2022年8月31日、米食品医薬品局（FDA）は、起源株由来のスパイクタンパク質を含むmRNAとオミクロン変異株BA.4/5株由来のスパイクタンパク質を含むモデルナおよびファイザー製の2価ワクチンを、1次接種またはブースター接種後少なくとも2ヵ月以降のブースター接種用に緊急使用できるように承認した。FDAの承認は、これら2種類の2価ワクチンの非臨床データ、オミクロン変異株BA.1系統のmRNAを含む2価ワクチンの安全性と免疫原性のデータ、および1価ワクチンの安全性と有効性のデータに基づいて行われたものである。9月1日以降、この2種類の2価mRNAワクチンは、米国やその他の国々で、12歳以上の人のブースター接種用として、1価ワクチンに代わって使用されている。今回、オミクロン変異株BA.4.6、BA.5、BQ.1、BQ.1.1による重症感染に対するこれら2価ワクチンの有効性についての大規模コホート研究のデータが、NEJM誌オンライン版2023年1月25日号のCORRESPONDENCEに掲載された。2価ワクチンによるブースター接種の入院/死亡抑制効果は、従来ワクチンによるブースター接種の2倍以上だった。　米国・Gillings School of Global Public HealthのDan-Yu Lin氏らによる本研究は、同グループによる先行研究のデータを使って行われた。2022年9月1日～12月8日に2価ワクチンでブースター接種が行われた99日間と、それ以前の2022年5月25日～8月31日の1価ワクチンでブースター接種が行われた99日間の新たなデータを解析した。入院または死亡に至る感染を重症と定義し、1価・2価ワクチンの1回目のブースター接種における有効性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・5月25日～8月31日に、対象者624万2,259人中29万2,659人が1価ワクチンのブースター接種を受けた。この期間に発生したCOVID-19関連入院報告の61/1,896例、死亡報告の23/690例が1価ワクチンのブースター接種後に発生した。・9月1日～11月3日に、対象者628万3,483人中107万136人が2価ワクチンのブースター接種を受け、この期間に発生したCOVID-19関連入院報告の57/1,093例、死亡報告の17/514例が2価ワクチンのブースター接種後に発生した。・ブースター効果は約4週間でピークに達し、その後低下した。12歳以上の全参加者において、ブースター接種後の15～99日目の入院を伴う重症感染に対するワクチンの有効性は、1価ワクチン25.2%（95%信頼区間[CI]：-0.2～44.2）、2価ワクチン58.7％（95％CI：43.7～69.8）、その差は33.5ポイント（95％CI：2.9～62.1）であった。・入院または死亡に至る重症感染に対するワクチンの有効性は、1価ワクチン24.9%（95%CI：1.4～42.8）、2価ワクチン61.8%（95%CI：48.2～71.8）、その差は36.9ポイント（95%CI：12.6～64.3）だった。

　エーザイとバイオジェン・インクは1月30日、アルツハイマー病（AD）治療薬の抗アミロイドβ（Aβ）プロトフィブリル抗体lecanemabの日本における製造販売承認申請について、厚生労働省より優先審査品目に指定されたことを発表した。優先審査は、重篤な疾病で医療上の有用性が高いと認められた新薬などに与えられ、総審査期間の目標が短縮される。医薬品医療機器総合機構（PMDA）によると、申請から承認までの総審査期間は、通常品目は80パーセンタイル値で12ヵ月のところ、優先品目は9ヵ月となっている。　同社は2023年1月16日に、日本における製造販売承認申請を行った。本申請は、lecanemab投与による早期ADの臨床症状の悪化抑制を実証した臨床第III相Clarity AD試験、臨床第IIb相試験（201試験）に基づく。　本剤については、米国において、2023年1月6日に米国食品医薬品局（FDA）よりAD治療薬として迅速承認を取得し、同日、フル承認への変更に向けた生物製剤承認一部変更申請（supplemental Biologics License Application：sBLA）が提出された。欧州においても、1月9日に欧州医薬品庁（EMA）に販売承認申請（MAA）を提出し、1月26日に受理されている。中国においては、2022年12月に中国国家薬品監督管理局（NMPA）にBLAの申請データの提出を開始した。

　高齢者の自動車運転に起因する事故が後を絶たない。交通安全推進のため、75歳以上のドライバーを対象に、2009年から運転免許更新時の認知機能検査が義務化され、2017年からその検査結果の運用方法が変更された。これら運用変更後に、高齢ドライバーの事故は減少したのだろうか。　市川 政雄氏（筑波大学医学医療系教授）らの研究グループは、2012～19年までに全国で発生した高齢ドライバーによる交通事故のデータを用い、2017年の運用変更後に、75歳以上のドライバーの事故数が、認知機能検査の対象外である70～74歳と比べ、どの程度変化したのか分析した。また、75歳以上の高齢者が自転車や徒歩で移動中に負った交通外傷の数にも変化があったのか、同様に分析した。　その結果、ドライバーとしての事故は減少していた一方で、自転車や歩行者としての外傷は増加していたことが明らかとなった。Journal of the American Geriatrics Society誌2023年1月25日号からの報告。自動車事故は減少した一方で課題も残る【研究の背景】　わが国では、高齢ドライバーの安全確保を目的として、さまざまな運転免許証更新時の講習などの施策がとられている。しかし、本研究グループの先行研究によれば、これら導入後、75歳以上のドライバーが起こした事故は減少せず、認知機能検査導入後は、自転車や歩行者としての外傷が増加していた。本研究では、2017年3月の運用変更後に、高齢者のドライバーとしての事故や自転車や歩行者としての外傷がどの程度変化したのか分析した。【研究内容と成果】（方法）　本研究では、交通事故総合分析センターから入手した2012年7月～2019年12月までに全国で発生し、警察に報告された交通事故のデータを使用。2017年3月の認知機能検査の運用変更後に、75～79歳、80～84歳、85歳以上の男女別の各年齢層のドライバーが当事者となった事故の率（性・年齢層別の人口当たり）が、免許更新時の認知機能検査の対象外であった70～74歳のドライバーの事故率と比べて、その率比がどの程度変化したかを、分断時系列解析を用いて分析した。また、高齢者が自転車や歩行者として交通外傷を負った率（性・年齢層別の人口当たり）の変化も、同様に分析した。（結果）　2017年3月以降、ドライバーとしての事故率は、いずれの年齢層でも、男性で低下し、女性では統計学的に有意な変化がみられなかった。その一方で、自転車や歩行者としての外傷率は、とくに女性で増加していた。また、2017年3月以降の事故率・外傷率のトレンドの変化に基づき推定したところ、認知機能検査の運用が変更された2017年3月～2019年12月までに、75歳以上のドライバーとしての事故は3,670件（95％信頼区間[CI]：2,104～5,125）減少し、自転車や歩行者としての外傷は959件（95％CI：24～1,834）増加したと推定された。　以上から2017年3月の運用変更は、ドライバーとしての事故を減らした可能性がある一方で、自転車や歩行者としての外傷を増やした可能性が示唆された。　研究グループは今回の研究結果から、「自転車や徒歩で移動する際の安全対策を強化したり、それらよりも安全な移動手段を確保したりする必要がある。また、高齢ドライバーが安全に運転できる『運転寿命』を延伸する方策や、運転を止めても住み慣れた地域で暮らし続けられるようにする支援にも検討を進めることが必要」と課題を示している。

