従来の基礎インスリンは注射時間の制限があったが、1日1回投与のインスリン デグルデク（IDeg、商品名：トレシーバ）は、1日のうちどのタイミングで注射しても有効性と安全性を損なうことなく、良好な血糖コントロールが可能であることがベルギー・ルーベン大学Chantal Mathieu氏らの報告で明らかになった。患者さん一人ひとりの多様なニーズに合わせて注射時間を調整できるため、基礎インスリンのアドヒアランス向上につながると考えられる。The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism誌2013年3月号（オンライン版2013年2月7日号）の報告。　本研究は、大規模臨床プログラム「BEGINTM」の1型糖尿病患者を対象に行われた26週間のオープンラベル、treat to target、非劣性試験である（BEGIN：Flex T1）。最小8時間、最大40時間の間隔で故意にIDegの注射時間を変えた群（IDeg Forced-Flex群）について、定時にIDegを注射した群（定時IDeg群）および定時にインスリン グラルギン(IGlar、商品名：ランタス)を注射した群（定時IGlar群）と比較することで、非劣性を検討した。さらに、その後に26週間の延長試験を行い、IDeg投与を行っている全症例において、投与時間を自由に決められるレジメン（IDeg Free-Flex）に変更し、定時IGlar群と比較した。　主な結果は以下のとおり。＜26週後＞・26週目のHbA1c値はIDeg Forced-Flex群で0.40％、定時IDeg群で0.41％、定時IGlar群0.58％低下し、IDeg Forced-Flex群の非劣性が認められた。・26週目の空腹時血糖値は、IDeg Forced-Flex群で1.28 mmol/L、定時IDeg群で2.54 mmol/L低下し、定時IDeg群のほうが有意に低下した（p＝0.021）。定時IGlar群はIDeg Forced-Flex群と同程度低下した。＜26週の延長試験後＞・52週目のHbA1c値は、IDeg Free-Flex群と定時IGlar群で同程度であった。・IDeg Free-Flex群の52週目の空腹時血糖値は定時IGlar群よりも有意に低下した（p＝0.005）。＜安全性＞・低血糖発現率（＜3.1 mmol/Lまたは重度の低血糖）は26週と52週で同程度であった。・IDeg Forced-Flex群の26週目までの夜間低血糖発現頻度は、定時IDeg群より37％（p＝0.003）、定時IGlar群より40％少なかった（p＝0.001）。・IDeg Free-Flex群の52週目までの夜間低血糖発現頻度は、定時IGlar群より25％少なかった（p＝0.026）。※BEGINTMプログラムノボ ノルディスク社が実施した第3相臨床試験プログラム。日本、米国、欧州の規制当局へ相談し計画された。1型および2型糖尿病患者約1万人を対象に行われ、インスリン療法の領域で実施された試験の中では最大の試験となる。

　集中治療室（ICU）に入室した多臓器不全を呈する重症患者では、グルタミンの早期投与によりむしろ死亡率が上昇し、抗酸化薬の投与は臨床転帰に影響を及ぼさないことが、カナダ・キングストン総合病院のDaren Heyland氏らの検討で示された。重篤な病態にある患者は多大な酸化ストレスを受けており、グルタミンや抗酸化物質の投与により死亡率が抑制される可能性が指摘されているが、これまでに得られたデータは相反するものだという。NEJM誌2013年4月18日号掲載の報告。2×2ファクトリアル試験で有効性を評価　研究グループは、重症患者に対する早期のグルタミンや抗酸化物質（セレニウム、亜鉛、βカロチン、ビタミンE、ビタミンC）の投与の有効性を評価するために、2×2ファクトリアルデザインの二重盲検無作為化試験を実施した。　対象は、機械的換気を受けてICUに入室中で、複数の臓器不全を呈する患者とした。これらの患者が、グルタミン群、抗酸化薬群、グルタミン＋抗酸化薬群、プラセボ群のいずれかに無作為に割り付けられた。投与はICU入室後24時間以内に開始され、静脈内投与と経腸投与が行われた。　主要評価項目は28日死亡率とした。中間解析が計画されたため、最終解析のp値が0.044未満の場合に統計学的に有意と判定することとした。28日死亡率：グルタミン投与群32.4％ vs 非投与群27.2％、院内死亡率：37.2 vs 31.0％　2005年4月～2011年12月までに、カナダ、米国、欧州の40のICUから1,223例の多臓器不全患者が登録され、そのうち1,218例が評価可能であった。　グルタミン群に301例（平均年齢62.5歳、女性36.5％）、抗酸化薬群に307例（63.6歳、42.3％）、グルタミン＋抗酸化薬群に310例（64.3歳、41.9％）、プラセボ群には300例（62.8歳、40.7％）が割り付けられた。　28日死亡率は、グルタミン投与群（611例）が非投与群（607例）に比べ高い傾向が認められた（32.4 vs 27.2％、調整オッズ比[OR]：1.28、95％信頼区間[CI]：1.00～1.64、p＝0.05）。　院内死亡率（37.2 vs 31.0％、p＝0.02）および6ヵ月死亡率（43.7 vs 37.2％、p＝0.02）は、グルタミン投与群が非投与群よりも有意に高かった。グルタミンの投与は臓器不全や感染性合併症の発生率には影響を及ぼさなかった。　抗酸化薬投与群（617例）と非投与群（601例）の間に28日死亡率の差は認めず（30.8 vs 28.8％、調整OR：1.09、95％CI：0.86～1.40、p＝0.48）、いずれの副次的評価項目についても差はみられなかった。　重篤な有害事象の報告は52件（46例）あり、そのうち試験薬との関連が疑われるのは4件で、発現率には群間で差がなかった（p＝0.83）。尿素＞50mmol/Lの頻度が、グルタミン投与群で有意に高かった（13.4 vs 4.0％、p＜0.001）。　著者は、「多臓器不全を呈する重症患者に対するグルタミンの早期投与は死亡率を上昇させ、抗酸化薬は臨床転帰に影響を及ぼさなかった」と結論し、「種々のサブグループに関する解析を行ったが、グルタミンが有効な患者は同定できなかった。グルタミンの有害性のメカニズムは不明である」としている。

