第6回　HFpEF診療はどうすれば…？（前編）Key Points原因不明の息切れ、実はHFpEFかもしれないですよ！BNP値が上昇していないのにHFpEF？HFpEFの病態生理、今どこまでわかっている？ 最新の情報をUpDateはじめに今回は、発症率、有病率ともに上昇の一途をたどっている左室駆出率の保たれた心不全HFpEF （Heart Failure with preserved Ejection Fraction）を取り上げる1,2）。 近年のHFpEFの病態生理の理解、診断アプローチ、効果的な新しい治療法の進歩にもかかわらず、日常診療においてHFpEFはまだ十分に認識されていないのが現状である。『原因不明の息切れ、それはHFpEFかも』をキャッチフレーズに、まずはぜひ疑っていただきたい。そのために、本稿では、HFpEFの病態生理、診断、治療に関する最新情報を皆さまと共有したい。HFpEFの“いまどき”の定義HFpEFとは、呼吸苦や倦怠感、浮腫などの心不全徴候を認め、左室駆出率（EF, Ejection Fraction）が50％以上で、安静時もしくは労作時のうっ血（左房圧上昇）を示唆する客観的証拠※を認めるものと定義される（※：Na利尿ペプチド［NP, Natriuretic Peptide］値上昇、左房機能障害・左房拡大、安静時/労作時の肺動脈楔入圧［PAWP, Pulmonary Artery Wedge Pressure］上昇など）3-5）。つまり、BNP/NT-proBNP値正常範囲内であっても、労作時息切れがあり、何らかのうっ血を示唆する所見があれば、それはHFpEFの早期段階をみている可能性があるということである6）。とくにHFpEFでは、労作時にのみ左房圧が上昇し、肺うっ血を来すという症例が約30％と決してまれではなく、“NP値が正常範囲内のHFpEF”があるということをぜひご理解いただきたい7）。しかも、この“NP値正常のHFpEF”群（息切れあり）は、非HFpEF群（息切れの原因がHFpEFではない集団）と比較して、死亡または心不全入院のリスクが約2.7倍高かったという報告もあり、この表現型（フェノタイプ）の重要性が最近とくに注目されている8）。つまり、『息切れを主訴に来院された患者、実はその原因がHFpEFかも』と考えていただき、必要あれば循環器専門施設へご紹介いただくことが、HFpEFを早期の段階（心不全Stage C早期）で診断することにつながり、その患者の予後やQOLを改善するうえでも大切といえるわけである。では、なぜそのようなことが起きるのか。キーワードは“予備能低下”である。HFpEFの病態生理、今どこまでわかっている？HFpEFを一言で説明すると、心臓だけではない多臓器の予備能が低下したヘテロな全身性の症候群といえよう9）。そして、HFpEFすべてに共通しているのは、“まずは労作時に左房圧が上昇し、その後病期が進行すると安静時まで左房圧が上昇してしまう”ということである（これ重要！）。では、それを引き起こす機序はどこまでわかっているのか、少し歴史を紐解きつつ解説していきたい。遡ること約35年前、HFpEFの初期の記述の1つとして、Topolらが高齢者の高血圧性肥大型心筋症についてNEJMへ報告したが10）、これはMモード、ドップラー心エコー図検査が急速に普及し、広く使われるようになっていた当時、拡張機能障害の概念にうまく合致するものであった。つまり、左室腔が小さく、左室壁が肥厚し、左室拡張末期圧容積関係が上方および左方にシフトし、拡張機能障害と左室充満圧の上昇を来すというものであった11）。2000年代初頭、拡張期心不全の古典的な説明が多くの患者に当てはまらないことが明らかになった12,13）。多くの患者で左室腔の大きさは正常で、明らかな左室肥大を有しておらず、拡張機能障害以外の異常が次第に確認され始めた（図1）14-16）。このような経緯で、HFpEFという用語が生まれ、その定義と特徴をより明確にすることに焦点が当てられるようになったわけである。画像を拡大する時は2023年、HFpEFは拡張機能障害だけではなく、糖尿病、肥満、高血圧、心房細動、腎機能障害、冠動脈疾患、COPD、貧血、睡眠時無呼吸症候群といった併存疾患、そして加齢が複雑に絡み合って生じる全身性炎症、内皮機能障害、心筋エネルギー代謝や骨格筋の異常などによる左室収縮・拡張予備能低下、肺血管障害、末梢での酸素利用能低下、動脈スティフネス、心室-血管カップリング異常、自律神経機能障害によって引き起こされる症候群であるという認識に至った（図2）17-19）。なお、このHFpEFの病期進行がどのような時間経過で進展していくのか、まだ結論は出ていないが、図3のような仮説が提唱されている20）。もちろん順序などには個人差があり、まだ議論の余地はあるが、病態生理を理解するうえではわかりやすく、参考にされたい。画像を拡大する画像を拡大するこのように、多臓器にわたる予備能低下を特徴とするHFpEFであるが、まずは一番重要な心臓、そして肺における異常について考えていきたい。心臓における構造的・機能的異常は、病期が進行すれば、両心房両心室に及ぶとされている4）。HFpEFでは、左室弛緩障害、スティフネス増大などにより、持続的または断続的に左室充満圧が上昇しており、それが左房のリモデリング、機能障害（左房コンプライアンスの低下）を引き起こす9-12）。HFpEFでは心房細動の合併がしばしば認められるが、これは左房機能障害がより進んだHFpEFの指標と考えられる21-23）。また、心エコー図検査（スペックルトラッキング法）で評価する左房リザーバーストレインの低下によって診断される左房機能障害が、左室機能障害よりも予後の強い予測因子とされているし22）、左房ストレインの低下が、息切れの原因精査（HFpEFが原因かどうかの区別）に最も有用であったという報告もあり24-26）、HFpEFの病態生理を理解するうえで、左房の機能評価がかなり重要な役割を担っているといえる。なお、HFpEFの多くは、左室機能障害が左房機能障害に先行するが、左室機能障害よりも左房機能障害が全面に出る（左房圧上昇があるも左室機能は保持されている）サブタイプ（primary LA myopathy）も存在するので、この点からも左室だけをみていてはいけないといえる27）。そして、左房圧の持続的な上昇は、全肺血管（肺静脈、肺毛細血管、肺小動脈）に負担をかけ、肺高血圧（PH, Pulmonary Hypertension）、右室機能障害を来し、さらには右房にまで負荷が及ぶことになる28）。実際HFpEF患者の約80％にPHが合併しており、PHのないHFpEFと比べて予後は悪く、また右室機能障害も約30％に合併し、死亡率上昇に寄与することが報告されている29-31）。つまり、HFpEFをみれば、必ず“左房さん、肺血管さん、そして右心系さん、大丈夫？”と早めから気にかけてあげることがきわめて重要なのである32-35）。早めに誰も気が付けず、この肺血管への負担が持続すると、全肺血管のリモデリング、血管収縮が生じ始め、最終的には肺血管抵抗（PVR, Pulmonary Vascular Resistance）が上昇し、肺血管疾患（PVD, Pulmonary Vascular Disease）を引き起こすことになる36,37）。PVDを伴うことで、右室-肺動脈カップリングが損なわれ、肺動脈コンプライアンスは低下し、右心機能がさらに増悪し、軽労作でも容易に右室充満圧が上昇するようになる38）。それにより、心室中隔が左室側へ押され、左室充満圧も血流のわずかな増加で容易に上昇するようになり、さらに肺うっ血が増悪するという負のサイクルがより回るようになり、”Stage D” HFpEFへと移行してしまう39）。このように、決して甘く見てはいけないのが、PVDの合併である。そうならないための糸口として、最近の研究で、HFpEFにおけるPVD進行の初期段階でこの病態を捉える重要性が認識されるようになってきた。それは、労作時にのみPVRが上昇する“Latent PVD”という概念で、左房障害の時間経過と同じように、PVDも初期段階では労作時にのみPVRが上昇、病期が進行すると、安静時でもPVRが上昇するようになる。Latent PVDの段階であっても、PVDのない群と比較して予後は不良で40）、心房間シャントデバイスのような新たな治療法への反応もlatent PVDの有無で異なることもわかってきている（HFpEF最新治療の詳細は次回説明予定）41）。ここまでHFpEFにおける心臓、肺の病態生理について述べてきたが、HFpEFでの多臓器にわたる異常を理解するうえでもう一つ重要になってくるのが、肥満や代謝ストレスなどによって誘導される全身性の炎症、内皮機能障害である42-45）。これは、心臓、肺、肝臓、腎臓、骨格筋などに対して悪影響を及ぼすが、たとえば、心臓においてはこの影響で冠微小循環障害を来すとされており、HFpEFの約75％に冠微小循環障害が合併しているという報告もある46）。この炎症反応において重要な役割を担っているE-selectinやICAM-1などの細胞接着分子（炎症細胞の炎症組織への接着に関与）の心筋発現レベルが、HFpEF患者において上昇しているという報告もあり47）、ICAM-1などをターゲットとした薬剤が今後出てくるかもしれない。また、欧米諸国では、肥満が関連したHFpEFが大きな問題となっており、字数足りず詳細は省くが、肥満とHFpEFに関してもかなり多くの研究が行われており、ご興味ある方はぜひ参考文献をご確認いただきたい17,48-52）。 画像を拡大するそのほか、自律神経機能に関する異常（脈拍応答不全、圧受容器反射感受性低下、血液分布異常）もHFpEFでは一般的であり53）、これらに対する治療として、最近いくつかのデバイス治療に関する臨床試験が進行している。たとえば、脈拍応答不全（chronotropic incompetence）に対するペーシング治療や血液分布異常（impaired systemic venous capacitance）に着目した右大内臓神経アブレーション治療（unilateral greater splanchnic nerve ablation）がそれにあたり、私自身も現在この分野の研究に携わっており、今後出てくる結果に注目いただきたい。このように多臓器にわたるさまざまな病態が複雑に絡み合うHFpEFであるが、最近報告されたゲノムワイド関連解析（GWAS, Genome Wide Association Study）の結果で、HFrEFとHFpEFの遺伝的構造には大きな違いがあり、HFpEFのgenetic discoveryは非常に限られていることが報告された54）。このことからも、HFpEF患者それぞれにおいて、異なる病態がいくつか融合する形で存在している可能性が高い。しかしながら、「HFpEF患者それぞれにおいて、どの病態の異常が、どれくらいの割合で融合しているのか、そしてそれぞれの病態の異常がどの程度進行した状態となっているのか」という点についてはまだわかっておらず、これは今後の大きな課題の1つである。最近の研究で、臨床データ、画像・バイオマーカー・オミックスデータを人工知能/機械学習技術を用いて解析することで、より適切なサブフェノタイピングが確立できるかどうかが検討されているが、これが確立すれば、上記の問題に加え、HFpEF患者それぞれの根底にある遺伝的シグナルとその要因の解明も可能となるかもしれない。この“治療に結びつくより一歩進んだフェノタイピング戦略”の開発は私自身も米国で関わっているNHLBI HeartShare Studyの主な目的の1つでもあり55）、必ず明るいHFpEF診療の未来がやってくると信じてやまないし、自分もそれに貢献できるよう、努力を続けたい。そして、次回は、いよいよHFpEFの診断、そして治療について深堀りしてきたい。1）Dunlay SM, et al. Nat Rev Cardiol. 2017;14:591-602.2）Steinberg BA, et al. Circulation. 2012;126:65-75.3）Bozkurt B, et al. Eur J Heart Fail. 2021;23:352-380.4）Pfeffer MA, et al. Circ Res. 2019;124:1598-1617.5）Borlaug BA. Nat Rev Cardiol. 2020;17:559-573.6）Sorimachi H, et al. Circulation. 2022;146:500-502.7）Borlaug BA, et al. Circ Heart Fail. 2010;3:588-595.8）Verbrugge FH, et al. Eur Heart J. 2022;43:1941-1951.9）Shah SJ, et al. Circulation. 2016;134:73-90.10）Topol EJ, et al. N Engl J Med. 1985;312:277-283.11）Aurigemma GP, et al. N Engl J Med. 2004;351:1097-1105.12）Burkhoff D, et al. Circulation. 2003;107:656-658.13）Kawaguchi M, et al. Circulation. 2003;107:714-720.14）Maurer MS, et al. J Card Fail. 2005;11:177-187.15）Maurer MS, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:972-981.16）Petrie MC, et al. Heart. 2002;87:29-31.17）Shah SJ, et al. Circulation. 2020;141:1001-1026.18）Shah AM, et al. Nat Rev Cardiol. 2012;9:555-556.19）Burrage MK, et al. Circulation. 2021;144:1664-1678.20）Lourenco AP, et al. 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かかりつけ医確認は「事実行為」or「行政行為」？法案提出直前までドタバタこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。この週末は、久しぶりに八ヶ岳山麓に住む大学時代の先輩宅を訪れ、硫黄岳に登って来ました。夏沢鉱泉から夏沢峠までは穏やかで快適な雪道でしたが、峠からピークまでは氷雪が覆う急登ルートで、冷たい強風が吹いていました。頂上には寒過ぎて長居できず、記念撮影だけして早々に下山しました。それでも、赤岳、甲斐駒ケ岳、富士山、北アルプスの山々が見える素晴らしい眺望で、厳冬期の八ヶ岳を堪能することができました。ただ、雪は例年よりもかなり少なかったです。さて、今回は、再度、かかりつけ医機能の制度整備について書いてみたいと思います。法案提出直前までドタバタしたかかりつけ医問題。かかりつけ医機能の確認が「事実行為」か「行政行為」か、などは患者にとっては些末などうでもいいことですが、日本医師会にとっては徹底的にこだわるべきポイントだったようです。全世代型社会保障制度関連法案、閣議決定し通常国会に提出政府は2月10日、かかりつけ医機能の制度整備などを盛り込んだ「全世代対応型の持続可能な社会保障制度を構築するための健康保険法等の一部を改正する法律案（通称、全世代型社会保障制度関連法案）」を閣議決定し、同日、通常国会に提出しました。この連載の「第147回　かかりつけ医機能制度化、全世代型社会保障構築会議構成員の発言から見えてくる『骨抜き』の背景」では、しょぼい制度になってしまった理由について考察しました。この回を書いていた段階では、法案は自民党の厚生労働部会で審査中でした。「かかりつけ医の制度化などを巡って慎重論が出たため、了承は見送られたようです。報道等によれば、都道府県の確認体制への不安（確認を厚労省は行政行為と説明し、それへの反発があった模様）などがあるようです。いずれにせよ、政府は与党の了承を経て閣議決定し、今国会で成立させたい考えなので、小幅の修正で法律案提出となりそうです」と書きました。しかし、「小幅」どころか見方によっては180度転換とも言える修正となりました。「確認は行政行為」という説明を取り下げ、処分性を伴わない「事実行為」と再説明自民党の厚生労働部会は2月6日に再度審査を行いました。この時、厚生労働省は、「かかりつけ医機能」を報告した医療機関が機能の要件を満たしているかなどを都道府県が「確認」する仕組みについて、前回行った「確認は行政行為」という説明を取り下げ、処分性を伴わない「事実行為」だと改めて説明し直しました。2月7日付のメディファクスの報道によれば、「厚労省は、考え方の整理が十分でなかったと謝罪し、確認は行政行為ではなく、『取り消し』などの処分性を伴わない事実行為と整理した、と報告した」とのことです。「都道府県による法的な確認の仕組みがない、従来の病床機能報告などと同様の仕組みになる」との考え方も示したそうです。さらに「『制度でかかりつけ医を縛るものではないのか』との議員の声に対しては、制度的に定めるものではないと強調した」とのことです。この説明変更によって自民党の厚生労働部会は同法案を了承、10日の閣議決定となりました。なお、法案そのものの条文は変更せず、解釈変更で対応するそうです。登録制や認定制の“芽”を摘んでおきたかった日本医師会「行政行為」とは、行政庁が法律の定めに従って、一方的な判断に基づいて、国民の権利義務その他法的地位を具体的に決定する行為のことを言います。厚労省が最初、「かかりつけ医機能」報告の確認を行政行為としたのは、単純なミスなのか、何らかの意図を持っていたのかは不明です。ただ、仮に「行政行為」ということになれば、確認によって不備や虚偽が見つかった時、何らかの行政処分（認定や登録の制度が仮にできれば、その取り消しも）が下される可能性があります。今回のかかりつけ医機能の制度整備が、将来的にかかりつけ医の登録制や認定制につながらないよう、“族議員”によって「行政行為」ではなく単なる「事実行為」だという言質を取り、早めに“芽”を摘んでおきたかった、という日医の強い執念が透けて見えます。「『かかりつけ医』と『かかりつけ医以外の医師』を区別するものでもない」と松本会長日医の松本 吉郎会長は2月15日の定例記者会見で、全世代型社会保障制度関連法案が2月10日に閣議決定され、通常国会において今後審議されること関連して、日医の「かかりつけ医機能の制度整備」などに対する考え方を説明しました。そこで松本会長は法案について、「加藤 勝信厚生労働大臣のリーダーシップの下、ステークホルダーそれぞれのベクトルの均衡点で一定の決着をみた」と話すとともに、かかりつけ医について改めて、「あくまで国民が選ぶものであり、国民にかかりつけ医をもつことを義務付けたり、割り当てたりするものではない」と強調しました。そして、「かかりつけ医・かかりつけ医機能の認定制」には明確に反対する考えを示すとともに、法案に書かれた「かかりつけ医機能の報告」は、「かかりつけ医機能を認定するものではなく、機能を持っていないからその人はかかりつけ医ではない、といったものではない。ましてや『かかりつけ医』と『かかりつけ医以外の医師』を区別するものでもない」と主張しました。そして、自民党の厚生労働部会に出席した国会議員から、「法案に明記された都道府県の『確認』は、行政処分につながる『行政行為』ではなく、現時点での診療実績の有無や受け入れる体制等を含めた、事実行為の『確認』であると厚労省から説明があった」と伝え聞いたことも付け加えましたただ「制度を作った」という事実を作るための制度行政行為か事実確認かのひと悶着は、日医の意を受けた自民党議員からの質問によって起こっていたと予想できます。それにしても、何の強制力も、発展性も、拡張性もない、ただ「制度を作った」という事実を作るためだけの制度というものは果たして必要なのでしょうか？担当する厚生労働省の役人に徒労感はないのでしょうか。この連載の「第147回　かかりつけ医機能制度化、全世代型社会保障構築会議構成員の発言から見えてくる『骨抜き』の背景」では、全世代型社会保障構築会議の権丈 善一構成員（慶應義塾大学商学部教授）の「手さえ挙げれば誰でもみんながかかりつけ医になることができるという方向で制度設計することは、これまで岸田総理や加藤大臣が言ってきた患者の視点に立った改革とは距離が相当にあると思います」という言葉を紹介しましたが、法案ができてからも「行政行為」か「事実行為」かにこだわる日医の姿勢からは、確かに患者のことを思いやる視点はまったく見えてきません。「かかりつけ医機能」の報告制度に果たして実効性はあるのか、法案成立後も注視していきたいと思います。