　難治性院外心停止患者において、体外循環式心肺蘇生（ECPR）と従来のCPRは、神経学的アウトカム良好での生存に関して有効性が同等であることが、オランダ・マーストリヒト大学医療センターのMartje M. Suverein氏らによる多施設共同無作為化比較試験「INCEPTION（Early Initiation of Extracorporeal Life Support in Re-fractory Out-of-Hospital Cardiac Arrest）試験」の結果、報告された。ECPRは自発循環のない患者において灌流と酸素供給を回復させるが、難治性院外心停止患者における良好な神経学的アウトカムを伴う生存に対する有効性に関するエビデンスは、結論が得られていなかった。NEJM誌2023年1月26日号掲載の報告。バイスタンダーによるCPRで15分以内に自発循環が回復しなかった患者を無作為化　研究グループは、2017年5月～2021年2月に期間に、オランダの12の救急医療サービス（EMS）がある心臓外科センター10施設において、難治性院外心停止患者をECPR群または従来CPR群に、施設で層別化した置換ブロック法を用いて1対1の割合で無作為に割り付けた。　適格基準は、18～70歳で、心室性不整脈（EMSチームにより診断された心室細動または心室頻拍、あるいは自動体外式除細動器により検出されたショック適応波形）により院外で心肺停止し、バイスタンダー（現場に居合わせた人）によってCPRを受けたが、CPR開始後15分以内に自発循環が回復しなかった患者とした。ECPRは、地域の施設のプロトコールに従い、CardiohelpシステムとHLS Set Advanced 7.0/5.0を用いて実施した。　主要アウトカムは、30日後の良好な神経学的アウトカム（脳機能カテゴリー［CPC］スコア1または2と定義、スコアの範囲は1～5、スコアが高いほど障害が重度）を有する生存とし、intention-to-treat解析を行った。ECPRと従来型CPRで主要評価項目に有意差なし　160例が無作為に割り付けられ、このうち割り付け後に適格基準を満たさないことが判明した26例を除き、ECPR群70例、従来CPR群64例が解析対象集団となった。　心停止から救急車到着までの平均（±SD）時間は両群とも8±4分で、病院到着前にECPR群で44例（63％）、従来型CPR群で42例（66％）が無作為化され、心停止から救急外来到着までの平均時間はそれぞれ36±12分および38±11分であった。　ECPR群において、ECPRが開始されたのは70例中52例（74％）で、体外式膜型人工肺（ECMO）が成功した患者は46例（66％）であった。また、従来CPR群では、3例がECMO-CPRにクロスオーバーされた。　30日後に神経学的アウトカム良好で生存していた患者は、ECPR群で70例中14例（20％）、従来CPR群では30日後の評価が行われなかった1例を除く62例中10例（16％）であった（オッズ比[OR]：1.4、95％信頼区間[CI]：0.5～3.5、p＝0.52）。　重篤な有害事象の平均発生数は、ECPR群1.4±0.9/例、従来CPR群1.0±0.6/例であり、両群で同程度であった。

　人工呼吸器を装着している重症患者にタンパク質を高用量投与しても、通常用量投与と比較して入院から生存退院までの期間は改善されず、急性腎障害や臓器不全スコアの高い患者に関してはアウトカムを悪化させる可能性があることが明らかとなった。カナダ・クイーンズ大学のDaren K. Heyland氏らが、日本を含む16ヵ国85施設の集中治療室（ICU）で実施した医師主導によるプラグマティックな単盲検無作為化試験「EFFORT Protein試験」の結果を報告した。国際的な重症患者の栄養ガイドラインでは、質の低いエビデンスに基づき広範なタンパク質投与量が推奨されているが、重症患者に高用量のタンパク質を投与したときの有効性は不明であった。著者は、「1日1.2g/kg（米国静脈経腸栄養学会2022年版ガイドラインの下限、もしくは、欧州静脈経腸栄養学会2019年版ガイドライン準拠の1日1.3g/kg）を処方し、処方量の80％達成に努めることがすべての重症患者にとって合理的かつ安全な方法と思われる。タンパク質の高用量投与のベネフィットが得られる重症患者のサブグループ（たとえば、熱傷、外傷、肥満、術後回復期の患者）を明らかにするためには、投与の最適な量とタイミングを定義するためのさらなる研究が必要である」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年1月25日号掲載の報告。栄養的に高リスクの重症患者にタンパク質投与、1日2.2g/kg以上と1.2g/kg以下を比較　研究グループは、重症患者に高用量のタンパク質を投与することにより臨床アウトカムが改善されるという仮説を検証する目的で、ICU入室から96時間以内かつスクリーニングから48時間以上人工呼吸器の装着が継続されると予想され、栄養的に高リスクの成人患者（18歳以上）を登録し、タンパク質の高用量投与群（1日2.2g/kg以上）と通常用量投与群（1日1.2g/kg以下）に、施設で層別化して1対1の割合で無作為に割り付けた（患者のみ盲検化）。タンパク質の投与は、ICU入室または人工呼吸器装着後96時間以内に、無作為化後できるだけ早く開始することとした。　有効性の主要アウトカムは、ICU入室後60日間における生存退院までの期間、副次アウトカムは60日死亡率であった。累積生存退院率は46.1％ vs.50.2％、60日死亡率は34.6％ vs.32.1％　2018年1月17日～2021年12月3日の期間に、計1,329例が無作為に割り付けられ、介入前の早期死亡、退院、同意撤回を除く1,301例（高用量群645例、通常用量群656例）が解析対象となった。　60日までの累積生存退院率は、高用量群46.1％（95％信頼区間[CI]：42.0～50.1％）、通常用量群50.2％（46.0～54.3％）であった（ハザード比[HR]：0.91、95％CI：0.77～1.07、p＝0.27）。施設や共変量に関して調整しても、生存退院までの期間に両群で差は認められなかった。　60日死亡率は、高用量群34.6％（222/642例）、通常用量群32.1％（208/648例）であった（相対リスク：1.08、95％CI：0.92～1.26）。　サブグループ解析の結果、生存退院までの期間および60日死亡率の両方に関して、入院時の急性腎障害（ステージ1～3）および臓器不全スコア高値（SOFAスコア9以上）の患者においては、タンパク質投与量との間に相互作用がみられ、タンパク質の高用量投与は害を及ぼす可能性があることが示唆された。

今回のキーワード代理ミュンヒハウゼン症候群ひきこもり孫育ての心理（祖母効果）空の巣症候群共依存毒親前編では、代理ミュンヒハウゼン症候群になる心理として、同情欲求、承認欲求、そして育児欲求を挙げました。育児欲求とは、子供にお世話などをいろいろやってあげたいという欲求です。そして、これが過剰になり、やってあげる必要がないのに無理にやってあげようとする状態を育児中毒と名付けました。確かに、何かをやってあげるために嘘をついてまで子供を病気にさせたがるのは異常です。しかし、嘘をつくほどでなければ、そして病気に限らなければ、この育児中毒は、同情中毒や承認中毒と同じく、それほど珍しいことではなく、実は私たちにとっても人ごとではありません。今回の記事では、育児中毒をテーマに、引き続き映画「RUN/ラン」を取り上げ、その特徴と社会的な対策を考えます。育児中毒の特徴とは？まず、育児時期を3つに分けて、それぞれの時期に起こりがちな育児中毒の特徴を挙げてみましょう。（1）乳幼児期に発達に問題がある子にさせたがる母親のダイアンは、障害の悪化を理由に、娘のクロエを幼少期に何度も病院に担ぎ込んでいました。1つ目、乳幼児期の育児中毒の特徴は、このような健康上の問題がなくても、発達に問題がある子にさせたがることです。たとえば、「言葉の遅れ」「落ち着きがない」「子供のHSP（過敏）」についてあれこれ心配し、医療機関を渡り歩いたり、さまざまな子育ての講演会や相談会に参加し続けることです。小学校に入学する前に行われる就学前相談では、とくに保育園や幼稚園で具体的な問題がないのに、心配だからとの理由だけで、小学校の通級指導教室を希望することです。そうすることで、育児という「仕事」を増やすことができます。本来、育児は負担が少なければ少ないほど良いはずなのにです。さらに、「大変ですね」という同情（共感）や、「よく頑張ってきましたね」という承認（受容）を毎回得ることができます。もはや自分から心配の種をつくり出し、悩んでいることに悩んでいる状態で、むしろ悩みたがっているように見えます。逆に言えば、悩みが解決してしまったら、相談することがなくなり、同情や承認が得られなくなります。そして何より、「仕事」が減ってしまいます。（2）児童思春期に能力に問題がある子にさせたがるダイアンは、障害を理由にクロエを学校に行かせずに、ホームスクーリングと言う形で自ら教えていました。2つ目、児童思春期の育児中毒の特徴は、このような障壁の問題がなくても、能力に問題がある子にさせたがることです。たとえば、学習塾や習いごとに通わせて、期待どおりではないことを理由に「勉強ができない」「不器用だ」「オンチだ」「体力がない」などとダメ出しをし続けることです。そうすることで、育児という「仕事」を通して自分のやり残したことをやり直している気分になることができます。本来、学習塾や習いごとは、学校とは違って義務教育ではない点で、親ではなく本人のやる気や主体性が重要であるはずなのにです。もちろん、結果的に「良い進学校（または大学）に入れてすごいですね」「お子さん、コンテストですごい賞をとりましたね」という承認も得られることがあるため、自分が直接努力しないでその手柄を自分のもののようにできます。「トロフィーワイフ」ならぬ、「トロフィーキッズ」です。ただし、そうなっても、子供の頑張りを認めることはあまりありません。なぜなら、そうすると「能力に問題がある子」ではなくなってしまい、「仕事」が減ってしまうからです。一方で、成果が得られなければ、「こんなにやってあげてるのに（なんで期待に応えられないの？）」と文句を言い続けることで、子供に罪悪感を植えつけ、ますます言いなりにさせることができます。これは、支配の心理（モラルハラスメント）です。この詳細については、関連記事4をご覧ください。（3）成人期以降に生き方に問題がある子にさせたがるダイアンは、大学合格通知を隠すことで、クロエの行き場をなくしていました。3つ目、成人期以降の育児中毒の特徴は、このような状況的な問題がなくても、大人になって生き方に問題がある子にさせたがることです。たとえば、子供に家を出ていかれないように、本人の生活全般のお世話をし続けて、一人暮らしをするための生活能力が身に付かないようにすることです。そして、生活能力のなさのダメ出しをして、一人暮らしに反対します。切り札として「私を見捨てるの？」という決めゼリフを使うこともあります。子供がひきこもりになった場合は、早く働きなさいと言っておきながら、不自由がないようにお小遣いを与え続けることです。部屋から出てこない場合は、かいがいしく食事を部屋のドアの前まで運びます。なお、ひきこもりの心理の詳細は、関連記事5をご覧ください。一方で、子供（とくに娘）に早く結婚して早く孫を産むよう促します。なぜなら、孫ができれば孫育てができるからです。また、子供（とくに娘）が離婚して子連れで出戻りの場合は、自分が孫を囲うために、再婚に反対します。なお、孫育ての心理（祖母効果）は、進化心理学的にも説明されています。なお、この詳細については、関連記事6をご覧ください。逆に結婚しても子供（孫）ができない場合は、子づくりをしつこく催促することです。それでもできない場合は、本人や夫婦関係へのダメ出しをして、離婚を促します。とくに娘の場合は、あえて婚姻関係なしで子供をつくる（選択的シングルマザーになる）ことまでほのめかします。なお、選択的シングルマザーの詳細については、関連記事7をご覧ください。そうすることで、育児という「仕事」がなくなるのを防ぐことができます。本来、育児には終わりがあるはずなのにです。逆に、そうしなければ、育児という生きがい（アイデンティティ）がなくなり、自分が何者でもなくなってしまうからです（アイデンティティ拡散）。これは、空の巣症候群と呼ばれています。ひな（子供）が巣立ったあとの巣のように心が空っぽになる状態です。ちなみに、育児という「仕事」は、以前のミュンヒハウゼン症候群の記事（関連記事1）で紹介したシックロール（病気役割）と対にして、「ケアロール」（お世話役割）と名付けることができます。次のページへ　>>