　抗精神病薬による薬剤誘発性の高プロラクチン血症は男女を問わず問題となる。ルーマニアのキャロル・ダビラ医科薬科大学のVictor Voicu氏らは、下垂体でのプロラクチン分泌制御のメカニズムや薬物療法の分析結果を報告した。Expert opinion on drug metabolism & toxicology誌オンライン版2013年4月21日号の報告。　本研究では、プロラクチン分泌を制御する主要なメカニズムについて、さまざまな神経伝達物質や薬物動態だけでなく、精神的または心的外傷後ストレスとの相互作用にも焦点を当て検討した。また、高プロラクチン血症に影響を及ぼす薬物療法の詳細な分析（薬物動態、薬理学的メカニズム）や長期投与の臨床的意義も検討した。　主な専門家からの意見は以下のとおり。・薬剤誘発性の高プロラクチン血症に対する、正確なモニタリングと評価を行うことが強く推奨される。・第一世代抗精神病薬、一部の第二世代抗精神病薬（アミスルプリド、リスペリドン、パリペリドン）、いくつかの抗うつ薬、降圧薬、抗パーキンソン薬は高プロラクチン血症を誘発する。・薬剤誘発性高プロラクチン血症は、ドパミンD2受容体に対する親和性、血液脳関門浸透性と相関しており、脳内のD2受容体占拠と関連する。・抗精神病薬誘発性の高プロラクチン血症を適切に管理するためには、薬物動態および薬理学的データから、アリピプラゾールのような高プロラクチン血症を起こしにくい薬剤への切り替えが推奨される。関連医療ニュース 抗精神病薬によるプロラクチン濃度上昇と関連する鉄欠乏状態 アリピプラゾールvsその他の非定型抗精神病薬：システマティックレビュー 統合失調症患者とタバコ、どのような影響を及ぼすのか？

　片頭痛をもつ6～18歳の小児、青少年は、片頭痛のない子どもに比べ乳児疝痛歴を有する割合が有意に高いことが、フランス・ロベール・ドゥブレ病院のSilvia Romanello氏らの検討で明らかとなった。出生後1ヵ月以内の乳児における手のつけられない号泣の原因の多くは疝痛で、一般に疼痛症候群とみなされている。一方、子どもの頭痛の主な原因に片頭痛があるが、乳児疝痛とその後の片頭痛発症の関連は知られていないという。JAMA誌2013年4月17日号掲載の報告。乳児疝痛と小児片頭痛の関連を症例対照試験で評価　研究グループは、乳児疝痛と小児片頭痛の関連の可能性を評価する目的で症例対照試験を実施した。　対象は、フランスとイタリアの3つの3次医療施設の救急部を受診し、片頭痛と診断された6～18歳の小児であった。同時期に軽度の外傷で参加施設の救急部を受診した同年齢の小児を対照とした。　調査票を用いて参加者から乳児疝痛歴を聴取し、健康手帳で病歴を確認した。疝痛と片頭痛の関連の特異度を検証するために、緊張性頭痛と診断された患者の検討も行った。片頭痛小児の乳児疝痛歴は非片頭痛小児の6倍以上　2012年4月～6月までに、208人の片頭痛小児（年齢中央値10.1歳、男児122人）と471人の対照（9.0歳、280人）が登録された。緊張性頭痛患者は120人（10.1歳、65人）であった。　片頭痛をもつ小児は片頭痛のない小児に比べ乳児疝痛歴を有する割合が有意に高く（72.6 vs 26.5％、オッズ比[OR]：6.61、95％信頼区間[CI]：4.38～10.00、p＜0.001）、前兆期なしの片頭痛小児（142人、73.9 vs 26.5％、OR：7.01、95％CI：4.43～11.09、p＜0.001）、前兆期ありの片頭痛小児（66人、69.7 vs 26.5％、OR：5.73、95％CI：3.07～10.73、p＜0.001）の双方で有意差が認められた。　緊張性頭痛患者では対照群との間にこのような関連はみられなかった（35 vs 26.5％、OR：1.46、95％CI：0.92～2.32、p＝0.10）。　著者は、「6～18歳の小児、青少年において、片頭痛と乳児疝痛の有意な関連が確認された。今後は、縦断的試験を行ってこれらの関連を検証する必要がある」と結論づけている。