　紅皮症性アトピー性皮膚炎は、広範な皮膚病変によって定義され、合併症を引き起こし、場合によっては入院に至る重症アトピー性皮膚炎である。米国・ノースウェスタン大学のAmy S. Paller氏らは、デュピルマブの有効性と安全性を検討した6つの無作為化比較試験の事後解析において、紅皮症性AD患者に対するデュピルマブ治療は、全体集団と同様にアトピー性皮膚炎の徴候・症状の迅速かつ持続的な改善をもたらし、安全性は許容できるものであったと報告した。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年2月1日号掲載の報告。紅皮症性アトピー性皮膚炎がデュピルマブで有意に改善　中等症～重症のアトピー性皮膚炎患者を対象にデュピルマブの有効性と安全性を検討した6つの国際共同、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照比較試験について、事後解析が行われた。対象は、アトピー性皮膚炎の病変が体表面積（BSA）の90％以上かつ全般症状スコア（Global Individual Sign Score）の紅斑のスコアが1以上を満たした患者とした（紅皮症性アトピー性皮膚炎）。　対象患者は、デュピルマブ（週1回または隔週）またはプラセボを、単剤または局所コルチコステロイド（TCS）との併用で投与された。　16週目における有効性（病変のBSAに対する割合、Eczema Area and Severity Index［EASI］スコア、Peak Pruritus Numerical Rating Scale［そう痒NRS］スコア）、血清中バイオマーカー（TARC［thymus and activation-regulated chemokine］、総IgE、LDH［乳酸脱水素酵素］）の変化、安全性（有害事象の発現頻度）などを評価した。　データはレジメンごとにプールされ、デュピルマブ単剤投与とTCS併用投与で層別化された。　主な結果は以下のとおり。・無作為化された3,075例中、209例がベースライン時に紅皮症性アトピー性皮膚炎の基準を満たした。・紅皮症性アトピー性皮膚炎患者集団の年齢中央値はデュピルマブ単剤群31歳、TCS併用群39歳で、全体集団（それぞれ34歳、36歳）と類似していた。また、紅皮症性アトピー性皮膚炎患者集団の男性の割合は、デュピルマブ単剤群71.3％（97例）、TCS併用群74.0％（54例）であった（全体集団はそれぞれ58.7％、60.6％）。・紅皮症性アトピー性皮膚炎患者集団において、デュピルマブ投与群（週1回投与、隔週投与）はプラセボ群と比べて、有効性の指標がいずれも有意に改善した。・病変のBSAに対する割合（最小二乗平均変化率［標準誤差[SE]］）：デュピルマブ単剤群は週1回投与－42.0％ ［7.7］、隔週投与－39.9％［6.5］であったのに対し、プラセボ群は－17.2％［11.0］であった（いずれもp＝0.03）。TCS併用群は週1回投与－63.2％ ［6.7］、隔週投与－56.1％［9.1］であったのに対し、プラセボ群は－14.5％［7.3］であった（いずれもp＜0.001）。・EASIスコア（最小二乗平均変化率［SE］）：デュピルマブ単剤群は週1回投与－58.5％ ［9.0］、隔週投与－58.3％［7.9］であったのに対し、プラセボ群は－22.3％［12.4］であった（それぞれp＝0.004、p＝0.003）。TCS併用群は週1回投与－78.9％［7.8］、隔週投与－70.6％［10.1］であったのに対し、プラセボ群は－19.3％［8.2］であった（いずれもp＜0.001）。・そう痒NRSスコア（最小二乗平均変化率［SE］）：デュピルマブ単剤群は週1回投与－45.9％ ［7.8］、隔週投与－33.9％［6.6］であったのに対し、プラセボ群は－0.6％ ［9.4］であった（いずれもp＜0.001）。TCS併用群は週1回投与－53.0％ ［8.1］、隔週投与－55.7％［10.8］であったのに対し、プラセボ群は－26.0％［8.8］であった（それぞれp＝0.006、p＝0.01）。・名目上の統計学的に有意な改善は、早ければ1週目からみられた（デュピルマブ単剤群のEASIスコアとそう痒NRSスコア［それぞれp＜0.05、p＜0.001］）。・バイオマーカー値はプラセボと比べて有意に低下した（いずれもp＜0.001）。・デュピルマブ治療を受けた患者で最もよくみられた有害事象は、注射部位反応、結膜炎、上咽頭炎であった。