育児中毒が気付かれにくいわけは？育児中毒の特徴とは、乳幼児期に発達に問題がある子にさせたがる、児童思春期に能力に問題がある子にさせたがる、成人期以降に生き方に問題がある子にさせたがることであることがわかりました。育児中毒は、必要とされることを必要とする、依存されることに依存する点で、親子関係における共依存とも言い換えられます。共依存の異常性は、夫婦関係においては比較的気付かれやすいです。一方で、親子関係においてはよくあることとされて見逃されています。なお、男女関係の共依存の詳細については、関連記事8をご覧ください。また、育児中毒の親を、子供の視点から言い換えたものがいわゆる毒親です。毒親の詳細については、関連記事9をご覧ください。ちなみに、育児中毒が「ちゃんとやってあげたい（そばにいたい）」という「母性」の暴走だとすれば、「ちゃんとやりなさい」という「父性」の暴走が正義中毒と言えるでしょう。実際に、正義中毒は逆に男性に多いようです。見守り（育児）を発揮するか、見張り（正義）を発揮するかという点で対照的です。しかし、お世話や正しさにとらわれ、見守りや見張りという手段が目的化してしまい、相手（社会）に悪影響を与えている点では共通しています。なお、正義中毒の詳細については、関連記事10をご覧ください。育児中毒にどうすればいいの？それでは、育児中毒にどうすればいいでしょうか？ 再びダイアンを通して、その社会的な対策を大きく3つ挙げてみましょう。（1）ケアする人を1人にしないダイアンはひとり親であったため、育児のやり方をすべて自分1人で決めることができました。もしもダイアンに夫がいて一緒に育児をしていたら、彼女はここまでおかしくならなかったかもしれません。1つ目の社会的な対策は、ケアする人を1人にしないよう啓発することです。1人になってしまうと、やり方がどんどん独りよがりになっていきます。これは、虐待のリスクでもあります。この点で、たとえ夫（または妻）がいたとしても、その人が育児を一緒にやろうとしなかったり、その人に「私の子育てに口出ししないで」と言って育児を一緒にさせないようにすることも危ういと言えるでしょう。（2）ケアすることを1つにしないダイアンは、働きに出ることもなく、家でほとんどクロエにつきっきりでした。もしもダイアンが働きに出ていたりボランティア活動をしたりペットを飼っていたら、彼女はここまでおかしくならなかったかもしれません。2つ目の社会的な対策は、ケアすることを1つにしないよう啓発することです。1つにしてしまうと、その1つにエネルギーを注げますが、その1つがなくなった時（またはなくなりそうな時）、そのエネルギーの行き場がなくなります。この点で、親の介護が親の死によって終わりを迎えた時や仕事人間が定年退職した場合も危ういと言えるでしょう。（3）自分のためにケアしないダイアンは、クロエのためではなく、自分のために育児をしていました。もしもダイアンがクロエのためにどうしたらいいかという視点に最初から立てていたら、彼女はここまでおかしくならなかったかもしれません。3つ目の社会的な対策は、自分のためにケアしないよう啓発することです。自分が満足するためにケアしてあげていると、それが必ずしも相手のためにならなくなります。この点で、先ほどにも触れたひきこもりや子連れ出戻りの場合も危ういと言えるでしょう。育児中毒の「解毒」とは？ダイアンは、瀕死のクロエを病院から無理やり連れ出そうとするなか、クロエはもともと歩けなかったのに、車椅子から踏ん張って立ち上がろうとします。親がいなくても生きていこうとすることを示す象徴的なシーンであり、まさにタイトルの「RUN/ラン」する（逃げ出す）瞬間です。ラストシーンでは、ダイアンは「あること」（ネタバレ防止のため伏せます）によって放心状態になっています。これは、その「あること」以外に、クロエが自分から離れていってしまい、空の巣症候群になってしまっているのを象徴しているようにも見えます。つまり、アルコール依存症の人が身近にアルコールがないようにすることで回復するのと同じように、この育児中毒は子供が親から自立して身近にいなくなることで「解毒」されていくと言えるのではないでしょうか？1）特集「うそと脳」P1576：臨床精神医学、アークメディア、2009年11月号2）うその心理学P77：こころの科学、日本評論社、20113）親の手で病気にされる子供たちP156：南部さおり、学芸みらい社、20214）シックンド　病気にされ続けたジュリー：ジュリー・グレゴリー、竹書房文庫、2004<<　前のページへ■関連記事映画「二つの真実、三つの嘘」（前編）【なんで病気になりたがるの？　実はよくある訳は？（同情中毒）】Part 1美女と野獣【実はモラハラしていた!? なぜされるの？どうすれば？（従う心理）】サイレント・プア【ひきこもり】ペコロスの母に会いに行く【認知症】カレには言えない私のケイカク【結婚をすっ飛ばして子どもが欲しい!?そのメリットとリスクは？（生殖戦略）】Part 1だめんず・うぉ～か～【共依存】八日目の蝉【なぜ人を好きになれないの？毒親だったから!?どうすれば良いの？（好きの心理）】苦情殺到！桃太郎（前編）【なんでバッシングするの？どうすれば？（正義中毒）】Part 1