　最近の研究で腰痛、椎間関節の変形性関節症、脊椎すべり症、椎間板変性疾患に傍脊柱筋変性が関与していることが示唆されているが、これまで簡単かつ信頼性の高いCTによる傍脊柱筋変性の指標はなかった。イスラエル・ベン＝グリオン大学のLeonid Kalichman氏らはCTによる傍脊柱筋変性の評価について遂行可能性確認試験を行い、2つの指標（脂肪浸潤スコア、放射線学的密度比）が椎間関節の変形性関節症と有意に関連し、信頼性も高いことを明らかにした。Journal of Spinal Disorders & Techniques誌オンライン版2013年4月3日の掲載報告。傍脊柱筋の脂肪浸潤スコアと椎間関節の変形性関節症は有意に関連　本研究の目的は、傍脊柱筋における脂肪浸潤をスコア化し信頼性ならびに筋密度との関連を評価するとともに、椎間関節の変形性関節症と傍脊柱筋変性の指標との関連を評価することであった。　連続150例（腰部75例、腹部75例）のCT画像を評価し、L4-5レベルにおける多裂筋および脊柱起立筋の筋密度（放射線学的平均密度；ハンスフィールド単位）および標準偏差を求め、放射線学的密度比（RDR＝筋密度／標準偏差）を算出するとともに、傍脊柱筋における脂肪浸潤を3段階で評価した。　椎間関節の変形性関節症と傍脊柱筋変性の指標との主な評価は以下のとおり。・傍脊柱筋の脂肪浸潤スコアの信頼性（Kappa係数）は、評価者内信頼性が0.87～0.92、評価者間信頼性0.70～0.81であった。・傍脊柱筋の筋密度の信頼性（級内相関係数）は、評価者内が0.96～0.99、評価者間が0.95～0.99、標準偏差についてはそれぞれ0.82～0.91および0.80～0.89であった。・RDRは、椎間関節の変形性関節症ならびに傍脊柱筋の脂肪浸潤スコアと有意に関連した（p＜0.01）。～進化するnon cancer pain治療を考える～ 「慢性疼痛診療プラクティス」連載中！「痛みの質と具体性で治療が変わる？！」痛みと大脳メカニズムをさぐる「痛みの質と具体性で治療が変わる？！」神経障害性疼痛の実態をさぐる「不適切なオピオイド処方例（肩腱板断裂手術後難治性疼痛）」ケースレポート

C型慢性肝炎に対する従来の標準治療は、PEG-Interferon（PEG-IFN）とRibavirin（Rib）の併用療法であった。しかし、この治療法では、（日本のC型肝炎患者の半数を占める）1b型高ウイルス量のいわゆる＜難治例＞に対する治療効果として、Sustained Virological Response（SVR：治療終了後6ヵ月の時点での血中HCV陰性化）を得られる頻度は、約50%であった。　さらに治療効果を向上させるために、さまざまな取り組みが進められている。新たな薬剤として、(1) NS3 Protease阻害薬、(2) NS5B Polymerase阻害薬（核酸型・非核酸型）、(3) NS5A阻害薬などが登場した。　本論文は、PEG-IFN・RibにNS5B Polymerase阻害薬であるSofosbuvir（GS-7977, PSI-7977）を加えた3剤併用療法の、米国での第2相試験に関する報告である。この報告では、3剤併用療法12週間あるいは24週間のSVR24（ITT解析）が、どちらも89％と良好な成績が得られた。現在、本邦でも、PEG-IFN・Ribに上記の(1)、(2)、(3)のいずれかを併用した複数の治療法の治験が進められており、数年後には治療法の選択肢が広がることが期待されている。　さらに、IFNを含まない複数の経口薬のみの併用による治療法の治験が進行、あるいは予定されており、いよいよC型慢性肝炎の治療法の開発は最終のステップに入ったと考えらえる。

