左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）と左室駆出率が保たれた心不全（HFpEF）の患者における脳卒中既往と心血管イベント（心血管死/心不全入院/脳卒中/心筋梗塞）発生率を調べたところ、左室駆出率にかかわらず、脳卒中既往のある患者はない患者に比べて心血管イベントリスクが高いことが示された。英国・グラスゴー大学のMingming Yang氏らが、European Heart Journal誌オンライン版2023年6月26日号で報告。　本研究は、HFrEFとHFpEFの患者が登録されていた7つの臨床試験のメタ解析である。　主な結果は以下のとおり。・脳卒中既往があったのは、HFrEF患者2万159例中1,683例（8.3％）、HFpEF患者1万3,252例中1,287例（9.7％）であった。・左室駆出率に関係なく、脳卒中既往のある患者は血管合併症が多く、心不全も悪化していた。・HFrEF患者では、心血管死/心不全入院/脳卒中/心筋梗塞の複合アウトカム発生率は、脳卒中既往ありで100人年当たり18.23（95％信頼区間[CI]：16.81～19.77）に対し、既往なしで13.12（95％CI：12.77～13.48）であった（ハザード比[HR]：1.37、95％CI：1.26～1.49、p＜0.001）。・HFpEF患者では、複合アウトカム発生率は、脳卒中既往ありで100人年当たり14.16（95％CI：12.96～15.48）に対し、既往なしで9.37（95％CI：9.06～9.70）であった（HR：1.49、95％CI：1.36～1.64、p＜0.001）。・脳卒中既往ありの患者では、複合アウトカムの各項目の頻度が高く、またその後の脳卒中リスクは2倍だった。・脳卒中既往ありの患者は、心房細動患者の30％が抗凝固療法を受けておらず、動脈疾患患者の29％がスタチンを服用していなかった。また、HFrEF患者の17％、HFpEF患者の38％が収縮期血圧をコントロールされていなかった（140mmHg以上）。　著者らは、「脳卒中既往のある心不全患者は心血管イベントリスクが高く、ガイドライン推奨の治療を行っていない患者をターゲットにすることが、この高リスク集団の予後を改善する方法かもしれない」と考察している。

　院外心停止後に蘇生された昏睡患者において、目標PaCO2値を軽度高値とする治療（targeted mild hypercapnia）が正常値とする治療（targeted normocapnia）と比較して、6ヵ月後の良好な神経学的アウトカムに結びつかなかったことが示された。オーストラリア・Austin HospitalのGlenn Eastwood氏らが、17ヵ国63施設のICUが参加した医師主導の評価者盲検無作為化非盲検試験「Targeted Therapeutic Mild Hypercapnia after Resuscitated Cardiac Arrest trial：TAME試験」の結果を報告した。ガイドラインでは、院外心停止後に蘇生した昏睡状態の成人患者に対して、正常PaCO2値を治療目標とすることが推奨されているが、軽度高値とするほうが脳血流を増加させ神経学的アウトカムを改善する可能性が示唆されていた。NEJM誌オンライン版2023年6月15日号掲載の報告。50～55mmHg vs.35～45mmHg、6ヵ月後のアウトカムを比較　研究グループは、心原性と推定されるかまたは原因不明の院外心停止後に蘇生しICUに入室した昏睡状態の成人患者を、軽度高値群（目標PaCO2値：50～55mmHg）または正常値群（35～45mmHg）に1対1の割合で無作為に割り付け、無作為化から24時間それぞれの目標値を維持した。　主要アウトカムは、6ヵ月後のGlasgow Outcome Scale-Extended（GOS-E）（スコア範囲：1［死亡］～8、スコアが高いほど神経学的アウトカムが良好であることを示す）による評価で、5点以上（中等度以下の障害を示す）で定義された良好な神経学的アウトカムとし、盲検下で評価した。　副次アウトカムは、6ヵ月以内の死亡および修正Rankinスケール（mRS）（スコア範囲：1［障害なし］～6［死亡］）で評価した6ヵ月後の機能的アウトカム不良（mRSスコア：4～6）などであった。1,548例が解析対象、主要アウトカムの有意差なし　2018年3月～2021年9月の期間に1,700例が登録され、847例（49.8％）が軽度高値群、853例（50.2％）が正常値群に割り付けられた。合計24例が同意撤回となり、1,676例中1,548例で主要アウトカムのデータが得られた。　6ヵ月後の良好な神経学的アウトカムを認めた患者は、軽度高値群764例中332例（43.5％）、正常値群で784例中350例（44.6％）であった（相対リスク：0.98、95％信頼区間[CI]：0.87～1.11、p＝0.76）。　副次アウトカムである無作為化後6ヵ月以内の死亡は、軽度高値群816例中393例（48.2％）、正常値群832例中382例（45.9％）で報告された（相対リスク1.05、95％CI：0.94～1.16）。有害事象の発現率は、両群間で有意差はなかった。

　既治療のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染患者で、薬剤耐性変異の有無に関するデータがなく、ウイルス抑制下にある患者において、リトナビルブーストプロテアーゼ阻害薬（PI）ベースのレジメンからドルテグラビルへの切り替えは、リトナビルブーストPIを含むレジメンに対して非劣性であることが、ケニア・ナイロビ大学のLoice A. Ombajo氏らが同国4施設で実施した多施設共同無作為化非盲検試験の結果で示された。遺伝子型の情報がなく、リトナビルブーストPIを含む2次治療でウイルスが抑制されているHIV感染患者において、ドルテグラビルへの切り替えに関するデータは限られていた。NEJM誌2023年6月22日号掲載の報告。NRTI 2剤＋リトナビルブーストPIからNRTI 2剤＋ドルテグラビル群への切り替え評価　研究グループは、遺伝子型の情報がなく、ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（NRTI）2剤と非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（NNRTI）1剤による1次治療が無効で、NRTI 2剤とリトナビルブーストPIを含む2次治療を24週間以上行っており、ウイルスが抑制されている（登録前12週間および登録時のHIV-1 RNA＜50コピー/mL）患者を、ドルテグラビルに切り替える（NRTI 2剤は継続）群（ドルテグラビル群）または現在の治療を継続する群（リトナビルブーストPI群）のいずれかに、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、米国食品医薬品局（FDA）のスナップショットアルゴリズムに基づいて評価した、48週時のウイルス学的失敗（2回の検査が連続して血漿中HIV-1 RNA≧50コピー/mLの患者の割合）であった。非劣性マージンは主要エンドポイントを満たした患者の割合の群間差が4ポイントとした。また、48週目までの安全性も評価した。ドルテグラビルへの切り替えのリトナビルブーストPI継続に対する非劣性を確認　2020年2月～9月に計1,114例がスクリーニングされ、795例が無作為化された（ドルテグラビル群398例、リトナビルブーストPI群397例）。このうち、2例が同意を撤回し、2例がプロトコール違反のため、intention-to-treat解析集団は791例（ドルテグラビル群397例、リトナビルブーストPI群394例）であった。　48週時に主要エンドポイントを満たした患者は、ドルテグラビル群20例（5.0％）、リトナビルブーストPI群20例（5.1％）であった。群間差は－0.04ポイント（95％信頼区間[CI]：－3.1～3.0）であり、非劣性基準を満たした。　ウイルス学的失敗例において、ドルテグラビル耐性変異またはリトナビルブーストPI耐性変異は検出されなかった。　治療に関連したGrade3/4の有害事象の発現率は、ドルテグラビル群5.7％、リトナビルブーストPI群6.9％で、両群で同程度であった。