第5回　イバブラジン・ベルイシグアトKey Points4人の戦士“Fantastic Four”を投入したその後の戦略はいかに？過去の臨床試験を紐解き、イバブラジン・ベルイシグアトが必要な患者群をしっかり理解しよう！はじめに第4回までで、左室駆出率の低下した心不全（HFrEF：Heart Failure with reduced Ejection Fraction）に対する“Fantastic Four”（RAS阻害薬/ARNi、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬）の役割をまとめてきた。そして今回は、「その4剤併用療法（First-Line Quadruple Therapy）を開始、用量最適化後の次のステップ（Add-on Therapies）は？」という観点から、かかりつけの先生方の日常診療に役立つ内容を最新のエビデンスも添えてまとめていきたい。4人の戦士“Fantastic Four”を投入したその後の戦略はいかに？まず、第4回までで説明してきたとおり、大原則として、医療従事者（ハートチーム）が、目の前のHFrEF患者に対して、相加的な予後改善効果が証明されているガイドラインClass 1推奨薬4剤“Fantastic Four”をできる限り速やかにすべて投与する最大限の努力をし、最大許容用量まで漸増することが極めて重要である。なお、もしその中のどれか1つでも追加投与を見送る場合は、その薬剤を『試さないリスク』についても患者側としっかり共有しておくことも忘れてはならない。では、それらをしっかり行ったとして、次のステップ（追加治療）はどのような治療がガイドライン上推奨されているか。その答えは、米国心不全ガイドラインがわかりやすく、図1をご覧いただきたい1）。まず、β遮断薬投与にもかかわらず、心拍数≧70拍/分の洞調律HFrEF患者には、イバブラジンの追加投与がClass 2aで推奨されている。また、最近心不全増悪を認めた高リスクHFrEF患者では、ベルイシグアトの追加投与がClass 2bで推奨されている。その他RAAS阻害薬投与中の高カリウム血症に対するカリウム吸着薬（sodium zirconium cyclosilicate［商品名：ロケルマ］など）がClass 2bで推奨されているなどあるが、今回はイバブラジン（商品名：コララン）、ベルイシグアト（商品名：ベリキューボ）2つの薬剤について少しDeep-diveしていこう。画像を拡大する1.イバブラジン（ivabradine）イバブラジンとは、洞結節にある過分極活性化環状ヌクレオチド依存性（HCN）チャネルを阻害する、新たな慢性心不全治療薬である。と言われても何のことかわかりにくいが、この薬剤の特徴を一言でいうと、「陰性変力作用なく心拍数だけを減らす」というものであり、適応を一言で言うと、「心拍数の速い洞調律のHFrEF患者」である。では、このHCNチャネルとは何者か。HCNチャネルは主に洞結節に存在する6回膜貫通型膜タンパク質であり、正電荷アミノ酸（アルギニンやリジン）が多く配置されている第4膜貫通ドメイン（HCN4）が電位センサーの中心となっている。洞結節において電気刺激が自発的に発生する自発興奮機能（自動能）形成に寄与する電流は、”funny” current（If）と呼ばれ、HCNチャネル（主にHCN4）を介して生成される2,3）。イバブラジンは、このHCN4チャネルを高い選択性をもって阻害することで、Ifを抑制し、拡張期脱分極相におけるペースメーカー活動電位の立ち上がり時間を遅延させ、心拍数を減少させる。イバブラジンは用量依存的に心拍数を低下させるが、この特異的な作用機序の結果として、心臓の変力作用や全身血管抵抗に影響を与えずに心拍数だけを低下させることができる4,5）。そして、心拍数を減らすことによって、心筋酸素消費量を抑え、左室充満と冠動脈灌流を改善させ、その結果左室のリバースリモデリングを促し、心不全イベントを抑制するというわけである6）。本剤は、2005年欧州においてまず安定狭心症の適応で承認され、その後慢性心不全の適応で2012年に欧州、2015年に米国で承認された（図2）7）。その流れを簡単に説明すると、冠動脈疾患を有する左室収縮機能障害患者へのイバブラジンの心予後改善効果を検証したBEAUTIFUL試験の結果は中立的なものであったが、心拍数≧70拍/分の患者におけるイバブラジンの潜在的な有用性（冠動脈疾患発生抑制効果）について重要な洞察をもたらした8）。この結果は、次に紹介するSHIFT試験の基礎となった。画像を拡大するSHIFT試験は、NYHA II-IV、LVEF≦35％、洞調律かつ70拍/分以上の心不全患者6,505例（日本人含まず）を対象に、イバブラジンの効果を検証した第III相試験である（図2）9）。この試験の結果、主要評価項目である心血管死または心不全入院は、イバブラジン群で18％減少していた（HR：0.82、95％信頼区間[CI]：0.75～0.90、p＜0.001）。ただ、これは主に心不全入院の26％減少によってもたらされたものであった。また、サブグループ解析の結果、ベースラインの安静時心拍数が中央値77拍/分より高いサブグループにおいてのみ、イバブラジンによる有意な治療効果が認められ（交互作用に対するp値＝0.029）、その後の事後解析において、安静時心拍数≧75拍/分の部分集団では心不全入院だけではなく、心血管死も有意に抑制していた（HR：0.83、95％CI：0.71～0.97、p＝0.017）10）。ただし、これらの知見を解釈する際には、SHIFT試験に参加した患者の大多数（約70％）が虚血性心不全をベースに持ち、植込み型除細動器の使用が少なく（不整脈イベント抑制効果は期待できない可能性あり）、β遮断薬ガイドライン推奨用量の50％以上を投与するという要件を満たした症例は56％に過ぎなかったことを念頭に置くことが重要である。以上のような経緯から、その後日本人慢性HFrEF患者を対象に実施されたJ-SHIFT試験においては、「安静時心拍数が75拍/分以上」というのが組み入れ基準の1つとして採用された11） 。その結果、SHIFT試験との結果の類似性が確認されたため、添付文書上、心拍数≧75拍/分の患者が適応となっている。なお、イバブラジンはCYP3A4による広範な肝初回代謝を受け、詳細は省くが、この点がいくつかの薬剤（ベラパミル、ジルチアゼム、その他のCYP3A4阻害薬）において薬物相互作用と関連すること、また光視症（視細胞のHCN1チャネルを阻害するためであり、可逆的）には注意が必要である。個人的には、β遮断薬の増量や導入が困難なHFrEF患者には早期からイバブラジンを投与することで、リバースリモデリングが得られ、その結果β遮断薬のさらなる増量や導入が可能となることをよく経験するため、ぜひβ遮断薬の用量をより最適化する橋渡し的な道具としても実臨床で活用いただきたい。2.ベルイシグアト（vericiguat）ベルイシグアトは、心不全を引き起こす原因の1つである内皮機能障害を調節する新しい心不全治療薬である。血管内皮は通常、一酸化窒素（NO）を生成し、可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）を介した環状グアノシン一リン酸（cGMP）産生を促進する。同様に、心内膜内皮もNOに感受性があり、細胞内のcGMPを上昇させることにより収縮性や拡張能を調節している。心不全ではこの過程がうまく制御できず、NO-sGC-cGMPの不足を招き、拡張期弛緩障害と微小血管機能障害を引き起こすとされている。ベルイシグアトは、メルク社とバイエル社が共同開発したsGC刺激薬で、sGCをNO非依存的に直接刺激するとともに、内因性NOに対する感受性を増強させ、NOの効果を増強してcGMP活性を増加させるというわけである（図3）12,13）。画像を拡大するこのようなコンセプトのもと、臨床的に安定した慢性心不全患者に対するベルイシグアトの有効性を検証すべく、第II相SOCRATES-REDUCED試験が実施された（表1）14）。本試験の主要評価項目であるNT-proBNP値のベースラインから12週までの変化において、ベルイシグアトの有意な効果は認められなかったが、探索的二次解析により、高用量のベルイシグアトがNT-proBNP値のより大きな低下と関連するという用量反応関係が示唆された。画像を拡大するこのデータをもとに、その後第III相VICTORIA試験が最近入院または利尿薬静脈内投与を受けたナトリウム利尿ペプチド上昇を認める慢性心不全（EF＜45％）患者5,050例を対象に実施された（無作為化30日以内のBNP≧300pg/mLもしくはNT-proBNP≧1,000pg/mL［心房細動の場合BNP≧500pg/mLもしくはNT-proBNP≧1,600pg/mL］）（表1）15）。本試験のデザイン上の重要なポイントは、これまでの心不全臨床試験よりもNT-proBNP値が高く（中央値2,816pg/mL）、より重症の心不全患者を組み入れたことであり、これにより高いイベント発生率がもたらされた。また、患者はこれまでの大規模な心不全臨床試験よりも高齢であることも特徴的であった。なお、目標用量については、上記で述べたSOCRATES-REDUCED試験で得られた知見に基づき、1日1回10mgで設定された。結果については、主要評価項目である心血管死または心不全による初回入院の複合エンドポイント発生率が、プラセボ投与群と比較してベルイシグアト投与群の方が有意に低かった（ハザード比：0.90、95％CI：0.82～0.98、p＝0.02）。ただし、この結果はベルイシグアト投与群の心不全入院率の低さに起因しており、全死亡には群間差は認められなかった。なお、ベルイシグアトによる副作用については両群間で有意差を認めるものはなかったが（重篤な有害事象：ベルイシグアト群32.8％ vs.プラセボ群34.8％）、プラセボ投与群と比較してベルイシグアト投与群において症候性低血圧や失神がより多い傾向を認めた（表1）。以上より、ベルイシグアトは、最新の米国心不全ガイドラインにて最近心不全増悪を認めた高リスクHFrEF患者においてClass 2bで推奨されており1）、わが国のガイドラインにおいても今後期待される治療として紹介されている16）。今回は、“Fantastic Four”の次の手について説明した。繰り返しとなるが、まずは“Fantastic Four”を可能な限りしっかり投与いただき、そのうえで上記で述べた条件を満たす患者に対しては、イバブラジン、ベルイシグアトの追加投与を積極的にご検討いただければ幸いである。1）Heidenreich PA, et al. Circulation. 2022;145:e895-e1032.2）DiFrancesco D. Circ Res. 2010;106:434-446.3）Postea O, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10:903-914.4）Simon L, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:659-666.5）Vilaine JP, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42:688-696.6）Seo Y, et al. Circ J. 2019;83:1991-1993.7）Koruth JS, et al. J Am Coll Cardiol. 2017;70:1777-1784.8）Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816.9）Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376:875-885.10）Böhm M, et al. Clin Res Cardiol. 2013;102:11-22.11）Tsutsui H, et al. Circ J. 2019;83:2049-2060.12）Evgenov OV, et al. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:755-768.13）Armstrong PW, et al. JACC: Heart Failure. 2018;6:96-104.14）Gheorghiade M, et al. JAMA. 2015;314:2251-2262.15）Armstrong PW, et al. N Engl J Med. 2020;382:1883-1893.16）Tsutsui H, et al. Circ J. 2021;85:2252-2291.