　先行研究において、成人と小児の双極性障害に関する治療反応について複数の異なる定義が用いられている。米国・ノースカロライナ大学のEric Youngstrom氏らは、小児の双極I型障害と関連する躁病あるいは混合エピソードに関するアリピプラゾールの臨床的に意義のある治療効果について、異なる評価尺度の結果を対比し有効率の定義付けを行った。その結果、ヤング躁病評価尺度（YMRS）の50％スコア低下などが臨床的に意義のある治療効果であると認められたことを報告した。Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology誌2013年3月23日号（オンライン版2013年3月12日号）の掲載報告。　本検討は、小児および青年期若者の大規模サンプルにおいて、臨床的に意義のある改善の有効率を定義することを目的とした。4週間にわたる複数施設でのプラセボ対照試験のデータを探索的に解析した。被験者は10～17歳の急性躁病もしくは混合エピソードを呈した双極I型障害患者296例。アリピプラゾール（10あるいは30mg/日）とプラセボに無作為化され評価を受けた。主要有効性エンドポイントは、4週時におけるベースラインからのYMRS総スコアの変化の平均値とした。また、Clinical Global Impressions-Bipolar Disorder（CGI-BP）Overall and Mania scales、Child Global Assessment Scale（CGAS）、General Behavior Inventoryの上位および下位項目の評価も解析に組み込み、有効性の比較は、7つの定義について行われた。さまざまな治療反応の定義またはアウトカム評価における変化と、臨床的に意義のある改善（CGI-BP Overall改善スコア1または2で定義）との関連に関する検証は、Cohen's κ係数およびスピアマン相関係数にて評価した。　主な結果は以下のとおり。・有効率は定義によって異なったが、スコアの変化に関する95％確度変化（既存評価からの個々の変化を評価するための統計的手法）は高値であった。YMRS総スコアは、≧33％の低下がみられた。・臨床的に意義のある改善を予想するという観点に立った最も妥当な有効率は、次のように定義された。　YMRSスコアが≧50％低下（κ＝0.64）、　複合尺度による定義［YMRS＜12.5、Children's Depression Rating Scale-Revised （CDRS-R）≦40、CGAS≧51（κ＝0.59）、CGASおよびYMRSスコア33％低下の95％変化確度（κ＝0.56）］・また、症状の下位項目は症状改善時の評価において、上位項目よりも概して良好であった（CGI-BP Overall改善スコアとの比較時のκ＝～0.4-0.5vs.～0.2）。症状改善の評価は、下位項目による評価が信頼できるようであった。関連医療ニュース ・小児双極I型障害に対するアリピプラゾールの効果は？ ・自閉症、広汎性発達障害の興奮性に非定型抗精神病薬使用は有用か？ ・治療抵抗性の双極性障害、認知機能への影響は？

解説

　2型糖尿病患者のインスリン療法において、患者自身が申告するアドヒアランスと血糖コントロールとの関係が検討された。この結果、患者の自己申告であっても、アドヒアランスが高ければ良好な血糖コントロールを示すという相関関係が明らかになった。ただし、65歳以上の高齢者ではこの相関はみられなかった。本研究から、若年層の患者では自己申告によるアドヒアランスの報告も適切なインスリン投与量を判断するうえでは有用となる可能性が示唆された。　本研究は、日本人の2型糖尿病患者を対象にした検討で、天理よろづ相談所病院・増谷 剛氏らによってDiabetes Research and Clinical Practice誌オンライン版2013年3月20日号に報告された。　対象患者はインスリン治療中の2型糖尿病患者1,441例。インスリンレジメンに対する患者の自己申告によるアドヒアランスに関する情報を集積した。人口統計学的要因と良好な血糖コントロール（HbA1c値＜7.0％ [53 mmol/mol]）との独立した関連性を評価するために、相対リスク回帰分析を用いて交絡因子を調整した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者の平均年齢は65.4歳、BMIは24.7kg/m2、インスリン注射の本数は2.3本/日であった。・全患者の70.6％が自己のインスリンレジメンに対してアドヒアランスが高いと報告していた。・アドヒアランスの高い群と良好な血糖コントロールとの相関を1としたとき、アドヒアランスが中程度の群での相関係数は0.82（95％CI：0.67～1.00）、アドヒアランスが低い群では0.64（95％CI：0.31～1.31）であった（p for trend ＝0.029）。・年齢によるサブグループ解析の結果、65歳未満の患者では前述の相関関係がみられたが、65歳以上では相関はみられなかった。

　子宮内胎児死亡の原因として、QT延長症候群（Long QT syndrome：LQTS）に関与する遺伝子変異が関連している可能性が報告された。イタリア・パヴィア大学のLia Crotti氏らが、子宮内胎児死亡91児について行った試験で明らかにしたもので、JAMA誌2013年4月10日号で発表した。子宮内胎児死亡または死産の頻度はおよそ妊娠160件につき1件の割合で起きており、全周産期死亡の約50％を占めるという。LQTS感受性の3種遺伝子変異の有無を調査　研究グループは2006～2012年にかけて、米国・メイヨークリニックとパヴィア大学で報告された原因不明の子宮内胎児死亡91例について、死後の遺伝子検査を実施した。LQTSの最も一般的な3種の感受性遺伝子（KCNQ1、KCNH2、SCN5A）変異の有無を調べた。死亡した胎児の平均予測在胎月齢は、26.3週間（標準偏差：8.7）だった。　一方で一見正常健康な1,300例超をコントロール群とし、また公開されているエキソームデータベースから入手した一般的集団における遺伝子変異の発生率を調べ、比較を行った。8.8％の胎児で、LQTS関連イオンチャネルの機能不全の原因となりうる遺伝的変異を特定　その結果、3児（3.3％、95％信頼区間：0.68～9.3）から、LQTS感受性ミスセンス突然変異と推定される遺伝子変異が検出された。公開されている1万超のエキソームデータでは、同変異のヘテロ接合頻度は0.05％未満だった。　また、5児の子宮内胎児死亡から、SCN5Aのまれな非同義置換遺伝子変異が検出され、電気生理学的な特徴から不整脈誘発表現型の可能性が認められた。　さらに計8児（8.8％）で、LQTS関連のイオンチャネルの機能不全の原因となりうる遺伝的変異が検出された。　これらの結果を踏まえ著者は、「今回の予備的試験の結果は、一部の死産のメカニズムに関する洞察を与えるものだ」と結論付けている。