　慢性かつ再発性の炎症性腸疾患であるクローン病（CD）の治療に関しては、病気の活動性をコントロールして患者の寛解状態をできるだけ長く保持し、日常生活のQOLに影響する狭窄や瘻孔形成などの合併症の治療や予防が非常に重要である。すなわち、十分な症状緩和と内視鏡的コントロールを提供する新しい作用機序の治療法が求められる中、最近、活動性とくに中等症から重症のCDに対しては、生物学的製剤により寛解導入した後、引き続いて同じ薬剤で寛解維持に対する有用性を検証する臨床試験が多く施行されている。今回は、CDの寛解導入および寛解維持療法における経口選択的低分子のJAK阻害薬であるウパダシチニブ（商品名：リンヴォック）の有効性を示すRCTの結果が、2023年5月のNEJM誌に報告された。ウパダシチニブの導入療法および維持療法の主要評価項目である臨床的寛解および内視鏡的効果に関して、プラセボより有意に優れた結果を示すと同時に安全性に関しても許容範囲であった。この報告と同時に米国FDAは難治性CDの寛解導入と寛解維持を目的としたウパダシチニブを承認している。　リンヴォック錠は1日1回投与の経口薬で、わが国でも2020年に難治性の関節リウマチ（RA）に対して保険収載され、その後も2021年には関節症性乾癬およびアトピー性皮膚炎、2022年には強直性脊椎炎に対する治療薬として適応追加が承認されている。CDについては2023年6月26日、既存治療で効果不十分な中等症から重症の活動期CDの寛解導入および維持療法の治療薬として適応追加が承認された。　このように難治性CDに対しては潰瘍性大腸炎（UC）と同様にさまざまな生物学的製剤が開発されているが、一般臨床現場で注意すべきは重篤な感染症である。今回のJAK阻害薬であるウパダシチニブ、トファシチニブおよびフィルゴチニブは、わが国でもRAなどに対して比較的長い間使用されているが、自己免疫性疾患に対する新規薬剤のリスクとして結核やB型肝炎ウイルスの再活性化はよく知られており、感染症および悪性疾患の発生には留意する必要がある。とくに、本研究でも述べられているように、JAK阻害薬には血管血栓症や帯状疱疹の発生リスク上昇の可能性も報告されており、薬理作用に精通した長期的な患者管理が重要であろう。

北米で働く日本人医療従事者による「リアル」なフレーズ452本北米で働く現役の日本人医療従事者らが、臨床現場で日常的に使用している「生きた」必須のフレーズを編纂した医療英会話フレーズ集。医療従事者の1日（出勤・外来・病棟・退勤）に沿った目次立てで、それぞれの場面ですぐに使えるフレーズを452本収載。また、著者らが北米の臨床場面で得た経験を踏まえた「リアルな」解説・コラムも多数掲載。今まさに北米の医療現場で使われているフレーズを、臨場感を持って「読む」だけでなく、音声をダウンロードし「聞いて」学べる。ニュアンスまでわかり、伝わる、珠玉のフレーズが満載。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    ぼくらのリアル！メディカル英会話フレーズ集定価3,300円（税込）判型四六判頁数160頁発行2023年6月著者山田 悠史、原田 洸

第49回：優秀な外国人レジデントが集まる病院私はAlbert Einstein医科大学のMontefiore Medical Centerという大学病院にフェローとして勤めていますが、同じEinstein系列のJacobi Medical Centerという病院のフェローも担当しています。Jacobi Medical Centerはニューヨーク市が運営する公立病院で、Montefioreとは経営母体が違うため、片方だけしか勤めていない場合はカルテのアクセス権はありませんが、フェローは両方の病院をカバーするため、両方のカルテのアクセス権があります。通常のフェローのローテーションは、CCU、コンサルテーション、心カテ、EP（不整脈）などを、2週間ごとに目まぐるしく交代していきます。その中に、別の病院であるJacobiのCCUとコンサルテーションも組み込まれます。たとえば、慶應義塾大学病院で2週間病棟に配属されたら、次の2週間は関連病院の横浜市立市民病院でカテーテル室を回る、といった感じでしょうか。日本ではなかなかない仕組みですね。プログラムによりますが、複数の病院をレジデント、フェローがカバーすることは往々にしてあります。バラエティに富む患者を診られるというメリットもある反面、それぞれのシステムにも慣れなければならず、腰を下ろしてじっくり、というのは難しいように思います。米国の仕組みは2週間ごとに役割が変わり、次から次へと患者さんを診る医師が交代してしまうため、患者さんにとっては日本の仕組みのほうがいいと思います。さて、このJacobi Medical Centerの内科レジデントは、USMLE（米国医師国家試験）の高得点でないとなかなか入れず、働いているのは各国から集まった極めて優秀な人ばかりです。それだけでなく、プログラムに入る前に米国でリサーチなどをしていて、しっかり足固めしている人が多いです。2022年のフェローシップのマッチング表によると、cards（循環器）、H/O（hematology oncology、血液腫瘍内科）、P/CC（pulmonary/critical care、呼吸器集中治療）の各分野で、名だたる病院の競争率の高いプログラムにJacobiのレジデントを輩出しています。なんとその中に日本人の先生もいらっしゃって本当にすごいです。そのような病院のCCUのローテートをフェローとして担当して感じたのは、Jacobiのシニアレジデント（3年目）は、病態をよく理解し、インターン（1年目）の指導も行い、患者さんをよく管理しているな、ということです。アメリカ人の医学部卒業生がメインであるMontefioreのレジデントよりも正直優秀だと思います。外国人として米国で活躍するにはそれなりのバックグラウンドが必要だということも感じ、非常に身が引き締まる思いでした。Column先日、私が筆頭著者として、心不全Stage Bに相当するpre heart failureの論文が米国心臓病学会誌JACCの姉妹誌であるJACC Heart Failureに掲載されました。アジア人の私がヒスパニックの方々のデータで論文を書くのも奇妙ではありますが、疫学研究の奥深さを勉強させていただきました。多人種国家のこの米国で、アジア人に特化した研究ができないか模索する良いきっかけになりました。Kuno T, et al. Pre-Heart Failure Longitudinal Change in a Hispanic/Latino Population-Based Study: Insights From the Echocardiographic Study of Latinos. JACC Heart Fail. 2023 May 4. [Epub ahead of print]