　明治薬科大学のYusuke Okada氏らは、日本人統合失調症患者に対する各種長時間作用型注射剤（LAI）抗精神病薬（アリピプラゾール、パリペリドン、リスペリドン、フルフェナジン/ハロペリドール）の有効性の比較を行った。その結果、アリピプラゾールとパリペリドンのLAIは、フルフェナジン/ハロペリドールと比較し、精神科入院およびLAI中止のリスクが低かった。また、アリピプラゾールLAIは、リスペリドンよりもLAI中止リスクが低いことも報告した。Schizophrenia Research誌2023年2月号の報告。　2つのレセプトデータベースを用い、レトロスペクティブコホート研究を実施した。対象は、2015年5月～2019年11月の間にLAI抗精神病薬による治療を開始した統合失調症外来患者。精神科入院リスクとLAI中止リスクをLAI間で比較するため、Cox比例ハザードモデルを用いてハザード比（HR）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・薬剤ごとの適格基準を満たした使用開始患者数は、アリピプラゾール303例、パリペリドン124例、リスペリドン73例、フルフェナジン/ハロペリドール123例であった。・精神科入院リスクについて、アリピプラゾール（HR：0.47、95％信頼区間[CI]：0.28～0.78）とパリペリドン（HR：0.50、95％CI：0.28～0.89）は、フルフェナジン/ハロペリドールと比較し、リスクが有意に低かった。また、リスペリドンは、アリピプラゾールおよびパリペリドンと同様の傾向が認められた。・LAI中止リスクについて、アリピプラゾール（HR：0.53、95％CI：0.35～0.80）とパリペリドン（HR：0.57、95％CI：0.35～0.92）は、フルフェナジン/ハロペリドールと比較し、リスクが有意に低かった。・アリピプラゾールは、リスペリドンと比較し、LAI中止リスクが有意に低かった（HR：0.56、95％CI：0.32～0.98）。