　4月19日（金）～4月21日（日）、東京国際フォーラム（東京・千代田区）にて「第53回　日本呼吸器学会学術講演会」が行われた。　学会2日目、2009年以来4年ぶりの改訂となる「COPD（慢性閉塞性肺疾患）診断と治療のためのガイドライン 第4版」のポイントについて、作成委員長である永井厚志氏（東京女子医科大学 統括病院長）より発表された。　主な改訂のポイントは以下のとおり。●COPDの疾患定義ガイドライン第3版のCOPDの定義は「体動時の呼吸困難や慢性の咳、痰を特徴とする」（一部抜粋）であったが、第4版では「労作時の呼吸困難や慢性の咳、痰を特徴とするが、これらの症状に乏しいこともある」（一部抜粋）と改訂されている。COPDは自覚症状が乏しいケースもあるため、見過ごされる事も少なくない。永井氏はこれを避けるために、あえて「症状に乏しいこともある」という記載を追記したとしている。●COPDの病態概念COPDの併存疾患、合併疾患の内容がアップデートされた。なかでも、「喘息とCOPDのオーバーラップ症候群」と「気腫合併肺線維症（CPFE）」については充実した内容が盛り込まれている。また近年、話題となっているオーバーラップ症候群については、喘息を合併していないCOPDと比較して、予後が不良となることも記載された。●薬物治療　長時間作用性β2刺激薬（LABA）、長時間作用性抗コリン薬(LAMA)、吸入用ステロイド薬/長時間作用性β2刺激薬（ICS/LABA）配合薬などの薬剤が新たに上市されため、エビデンスとともにその情報がまとめられた。●COPDの増悪COPDの増悪に対する管理は、QOLや予後の観点から重要である。わが国でも、その認識を高める必要があるため、増悪管理について記載内容の見直しが行われた。●運動耐容能から身体活動性への概念転換COPD患者の運動耐容能はこれまで6分間歩行試験などが指標とされてきたが、患者自身の活動性に、より重きを置いた身体活動性へ概念が転換された。●災害時などへの対応東日本大震災後に作成する初めてのガイドラインとなるため、災害時の対応に関する記述が盛り込まれた。●その他「気流閉塞」と「気流制限」の用語の整理や、参考文献についてMindsに準じたエビデンスレベルの付記が行われた。　今回の第4版は、初めて日本呼吸器学会会員からのパブリックコメントを参考に作成された改訂版である。したがって、永井氏は今回のガイドラインについて「学会全体の協力により作成したガイドラインである」と述べた。