意外と知らない消毒（4）ノロウイルスに対するエタノールの効果Questionエタノールはノロウイルスには効かないってホント？

山形・酒田で日本の人口減を再び実感こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。この週末は、所用があって山形県の酒田市に行ってきました。酒田には取材や登山（鳥海山、月山）で度々訪れますが、行くたびに町が寂れていくのが気になります。3年前、酒田駅前におしゃれなホテルができました。しかし、その周辺の土地は“歯抜け”の状態。駐車場にもなっていない空き地も多く、町中には閉院した診療所もありました。「第161回　止められない人口減少に相変わらずのんきな病院経営者、医療関係団体。取り返しがつかなくなる前に決断すべきこととは…（前編）」でも地方の医療機関の大変さについて書きましたが、新幹線が通っておらず、鉄路や車では大都市から時間がかかる地方都市の厳しさを、酒田に来て改めて実感しました（飛行機だと羽田からわずか1時間ですが）。とは言うものの、江戸時代から続くという居酒屋の名店、「久村の酒場」は、相変わらず料理が美味しく満員で、夏の東北の味を存分に堪能することができました。「長期収載品等の自己負担の在り方」に言及さて今回は、「骨太方針2023」について書きます。政府は16日、「経済財政運営と改革の基本方針2023　加速する新しい資本主義〜未来への投資の拡大と構造的賃上げの実現〜」（骨太方針2023）を閣議決定しました1）。今年の「骨太」については既にあちこちで論評されていますので、ここでは盛りだくさんの医療や社会保障関連の項目から、個人的に気になった2つを取り上げたいと思います。医療や社会保障関連の内容は、「第3章 我が国を取り巻く環境変化への対応」の「3．国民生活の安全・安心」と、「第4章 中長期の経済財政運営」の「2．持続可能な社会保障制度の構築」に盛り込まれています。「第3章」には「花粉症対策」「熱中症対策」「感染症対策」など、一般の人にもわかりやすいキャッチーな内容が並びます。一方、本丸である「第4章」には、政府が推し進めたい社会保障関連の政策が並びます。この中でまず気になったのは、「長期収載品等の自己負担の在り方」への言及です。長期収載品の後発医薬品への置換え、数量ベースでは約8割だが金額ベースでは約4割「2．持続可能な社会保障制度の構築」の中では、「創薬力強化に向けて、革新的な医薬品、医療機器、再生医療等製品の開発強化、研究開発型のビジネスモデルへの転換促進等を行うため、保険収載時を始めとするイノベーションの適切な評価などの更なる薬価上の措置」などさまざまな対策を推進するとしたうえで、「医療保険財政の中で、こうしたイノベーションを推進するため、長期収載品等の自己負担の在り方の見直し、検討を進める」と書かれています。長期収載品は、新薬の特許が切れた後に、薬価基準に収載されたままになっている医薬品のことです。後発品があるにもかかわらず、長期収載品の使用は現在でも1.8兆円と薬剤費全体の2割を占めています。また、後発医薬品への置換えは数量ベースでは約8割に達しようとしていますが、金額ベースでは約4割と諸外国と比較しても低い水準にある、とのことです。「骨太の方針2023」は、長期収載品の売上に依存した現在の日本の先発メーカーのビジネスモデルを変革せよ、と言っているわけです。厚生労働省の有識者検討会で「選定療養」とする案浮上この「骨太」の内容に至る直前には前哨戦とも言える議論がありました。今年1月26日に開かれた厚生労働省の「医薬品の迅速・安定供給実現に向けた総合対策に関する有識者検討会」は、先発メーカーの長期収載品に依存するビジネスモデルからの脱却が論点となりました。そこではなんと、長期収載品の選択が患者の自由意思で行われていることから、差額ベッドなどのように長期収載品を「選定療養」とし、長期収載品と後発品との差額を自己負担としては、という議論もあったとのことです。つまり、安い後発品に比べ長期収載品は無駄な医療費を使う“贅沢品”なので自己負担させよ、というのです。同検討会は6月12日に報告書2）を公表しています。そこには、「後発品への置換えが進んでいない長期収載品については、様々な使用実態や安定供給の確保を考慮しつつ、選定療養の活用など、後発品の使用促進に係る経済的インセンティブとしての患者負担の在り方について、議論が必要ではないか」との一文が入りました。日医は「極めて慎重かつ丁寧に議論することが大切」と牽制日本の先発メーカーに創薬力を付けてもらい、長期収載品の売上に頼らないビジネスモデルをつくってほしい、という考えはもっともです。実際、それが国際競争力を削いできた点は否定できないからです。併せて、「長期収載品と後発品との差額を自己負担とする」というプランも私自身は完全に同意できます。しかし、この提案、現場の医療関係者には少なからぬ動揺を引き起こしました。日本医師会の松本 吉郎会長は、6月21日の定例記者会見で「骨太の方針2023」の各項目への日医の見解を語りました。その中で「長期収載品等の自己負担の在り方の見直し、検討を進める」と記されたことに対し、「国民目線をもって極めて慎重かつ丁寧に議論することが大切」だと述べました。保険給付範囲が狭まってしまうことや、長期収載品を今でも“愛用”する医師が少なくないことを踏まえた見解と見られますが、実際に長期収載品の自己負担化が実現するかどうかは、これから本格化する中央社会保険医療協議会の議論を待つことになります。次回は、「骨太の方針」に3年連続で記述されたある制度について書きます。（この項続く）参考1）経済財政運営と改革の基本方針2023／内閣府2）医薬品の迅速・安定供給実現に向けた総合対策に関する有識者検討会報告書／厚生労働省