【2月1日　フレイルの日】〔由来〕フレイルの概念、予防の重要性を多くの人に認識してもらい、健康長寿社会の実現を図ることを目的に、2月1日を「フ（2）レ（0）イ（1）ル」と読む語呂合わせから、スマートウエルネスコミュニティ協議会、日本老年学会、日本老年医学会、日本サルコペニア・フレイル学会の4団体が共同で制定した。関連コンテンツフレイル予防のための食事スライド毎日の2つの運動でロコモを防ぐ【患者説明スライド】フレイル【診療よろず相談TV】糖尿病診療における高齢者総合機能評価の活用法【高齢者糖尿病診療のコツ】肺炎およびフレイルと認知症リスク～日本老年学的評価研究

コロナ5類移行は5月8日に決定こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。政府は1月27日、新型コロナウイルスの感染症法上の分類を5月8日に「5類」に引き下げることを正式決定しました。5類移行後は新型インフルエンザ等対策特別措置法の適用外となり、入院勧告や行動制限といった強い措置は取られなくなります。特措法に基づく緊急事態宣言やまん延防止等重点措置もなくなり、飲食店の営業時間の短縮といった要請もできなくなります。コロナ疑いの発熱患者は、原則すべての一般医療機関で受診できるよう対応施設を段階的に広げていくとしています。治療や入院といった医療費の公費負担は段階的に縮小する方針です。マスク着用の指針も緩和されます。原則着用を求めていた屋内については、個人の判断に委ねるようにする方針です。諸々の具体策は3月上旬を目処に公表するとしています。この180度の方針転換に日本国民は果たしてついていけるでしょうか？「屋外では季節を問わずマスクの着用は原則不要」との方針が国から示されているのに、大半の人が屋外でも未だに律儀にマスクをしています（飲み屋ではマスクを外して大声で話していますが）。5月連休明けに国民がどんな動きをするか見ものです。マイナ保険証の基盤である「オンライン資格確認等システム」を用いた仕組みさて今回は1月26日から運用開始となった電子処方箋について書いてみたいと思います。厚生労働省は26日から運用が始まった電子処方箋について、対応する医療機関・薬局のリストをホームページで公表しました。1月25日に公表した対応施設は154施設（うち病院・診療所16施設、薬局138施設）ときわめて低調な滑り出しとなりました。電子処方箋は、これまでの紙で交付していた処方箋をデジタル情報にし、オンラインでやりとりを行うというもの。医師は患者に電子処方箋の番号を伝え、薬剤師は患者の示した番号をもとにネットで処方箋情報を閲覧し処方します。マイナ保険証の基盤である「オンライン資格確認等システム」を用いた仕組みで、国が推進しようとしている医療DXの柱の一つに位置付けられています。厚生労働省のホームページなどによれば、電子処方箋によって医療機関・薬局間の処方箋のやり取りが効率化されるとされています。とくに医療機関には、処方箋の発行業務の効率化や、処方データを活用した診察・処方の実現が期待されています。薬局には、処方箋の受付に関わる業務の効率化や、処方データを活用した調剤、服薬指導の実現が期待されています。一方、患者自身も電子的に記録された処方薬のデータを自ら閲覧できるため、健康管理にも寄与すると期待されています。「オンライン資格確認等システム」を導入する医療機関はまだまだ少ないそれなのに、スタート時のこの低調ぶりはなんでしょう。厚生労働省は1月からの運用スタートに向け、幾度も医療機関向けの説明会を開いてきました。直近では昨年12月にオンラインによる説明会を開いています。大きな課題の一つは、マイナ保険証の基盤である「オンライン資格確認等システム」を導入する医療機関がまだまだ少ない点です。導入が進んでいるのは対象となる医療機関や薬局のうち45％に留まっているとのことです（1月15日時点）。マイナ保険証の本格運用は、電子処方箋より1年4ヵ月も早い2021年10月にスタートしています。それでも普及は遅く、業を煮やした政府は2022年8月、オンライン資格確認（いわゆるマイナンバーカードの保険証利用）導入の2023年4月からの原則義務化を決定しました。また、従来保険証の2024年秋の廃止も決定しています（「第124回　医療DXの要「マイナ保険証」定着に向けて日医を取り込む国・厚労省の狙いとは（前編）未対応は最悪保険医取り消しも」、「第125回　同（後編）かかりつけ医制度の議論を目くらましにDX推進？」参照）。もっとも、世界的な半導体不足、専用機器の納入遅れ、医療機関に出向きシステム改修を行う業者不足などもあって、全国の病院や診療所におけるシステム導入は遅れています。結局、オンライン資格確認の原則義務化には半年の猶予期間が設けられ、期限は2023年9月末に変更されています。ちなみにこのシステム改修を行う業者不足は電子処方箋対応にも影響が出ていて、NHKニュースなどの報道によれば、電子処方箋のモデル事業を行った山形県酒田市では、あわせて23の医療機関や薬局が参加することになっていましたが、実際に1月26日時点で運用が始まったのは5つの施設に留まっているとのことです。HPKIカードの取得は医師で11%もう一つの大きな課題は、処方箋の発行や閲覧に必要な「HPKIカード」の取得が進んでいないことです。HPKIは「Healthcare Public Key Infrastructure」の略称で、厚生労働省が所管する医師をはじめとする27個の医療分野の国家資格を証明することができる仕組みです。電子処方箋を発行する医師・歯科医師、電子処方箋を調剤済みにする薬剤師ごとに、HPKIカードによる電子署名が必要とされています。しかし、2022年12月末時点で取得しているのは医師の11%、薬局の薬剤師の7%に留まっているそうです。その背景には資格確認システムに対する政府の曖昧な姿勢もあるようです。1月22日付の日本経済新聞は「電子処方箋、低調なスタートに　医師ら資格取得1割のみ」と題する記事でHPKIカード取得の低さを報じるとともに、「資格取得に関する政府の姿勢があいまいなことが足を引っ張る」と書いています。HPKIカードの利用を始めるには発行費用がかかることに加え、カードリーダーの購入、ソフトウェアのインストールなど結構な手間がかかります。しかし、今回運用がスタートした電子処方箋以外に医療現場で必要とされる場面がないため、普及してきませんでした。その一方で、政府はマイナンバーカードの用途拡大を進めようとしています。医療者の資格確認もマイナンバーカードに一本化すべきだという意見も出てきています。マイナンバーカードは運転免許証とも紐付け可能なのですから、医師などの国家資格との紐付けもやろうと思えばすぐにでもできそうです。しかし、HPKIカード導入の旗振りをしてきた医療関係団体や、既に導入した医療機関等への遠慮もあってか、今後の方針を明確に打ち出せない状況のようです。マイナンバーカードは「デジタル社会のパスポート」と岸田首相コンピューターやネットの世界は日進月歩で、いつまでも古いシステムや仕組みにこだわっていては、円滑な普及が妨げられてしまうのは世の常です。マイナンバーカードを医療者が常時携行することの是非はともかく、何種類ものカードがあって、それらが混在して運用されるシステムが望ましいかと言えば、それは否でしょう。岸田 文雄首相は23日に開会した通常国会の施政方針演説で、マイナンバーカードは、「デジタル社会のパスポート」だと重要性を強調、「医療面では、スマートフォン一つあれば、診察券も保険証も持たずに、医療機関の受診や薬剤情報の確認ができるようになる」とメリットを説明しました。「デジタル社会のパスポート」というなら、医療者の資格確認もこれでやってしまったほうがシンプルだし、わかりやすいと思います。電子処方箋について言えば、より普及させ、患者にとっての利便性を高めるために、「第126回　アマゾン処方薬ネット販売と零売薬局、デジタルとアナログ、その落差と共通点（前編）」、「第127回　同（後編）」でも書いたように、服薬指導のプロセスの見直しもぜひ検討してもらいたいと思います。もし、患者の希望によって、あるいは一部の薬剤においてそのプロセスを省略することができれば、電子処方箋の運用はもっとスムーズになるはずだからです。たとえば患者はオンライン診療を受けるだけで（オンライン服薬指導を受けなくても）、薬剤が手元に届くようになればどれだけ便利でしょう。それこそDXの世界だと思いますが、皆さんいかがでしょう。