　2～4レジメンの前治療を受けた再発・難治性多発性骨髄腫患者の治療において、B細胞成熟抗原（BCMA）を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法薬であるイデカブタゲン ビクルユーセル（idecabtagene vicleucel：ide-cel）は標準治療と比較して、無増悪生存期間を約7ヵ月有意に延長するとともに深い奏効をもたらし、安全性プロファイルは先行研究と一致し新たな安全性シグナルは認められないことが、スペイン・Clinica Universidad de NavarraのPaula Rodriguez-Otero氏らが実施した「KarMMa-3試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2023年2月10日号で報告された。3分の2が3クラス抵抗性の無作為化第III相試験　KarMMa-3は、日本を含む12ヵ国49施設が参加した非盲検無作為化第III相試験であり、2019年5月～2022年4月の期間に患者の登録が行われた（2seventy bioとCelgene［Bristol-Myers Squibbの関連会社］の助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、多発性骨髄腫と診断され、3クラスの薬剤（ダラツムマブ、免疫調整薬、プロテアーゼ阻害薬）を含む前治療（それぞれ2サイクル以上）を2～4レジメン施行され、最後の治療の最終投与日から60日以内に増悪が認められた患者であった。　被験者は、ide-celを投与する群（用量範囲：CAR陽性細胞150×106～450×106）または標準治療を受ける群に2対1の割合で無作為に割り付けられた。標準治療は、担当医の裁量で、次の5つのレジメンから1つが選択された。ダラツムマブ＋ポマリドミド＋デキサメタゾン、ダラツムマブ＋ボルテゾミブ＋デキサメタゾン、イキサゾミブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン、カルフィルゾミブ＋デキサメタゾン、エロツズマブ＋ポマリドミド＋デキサメタゾン。　386例が登録され、ide-cel群に254例（年齢中央値63歳、男性61％）、標準治療群に132例（63歳、60％）が割り付けられた。66％が3クラス抵抗性で、95％はダラツムマブ抵抗性であった。全生存データは不十分　追跡期間中央値18.6ヵ月の時点における無増悪生存期間中央値（主要評価項目）は、標準治療群が4.4ヵ月であったのに対しide-cel群は13.3ヵ月と、有意に延長した（増悪または死亡のハザード比[HR]：0.49、95％信頼区間[CI]：0.38～0.65、p＜0.001）。6ヵ月無増悪生存率は、ide-cel群が73％、標準治療群は40％、1年無増悪生存率はそれぞれ55％、30％だった。　奏効割合（部分奏効以上）は、標準治療群の42％に比しide-cel群は71％であり、有意差が認められた（オッズ比[OR]：3.47、95％CI：2.24～5.39、p＜0.001）。完全奏効または厳格な完全奏効の割合は、ide-cel群で高かった（39％ vs.5％）。また、奏効までの期間中央値は、ide-cel群が2.9ヵ月、標準治療群は2.1ヵ月で、奏効期間中央値はそれぞれ14.8ヵ月、9.7ヵ月だった。全生存のデータは不十分であった。　Grade3/4の有害事象は、ide-cel群が93％、標準治療群は75％で、Grade5はそれぞれ14％、6％で発現した。最も頻度の高い血液毒性は、好中球減少（ide-cel群78％、標準治療群44％）、貧血（66％、36％）、血小板減少（54％、29％）であり、消化器毒性では、悪心（45％、27％）、下痢（34％、24％）の頻度が高かった。　ide-cel群では、サイトカイン放出症候群が88％（197/225例）で発現し、このうちGrade3以上は5％（11例）であった。また、神経毒性は15％（34例）で認められ、3％（7例）がGrade3だった。　著者は、「複数の患者サブグループで無増悪生存期間が延長し、奏効率が改善したことを考慮すると、ide-celは、選択肢が少なく治療困難な再発・難治性多発性骨髄腫の患者に有益である可能性がある。また、本研究の知見は、生存アウトカムが不良な3クラス抵抗性の患者における本薬の使用を支持するものと考えられる」としている。

　広範囲脳梗塞患者の治療において、血管内血栓回収療法と標準的な内科的治療の併用は内科的治療単独と比較して、身体機能が有意に改善する一方で、手技に関連した血管合併症の増加を伴うことが、米国・ケース・ウエスタン・リザーブ大学のAmrou Sarraj氏らが実施した「SELECT2試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2023年2月10日号に掲載された。中間解析で有効中止　SELECT2試験は、米国、カナダ、欧州、オーストラリア、ニュージーランドの31施設が参加した非盲検無作為化第III相試験であり、2019年9月～2022年9月の期間に患者のスクリーニングが行われた（Stryker Neurovascularの助成を受けた）。　対象は、年齢18～85歳、内頸動脈または中大脳動脈M1セグメント、あるいはこれら双方の閉塞による急性期脳梗塞で、発症から24時間以内であり、虚血コア体積が大きい（Alberta Stroke Program Early CTスコア［ASPECTS、0～10点、点数が低いほど梗塞が広範囲］が3～5点）、あるいはCT灌流画像またはMRI拡散強調画像でコア体積が50mL以上、脳梗塞発症前の修正Rankin尺度スコア（0～6点、点数が高いほど機能障害が重度、6点は死亡）が0または1点（機能障害なし）の患者であった。　被験者は、血管内血栓回収療法＋内科的治療を行う群、または内科的治療のみを受ける群に無作為に割り付けられた。主要アウトカムは、90日の時点での修正Rankin尺度スコアであった。　本試験は、中間解析の結果に基づくデータ・安全性監視委員会の勧告により、有効中止となった。機能的独立や独立歩行も良好、症候性頭蓋内出血は1例のみ　352例（年齢中央値66.5歳［四分位範囲[IQR]：58～75］、女性41.2％）が登録され、178例が血栓回収療法群、174例は内科的治療群に割り付けられた。全体のNIHSSスコア中央値は19点（IQR：15～23）、最終健常確認時刻から無作為化までの間隔の中央値は9.31時間（IQR：5.66～15.33）、ASPECTS中央値は4点（IQR：3～5）、平均推定虚血コア体積は80mLであった。　90日時の修正Rankin尺度スコア中央値は、血栓回収療法群が4点（IQR：3～6）、内科的治療群は5点（4～6）であった。修正Rankin尺度スコアの分布が、血栓回収療法群でより良好な方向へと転換する一般化オッズ比（OR）は1.51（95％信頼区間[CI]：1.20～1.89）であり、統計学的に有意だった（p＜0.001）。　90日時に機能的独立（修正Rankin尺度スコア：0～2点）が達成された患者の割合は、血栓回収療法群が20.0％、内科的治療群は7.0％であった（相対リスク[RR]：2.97、95％CI：1.60～5.51）。また、独立歩行（修正Rankin尺度スコア：0～3点）は、それぞれ37.9％、18.7％で達成された（RR：2.06、95％CI：1.43～2.96）。血栓回収療法群の再灌流成功割合は79.8％だった。　90日時の全死因死亡率は、血栓回収療法群が38.4％、内科的治療群は41.5％であった（RR：0.91、95％CI：0.71～1.18）。24時間以内の症候性頭蓋内出血は、それぞれ1例（0.6％）、2例（1.1％）と、両群とも少なかった（RR：0.49、95％CI：0.04～5.36）。　血栓回収療法群では、約2割の患者で手技に関連した合併症が発生した。動脈アクセス部位の合併症が5例（閉塞3例［1.7％］、血腫1例［0.6％］、感染症1例［0.6％］）で、血管の解離が10例（5.6％）、脳血管の穿孔が7例（3.9％）、一過性の血管攣縮が11例（6.2％）で認められた。　著者は、「これらの結果は、ベースラインの画像所見で虚血コアが大きい広範囲脳梗塞患者への血栓回収療法の適応拡大を支持するものと考えられる」としている。

第78回　乾癬で大きい病院に行くのはどんなとき？（『デルマな日常』より転載）アロ～ハ☆今日も元気なデルぽんで～す☆本日はリクエスト漫画☆彡乾癬について漫画にしてください！というコメントをいただいたので漫画にしたよー！！どうぞー！！！乾癬（尋常性乾癬）かんせん、と読みます。名の通り乾いたカサカサのついた赤い厚みのある湿疹ができる皮膚疾患です！一般の病院ではそんなに数は多くないけれどもちろん通院している人はいる。塗り薬で定期通院しているひとがおおいよ☆彡大きい病院に紹介するのは、塗り薬や飲み薬ではうまくコントロールできないとき、患者さんの希望があったとき、爪や関節痛の治療に困ったときなど。大学など専門施設では外用・内服・光線治療のほかに注射（生物学的製剤）の治療などをやってます。乾癬の人わりと大らかな人が多い印象。出てるけど気にしてないよ☆薬ちょうだい☆、みたいな人が多くて実は乾癬だけど通院してないって人が意外ともっといるのではと個人的に思う…そんなかんじです！！でわね！バーイ☆彡※この記事は、Dr.デルぽんのご厚意により『デルマな日常』から転載させていただきました。（転載元：『デルマな日常』2022年05月17日　乾癬で大きい病院に行くのはどんなとき？）

第144回：ペムブロリズマブの肺がんアジュバントの（FDA）承認で考えること参考FDA approves pembrolizumab as adjuvant treatment for non-small cell lung cancerImfinzi and Imjudo with chemotherapy approved in the US for patients with metastatic non-small cell lung cancerReijers ILM, et al.Nat Med.202;28:1178-1188. Personalized response-directed surgery and adjuvant therapy after neoadjuvant ipilimumab and nivolumab in high-risk stage III melanoma: the PRADO trial