　双極性障害は、ラピッドサイクラーの場合より重篤な疾患リスクとなり、寛解状態で進行することで予後が良好となる。関西医科大学の高野 謹嗣氏らは、日本の精神科クリニックにおける双極性障害の多施設治療調査「MUSUBI研究」の大規模サンプルを用いて、双極性障害患者におけるラピッドサイクラーと寛解状態の進行に対する患者背景および処方パターンの影響を検討した。その結果、ラピッドサイクラーと寛解状態の双極性障害患者は、相反する特徴を有し、予後に影響を及ぼす社会的背景および因子には、それぞれ特徴が認められた。著者らは、これらの臨床的な特徴を理解することは、実臨床での双極性障害患者のマネジメントに役立つであろうとしている。Frontiers in Psychiatry誌2023年5月17日号の報告。　MUSUBI研究では、日本の臨床医に対し、レトロスペクティブな医療記録調査に基づくアンケートを実施し、連続した双極性障害患者2,650例のデータを収集した。初回調査は2016年、2回目の調査は2017年に実施した。調査項目は、患者背景、現在の気分エピソード、臨床および処方の特徴に関する情報とした。　主な結果は以下のとおり。・初回調査において、対象患者の10.6％がラピッドサイクラーであり、2年連続でラピッドサイクラーであった患者は3.6％であった。・ラピッドサイクラーと関連していた因子は、双極I型障害、自殺念慮、罹病期間、炭酸リチウムおよび抗精神病薬の使用であった。・ラピッドサイクラーへの進展のリスク因子として、発達障害の併発、抗不安薬および睡眠薬の使用が挙げられた。・初回調査において、寛解状態であった患者は16.4％であり、2年連続で寛解状態であった患者は11.0％であった。・寛解状態を達成するための因子として、高齢、雇用状態、精神症状やパーソナリティ障害併発の少なさ、抗うつ薬・抗精神病薬・抗不安薬の少なさ、さらなるリチウム使用が挙げられた。

　EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）を用いた術後補助化学療法により、無病生存期間（DFS）の改善1,2）が認められており、最新の研究（ADAURA試験）では全生存期間（OS）の改善3）も認められているが、治療期間との関係は明らかになっていない。そこで、中国・Beijing Cancer HospitalのChao Lv氏らは、肺腺がん患者に対してEGFR-TKIのicotinibによる術後補助化学療法を1年実施した場合と、2年実施した場合の有効性・安全性を無作為化比較試験により検討した。その結果、icotinibの2年投与は1年投与と比較して、DFSのみならず、OSも改善した。本研究結果は、ESMO Open誌2023年6月20日号で報告された。・試験デザイン：多施設共同海外第II相無作為化非盲検比較試験・対象：18歳以上でStageII/IIIAのEGFR遺伝子変異陽性（ex19del/L858R）肺腺がん患者のうち、完全切除可能であった109例・試験群（2年群）：icotinib 125mgを1日3回、2年間投与　54例・対照群（1年群）：icotinib 125mgを1日3回、1年間投与　55例・評価項目［主要評価項目］治験担当医師評価に基づくDFS［副次評価項目］OS、安全性・データカットオフ日：2020年9月27日　主な結果は以下のとおり。・主な患者背景は、年齢中央値59歳（範囲：32～76）、女性67％で、EGFR遺伝子変異の内訳は、ex19delが55％、L858Rが45％であった。また、StageIIが52％、StageIIIAが48％であった。・データカットオフ時点の追跡期間中央値は44.1ヵ月であった。・DFS中央値は、1年群が32.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：26.6～44.8）であったのに対し、2年群は48.9ヵ月（同：33.1～70.1）であり、2年群で有意に改善した（ハザード比[HR]：0.51、95％CI：0.28～0.94、p＝0.029）。・治療期間終了後のDFS中央値は、1年群22.6ヵ月（95％CI：14.9～38.9）、2年群26.8ヵ月（同：14.5～46.1）であり、有意差は認められなかった（HR：0.71、95％CI：0.33～1.53、p＝0.3832）。・OSについて、2年群は1年群と比較して有意に改善した（HR：0.34、95％CI：0.13～0.95、p＝0.0317）。・5年OS率は、1年群が72％であったのに対し、2年群は88％であり、2年群が有意に改善した（p＝0.032）。・治療関連有害事象（TRAE）は、1年群75％（41例）、2年群67％（36例）に認められた。Grade3/4のTRAEは、1年群7％（4例）、2年群6％（3例）に認められた。治療に関連した死亡や間質性肺疾患の報告はなかった。

　乳房温存手術後の早期乳がんに対する標的体積内同時ブースト（SIB）法を用いた強度変調放射線治療（IMRT）および画像誘導放射線治療（IGRT）では、48Gy SIBは5年後の同側乳房の腫瘍再発（IBTR）率が、逐次照射を行う標準的放射線治療に対し非劣性であり、乳房硬結の発生率も同程度であるが、53Gy SIBではIBTR、硬結とも標準的照射に比べ高率にみられることが、英国・ケンブリッジ大学のCharlotte E. Coles氏らが実施した「IMPORT HIGH試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2023年6月8日号で報告された。英国の第III相非劣性試験　IMPORT HIGH試験は、乳房温存手術後の早期乳がんに対するSIB法を用いたIMRTおよびIGRTが、優れた局所コントロールを保持しつつ治療期間を短縮し、毒性を同等かそれ以下に軽減するかの検証を目的とする第III相非盲検無作為化対照比較非劣性試験であり、2009年3月～2015年9月の期間に、英国の39の放射線治療センターと37の関連施設で患者の募集が行われた（Cancer Research UKの助成を受けた）。　年齢18歳以上、pT1-3、pN0-3a、M0の浸潤がんで、乳房温存手術を受け、局所再発リスクが高い女性が、次の3つの放射線治療に1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。（1）対照群：全乳房への40Gy 15分割の照射＋腫瘍床への光子線を用いた16Gy 8分割の逐次ブースト照射。（2）試験群1：全乳房への36Gy 15分割の照射、40Gy 15分割の部分照射、腫瘍床への光子線を用いた48Gy 15分割の同時ブースト照射。（3）試験群2：全乳房への36Gy 15分割の照射、40Gy 15分割の部分照射、腫瘍床への光子線を用いた53Gy 15分割の同時ブースト照射。　主要評価項目は、intention to treat集団におけるIBTR（浸潤がんまたは非浸潤性乳管がんの発生）であった。対照群の5年IBTR発生率を5％と仮定し、試験群の絶対的過剰が3％以下（両側95％信頼区間[CI]の上限値）の場合に非劣性と判定することとした。試験群2は、硬結の5年発生率が有意に高い　2,617例が登録され、対照群に871例（年齢中央値49.4歳）、試験群1に874例（48.9歳）、試験群2に872例（49.2歳）が割り付けられた。ベースラインの全体の腫瘍床の臨床的標的体積の中央値は12.8cm3だった。　フォローアップ期間中央値74ヵ月の時点で、IBTRイベントは76例で発生し、対照群が20例、試験群1が21例、試験群2は35例だった。5年IBTR発生率は、対照群が1.9％（95％CI：1.2～3.1）、試験群1が2.0％（1.2～3.2）、試験群2は3.2％（2.2～4.7）であった。　対照群と比較したIBTR発生率の推定絶対差は、試験群1が0.1％（95％CI：－0.8～1.7）、試験群2は1.4％（0.03～3.8）であり、試験群1（同時ブースト照射48Gy 15分割）で対照群に対する非劣性が示された。　また、乳房の硬結の5年発生率は、対照群が11.5％であったのに対し、試験群1は10.6％（対照群との比較のp＝0.40）、試験群2は15.5％（対照群との比較のp＝0.015）であった。　著者は、「再発率は予想よりはるかに低く、全群とも晩期有害作用の発生率も低かった」とまとめ、「本試験は、主要評価項目のイベント発生率がきわめて低かった場合の非劣性の評価の難しさを浮き彫りにしている。SIBは来院回数が少なく安全な治療法であり、53Gy SIBへの線量の増量に利点はないと考えられる」と指摘している。なお、フォローアップは継続中であり、10年後の結果の報告が予定されているという。