　親密なパートナーからの暴力（IPV）を受ける女性に対するプライマリ・ケア医による簡易カウンセリングは、女性のQOLや心の健康に良好な影響を及ぼさないものの、抑うつ状態の改善がみられたことが、オーストラリア・メルボルン大学のKelsey Hegarty氏らが進めるWEAVE試験の初期結果で示された。WHOは重大な公衆衛生上の問題であるIPVに対する早期介入の場としてのプライマリ・ケアの重要性を支持しているが、IPVを受けていると判定された女性への支援を目的とする医療的介入の有効性に関するエビデンスは十分ではない。WEAVEプロジェクトは、カウンセリングは短期的な暴力の低減を期待するものではなく、それによって女性が自分は支援されていると認識し、虐待について話し合って安心感を得ることで、自己効力感（self-efficacy）の前向きの変化や、安全対策や行動、心の健康、QOLの改善が促されるとの仮説に基づくものだという。Lancet誌オンライン版2013年4月16日号掲載の報告。簡易カウンセリングのQOL改善効果をクラスター無作為試験で評価　WEAVE試験は、IPVスクリーニングで同定された女性への対処法の訓練を受けたプライマリ・ケア医による簡易なカウンセリングが、女性のQOL、安全対策と行動、心の健康に及ぼす影響を評価するクラスター無作為化対照比較試験（試験プロトコール：http://www.biomedcentral.com/1471-2458/10/2）。　オーストラリア・ビクトリア州で開業するプライマリ・ケア医と、健康・ライフスタイル調査で過去12ヵ月の間にパートナーによる恐怖を経験したと答えた16～50歳の女性が登録され、次のような介入が行われた。（1）医師の訓練、（2）医師に対する、パートナーによる恐怖経験ありと判定された女性の通知、（3）IPV女性に対する、人間関係や情緒的問題に関する1～6回の講習会への参加の呼びかけ（訓練プログラム入手に関する連絡先：http://www.gp.unimelb.edu.au/pcru/abuse/resources.html）。　診療地域（都市部、地方）で層別化したのち、医師を介入群または標準治療を行う対照群に無作為化に割り付けた。研究者には割り付け情報がマスクされた。　主要評価項目は12ヵ月後のQOL（WHO Quality of Life-BREF）、安全対策と行動、心の健康（SF-12）とし、副次的評価項目はうつ状態および不安（Hospital Anxiety and Depression Scale：HADS）、女性や子どもの安全に配慮した医師の問いかけに対する応答、虐待の恐怖について医師と話し合うことによる安心感（5ポイントLikertスケール）とした。今回はフォローアップ期間6ヵ月および12ヵ月の主な知見が報告された。女性や子どもの安全への配慮、支持的カウンセリングの訓練を受けるべき　52人の医師が登録され、介入群に25人（平均年齢49.3歳、都市部72％、女性56％、グループ診療92％、プライマリ・ケア医としての平均活動年数18.4年）、対照群には27人（46.9歳、70％、67％、100％、16.8年）が割り付けられた。　介入群の女性患者は137人（平均年齢37.9歳、パートナーと同居48％、18歳未満の子どもが同居53％）、対照群は135人（39.1歳、58％、64％）であった。12ヵ月のフォローアップを完遂したのは、介入群が70％（96/137人、医師23人）、対照群は74％（100/135人、医師26人）だった。　12ヵ月後のQOL、安全対策と行動、心の健康は、両群間で差を認めなかった。　不安（12カ月後）および恐怖について話し合うことによる安心感（6カ月後）も両群間に差はみられなかったが、抑うつ状態（12ヵ月後）（オッズ比[OR]：0.3、95％信頼区間[CI]：0.1～0.7、p＝0.005）、女性の安全に配慮した医師の問いかけ（6ヵ月後）（OR：5.1、95％CI：1.9〜14.0、p＝0.002）、子どもの安全に配慮した医師の問いかけ（6ヵ月後）（OR：5.5、95％CI：1.6～19.0、p＝0.008）の効果は介入群で有意に改善した。有害事象は認めなかった。　著者は、「今回の知見は、親密なパートナーからの暴力を開示した女性への、プライマリ・ケア医による簡易カウンセリングに関する今後の研究に有益な情報をもたらすだろう。QOLは改善しなかったものの、うつ症状が抑制されたことから、プライマリ・ケア医は女性や子どもの安全への配慮や、虐待を経験した女性への支持的カウンセリングの仕方に関する訓練を受けるべきと考えられる」と結論している。

　小児に多く発現するスピッツ母斑の診断と管理については、戦略をめぐって論争がある。Brook E. Tlougan氏らは匿名WEB調査にて、世界中の小児皮膚科医にスピッツ母斑に関する信条、行動および診療経験についてサーベイを行った。その結果、小児におけるスピッツ母斑について保存療法を支持する結果が得られたことを報告した。JAMA Dermatology誌2013年3月号の掲載報告。スピッツ母斑が疑われる小児と成人で病変のマネジメント戦略は大きく異なる　スピッツ母斑に関する調査は、米国その他の国の民間および大学の皮膚科医を対象に行われ、342人のうち175人（51.1％）から回答を得た。そのうち、スピッツ母斑の診療症例の半数以上が18歳未満児であるとした144人の回答について分析した。　主要評価項目は、スピッツ母斑に関する、診断頻度、一般的な信条、評価の技法（ダーモスコピーや生検など）、マネジメント戦略、確認されたアウトカムであった。　スピッツ母斑に関する調査の主な結果は以下のとおり。・回答者がみたスピッツ母斑は、総計約2万例であった。・67.6％（96/142人）が、年間6例以上のスピッツ母斑を診断していた。一方で90.1％（128/142人）が、過去5年間で診断した思春期前悪性黒色腫は2例に満たないと回答した。・回答者の96％（95.8％、136/142人）は、対称性のスピッツ母斑を良性に分類していた。・また回答者の80％（79.6％、113/142人）はダーモスコピーを評価に用いており、96.5％（137/142人）が部分生検を回避していた。・スピッツ母斑が疑われた小児において、小型・非放射状・非着色の病変について臨床的フォローアップを選択していたのは49.3％（69/140人）であった。・ダーモスコピーにより、対称性の星形パターンが認められた着色病変については、臨床的フォローアップを選択していたのは29.7％（41/138人）であった。この場合のフォローアップの予測因子には、スピッツ母斑はメラノーマの前駆症ではないと確信していることが含まれていた（p＝0.04）。・回答者の47％（62/132人）は、スピッツ母斑が退縮したことを確認した。・回答者91人（大学もしくは病院ベースの診療に従事）が診断したスピッツ母斑あるいは非対称性spitzoid腫瘍約1万例において、死亡例はみられなかった。・今回のサーベイの結果は、小児におけるスピッツ母斑について保存療法を支持し、対称性病変では臨床的フォローアップは1つの選択肢であることを示す。これは、成人における同様の病変のマネジメントに用いられる戦略とは大きく異なることを意味する。