第69回　英語で「ちなみに」は？Just FYI, this patient’s son is a cardiologist.（ちなみに、この患者さんの息子は循環器内科医です）Thanks for your input.（情報ありがとう）《例文1》医師AJust FYI, your patient called me twice yesterday.（ちなみに、昨日あなたの患者さんが2回電話してきました）医師BI will call her back today.（私が後から掛け直します）《例文2》医師Just FYI, I am from Boston too.（ちなみに、私もボストン出身です）患者Oh, that is great!!（おお、本当ですか！）《解説》“Just FYI,”この短い表現は頻繁に使われます。少しくだけた表現なので私の周りでは医療従事者同士で使われることが多い印象です。“For Your Information”の略で“FYI”、発音はそのまま「エフワイアイ」です。意味としては、「ちなみに」という日本語が近いです。相手にとって有益な情報や、共有したい情報を伝える際に文頭に付けることで相手の注意を引くことができます。どちらかというと、「非常に重要な情報」というよりは、「本題に付加する豆知識的な情報」に対して使われます。日常会話でも、病院内でも、使い方をマスターすればとても便利な表現ですので、ぜひ使ってみてください。講師紹介

【2月28日　世界希少・難治性疾患の日】〔由来〕世界希少・難治性疾患の日（Rare Disease Day）は、より良い診断や治療による希少・難治性疾患の患者生活の質の向上を目指し、スウェーデンで2008年から始まった活動。わが国でもこの趣旨に賛同し、2010年から2月最終日にイベントを開催している。4年に1度の閏日の2月29日が最も「まれな日」として象徴的に定められ、閏年以外は2月の最終日とされている。関連コンテンツ希少疾病ライブラリ希少疾病・難治性疾患特集　2021第139回　情報過多でも希少疾病の患者が孤立する理由【バズった金曜日】Withコロナにおける希少疾病診療希少がんのオンライン・セカンドオピニオンを開設／国立がん研究センター

Merck社がRidgeback Biotherapeutics社と組んで開発した新型コロナウイルス感染症（以下「コロナ」）治療薬モルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）を、欧州連合（EU）の医薬品審査の実質的な最終意思決定の場である欧州医薬品評価委員会（CHMP）が承認すべきでないと判断しました1）。クリニカルベネフィットが示されていないとCHMPは判断していますが、Merck社は不服を申し立てて再検討を求める予定です2）。高リスクのコロナ患者の入院/死亡リスクがモルヌピラビルでおよそ半減することを示した2021年10月発表の試験結果3）は世間を沸かせました。その翌月にはPfizer社もコロナ薬ニルマトレルビル・リトナビル（日本での商品名：パキロビッドパック）の有望な試験成績を発表します。ニルマトレルビル・リトナビルはコロナ患者の入院/死亡率を89％低下させました4）。モルヌピラビルは今では25を超える国々で認可/承認されており、400万人を超える患者に投与され2）、昨年の売り上げは約57億ドルでした。しかし今年のモルヌピラビルの売り上げは約10億ドルになるとMerck社は予想しています5）。一方、Pfizer社は今年のニルマトレルビル・リトナビルの売り上げは約80億ドルになると見込んでいます6）。米国は取り急ぎの認可の6ヵ月ほど前の2021年6月にモルヌピラビル170万回治療分を12億ドルで購入する約束を交わし7）、今月19日時点までに取得した290万回治療分のうち約120万回分を使っています8）。Pfizer社のニルマトレルビル・リトナビルはというと約1,228万回治療分のうち約821万回分が使われています。昨夏2022年7月に米国FDAは薬剤師がPfizer社のニルマトレルビル・リトナビルを処方できるようにしましたが9）、モルヌピラビルはそうではありません。昨秋2022年10月に発表されたコロナワクチン接種患者を主とする英国での試験結果では、モルヌピラビルの入院や死亡の予防効果が認められませんでした10）。その翌月に英国は公的医療でのモルヌピラビル使用を却下する暫定方針を示しています11）。昨春2022年4月にPfizer社はコロナ患者の同居人にニルマトレルビル・リトナビルを投与しても感染を防げなかったという試験結果を発表しました12）。Merck社のモルヌピラビルも残念ながら同じ結果で、先週発表された国際試験結果でコロナ患者の同居人の感染を減らすことができませんでした13）。参考1）Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use （CHMP） 20 - 23 February 2023 / EMA2）Merck and Ridgeback Provide Update on EU Marketing Authorization Application for LAGEVRIO? （Molnupiravir） / BUSINESS WIRE3）Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study / BUSINESS WIRE4）Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk of Hospitalization or Death by 89% in Interim Analysis of Phase 2/3 EPIC-HR Study / BUSINESS WIRE5）Merck Announces Fourth-Quarter and Full-Year 2022 Financial Results BUSINESS WIRE6）PFIZER REPORTS RECORD FULL-YEAR 2022 RESULTS AND PROVIDES FULL-YEAR 2023 FINANCIAL GUIDANCE BUSINESS WIRE7）Merck Announces Supply Agreement with U.S. Government for Molnupiravir, an Investigational Oral Antiviral Candidate for Treatment of Mild to Moderate COVID-19 / BUSINESS WIRE8）COVID-19 Therapeutics Thresholds, Orders, and Replenishment by Jurisdiction9）Coronavirus （COVID-19） Update: FDA Authorizes Pharmacists to Prescribe Paxlovid with Certain Limitations FDA10）Molnupiravir Plus Usual Care Versus Usual Care Alone as Early Treatment for Adults with COVID-19 at Increased Risk of Adverse Outcomes （PANORAMIC）: Preliminary Analysis from the United Kingdom Randomised, Controlled Open-Label, Platform Adaptive Trial. Posted: 17 Oct 202211）NATIONAL INSTITUTE FOR HEALTH AND CARE EXCELLENCE Draft guidance consultation Therapeutics for people with COVID-1912）Pfizer Shares Top-Line Results from Phase 2/3 EPIC-PEP Study of PAXLOVID? for Post-Exposure Prophylactic Use / Pfizer13）Merck Provides Update on Phase 3 MOVe-AHEAD Trial Evaluating LAGEVRIO? （molnupiravir） for Post-exposure Prophylaxis for Prevention of COVID-19 / BUSINESS WIRE

　多くの人は2歳までにRSウイルス（RSV）に感染する。生涯を通じて再感染することがあり、通常は症状が軽いもしくは無症状とされている。しかし、高齢者や合併症を有する患者では、下気道疾患が引き起こされ、基礎疾患の増悪、入院、死亡につながる可能性がある。先進国の60歳以上の成人においては、2019年にRSV感染が約520万例の急性呼吸器感染症、約47万例の入院、約3万3千例の院内死亡をもたらしたと推定されている1）。しかし、現在までに承認されているRSVワクチンは存在しない。そこで、宿主細胞との膜融合に関与するfusion（F）タンパク質について、立体構造を安定させた融合前（prefusion）Fタンパク質を含有するワクチンが開発され、60歳以上の成人を対象とした第III相試験において、RSVに関連する下気道疾患および急性呼吸器感染症の予防効果が示された。本研究はAReSVi-006 Study Groupによって実施され、結果はイタリア・フェラーラ大学のAlberto Papi氏らによって、NEJM誌2023年2月16日号で報告された。　60歳以上の成人2万4,966例を対象に国際共同プラセボ対照第III相試験を実施した。RSVワクチン（RSVPreF3 OA）群またはプラセボ群に1：1の割合で無作為に割り付け、単回接種した。主要評価項目は、RSV流行期間中における逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）で確認されたRSVに関連する下気道疾患※1の予防効果であった。主要評価項目の達成基準は、有効率推定値の96.95％信頼区間[CI]下限値が20％を上回った場合とした。また、RSVに関連する重症下気道疾患※2および急性呼吸器感染症※3に対する有効性も評価した。RSVの分類（A型、B型）別の解析も行った。安全性について、特定有害事象（一般的にワクチン接種に関連するとされる有害事象）はRSVワクチン群879例、プラセボ群878例を対象として評価し、非特定有害事象は接種を受けたすべての被験者を対象として評価した。※1：2つ以上の下気道症状/徴候（少なくとも1つの下気道徴候を含む）、または3つ以上の下気道症状が24時間以上持続※2：下気道疾患のうち、臨床症状または治験責任医師による評価で重症とされた、または支持療法を受けたもの※3：2つ以上の呼吸器症状/徴候、または1つ以上の呼吸器症状および1つ以上の全身症状/徴候が24時間以上持続　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中（中央値6.7ヵ月）、RT-PCRで確認されたRSVに関連する下気道疾患に対するRSVワクチンの有効率は82.6％（96.95％CI：57.9～94.1）であり、96.95％CI下限値が20％を上回ったため、主要評価項目が達成された。RSVに関連する下気道疾患は、RSVワクチン群7例（1.0例/1,000人・年）プラセボ群40例（5.8例/1,000人・年）に認められた。・RSVに関連する重症下気道疾患に対するRSVワクチンの有効率は94.1％（95％CI：62.4～99.9）であった。RSVに関連する重症下気道疾患は、RSVワクチン群1例（0.1例/1,000人・年）プラセボ群17例（2.5例/1,000人・年）に認められた。・RSVに関連する急性呼吸器感染症に対するRSVワクチンの有効率は71.7％（95％CI：56.2～82.3）であった。RSVに関連する急性呼吸器感染症は、RSVワクチン群27例（3.9例/1,000人・年）プラセボ群95例（13.9例/1,000人・年）に認められた。・RSV A型、B型に対するRSVワクチンの有効率は、RSVに関連する下気道疾患がそれぞれ84.6％、80.9％であり、RSVに関連する急性呼吸器感染症がそれぞれ71.9％、70.6％であった。・特定有害事象はRSVワクチン群71.9％（632/879例）、プラセボ群27.9％（245/878例）に認められ、注射部位反応として疼痛が多く（それぞれ60.9％、9.3％）、全身反応として疲労が多かった（それぞれ33.6％、16.1％）。特定有害事象の解析対象集団における接種30日以内の非特定有害事象は、それぞれ14.9％、14.6％に認められ、Grade3はいずれも1.4％であった。　本試験の結果について、著者らは「60歳以上の成人に対するRSVPreF3 OAワクチンの単回接種は、RSVの分類（A型、B型）や基礎疾患の有無にかかわらず、RSVに関連する下気道疾患（重症含む）、急性呼吸器感染症に対する予防効果を示し、安全性に関する懸念は認められなかった」とまとめている。なお、本試験はGlaxoSmithKline Biologicalsの支援により実施され、中間解析の結果を基にグラクソ・スミスクラインは、60歳以上の成人を対象としたRSVに関連する下気道疾患の予防を目的として、2022年10月に厚生労働省へ製造販売承認申請している。