　2023年6月8日、日本イーライリリーと田辺三菱製薬は、「2型糖尿病治療におけるアンメットニーズと展望」をテーマに、メディアラウンドテーブルを開催した。マンジャロのHbA1c低下効果について検証されたSURPASS J-mono試験　前半では日本イーライリリー 研究開発・メディカルアフェアーズ統括本部の今岡 丈士氏が、イーライリリー・アンド・カンパニー（米国）による世界初の持続性GIP/GLP-1受容体作動薬「マンジャロ皮下注アテオス」（一般名：チルゼパチド、以下「マンジャロ」）の特徴を紹介した。　イーライリリー・アンド・カンパニーは米国において、マンジャロを2022年6月7日より販売した。日本においては、マンジャロの全6規格のうち、2023年4月18日に開始用量、維持用量の2規格（2.5mg、5mg）を先行で、6月12日には高用量の4規格（7.5mg、10mg、12.5mg、15mg）を販売開始した。　マンジャロは、天然GIPペプチド配列をベースに、GLP-1受容体にも結合するように構造を改変した薬剤である。GIPとGLP-1の両受容体に結合して活性化することで、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進させる働きを有する。　国内第III相臨床試験であるSURPASS J-mono試験は、HbA1cのベースラインから投与52週時までの平均変化量を指標として、チルゼパチド5mg/10mg/15mgを週1回投与したときのデュラグルチド0.75mg投与に対する優越性の検討を目的として実施された。対象は食事療法および運動療法のみ、またはチアゾリジン薬を除く経口血糖降下薬の単独療法で血糖管理が不十分な日本人2型糖尿病患者636例（平均年齢56.6歳）で、チルゼパチド5mg、10mg、15mg投与群およびデュラグルチド0.75mg投与群に、ほぼ同数となるように無作為に割り当てられた。チルゼパチドの各投与群では、2.5mgから投与を開始し、その後目的の用量まで2.5mgずつ増量していった。　主要評価項目であるHbA1cのベースラインから投与52週時までの変化量は、チルゼパチド5mg、10mg、15mg投与群でそれぞれ－2.4％、－2.6％、－2.8％であり、デュラグルチド0.75mg投与群の－1.3％と比較して有意なHbA1c低下量が認められた（p＜0.0001）。発現が認められた有害事象にチルゼパチド各投与群とデュラグルチド投与群で大きな差はなく、主な有害事象は上咽頭炎、悪心、便秘などであった。重篤な有害事象はチルゼパチド投与群で前立腺がん、デュラグルチド投与群でCOVID-19肺炎などが認められた。糖尿病のスティグマを払拭するためには　後半では国家公務員共済組合連合会 虎の門病院 院長の門脇 孝氏により、「糖尿病のない人と変わらない寿命とQOL達成」について語られた。　糖尿病の遺伝・環境因子の包括的な解析のために、3万6千人以上の日本人糖尿病患者を対象にゲノムワイド関連解析（GWAS）が実施され、2019年にはβ細胞の遺伝子発現調節やインスリン分泌制御に関与する日本人特有の遺伝子が報告された。さらにGWASの結果を基にして、個人の糖尿病に関連する一塩基多型を調べ、高い精度で糖尿病の発症リスクを予測するという臨床応用も検討されているという。　このように糖尿病治療は進んでいる一方、40～50年前の糖尿病のイメージの定着による誤解、糖尿病患者は自己管理が欠如しているという偏見が払拭されていないという。日本人の糖尿病は高度経済成長期に増加し、当時は網膜症による失明が多く治療も限られており、悲惨な病気というイメージが強く、この頃のイメージが社会に定着し、その後の誤解や偏見につながっているとされる。一方で、2022年の調査では糖尿病患者と非糖尿病患者では平均死亡時年齢は2.6歳の差にすぎないという結果が報告されている。また、2型糖尿病は約50％を遺伝子、残りの約50％を、社会環境要因を主とした環境要因により決定するとされており、「糖尿病は性格の欠点、個人の責任感の欠如のせいという自己責任論は二重、三重に誤りである」と門脇氏は語った。　スティグマとは「誤った知識や情報が拡散することにより、対象となった者が精神的、物理的に困難な状況に陥ることを指す」とされる。糖尿病のスティグマは社会や医療従事者から発信され、自分の病気を周囲に隠す、社会生活への参加を避けるなどのネガティブな影響を糖尿病患者に与えてしまう。そうした中、2019年に日本糖尿病学会と日本糖尿病協会の合同によるアドボカシー委員会が設立され、糖尿病であることを隠さずにいられる社会づくりを目指し、糖尿病の正しい理解を促進する活動が展開されている。門脇氏は「糖尿病のある人に対するさまざまな誤解や偏見を払拭していくアドボカシー活動が大事であり、そのような治療環境を整えることが糖尿病治療の目標達成のうえでとても重要である」とし、「糖尿病治療目標である糖尿病のない人と変わらない寿命とQOLを達成するために、チルゼパチドへの期待が高まっている」と締めくくった。

　シスプラチン不適格の局所進行または転移を有する尿路上皮がん（UC）に対する1次治療としての、エンホルツマブ ベドチン（EV）とペムブロリズマブ（Pem）の併用療法のフォローアップ解析が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で、米国・Taussig Cancer InstituteのShilpa Gupta氏から発表された。　第Ib/II相のEV-103試験における、用量漸増コホート（5例）と拡大コホートA（40例）合計45例の解析で、追跡期間中央値は47ヵ月である。・対象：未治療のシスプラチン不適格の局所進行または転移を有するUC・介入：EV（day1、8）＋Pem（day1） 3週ごと・評価項目：［主要評価項目］安全性［副次評価項目］奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）など　主な結果は以下のとおり。・ORRは73.3％、DCRは84.4％であり、投与サイクル中央値は9であった。・DOR中央値は22.1ヵ月、12ヵ月DOR率（非PD症例の割合）は63.9％、24ヵ月DOR率は47.0％であった。また、PFS中央値は12.7ヵ月、12ヵ月PFS率は55.0％、24ヵ月 PFS率は41.1％であった。・OS中央値は26.1ヵ月、12ヵ月OS率は83.4％、24ヵ月OS率は56.4％であり、その後も持続的な効果が認められていた。・治療関連有害事象（TRAE）は、95.6％の症例に認められ、主なものは末梢神経障害（55.6％）、倦怠感（51.1％）、脱毛（48.9％）などであった。Grade3以上のTRAEは64.4％に認められ、主なものはリパーゼ上昇（17.8％）、斑状丘疹状皮疹（11.1％）、倦怠感（11.1％）などであった。・TRAEの発現までの時間（中央値）は、皮膚障害0.7ヵ月、末梢神経障害2.4ヵ月、高血糖0.5ヵ月で、回復までの期間はそれぞれ1.2ヵ月、7.2ヵ月、1.6ヵ月であった。　最後に演者は、中央値4年にわたる長期追跡の結果でも、EV＋Pemは管理可能な安全性プロファイルを有し、高い奏効率、効果の持続性、2年を超える生存期間中央値といった、臨床的に意味のある有効性を示した、と述べている。

