報を提供し、変化をもたらす可能性がある」としている。

　オランダ・マーストリヒト大学のVincenza Gianfredi氏らは、抑うつ症状の有無と、加速度計で測定した毎日の身体活動（physical activity：PA）および座りがちな行動のパターンとの関係を比較検討するため、「マーストリヒト研究」を実施した。その結果、うつ病の有無によるPAおよび座りがちな行動のパターンには同様の差異が確認され、その差異はより小さいものであった。著者らは、本研究により全体として特定の時間帯での影響が認められなかったことから、うつ病予防に対しては、1日の時間帯に関係なく、座りがちな時間の減少とより強度なPAが有用であることを報告した。Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports誌オンライン版2022年9月16日号の報告。　5,582人（59.9±8.6歳、女性の割合：50.3％）を対象に、ベースライン時における座位時間、光を浴びて行うPA（LiPA）、中程度から強度のPA（MVPA）、座位から立位への移行に関する毎日のパターンを収集するため、activPAL3アクティビティモニターを用いて測定した。抑うつ症状は、こころとからだの質問票（PHQ-9）を用いて、ベースライン時および年1回測定した（フォローアップ期間中央値：5.1年）。うつ症状の有無によるPAおよび座りがちな行動のパターンを比較するため、一般化線形モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・抑うつ症状を有する人は、そうでない人と比較し、座位時間（18.6分/日）が有意に長く、LiPA（26.8分/日）およびMVPA（4.8分/日）に要する時間が有意に短かった。・抑うつ症状を有する人は、そうでない人と比較し、1日の時間帯のうち12:00～18:00、18:00～21:00、0:00～3:00の時間帯における座位時間が有意に長かった。・抑うつ症状を有する人は、そうでない人と比較し、9:00～21:00のすべての時間帯におけるLiPA時間および、9:00～12:00、12:00～15:00、18:00～21:00のMVPA時間が短かった。