　中等症～重症アトピー性皮膚炎（AD）の青少年・成人患者において、インターロイキン13（IL-13）をターゲットとする高親和性モノクローナル抗体lebrikizumab（LEB）と局所コルチコステロイド（TCS）の併用は、TCS単独と比べてアウトカムの改善が認められた。米国・オレゴン健康科学大学のEric L. Simpson氏らが第III相無作為化試験「ADhere試験」の結果を報告した。安全性は先行試験の報告と一致していた。LEB単剤の有効性と安全性は、第IIb相試験の16週単独投与期間中および2件の52週の第III相試験で示されていた。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年1月11日号掲載の報告。　ADhere試験は、第III相多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、2020年2月3日～2021年9月16日に、ドイツ、ポーランド、カナダ、米国の54の外来施設において16週間の期間で実施された。青少年（12歳以上18歳未満、体重40kg以上）と成人の中等症～重症AD患者を対象とした。　全体で211例が2対1の割合で、LEB＋TCS群（ベースラインと2週目に500mgを投与、その後隔週で250mg投与）またはプラセボ＋TCS群に無作為に割り付けられ、TCSとの併用投与を16週間受けた。　16週時点で有効性解析が行われ、主要エンドポイントは、Investigator's Global Assessmentスコア0または1（IGA［0、1］）を達成かつベースラインから2以上改善した患者の割合であった。主要な副次エンドポイントは、Eczema Area and Severity Indexの75％改善（EASI-75）を達成した患者の割合（欧州医薬品庁［EMA］では本項目も主要エンドポイントに設定）、Pruritus Numeric Rating Scaleに基づくかゆみ、睡眠へのかゆみの影響、QOLなどであった。安全性評価には、有害事象（AE）のモニタリングが含まれた。　主な結果は以下のとおり。・被験者211例の平均年齢（SD）は37.2（19.3）歳で、女性が48.8％（103例）であった。人種はアジア系が14.7％（31例）、黒人/アフリカ系のアメリカ人が13.3％（28例）であった。・16週時点で、IGA（0、1）達成患者の割合は、プラセボ＋TCS群が22.1％（66例）であったのに対し、LEB＋TCS群は41.2％（145例）であった（p＝0.01）。EASI-75達成患者の割合は、それぞれ42.2％、69.5％であった（p＜0.001）。・LEB＋TCS群は、主要な副次エンドポイントすべてで、統計学的に有意な改善を示した。・治療中に発現した有害事象（TEAE）のほとんどが、重篤ではなく、重症度は軽症または中等症であった。・LEB＋TCS群で報告頻度が高かったTEAEは、結膜炎（7件、4.8％）、頭痛（7件、4.8％）、ヘルペス感染（5件、3.4％）、高血圧（4件、2.8％）、注射部位反応（4件、2.8％）であった。これらのTEAEのプラセボ＋TCS群での発現頻度は、いずれも1.5％以下であった。・患者の報告に基づく重篤なAEの発現頻度は、LEB＋TCS群（2件、1.4％）とプラセボ＋TCS群（1件、1.5％）で同程度であった。

　高齢者の認知機能に対する睡眠薬の影響は論争の的となっている。これは、睡眠の質や人種差に依拠している可能性がある。米国・カリフォルニア大学のYue Leng氏らは、睡眠薬使用と認知症発症について15年間の縦断的関連を評価し、夜間の睡眠障害との関連や人種差について調査を行った。その結果、睡眠薬の高頻度の使用が、白人高齢者の認知症リスクと関連していることを報告した。Journal of Alzheimer's Disease誌オンライン版2022年12月20日号の報告。　対象は、認知症でない地域住民の高齢者3,068人（年齢：74.1±2.9歳、黒人の割合：41.7％、女性の割合：51.5％）。睡眠薬使用は、「睡眠薬や睡眠補助薬を服用していますか？」との質問を3回行って記録し、5段階（まったくない［0回］、ほとんどない［1回/月］、ときどき［2～4回/月］、よくある［5～15回/月］、非常によくある［16～30回/月］）で評価した。認知症の発症は、入院記録、認知症薬の使用または全体的な認知機能の臨床的に有意な低下で定義した。　主な結果は以下のとおり。・睡眠薬の使用頻度が「よくある」または「非常によくある」と回答した高齢者は、白人で7.71％（138人）、黒人で2.66％（34人）であった。・白人では、すべての処方される睡眠薬の使用率がほぼ2倍であった。・フォローアップ期間中に認知症を発症した高齢者は、617人であった。・すべての共変量で調整した後、睡眠薬を5回/月以上使用していた高齢者は、1回/月以下の高齢者と比較し、認知症を発症する可能性が有意に高かったが、この関連性は白人のみで認められた（［白人］HR：1.79、1.21～2.66、［黒人］HR：0.84、0.38～1.83、p for interaction＝0.048）。・夜間の睡眠でさらに調整した後でも、結果に大きな変化は認められなかった。・この関連性は、睡眠薬の累積使用頻度と類似しており、3年間の睡眠薬未使用期間後でも維持されていた。

　さまざまな疫学調査より高い尿酸値は心房細動（AF）の独立したリスクとされている。今回、スウェーデン・カロリンスカ研究所のMozhu Ding氏らがスウェーデンのAMORISコホート研究から尿酸の上昇がAFの新規発症と関連することを報告した。Journal of the American Heart Association誌1月12日号からの報告。33万9,604例を対象に追跡調査　心血管系疾患の評価において尿酸値の役割はますます重要となっているが、AFとの関係は明確でない。本研究では、尿酸値とAFの新規発症リスクとの関連について検討した。　スウェーデンのAMORIS（Apolipoprotein-Mortality Risk）コホートにおいて、ベースライン時（1985～96年）に30～60歳で心血管疾患のない33万9,604例を対象に、2019年12月31日までAF発症した登録者を追跡調査。Cox回帰モデルを用い、潜在的な交絡因子で調整し、心血管疾患の発症で層別し、尿酸とAFの関連を検討した。　平均25.9年の追跡期間中に、4万6,516例のAF発症があった。尿酸の四分位が最も低い場合と比較して、上位3つの四分位はそれぞれAFのリスク上昇と用量反応的に関連していた。　調整後のハザード比は、第2四分位が1.09（95％信頼区間[CI]：1.06～1.12）、第3四分位が1.19（95％CI：1.16～1.23）、第4四分位が1.45（95％CI：1.41～1.49）だった。　これらの関連は、高血圧、糖尿病、心不全、冠動脈疾患の発症の有無にかかわらず同様だった。尿酸を繰り返し測定している人のサブサンプルでは、用量反応パターンがさらに裏付けられた。　以上から尿酸の上昇は、心血管疾患および心血管危険因子を持つ人だけでなく、持たない人においても、心房細動のリスク上昇と関連していた。尿酸を下げることがAFの予防につながるかどうかは、今後も研究が必要となる。