　日本人高齢者における乳製品摂取と認知症発症リスクとの関連について東北大学のYukai Lu氏らが調査したところ、総乳製品摂取量が多いほど認知症発症リスクが低いという用量反応関係は確認できなかったが、相対的に少ない摂取量（第2五分位）で認知症発症リスクが低い可能性が示された。また、乳製品別の摂取頻度と認知症発症リスクの関連については、牛乳では低い摂取頻度（月1～2回）で認知症発症リスクが低い可能性が示された。さらに、ヨーグルトでは毎日摂取すると認知症発症リスクが低い一方、チーズでは毎日摂取するとリスクが高い可能性が示唆された。European Journal of Nutrition誌オンライン版2023年6月19日号に掲載。牛乳摂取頻度が低いと認知症リスク低、チーズの毎日摂取はリスク高　著者らは、65歳以上の障害のない日本人高齢者1万1,637人を最長5.7年間（平均5.0年間）追跡した大崎コホート2006研究を用いて、認知症発症と乳製品摂取の縦断的解析を行った。牛乳、ヨーグルト、チーズの摂取量に関するデータは、有効な食品摂取頻度調査票を用いて収集した。総乳製品摂取量は、牛乳、ヨーグルト、チーズの1日摂取量の合計として算出し、男女別に5分位（低いほうからQ1～Q5）に分類した。各乳製品の摂取頻度は「摂取しない」「月1～2回」「週1～2回」「週3～4回」「ほぼ毎日」の5群に分類した。認知症発症の多変量ハザード比（HR）と95％信頼区間（95％CI）をCox比例ハザードモデルにより推定した。　牛乳、ヨーグルト、チーズの摂取量と認知症発症リスクについて調査した主な結果は以下のとおり。・5万8,013人年の追跡期間中に946人が認知症を発症した。・1次解析において、総乳製品摂取量と認知症発症リスクの関連については、Q1を基準とすると、Q2では認知症発症リスクのわずかな減少が認められた（完全調整HR：0.90、95％CI：0.73～1.10）が、Q3～Q5はQ1と同じレベルで、傾向性もみられなかった（p for trend＝0.937）。このことから、低い総乳製品摂取量（Q1）で認知症発症リスクが低いことと関連している可能性が示された。・牛乳の摂取頻度と認知症発症リスクの関連については、月1～2回摂取する人は、摂取しない人と比べて認知症発症リスクが低かった（完全調整HR：0.76、95％CI：0.57～1.02）が、傾向性はみられなかった（p for trend＝0.989）。このことから、低い牛乳摂取頻度（月1～2回）は認知症発症リスクが低いことと関連している可能性が示された。・ヨーグルトの摂取頻度と認知症発症リスクの関連については、毎日摂取する人で認知症発症リスクが低かった（完全調整HR：0.89、95％CI：0.74～1.09）。・一方、チーズを毎日摂取する人は認知症発症リスクが高かった（完全調整HR：1.28、95％CI：0.91～1.79）。・最初の2年間の認知症発症例を除外した感度分析での結果は1次解析結果と一致し、さらにヨーグルト摂取は認知症発症リスクと逆相関する可能性が示された（p for trend＝0.025）。　本研究で示唆されたヨーグルト摂取頻度が高いと認知症発症リスクが低い可能性について、著者らは「このベネフィットがヨーグルト摂取そのものによるのか、あるいは健康的な食事パターンの一部としてなのかを確認するためには、さらなる研究が必要」としている。

　日本の死因の第1位は悪性腫瘍である。悪性腫瘍治療の選択肢は増えた。抗がん剤治療では体内で腫瘍細胞が壊れることになる。組織の壊れたところでは血栓ができやすい。Cancer Associated Thrombosis（CAT）対策は日本でも真剣に考える必要がある。　いわゆるDOACは使いやすい。心房細動の脳卒中治療でも、凝固異常を合併しない静脈血栓でも広く使用されている。本研究ではevidenceの豊富な低分子ヘパリンとDOACの比較試験を行った。症例数は671例と少なく、DOACでも低分子ヘパリンに劣らないことを示す試験であった。CAT対策の選択肢にDOACが増えるのは悪くない。しかし、心房細動ほどのインパクトもない。抗がん剤治療中では食欲がないかもしれない。経口摂取はむしろつらい可能性もある。本試験はDOACの可能性を示唆したが、CATの症例の状況を考えると静脈血栓症の適応のない日本の状況が心配になる。