　性的マイノリティー（レズビアン、バイセクシャル、トランスジェンダー）の乳がん患者では、シスジェンダー（性自認と生まれ持った性別が一致している人）で異性愛者の乳がん患者と比較して、症状発現から診断までの期間が長く、再発リスクが3倍であることが、米国・スタンフォード大学のErik Eckhert氏らの研究により明らかになった。JAMA Oncology誌オンライン版2023年2月2日号掲載の報告。　多くの医療機関では患者の性的指向や性自認に関するデータは収集していないため、性的マイノリティーにおける乳がんの診断、治療、予後などの医療格差はあまり知られていない。そこで研究グループは、シスジェンダーの異性愛者と比較して、性的マイノリティーの乳がん治療の質と再発率を調査した。　対象は、2008年1月1日～2022年1月1日に治療を受けた性的マイノリティーの乳がん患者92例と、診断年、年齢、病期、ホルモン受容体およびHER2発現でマッチさせたシスジェンダーで異性愛者の乳がん患者92例（対照群）であった。　主な結果は以下のとおり。・参加者の診断時の年齢中央値は49歳（範囲：43～56歳）で、性的マイノリティー群はレズビアンが80％（74例）、バイセクシャルが13％（12例）、トランスジェンダーが6％（6例）であった。・対照群と比較して、性的マイノリティー群では症状発現から診断までの期間が長かった（診断までの期間の中央値：性的マイノリティー群64日vs.対照群34日、補正後ハザード比[aHR]：0.65、95％信頼区間[CI]：0.42～0.99、p＝0.04）。・性的マイノリティー群では、がん専門医が推奨する治療を拒否する割合が高かった（補正後オッズ比[aOR]：2.27、95％CI：1.09～4.74、p＝0.03）。・性的マイノリティー群では、乳がんの再発率が高かった（aHR：3.07、95％CI：1.56～6.03、p＝0.001）。　これらの結果より、研究グループは「シスジェンダーで異性愛者の乳がん患者と比較して、性的マイノリティーの乳がん患者では診断が遅れており、再発リスクが3倍であることが明らかになった。性的マイノリティーでは医療格差があり、さらなる調査が必要である」とまとめた。

　うつ病患者の多くは、不安症状を合併している。デンマーク・H. Lundbeck A/SのMichael Adair氏らは、うつ病患者の不安症状の治療に有効であるといわれているボルチオキセチンが、承認されている用量の範囲で有効性および忍容性が認められるかを検討した。その結果、ボルチオキセチンは、前治療で効果不十分であった患者を含むうつ病および高レベルの不安症状を有する患者に対し、有効かつ良好な忍容性を示し、最大の効果が20mg/日で認められたことを報告した。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2023年1月25日号の報告。　うつ病および高レベルの不安症状（ハミルトン不安評価尺度［HAM-A］総スコア20以上）を有する患者を対象に、ボルチオキセチン5～20mg/日の有効性および忍容性を検討するため、4つのランダム化固定用量プラセボ対照試験（842例）からプールされたデータを用いた。前治療で効果不十分であった患者299例において、ボルチオキセチン10～20mg/日とagomelatine 25～50mg/日を比較したランダム化二重盲検試験のデータを個別に分析した。Montgomery Asbergうつ病評価尺度（MADRS）、HAM-A、シーハン障害尺度（SDS）の総スコアのベースラインからの平均変化量を、ボルチオキセチンの投与量別に分析した。　主な結果は以下のとおり。・固定用量試験からプールされた分析では、MADRS、HAM-A、SDSの総スコアの改善に関して、ボルチオキセチン5～20mg/日における用量反応関係が認められた。・ボルチオキセチン20mg/日は、プラセボと比較し、4週目以降の有意な効果が確認された。・前治療で反応が不十分であった患者を対象とした事後分析では、ボルチオキセチン10～20mg/日はagomelatineと比較し、4週目以降のすべてのアウトカムにおいて優れた効果が確認された。・ボルチオキセチンを20mg/日まで増量した場合でも、有害事象の増加は認められなかった。・いずれの研究も短期試験であり、長期的な影響は確認できなかった。

　国立国際医療研究センターの森岡 慎一郎氏らの横断研究により、COVID-19回復患者の4分の1 以上で、ほとんどが急性期に軽症にもかかわらず、COVID-19の発症または診断から6、12、18、24ヵ月後に1つ以上の症状を有していることがわかった。本研究では、各症状の持続と関連する因子も検討した。Public Health誌オンライン版2023年2月13日号に掲載。　2020年2月～2021年11月に、COVID-19から回復し国立国際医療研究センターで受診した患者に調査を実施した。人口統計学的データ、臨床データ、COVID-19罹患後症状の存在と期間に関するデータを取得し、多変量線形回帰分析を用いて、症状持続の関連因子を調べた。　主な結果は以下のとおり。・調査した1,148例中502例（43.7％）が調査に回答し、うち393例（86.4％）はCOVID-19の急性期に軽症であった。・発症または診断から6、12、18、24ヵ月後に、少なくとも1つの罹患後症状があった患者の割合は、順に32.3％（124/384）、30.5％（71/233）、25.8％（24/93）、33.3％（2/6）であった。・症状が1年以上持続している患者の割合は、多い順に、記憶障害11.7％、集中力低下11.4％、嗅覚障害10.3％、ブレインフォグ9.1％、抑うつ気分7.5％、味覚障害5.9％、息切れ5.6％、倦怠感3.8％、脱毛3.5％、咳1.2％であった。・症状持続との関連については、倦怠感、息切れ、咳の持続が中等症/重症COVID-19と関連がみられた。・嗅覚障害の持続は、女性、基礎疾患なしと関連がみられた。・脱毛の持続は、女性、基礎疾患なし、中等症/重症COVID-19と関連がみられた。・抑うつ気分の持続は、若年者と関連がみられた。・集中力低下の持続は、女性と関連がみられた。・味覚障害、ブレインフォグ、記憶障害の持続に関連する因子はなかった。　著者らは「この結果は、COVID-19 患者の中には、軽症であっても長期にわたって症状に苦しむ人が少なくないことを示している」としている。