　19万人以上のUKバイオバンクのデータを用いて、世界がん研究基金（WCRF）による生活習慣のアドバイスを遵守することが13種類のがんのリスクとどのような関係があるのか、また遺伝的リスクによってこれらの関連性が異なるのかを調査するため、前向きコホート研究が実施された。南オーストラリア大学のStephanie Byrne氏らによるInternational Journal of Epidemiology誌オンライン版2023年1月18日号への報告。　2006～10年にかけて37～73歳の参加者の生活習慣を評価し、2015～19年までがんの発生率を追跡調査した。解析対象は、悪性腫瘍の既往がない19万5,822人。13のがん種（前立腺がん、大腸がん、閉経後乳がん、肺がん、悪性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓がん、子宮がん、膵臓がん、膀胱がん、口腔・咽頭がん、卵巣がん、リンパ性白血病）とがん全体について多遺伝子リスクスコア（PRS）を計算し、WCRFの勧告からライフスタイル指数を計算。両者の加法的・乗法的交互作用が評価された。　ライフスタイル指数は体型（BMI、腹囲）、身体活動、全粒粉・果物・野菜摂取、赤肉・加工肉摂取、アルコール消費、喫煙状況について2018 WCRF/米国がん研究財団（AICR）のスコアリングシステムに基づき評価され、スコアが高いほど推奨事項への忠実度が高いとされる。　主な結果は以下のとおり。・192万6,987人年（追跡期間中央値：10.2年）で1万5,240件のがんが発生した。・交絡因子で調整後、ライフスタイル指数の高さはがん全体のリスク（1標準偏差増加当たりのハザード比：0.89、95％信頼区間：0.87～0.90）および、大腸がん（0.85、0.82～0.89）、閉経後乳がん（0.85、0.81～0.89）、肺がん（0.57、0.54～0.61）、腎臓がん（0.78、0.72～0.85）、子宮がん（0.82、0.74～0.89）、膵臓がん（0.79、0.72～0.87）、膀胱がん（0.72、0.65～0.79）、口腔・咽頭がん（0.78、0.71～0.86）のリスク低下と関連していた。・ライフスタイル指数と悪性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、リンパ性白血病との間に関連はみられず、前立腺がんリスクとの間には、逆方向の関連性がみられた（1.04、1.01～1.08）。・PRSが高いほどがん全体および口腔・咽頭がんと卵巣がんを除く評価したすべてのがん種のリスクが高い傾向がみられた。とくに膵臓がん（1.51、1.36～1.66）、リンパ性白血病（1.50、1.33～1.69）、悪性黒色腫（1.39、1.32～1.47）、大腸がん（1.36、1.31～1.42）、前立腺がん（1.36、1.32～1.40）で高かった。・大腸がん、乳がん、膵臓がん、肺がん、膀胱がんのリスクにはライフスタイル指数とPRSの加法的相互作用がみられ、推奨されるライフスタイルは、遺伝的リスクの高い人ほど絶対リスクの変化と関連していた（すべてでp＜0.0003）。　著者らは、WCRF推奨の生活習慣は、ほとんどのがんについて有益な関連性がみられたとし、さらにいくつかのがんでは遺伝的リスクの高い集団で保護的な関連が大きいと結論づけた。そのうえで、これらの知見は遺伝的にそれらのがんに罹患しやすい人々や、がん予防のための標的戦略にとって重要な意味を持つとまとめている。

　近年、不妊治療に関心が集まっている。主に健康保険上の取り扱いや不妊治療の助成金の面がほとんどであるが、不妊そのもののメカニズムについては、あまり注目されていない。　今回、宮田 治彦氏（大阪大学微生物病研究所 准教授）らの研究グループは、精子の受精能獲得に重要なタンパク質FER1L5の発見を発表した。Science Advances誌2023年1月25日号からの報告。FER1L5が欠損した精子は先体反応が起こらない【背景】　先体は精子頭部に存在する袋状の構造で、帽子のように精子頭部を覆っている。先体反応によって先体内に含まれる酵素などが放出されることで、卵子との融合に必須の分子が露出され、精子と卵子とが受精できるようになる。　このように先体反応は受精に必須の現象だが、その制御機構は長年不明だった。そこで研究チームは、線虫の受精に必須のタンパク質FER-1に着目し、このFER-1に似たタンパク質が哺乳類の精子機能に関与するのかどうかを調べた。【結果】　マウスの各組織を用いて、機能未知のFER1L4、FER1L5、FER1L6の発現を調べたところ、どの遺伝子も精巣で発現しており、精子で機能する可能性があった。そこでFER1L4、FER1L5、FER1L6が欠損したそれぞれのマウスを作製したところ、FER1L5のみが雄マウスの生殖能力に重要であることが判明した。FER1L5が欠損した精子は、形態や運動性に明らかな異常はみつからないものの、卵子と受精することができなかった。さらに解析を行ったところFER1L5欠損精子では、先体が残存したままであり、先体反応が起こらないことが明らかになった。　同研究グループは今回の結果から「FER1L5の発見が長年不明であった先体反応の制御機構解明の突破口になると考えられる。日本を含む先進諸国では6組に1組のカップルが不妊に悩んでおり、その半数は男性に起因すると言われている。FER1L5はヒト精子にも存在しており、FER1L5の機能不全が男性不妊の原因となる可能性がある。本研究成果を男性不妊の検査・診断法の確立や治療法の開発につなげたい」と期待を寄せている。

　軽症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者では、いくつかのlong COVID（COVID-19の罹患後症状、いわゆる後遺症）のリスクが高いが、その多くは診断から1年以内に解消されており、小児は成人に比べ症状が少なく、性別は後遺症のリスクにほとんど影響していないことが、イスラエル・KI Research InstituteのBarak Mizrahi氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2023年1月11日号で報告された。イスラエルの全国的な後ろ向きコホート研究　研究グループは、軽症SARS-CoV-2感染者における感染から1年間のlong COVIDによる臨床的な罹患後症状（後遺症）の発現状況を明らかにし、年齢や性別、変異株、ワクチン接種状況との関連を評価する目的で、後ろ向きコホート研究を行った（特定の研究助成は受けていない）。　解析には、イスラエルの全国規模の医療機関から得られた電子医療記録（EMR）が用いられた。対象は、2020年3月1日～2021年10月1日の期間に、ポリメラーゼ連鎖反応法によるSARS-CoV-2検査を受けたMaccabi Healthcare Servicesの会員191万3,234人であった。　エビデンスに基づく70のlong COVIDアウトカムのリスクについて、年齢と性別で調整し、SARS-CoV-2変異株で層別化したうえで、未入院のSARS-CoV-2感染者（29万9,870人、年齢中央値25歳、女性50.6％）と、マッチさせた非感染者（29万9,870人、25歳、50.6％）を比較した。　リスクの評価には、感染初期（30～180日）および後期（180～360日）におけるハザード比（HR）と、1万人当たりのリスク差が用いられた。ブレークスルー感染例で呼吸困難のリスクが低い　感染初期と後期の双方で、COVID-19感染との関連でリスク増加が認められたlong COVIDとして、次が挙げられた。・嗅覚/味覚障害初期　HR：4.59（95％信頼区間[CI]：3.63～5.80）、リスク差：19.6（95％CI：16.9～22.4）後期　2.96（2.29～3.82）、11.0（8.5～13.6）・認知障害初期　1.85（1.58～2.17）、12.8（9.6～16.1）後期　1.69（1.45～1.96）、13.3（9.4～17.3）・呼吸困難初期　1.79（1.68～1.90）、85.7（76.9～94.5）後期　1.30（1.22～1.38）、35.4（26.3～44.6）・衰弱初期　1.78（1.69～1.88）、108.5（98.4～118.6）後期　1.30（1.22～1.37）、50.2（39.4～61.1）・動悸初期　1.49（1.35～1.64）、22.1（16.8～27.4）後期　1.16（1.05～1.27）、8.3（2.4～14.1）・連鎖球菌扁桃炎初期　1.18（1.09～1.28）、13.4（6.8～19.9）後期　1.12（1.05～1.20）、16.6（7.4～25.9）・めまい初期　1.14（1.06～1.23）、11.4（4.7～18.1）後期　1.17（1.09～1.26）、16.7（8.6～24.8）　感染初期にのみリスクが上昇したlong COVIDは、呼吸器疾患（HR：2.4［95％CI：1.67～3.44］、リスク差：3.7［2.3～5.3］）、抜け毛（1.75［1.59～1.93］、31.6［26.2～36.9］）、胸痛（1.41［1.33～1.49］、56.3［47.0～65.7］）、筋肉痛（1.24［1.15～1.35］、17.5［11.2～23.8］）、咳嗽（1.09［1.04～1.14］、22.2［9.7～34.6］）などであった。　ワクチン未接種者の感染初期に、女性で抜け毛のリスク（女性のHR：2.09［95％CI：1.86～2.35］、男性のHR：0.9［0.80～1.17］）が高かったことを除き、他の症状のHRは男女でほぼ同等であった。小児は成人に比べ感染初期の症状が少なく、これらの症状も後期にはほとんどが解消された。SARS-CoV-2変異株全体で、long COVIDの発現状況に一貫性が認められた。また、ワクチン接種者のうちブレークスルー感染例では、未接種者と比較して、呼吸困難（HR：1.58、95％CI：1.18～2.12）のリスクが低く、他の症状のリスクは同程度であった。　著者は、「COVID-19感染症の世界的流行の当初からlong COVIDが危惧されてきたが、軽症の経過をたどった患者の罹患後症状は、その多くが数ヵ月間残存した後、1年以内に正常化することが確認された。これは、軽症例の大部分は重症化や長期的な慢性化には至らず、医療従事者に継続的に加わる負担は小さいことを示唆する」としている。