医療職に就きたい理由として、「日本各地でニーズがある」というのがよく挙げられます。家族の転勤で地方に付いていった薬剤師が再就職に困ったという話はあまり聞きませんし、とある地域では薬剤師が離職したという情報が流れると、次から次へと「うちで働きませんか？」と誘われるそうです。一方で、都内においては中途採用で不採用となることも多く、転職が厳しくなっているといううわさを聞きます。このような「薬剤師の偏在」について対策が取られるようです。厚生労働省は、来年度からスタートする第8次医療計画作成指針に薬剤師確保策が盛り込まれたことから、都道府県が薬剤師確保の取り組みを推進できるよう薬剤師確保計画ガイドラインを作成し、6月9日付で各都道府県に通知した。医療計画の1計画期間が6年間とされているが、薬剤師の偏在状況の変化を踏まえ計画の見直しを行う機会を設ける観点から、薬剤師確保計画の計画期間は、原則3年間とする。薬剤師確保計画の目標年次を2036年とした。（2023年6月14日付　薬事日報）この第8次医療計画作成指針において、看護師と薬剤師の不足に対する対策が盛り込まれました。第8次医療計画は、2024～29年までの6年間の計画ですが、今回の偏在対策については、2計画期間である2036年までの12年間を偏在の是正を達成する期間としています。今回、薬剤師確保計画ガイドラインに規定する偏在指標を算定し、薬剤師少数区域・薬剤師多数区域を設定しました。地域ごとの薬剤師数の比較には、従来は人口10万人当たりの薬剤師数が一般的に用いられてきましたが、それでは実態を反映できないなどの理由から、病院と薬局の区別、薬剤師の勤務形態なども考慮して新たな偏在度合いを示す指標が導入されました。それにより、より小さな範囲においてその偏在が明らかとなり、「地方の病院で薬剤師が大幅に不足している」という実態が浮き彫りになってきました。ではどうするのか、という点ですが、「ガイドラインで示す薬剤師確保計画の考え方や構造を参考に、各都道府県が地域の実情に応じた実効性のある計画を策定できるよう支援する」とされています。具体的には、上記の新たな算出方法によって導き出された薬剤師が不足している場所を「薬剤師少数スポット」として薬剤師少数区域と同様に取り扱い、復職支援やその地域出身者枠の設定、出身者へのアプローチ、学生への啓発などが案として挙げられています。薬剤師が不足している実態がより細かい範囲で把握できるという点はよいとして、その後の偏在対策が大手薬局チェーンにかなうとは思えないというのが正直なところです。これから具体的に計画が練られていくようですが、なかなか厳しそうな気配がするのは私だけでしょうか…。将来的には薬剤師が過剰になると予想されていることを踏まえ、文部科学省は2025年度以降の6年制薬学部の新設・定員増を原則として認めない方針を決めました。しかし、薬剤師不足の都道府県は例外的に新設・定員増を認める方針です。とは言え、薬剤師を志す人にも希望の進学先や勤務地があり、本当に薬剤師の偏在を解決しようとすると、もっと抜本的な改革が必要かもしれません。地方で働く薬剤師や医療者にはとても重要な問題でしょう。今後の動きを見守りたいと思います。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別60代・男性主訴　胸痛既往歴脂質異常症、糖尿病生活歴タバコ20本/日×38年現病歴X年10月下部食道扁平上皮がん T3N2M1（肝転移）、ステージIVbの診断で、放射線化学療法の方針となった。放射線療法50Gy＋化学療法「シスプラチン＋フルオロウラシル」2コースの初期治療に続いて、「ネダプラチン＋フルオロウラシル」を6コース行い完全寛解となった。X＋2年7月食道がんの局所再発あり。光線力学的療法（Photodynamic Therapy：PDT）を500J実施したが、同年9月のCT、PETでリンパ節転移を認め、ネダプラチン＋フルオロウラシルを再開した。再開1回目の入院治療時、持続点滴開始3日後に胸部絞扼感が出現。モニター心電図の変化が疑われ循環器科受診。心筋逸脱酵素の上昇はなく、安静時心電図正常、負荷心電図陰性、心エコーも特記所見がなかったため、頓服用の硝酸薬が処方され退院。さらに、2コース目の治療入院の際にもフルオロウラシル持続点滴開始2日目に胸痛発作あり、Ca拮抗薬を開始しつつホルター心電図を実施した。退院後は胸痛発作なく過ごしたため、3コース目で入院したが化学療法開始後に胸痛発作が出現したため、さらに硝酸薬を追加し、がん治療は中止した。循環器科初診時の検査データWBC 3,000/μL、RBC 487×104/μL、Hb 15.2g/dL、Plt 18.0×104/μL、TP 6.9g/dL、Alb 4.3g/dL、AST 23U/L、ALT 32U/L、ALP 230U/L、LDH 178U/L、CK 88U/L、CRP 0.13mg/dl、Na 141mmol/L、K 4.4mmol/L、Cl 102mmol/L、BUN 10.8mg/dL、Cr 1.15mg/dL、Glu 116mg/dL、CEA 1.9ng/mL、CA19-9 16.4U/mL、SCC抗原 1.5ng/mL、BNP 33.2pg/mL、トロポニンT 0.012ng/mL（正常＜0.014 ng/mL）安静時心電図と胸痛発作時を含むホルター心電図を以下に供覧。＜安静時心電図＞画像を拡大する心電図所見洞調律、正常範囲。追加で行ったマスターダブル負荷試験は陰性。＜ホルター心電図＞【発作時の圧縮波形】画像を拡大する心電図所見心室性期外収縮が出現し、徐々にST上昇の変化をきたしていることが確認できます。【拡大波形】画像を拡大する心電図所見非発作時：ST上昇なし。心電図変化：（1）に比し、ch1でST上昇傾向を認めます。胸痛発作：（2）と比し、ch1でのST上昇が顕著となっています。【問題】本症例の病状、方針として妥当と思われるものはどれか？a.症状、心電図変化からフルオロウラシルに関連した冠攣縮性狭心症を考える。b.3コース目で治療を中止しているが、さらに、ニコランジルなどの冠拡張薬を追加し同一の化学療法を継続すべき。c.ST上昇を認めるので、速やかに心臓カテーテル検査などの精査を行うべき。d.抗がん剤治療のレジメン自体を見直す。1）Shiga T, et al. Curr Treat Options Oncol. 2020;21:27.2）Cucciniello T, et al. Front Cardiovasc Med. 2022;9:960240.3）Chong JH, et al. Interv Cardiol. 2019;14:89-94.4）Redman JM, et al. J Gastrointest Oncol. 2019;10:1010-1014.5）Zafar A, et al. JACC CardioOncol. 2021;3:101-109.講師紹介

第86回　英語で「難しい選択でした」は？Though I said yes to surgery, I’m still quite anxious.（手術を受けますとは言ったものの、まだかなり不安です）I understand your concern. It was a tough call.（お気持ちお察しします。難しい選択でしたよね）《例文1》Making a medical decision can often be a tough call.（医療上の意思決定はしばしば難しくなり得るものです）《例文2》We needed to continue a blood thinner despite the stomach bleeding. That was a tough call.（胃からの出血がありながらも、血をサラサラにする薬を続ける必要がありました。難しい選択でした）《解説》“call”といえば、真っ先に「電話をかける」を思い浮かべる方が多いかもしれません。“I’ll make a quick phone call.”と言えば、「ちょっと短い電話をしてきます」という意味になります。この“call”という単語を名詞で使った場合、電話のほかに「選択肢」という意味で用いることができます。たとえば、“It’s your call.”と言えば、「それはあなたの選択です」という意味になりますし、“good”や“bad”と合わせて、“good call”（良い選択肢）、“bad call”（悪い選択肢）といった使い方もできます。医療の現場では、しばしば難しい選択を迫られるシーンに出合います。たとえば、「治療法Aと治療法Bのどちらを選択するか」、「相反する2つの病態をどう治療していくか、そもそも治療をするのかしないのか」…。こういった場面で、「難しい選択です」と伝えたいとき、“tough”という形容詞と合わせて、“It is a tough call.”と表現することもできます。講師紹介