　現在、切除不能進行・再発大腸がんに対する治療は、大腸癌治療ガイドライン（2010年版）において、KRAS野生型では3次治療、KRAS変異型では2次治療までの治療アルゴリズムが推奨されており、国内では多くの医師がこれを順守している。先月25日、これらの標準化学療法が無効になった症例に対する治療薬として、レゴラフェニブ（商品名：スチバーガ）が承認された。東京医科歯科大学大学院教授の杉原 健一氏は、4月23日のバイエル薬品株式会社主催のプレスセミナーで、本剤の作用機序や第III相臨床試験成績を紹介し、標準化学療法後の新たな治療薬として期待を示した。そのうえで、副作用管理の重要性を強調し、発売後早期に症例データを集積し、自身が会長を務める「大腸癌研究会」のホームページに結果を掲載し注意を喚起していきたいと語った。　講演で、杉原氏はまず、わが国では大腸がんは非常な勢いで増加しており、その最も大きな要因は高齢社会になったことであると述べ、自施設でも80代の患者の手術が普通になってきていることを紹介した。外科切除後に再発する約3割の患者さんには化学療法が施行されるが、標準化学療法が無効になっても全身状態が良好な患者は多く、その後の治療ニーズは高いという。経口マルチキナーゼ阻害薬であるレゴラフェニブは、このような標準化学療法後の患者に対する治療薬として承認された。大腸がんでは多数のシグナル伝達経路が関与しているため、マルチターゲットの薬剤が有効、と杉原氏は説明した。　続いて、標準化学療法施行後に病勢が進行した切除不能大腸がん患者760例を、レゴラフェニブ群（505例）とプラセボ群（255例）に分け検討した国際共同第III相臨床試験「CORRECT試験」の成績について紹介した。本試験には、日本から100例が登録されたという。　主要評価項目である全生存期間は、レゴラフェニブ群の中央値が6.4ヵ月と、プラセボ群の5.0ヵ月に比べ有意に上回った（ハザード比：0.77、p＝0.0052）。また、サブグループ解析では、原発部位を除く各サブグループにおいてレゴラフェニブ群のほうが優れ、KRAS変異に影響されないことが示された。無増悪生存期間、病勢コントロール率においても有意差を示した。　本剤の主な副作用としては、手足の皮膚反応、疲労、下痢、高血圧、皮疹が挙げられる。杉原氏は、グレード3になる前に減量・休薬するなど、副作用を十分にコントロールすべきと述べ、副作用を管理し長期に治療することが患者さんのメリットにつながると語った。　すでに、最新の米国NCCNガイドライン（version 3. 2013）では、切除不能進行・再発大腸がんに対して、KRAS野生型では4次治療、KRAS変異型では3次治療にレゴラフェニブが記載されており、杉原氏は、わが国の大腸癌治療ガイドラインでも、次回の改訂ではレゴラフェニブが3次・4次治療として記載される可能性を示唆した。

身体的疼痛に対する、高感度で特異的な脳内指標はいまだに特定されていない。　著者らは、健常者114例を対象として、fMRIの複数領域にわたる賦活パターンから、身体的疼痛の『神経学的シグネチャー：神経標識』の同定を試みた。痛みを伴う熱刺激によって見出された『神経標識』には、視床、後方および前方島皮質、二次体性感覚皮質、前方帯状皮質、中脳中心灰白質、その他の領域が含まれていた。　この『神経標識』は、痛みを伴う熱刺激、痛みを伴わない温刺激、疼痛の予期、疼痛の想起などの識別において高い感度と特異度を示した。また、身体的疼痛と社会的疼痛との識別でも高い感度と特異度を示した。さらに、この『神経標識』の反応の強さは、鎮痛剤であるレミフェンタニル投与時に大幅に減少した。　これらの結果より、健常者では、熱刺激による疼痛の評価にfMRI を用いることが可能であるが、fMRIによる『神経標識』を用いて臨床上の疼痛が予測されるかどうかを評価するには、さらなる研究が必要であると結論している。　著者らのfMRIを用いた研究結果は、さまざまなタイプの痛みや他の認知、および情動過程に関する『神経標識』の今後の進展に向けた跳躍台となる可能性がある。