　米国食品医薬品局（FDA） は、2023年1月26日、ペムブロリズマブをStageIB（T2a≧4cm）〜IIIAの切除後非小細胞肺がん（NSCLC）に対する化学療法後の補助療法として承認した。　今回の承認は、多施設無作為化三重盲検プラセボ対照試験であるKEYNOTE-091に基づくもの。試験の主要評価項目は、治験担当医師の評価による無病生存率（DFS）であった。　試験の結果、ペムブロリズマブ群は全集団におけるDFSを統計学的有意に改善し、主要評価項目を達成している。　KEYNOTE-091では術後化学療法の投与は任意。無作為に割り付けた1,177例中1,010例（86%）が完全切除後にプラチナベースの補助化学療法を受けている。探索的解析では、補助化学療法を受けた患者のDFS中央値は、ペムブロリズマブ群58.7ヵ月、プラセボ群34.9ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.73、95%信頼区間[CI]：0.60〜0.89）。また、化学療法を受けなかった患者では、プラセボ群に対するペムブロリズマブ群のDFSのHRは1.25（95％CI：0.76～2.05）であった。

第74回　水いぼの何が困る？こんなところ（『デルマな日常』より転載）アロ～ハ☆今日も元気なデルぽんで～す☆連日の水いぼスイマセン！自然治癒する水いぼ。どうせいつか治るなら何が問題なの？というお話。どうぞ～～！水いぼは何が困るか？まとめると、湿疹化することがあるかきこわしから細菌が入りとびひになることも見た目の問題プールに入れない（プール問題についてはまた次回・・）そもそも、肌の弱い子は水いぼがうつりやすい。もともと乾燥肌のある子、湿疹になりやすい子。アトピー性皮膚炎と言われている子は、要注意。肌がうつりやすい状態なので、全身に広がりやすかったり湿疹やかきこわしで苦労することがある。（この状態は治療が必要！）様子を見ていたら体中にできましたなんていうことも・・・こうした子は、しっかり保湿をすること（皮膚を保護してポックスちゃんから守る）湿疹の治療をすること（かきこわし・とびひ注意）かかりつけをもち、困ったことがあったら相談することが大事です。水いぼを取る場合は湿疹が治ってから。実際は、見た目が悪い、気持ち悪いプールに入れないという理由で水いぼを取りにくるパターンが多いです。水いぼがあったらプールは入れないの？という問題については、また次回★でわね！バーイ☆※この記事は、Dr.デルぽんのご厚意により『デルマな日常』から転載させていただきました。（転載元：『デルマな日常』2017年07月01日　水いぼの何が困る？こんなところ）

《今回の症例》年齢・性別50代、男性主訴呼吸困難、血圧上昇、浮腫現病歴10年前、前医に急性骨髄性白血病（AML）と診断され寛解導入療法が施行された。地固め療法3コース、維持強化療法1コース（シタラビン＋アントラサイクリン）により寛解状態となった。アントラサイクリンの総投与量はドキソルビシン換算で214mg/m2であった。その後、当センター血液内科において造血幹細胞移植（HSCT ：hematopoietic stem cell transplantation）が施行された。移植前の心機能は心エコー上左室駆出率76％と正常範囲内であった。移植後の急性および慢性移植片対宿主病（GVHD ：graft versus host disease）は出現せず寛解状態となり、血液内科外来ならびに近医で高血圧、軽度の腎機能低下についてフォローアップ中であった。造血幹細胞移植11年後、発熱、下痢、嘔吐が出現し浮腫ならびに腎機能悪化を認めたため精査加療目的で入院した。入院時には腎機能低下ならびに高血圧を呈しており、心陰影の拡大は認めないものの胸水貯留を認め循環器内科へ紹介された。飲酒歴（1合/日）、喫煙歴（－）――入院時現症血圧162/90mmHg、心拍数100/分。意識は清明、全身は浮腫状、眼瞼結膜に貧血所見を認めた。胸部聴診上、下肺野の呼吸音の減弱と軽度のラ音を認め心尖部に収縮期雑音を聴取した。腹部に異常は認めず、神経学的にも有意な所見は認めなかった。検査所見検尿…蛋白定性（2+）、潜血（3+）、生化学…AST 21U/L、ALT 17U/L、LDH 287U/L、CK 58U/L、BUN 58mg/dL、Cr 3.37mg /dL、 UA 17.1mg/dL、Na 136mEq/L、K 3.6mEq/L、Cl 100mEq/L、BS 106mg/dL、CRP 2.96mg/dL、BNP 905.8pg/mL。入院時の心電図所見…心拍数100/分、洞調律、ST-T変化、不整脈などの異常は認めず。胸部X線写真…CTR 44.7％、肺野のうっ血像、両側胸水を認めた。心エコー検査…左室壁運動は全周性に著明に低下し、左室駆出率34 %、左室拡張末期径/収縮末期径（LVDd/Ds）52mm/44mm、左房径（LAD）38mm、中隔厚/後壁厚 （IVST/PWT）8mm/9mm、僧帽弁閉鎖不全（MR）3度、三尖弁閉鎖不全（TR）3度 、三尖弁収縮期圧較差（TR-PG）71mmHg、肺動脈弁閉鎖不全2度。IVC 19mm（呼吸性変動低下）、echo free space （－）。【問題】本例の病状について下記の選択枝について、正しいものはどれか。当てはまるものすべてを選べ。a. アントラサイクリンの総投与量は比較的少ないことから、今回の心不全には関連性はない。b. 造血幹細胞移植後の合併症に対して投与される薬剤に加え、長期に投与された免疫抑制薬などの影響も疑われる。c. 晩期心毒性の発症には感染や生活習慣病（高血圧、糖尿病など）の増悪などが引き金になることがある。d. がんサバイバーの晩期合併症で生命予後に影響する疾患として、心血管毒性以外に二次発生がんが重要である。がん治療の進歩に伴い、今後急増するがんサバイバーにおいて出現する晩期合併症への対応が大きな問題となっています。がん治療がすでに終了（寛解）し病状が安定している慢性期から晩期にかけて、急性期がん治療を行なっている腫瘍医には対応は困難であり、数年から10年以上にわたる長期間のフォローアップを受け持つ医療リソースの不足が世界的に大きな問題となっています。そこで、がんと循環器にわたる学際領域に関する知識を有するプライマリケア医や外来かかりつけ薬剤師の養成、そしてがんサバイバーを対象とした人間ドック（がんサバイバードック）による疾病発症二次予防の開発など、新たな体制づくりが始まっています10）。※本症例は、文献11）を基に作成いたしました。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。1）Legha SS, et al. Ann Intern Med. 1982;96:133-139.2）Singal RK, et al. N Engl J Med. 1998;339:900-905.3）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022;43:4229-4361.4）向井幹夫. 医学のあゆみ. 2020;273:483-488.5） Sakata-yanagimoto M et al, Bone Marrow Transplant. 2004;33:1043-1047. 6）Armenian SH, et al. Blood. 2012;120:4505-4512.7）Miller LW, et al. Am J Transplant. 2002;2:807-818.8）Suter TM, et al. Eur Heart J. 2013;34:1102-1111.9） Odani S, et al. Cancer Med. 2022;11:507-519.10）向井幹夫. AYA がんの医療と支援. 2022;2:16- 21.11）向井幹夫他ほか. Osaka Heart Club. 2019;43:6-10.講師紹介

第65回　英語で「一言いいですか？」は？May I chime in?（［お話し中ですが］一言いいですか？）Sure thing!（もちろんです！）《例文1》May I chime in the discussion?（議論に加わってもいいですか？）《例文2》She chimed in with her opinion.（彼女は自分の意見を付け加えた）《解説》“chime in”の“chime”は音の通り「チャイム（鐘）」を意味する言葉です。しかし、ここでは“chime”に“in”が付いているので、「チャイムを鳴らして入り込む」という意味合いを持つことになります。ただし、ここでは入り込むのは家ではなく、会話や議論。そこから転じて、「会話に入り込む」、「口を挟む」などの意味合いで用いることができるフレーズになります。“interrupt”を用いて“interrupt a conversation”、あるいは“break”という動詞を用いて“break into a conversation”などと表現しても同じ意味になると思いますが、よりオシャレな表現と言えるかもしれません。たとえば、同僚の2人が熱心に話し込んでいるところに一言添えたいとき、この“May I chime in?”の一言を用いてコメントを挟むことができるでしょう。あるいは、すでに始まっているオンライン会議に遅れて入る際、“I’m chiming in.”と言って「これから（会議に）入るよ」ということを伝えることができます。ぜひ英語圏の人とのオンライン会議の際に使用してみてください。使えるシーンが意外と多いことに気付くはずです。講師紹介