4億6千万円の筋ジストロフィー遺伝子治療を米国が承認静注投与1回きりでその値段約4億6千万円（320万ドル）1）の筋ジストロフィー遺伝子治療を米国食品医薬品局（FDA）が承認しました2,3）。米国のバイオテクノロジー企業Sarepta Therapeutics社が開発し、4～5歳の歩けるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）小児に使うことが承認されました。商品名はELEVIDYS（delandistrogene moxeparvovec-rokl）です。DMDは筋肉が痩せ衰えていく難病で、筋肉細胞が正常でいられるようにするのを助ける蛋白質ジストロフィン（dystrophin）を失わせる遺伝子変異を原因とします。歩行や走ることが困難になる、よく転ぶようになる、疲労、学習障害/困難、心筋の支障による心臓の不調、肺機能を担う呼吸筋の衰えによる呼吸困難などの症状がジストロフィンの欠損のせいで生じます。DMDと関連する筋肉の衰えはたいてい3～6歳で見受けられるようになり、重症度や予後は一様ではありませんが、20～30歳代の若さで心臓や呼吸器の不全で命を落とすことが少なくありません。承認されたELEVIDYSはジストロフィンのいくつかの部分を寄せ集めた小振りなジストロフィン（shortened form of dystrophin）を作る遺伝子を筋肉細胞に届けてジストロフィン機能の不足を補います。ELEVIDYSが作る小振りなジストロフィンはその商品名を冠してElevidys micro-dystrophinと呼ばれます。4億円を優に超える値段であるからにELEVIDYSはDMD小児の気の持ちよう、身のこなし、移動の自由などをよほど改善することが確認済みなのかといえばそうではなく、患者を生きやすくしうるそのような臨床的有用性（clinical benefit）はまだ立証されていません。ではFDAは何をよりどころにしたかというとElevidys micro-dystrophin発現の様子です。4～5歳のDMD小児の骨格筋でのElevidys micro-dystrophin発現上昇が無作為化試験結果で裏付けられており、その年齢のDMD小児のElevidys micro-dystrophin発現上昇は臨床的有用性とどうやら結びつくとFDAは判断してELEVIDYSを取り急ぎ承認しました。承認申請に含まれる唯一の二重盲検無作為化試験の被験者全般の結果では運動機能の検査NSAA総点数の変化は残念ながらプラセボと有意差がつきませんでした。NSAAは立位、歩行、椅子や床から立ち上がること、片足立ち、段差の上り下り、仰向けから座った状態に移ること、跳躍、走ることなどの17項目を検査します。しかし4～5歳の被験者に限るとNSAA改善はプラセボをより上回っており、Elevidys micro-dystrophinの発現が多いこととNSAAの改善の関連を支持する結果が得られています4）。とはいえその結果はあらかじめ計画されていたわけではない後付（Post hoc）解析に基づくものです。よってせいぜいが仮説を生み出す試みに過ぎず解釈には注意を要するとの慎重な立場をFDAのスタッフは示しました。ところが、FDAの新薬承認審査部門を仕切るPeter Marks氏にとってその結果はもはや説得力十分（compelling）なものでした。4～5歳のDMD小児のElevidys micro-dystrophin発現上昇と予後がどうやら関連しうることがそのサブグループ解析で支持されており、総合的に見てELEVIDYSの取り急ぎの承認は妥当であると同氏は結論づけました5）。ELEVIDYSの予後改善効果を立証するための試験をFDAはSarepta社に課しており、EMBARKという名称のその試験6）はすでに進行中です。被験者組み入れはすでに目標数に達しており、結果は今年中に判明します。EMBARK試験の主要転帰は投与後1年（52週後）時点のNSAA総点数の変化です。NSAAは点数が大きいほど良好なことを意味し、最低は0点で最高は34点です。0点は17の検討項目のどれもできない最悪な状態、34点はどれも難なくこなせる最良の状態です。FDAはEMBARK試験の結果が判明したら急いで検討し、必要とあらば用途の変更や承認の取り消しなどの手段が講じられます。もしEMBARK試験が目標を達成したらELEVIDYSを年齢制限なく使えるようにするつもりだとFDAはSarepta社に先立って通知しており、来年早くにその用途拡大を実現させたいとSarepta社のかじ取り役のDoug Ingram氏は言っています7）。参考1）US FDA approves Sarepta's gene therapy for rare muscular dystrophy in some kids / Reuters2）FDA Approves First Gene Therapy for Treatment of Certain Patients with Duchenne Muscular Dystrophy / PRNewswire3）Sarepta Therapeutics Announces FDA Approval of ELEVIDYS, the First Gene Therapy to Treat Duchenne Muscular Dystrophy / BUSINESS WIRE4）FDA Briefing Document / FDA5）CENTER DIRECTOR DECISIONAL MEMO / FDA6）EMBARK試験（Clinical Trials.gov）7）Spotlight On: Elevidys eking past FDA for DMD is d?j? vu all over again for Sarepta / FirstWord

　概日リズム（体内時計）によってワクチンによる防御効果に差が出るという研究結果が報告された。米国・ワシントン大学のGuy Hazan氏らによる本研究はJournal of Clinical Investigation誌2023年6月1日号に掲載された。　研究者らは、イスラエルの大規模コホートに登録された1回以上COVID-19ワクチンを接種した151万5,754例（12歳以上、99.2％がファイザー製BNT162bを接種）を後方的に分析、ワクチンの接種時間とCOVID-19感染予防効果との関連を分析した。エンドポイントはブレークスルー感染、COVID-19関連の救急外来受診および入院だった。ワクチン接種の時間帯は、午前（8時～11時59分）、午後（12時～15時59分）、夜間（16時～19時59分）に分けた。年齢、性別、合併症の有無の差を調整するためにCox回帰を採用した。　主な結果は以下のとおり。・2020年12月19日～2022年4月25日に27万8,488例がCOVID-19検査で陽性となり、COVID-19関連の救急外来受診（陽性判定から前後7日以内と定義）が4,501件、COVID-19関連の入院が3,824件あった。・ブレークスルー感染率はワクチン接種の時間帯によって異なり、午前中～午後の早い時間に接種した場合に最も低く、夕方に接種した場合に最も高くなった。この差異は、患者の年齢、性別、および併存疾患を調整した後も有意なままで、2回接種とブースター接種との比較でも一貫していた。・午前の接種者は高齢で併存疾患が多い人の割合が高く、人口統計学的変数調整後は午前と夜間群の差はさらに広がった。・日中接種の優位性は、若年層（20歳未満）と中高年層（50歳以上）で最も顕著であった。・COVID-19の関連入院は、2回目のブースター接種のタイミング（試験期間中は高齢の高リスク者のみが対象）によって大きく変化した（午前と夜間のハザード比：0.64、95％信頼区間：0.43～0.97、p＝0.038）。　研究者らは「COVID-19の接種時刻とその効果とのあいだに有意な関連があった。このことは、集団予防接種プログラムに示唆を与えるものである」としている。