　中国で行われた試験で、主幹動脈閉塞を伴う梗塞が大きい患者において、発症後24時間以内の血管内治療と薬物治療の併用は薬物治療のみと比較して、頭蓋内出血の発生は多かったものの3ヵ月後の機能予後は良好であった。中国・Beijing Tiantan HospitalのXiaochuan Huo氏らが、無作為化非盲検試験「ANGEL-ASPECT試験」の結果を報告した。日本で行われたRESCUE-Japan LIMITでは、ASPECTS（Alberta Stroke Program Early Computed Tomographic Score）が3～5の患者において血管内治療の有効性が示されていた。ANGEL-ASPECT試験も、従来の試験とは異なり大きな梗塞を有する急性期虚血性脳卒中患者における血管内治療の有効性の検証が目的であった。NEJM誌オンライン版2023年2月10日号掲載の報告。ASPECTSが3～5、またはASPECTS 0～2かつ梗塞領域容積70～100mLの患者を対象　研究グループは、中国の46施設において、18～80歳、発症から24時間以内、NIHSSが6～30（範囲：0～42、スコアが高いほど神経学的症状の重症度が重い）、後ろ向きに評価した発症前のmRSスコアが0～1で、中大脳動脈（M1部、M2部）または内頸動脈（ICA）の主幹動脈閉塞が確認された患者を、最終健常確認から24時間以内に血管内治療（ステントリトリーバーまたは吸引システムによる血栓除去術、必要に応じてバルーン形成術、ステント留置、動脈内血栓溶解療法）＋薬物治療群と薬物治療単独群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　画像所見の適格基準は、発症後24時間以内の非造影CTに基づくASPECTSが3～5（範囲：0～10、スコアが低いほど梗塞が大きい）、またはASPECTSが0～2かつ梗塞領域容積が70～100mL、とした。　主要アウトカムは90日後のmRSスコアで、90日後のmRSスコアの分布のずれについて仮定のない順序数解析によりウィルコクソン-マン・ホイットニー一般化オッズ比（OR）とその95％信頼区間（CI）を算出した。副次アウトカムは90日後のmRSスコア0～2の割合、mRSスコア0～3の割合など、安全性の主要評価項目は無作為化後48時間以内の症候性頭蓋内出血（Heidelberg出血分類に基づく）などであった。90日後のmRSスコアの分布は血管内治療群が良好　2020年10月2日～2022年5月18日の間に計456例が登録され、231例が血管内治療群に（うち1例は無作為化直後に同意を撤回したため、解析から除外）、225例が薬物治療単独群に割り付けられた。患者背景は年齢中央値68歳、女性が176例（38.7％）であった。両群とも約28％の患者に静脈内血栓溶解療法が行われた。　事前に計画された第2回中間解析（2022年5月17日）において、血管内治療の有効性が認められたため、試験は早期中止となった。最終追跡調査日は2022年8月13日である。　90日後のmRSスコアの分布は、薬物治療単独群より血管内治療群が有意に良好であることを示していた（一般化OR：1.37、95％CI：1.11～1.69、p＝0.004）。90日後のmRSスコア0～2の割合は血管内治療群30.0％、薬物治療単独群11.6％（相対リスク[RR]：2.62、95％CI：1.69～4.06）、mRSスコア0～3の割合はそれぞれ47.0％、33.3％（RR：1.50、95％CI：1.17～1.91）であった。　48時間以内の症候性頭蓋内出血は、血管内治療群で230例中14例（6.1％）、薬物治療単独群で225例中6例（2.7％）に認められた（RR：2.07、95％CI：0.79～5.41、p＝0.12）。48時間以内のすべての頭蓋内出血はそれぞれ113例（49.1％）、39例（17.3％）に発生した。

　術後再発リスクが中等度から高度の限局性腎細胞がん患者において、プラセボと比較してニボルマブ＋イピリムマブによる無病生存期間（DFS）の延長は認められなかった。米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのRobert J. Motzer氏らが、北米、南米、欧州、アジア、オーストラリアの20ヵ国145施設で実施した無作為化二重盲検試験「CheckMate 914試験」パートAの結果を報告した。結果を踏まえて著者は、「腎細胞がんの術後補助療法としてニボルマブ＋イピリムマブは支持されない」と述べている。限局性腎細胞がんの術後補助療法はアンメットニーズであり、サーベイランスが標準治療となっている。Lancet誌オンライン版2023年2月9日号掲載の報告。再発リスクが中等度～高度の腎がん患者を対象にプラセボ対照無作為化試験　研究グループは、腎部分切除術または根治的腎摘除術後の再発リスクが中等度（Fuhrman grade 3/4のpT2aN0M0、全gradeのpT2bN0M0、grade 1/2のpT3N0M0）または高度（同grade 3/4のpT3N0M0、全gradeのpT4N0M0、全gradeのpT N1M0）の限局性淡明細胞型腎細胞がん患者（18歳以上）を、術後4週以上12週間以内に、パートAとしてニボルマブ（240mg、2週間ごとに12回静脈内投与）＋イピリムマブ（1mg/kg、6週間ごとに4回静脈内投与）群またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けた（層別化因子：病理学的TNM分類とFuhrman grade、腎摘除術の種類）。投与期間は24週間で、有害事象等の管理による投与の遅れを考慮して36週目まで投与可とした。　主要評価項目は、盲検下独立中央評価委員会判定によるDFS、主な副次評価項目は全生存期間（OS）および有害事象であった。　無作為化されたすべての患者をDFSの解析対象集団、無作為化され治験薬を1回以上投与されたすべての患者を安全性解析対象集団とした。DFSはニボルマブ＋イピリムマブ群中央値未到達、プラセボ群50.7ヵ月で有意差なし　2017年8月28日～2021年3月16日の間に、816例がニボルマブ＋イピリムマブ群（405例）またはプラセボ群（411例）に無作為に割り付けられた。816例中580例（71％）が男性、236例（29％）が女性であった。　追跡期間中央値37.0ヵ月（四分位範囲[IQR]：31.3～43.7）において、DFSはニボルマブ＋イピリムマブ群では中央値に到達せず、プラセボ群では中央値50.7ヵ月（95％信頼区間[CI]：48.1～推定不能）であった（ハザード比[HR]：0.92、95％CI：0.71～1.19、p＝0.53）。　予定していたOSの中間解析に必要なイベント数はデータカットオフ時点（2022年6月28日）で未達であり、61例にとどまった（ニボルマブ＋イピリムマブ群33例、プラセボ群28例）。　Grade3以上の有害事象の発現率はニボルマブ＋イピリムマブ群38％（155/404例）、プラセボ群10％（42/407例）であった。ニボルマブ＋イピリムマブ群で32％（129/404例）、プラセボ群で2％（9/407例）が、有害事象により投与中止に至った。投与に起因する死亡は、ニボルマブ＋イピリムマブ群でのみ4例報告された。

＜先週の動き＞1.マイナ保険証の代わりの資格確認書、窓口負担は増額の方針／厚労省2.健康保険証の廃止、マイナ保険証義務化に反対、医師274人が国を提訴へ／東京保険医協会3.「かかりつけ医機能」報告は、無床診療所も在宅医療機関も報告対象に／厚労省4.コロナ後遺症に対応する医療機関のリストを全都道府県で公表を／厚労省5.梅毒報告件数が過去最多に、3月に無料の即日検査などを実施／東京都6.製薬企業の寄付講座、大学内で不適切なメールを発信した医師が懲戒処分／広島大1.マイナ保険証の代わりの資格確認書、窓口負担は増額の方針／厚労省厚生労働大臣は2月24日の記者会見で、2024年秋に健康保険証の廃止に伴ってマイナンバーカードによる「マイナ保険証」を持たない人への資格確認書について、加藤厚労大臣は、患者の窓口負担を割高にする方針を明らかにした。厚生労働省は、デジタル庁の「マイナンバーカードと健康保険証の一体化に関する検討会」の中間取りまとめについての議論のため、同日に社会保障審議会医療保険部会を開催した。これによれば、マイナンバーカードを取得せず、オンライン資格認証が得られない人については、無償で資格確認書を発行するが、有効期間は最大1年となる見込み。なお、デジタル庁はマイナンバーカードの申請を推進のため、カード申請すると2万円分のマイナポイントを付与してきたが、このキャンペーンによる申請期限については2月28日までとして延期は行わないとしている。（参考）「マイナンバーカードと健康保険証の一体化に関する検討会」中間とりまとめについて（厚労省）資格確認書の無償発行に異論なし 社保審・医療保険部会（CB news）医療の窓口負担、「資格確認書」ならマイナ保険証より割高に 厚労相（朝日新聞）2万円付与のマイナポイント、カード申請期限は2月28日まで－「延長はしない」と河野大臣（CNET Japan）2.健康保険証の廃止、マイナ保険証義務化に反対、医師274人が国を提訴へ／東京保険医協会政府が進めている、2024年秋に健康保険証を廃止し、マイナンバーカードを健康保険証として運用する「マイナ保険証」の導入を、医療機関に義務付けたのは違法だとして、東京保険医協会の医師、歯科医ら274人が2月22日に、国に対してマイナ保険証の導入義務の無効と1人10万円の慰謝料を求める訴訟を東京地裁に起こした。東京保険医協会は、去年12月にまとめられた中医協の答申書に対して、12月26日に厳重な抗議をしていたが、オンライン資格確認のシステム導入の原則義務化の撤回を求めていた。（参考）オンライン資格確認 「義務化」撤回訴訟へ（東京保険医協会）マイナ保険証、導入義務化は違憲 保険医274人が東京地裁に提訴（毎日新聞）“マイナ保険証 導入義務はリスク負担大きい” 医師ら提訴（NHK）3.「かかりつけ医機能」報告は、無床診療所も在宅医療機関も報告対象に／厚労省岸田内閣は2月24日に、全世代型社会保障構築会議を開き、持続可能な社会保障制度を構築するために、健康保険法などの改正案について議論した。この改正案には、出産育児一時金を後期高齢者医療制度からの支援金の導入のほか、後期高齢者医療制度の後期高齢者負担率の見直し、かかりつけ医機能が発揮される報告制度についても含まれている。出席した委員からは、厚生労働省が従来から行なっている「病床機能報告」と令和7年4月から開始される「かかりつけ医機能」の報告制度との違いについて質問があり、担当官から「『かかりつけ医機能』報告の対象には無床診療所や、在宅医療機関が含まれる」と回答がなされた。今後、具体化がさらに進む見込み。（参考）「かかりつけ医機能」報告、無床診なども対象 厚労省が見通し示す（CB news）全世代対応型の持続可能な社会保障制度を構築するための健康保険法等の一部を改正する法律案について（全世代型社保構築会議）（内閣府）4.コロナ後遺症に対応する医療機関のリストを全都道府県で公表を／厚労省厚生労働省は全国の都道府県に対し、コロナ後遺症の患者を診療する専門医療機関のリストを4月28日までにホームページなどで公表するよう、2月20日付で事務連絡を行った。厚労省によれば、2月現在でリストを公表しているのは約4割の都道府県にとどまっており、格差が認められている。国立国際医療研究センターの報告によれば、新型コロナウイルス感染の後遺症は、感染から1年半後にも4人に1人が記憶障害や集中力の低下、嗅覚異常といった後遺症を訴えていることが明らかになっている。（参考）新型コロナウイルス感染症の罹患後症状に悩む方の診療をしている医療機関の選定及び公表等について（厚労省）コロナ後遺症を診る医療機関、都道府県に選定と公表を要請 厚労省（朝日新聞）コロナ後遺症対応医療機関のリスト公表へ 厚労省、都道府県に作成要請（CB news）「コロナ後遺症の専門医療機関」を各都道府県で本年（2023年）4月28日までに選定し、公表せよ－厚労省（Gem Med）“コロナ後遺症” 症状と傾向は 感染1年半後でも4人に1人が訴え（NHK）Epidemiology of post-COVID conditions beyond 1 year：a cross-sectional study.5.梅毒報告件数が過去最多に、3月に無料の即日検査などを実施／東京都東京都は都内の令和4年の梅毒報告数が3,677件と、平成11（1999）年の調査開始以来、過去最多になったと発表した。最近は女性の報告数が増加しており、直近10年で約40倍なっている。年齢別では、男性は20～50代、女性は20代が多くを占めている。東京都は梅毒の急増に対応するため、3月に梅毒に関する正しい知識の普及と早期発見に向けて、即日検査を行うほか、3月22日には医療従事者向けオンライン講習会の実施など集中的な取り組みを行う。（参考）梅毒患者が過去最多、女性は10年で40倍　都内で昨年3,677人（朝日新聞）性感染症の梅毒が急増 来月 無料の検査会場設置へ 東京都（NHK）都内で梅毒が急増しています！3月にとくべつ検査など早期発見・治療につながる取組を行います（東京都）6.製薬企業の寄付講座、大学内で不適切なメールを発信した医師が懲戒処分／広島大学広島大学は2月22日に、製薬企業の寄付金によって開設された寄付講座の医師が、不正行為をしたとの公益通報を受け、調査の結果、同僚医師らへ不適切なメール送信を行なったことを確認したと発表した。不適切とされたメールは寄付金を受けた製薬企業の製品の使用推奨を求める内容で、医師の行為は違法行為に当たらないが、利益相反の観点で、不適切な行為とし、2ヵ月の停職とする懲戒処分としたが、同日付で医師は依願退職した。大学によれば、この寄付講座は2018年度に開設され、製薬企業から3年間で4,500万円を拠出を受けた。医師は同僚向けのメールに「院内採用が条件で寄付の2年延長が約束された」と記載し、2019年12月、当該の医薬品が院内採用が決まった後は処方を働きかけていた。（参考）広島大医師が不適切メール　寄付講座巡り、違法性否定（共同通信）製薬会社の寄付講座巡り不適切メール　広島大医師を懲戒処分（産経新聞）広大 “利益相反の観点から問題あった” 寄付講座めぐり謝罪（NHK）広島大学　寄付講座めぐり医師がグラクティブの使用働き掛け「利益相反の観点から問題」調査会が報告書（ミクスオンライン）

　心筋梗塞症例の院内死亡がアスピリン、ストレプトキナーゼにて減少できることは、ISIS-2試験により示された。原因が血栓なので、フィブリン選択的線溶薬を使い、各種抗凝固薬、抗血小板薬を併用したが、有効性イベントの減少を明確に示すことはできなかった。アルガトロバンは日本が開発した世界に誇る選択的トロンビン阻害薬である。経静脈投与できるので急性期の症例に使いやすい。線溶薬に抗トロンビン薬を追加すれば、急性脳梗塞を起こした血栓は再発しにくいと想定されるが、臨床試験ではアルガトロバン追加の効果を明確に示すことができなかった。　本研究は中国一国にて施行されたランダム化比較試験である。巨大な人口を要する中国から、今後も世界の医療にインパクトを与える臨床試験の結果が報告される可能性は高いと思う。

前回、われわれのResearch Question（RQ）の関連研究レビューのために暫定的に作成した検索式の検索能力を検証しました。以前に挙げていた、われわれのRQの「Key論文」（連載第16回参照）が、この仮の検索式によって漏れなくヒットするかを確かめました。その結果は、「Key論文」10本中3本しかヒットしなかったという、少し残念なものでした。今回からは、検索式を修正する方法について解説します。検索式でヒットしなかった論文のMeSH termsをチェックする前回と同様に、PubMed Advanced Search BuilderでP（対象）とE（曝露）の検索式ブロックをANDでかけ合わせた後に、「Key論文」のブロックとNOTでつなぎます。すると、暫定検索式でヒットしなかった「Key論文」が、下の表のように7本であることがわかります。ちなみに、本稿執筆時点（2023年2月）では前回検索時から約1ヵ月経っているので、それぞれの検索式ブロックでヒットする論文数が増えていることに気が付きます。画像を拡大するそれはさておき、ヒットしなかった「Key論文」のMesH terms（連載第21回参照）などの情報をPubMed Advanced Search BuilderのResultsのリンクからチェックしてみましょう。7本の論文が表示されているはずなので、まずこれら7本の論文を、PubMedページ画面右上方の"Display options"を用いて出版日順に並べ替えてみます。7本の中で最も古く出版されたコクラン・システマティックレビュー（SR:systematic review）論文1）のMeSH termsは、リンク（右側「PAGE NAVIGATION」下の「MeSH terms」をクリック）および下記のとおりです。Diabetic Nephropathies / diet therapyDiet, Protein-RestrictedDietary Proteins / administration & dosageHumansRandomized Controlled Trials as TopicRenal Insufficiency / etiologyRenal Insufficiency / prevention & control※MeSH termsの後のスラッシュ（/）以下はサブヘディングという機能で、テーマの絞り込みに利用されます（リンク参照）。暫定検索式のEの構成要素ブロックに含まれるMeSH terms "Diet, Protein-Restricted"は、このコクランSR論文1）にも付与されています。ですので、Eのブロックの検索結果には、この論文も含まれています（お時間ある方は確認してみてください）。しかし、暫定検索式のPの構成要素ブロックのMeSH termsやテキストワード（連載第26回参照）は、この論文のタイトルやアブストラクト、付与されているMeSH termsに含まれていません。その結果、この論文は検索から漏れてしまったようです。前述のとおり、暫定検索式でヒットしなかったコクランSR論文1）に付与されているMeSH termsには”Renal Insufficiency”があります。これは、暫定検索式のPの構成要素ブロックに組み込まれているMeSH terms ”Renal Insufficiency, Chronic”の上位概念（連載第25回参照）にあたり、リンクおよび下記の階層構造となっています。Renal Insufficiency○Acute Kidney Injury■Kidney Tubular Necrosis, Acute○Cardio-Renal Syndrome○Renal Insufficiency, ChronicこのコクランSR論文1）を捕捉するため、Pの構成要素ブロックにMeSH terms ”Renal Insufficiency”を加えたい。一方、その下位概念は”Renal Insufficiency, Chronic”以外は含まないようにしたいので、[mh: noexp]の「タグ」を指定します（連載第24回参照）。したがって、太字部分を追加して、以下のようにPのブロックの検索式を改変します。Renal Insufficiency[mh:noexp] OR Renal Insufficiency, Chronic[mh:noexp] OR "chronic kidney disease＊"[tiab] OR "chronic renal disease＊"[tiab] OR CKD[tiab] OR predialysis[tiab] OR pre-dialysis[tiab]1）Robertson L, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007;2007:CD002181.