■症例：65歳　女性　腰椎圧迫骨折後の慢性腰痛症腰椎圧迫骨折の急性期に、NSAIDs抵抗性の侵害受容性疼痛に対してオピオイド鎮痛薬を段階的に導入して十分な鎮痛効果が得られ、痛みの緩和だけでなくADLの改善が達成された症例である。高齢者の腰椎圧迫骨折後の5年生存率は30％との報告（Lau E, et al. J Bone Joint Surg Am. 2008; 90: 1479-1486）もあり、腰椎圧迫骨折による疼痛（とくに体動時痛）→安静臥床の遷延→廃用症候群→寝たきり→誤嚥性肺炎→生命危機という経過が考えられる。オピオイド鎮痛薬は最も強力な鎮痛薬であることから、痛みの程度に応じて使用しADLを改善することはきわめて重要な意義を持つ。さらに、オピオイド鎮痛薬の導入にあたっては嘔気や便秘といった副作用対策も予防的に行われており、患者のオピオイド鎮痛薬に対する忍容性も達成されていた。本症例のように腰椎圧迫骨折後に痛みが遷延することは決して珍しくはない。しかしながら、このような遷延する痛みが骨折に伴う侵害受容性疼痛だといえるだろうか。言い換えると、「遷延する痛みが器質的な原因の結果として妥当であるか否か」ということだが、これは必ずしも明確に妥当であるとは言えないことが多い。確かに、本症例では、通常組織傷害が治癒すると考えられる3ヵ月を経過しても、体動とは無関係な持続痛が徐々に増悪・拡大しており、当初の腰椎圧迫骨折だけが痛みの原因とは考えにくい。したがって、われわれは非特異的腰痛症と診断した。このような症例に対して、オピオイド鎮痛薬の効果が明確では無いにもかかわらず、オピオイド鎮痛薬をやみくもに漸増し、さらに頓用薬を併用していたことは不適切であるといわざるを得ない。オピオイド鎮痛薬の使用にあたっては、1. Analgesia (オピオイド鎮痛薬を適切に使用し痛みを緩和させること)、2. Activities of daily living（オピオイド鎮痛薬の使用はADLを改善するためであることを医師が理解し患者に教育すること）、3. Adverse effects（オピオイド鎮痛薬による副作用対策を十分に実施すること）、4. Aberrant drug taking behavior（精神依存や濫用を含む不適切な使用を常に評価し、患者教育を行うこと）の頭文字をとって4Asという注意事項が知られている。本症例は急性期のAnalgesiaとAdverse effectsへの対処は適切であったと考えられるが、腰椎圧迫骨折から3ヵ月が経過した慢性期での対応については検討の余地がある。日本ペインクリニック学会が発行した「非がん性慢性疼痛に対するオピオイド鎮痛薬処方ガイドライン」では、オピオイド鎮痛薬の使用目的として、痛みを単に緩和するだけでなくADLを改善するために使用することを推奨している。したがって、組織修復（骨癒合）がある程度進んだであろう時期には、痛みが残存している状況でもオピオイド鎮痛薬を増加させずに運動療法の導入やADL改善の意義について教育すべきであったと考えられる。このことは、慢性腰痛に対して長期安静がred flagとして認識されていることと同義である。よって本症例で慢性期に痛みが残存しておりオピオイド鎮痛薬を増量しても痛みが緩和しないことから、医師が安静を指示していたことは適切であるとは言い難い。また、器質的障害による疼痛（侵害受容性疼痛や神経障害性疼痛）に対してオピオイド鎮痛薬を使用する場合には精神依存や濫用を引き起こしにくいことが基礎研究によって示されているが、この知見は言い換えるとオピオイド鎮痛薬を非器質的な疼痛に対して使用する場合には精神依存を防止し難いことを意味する。また、オピオイド鎮痛薬の血中濃度が乱高下すると精神依存を形成しやすい。したがって、日本ペインクリニック学会の指針でも、オピオイド鎮痛薬は器質的障害が明確な疼痛疾患に対して使用し、その使用時にはオピオイド鎮痛薬の血中濃度を一定にするために徐放製剤（2013年3月現在、非がん性慢性疼痛に対して保険適応を持つ製剤は、デュロテップMTパッチ®、トラムセット®、ノルスパンテープ®である）を使用することが推奨されている。また、このようなオピオイド鎮痛薬を使用する場合にも、非がん性慢性疼痛に対しては一日量として経口モルヒネ製剤120mg換算までにとどめることも推奨されている。これは、鎮痛薬を増量することとQOLの改善効果が必ずしも線形相関にはならず天井効果が現れることがあり、高用量では精神依存や濫用への懸念があるからである。さらに、オピオイド鎮痛薬の使用期間が長くなればなるほど精神依存や濫用、不適切使用が増加することも報告されており、オピオイド鎮痛薬の使用期間は可能な限り短期間にとどめなければならない。このほか、患者自身が鎮痛薬を管理する能力が低下している場合には、家族など患者の介護者にオピオイド鎮痛薬についての知識を教育し、その管理に関与するように指導することも重要である。本症例をまとめると、急性期の腰椎圧迫骨折に対してオピオイド鎮痛薬を早期から導入し、疼痛緩和とADLの改善を達成したことは適切であった。慢性期の腰痛に対して、オピオイド鎮痛薬を増量するとともに頓用させていた点は不適切であった。したがって、オピオイド鎮痛薬の使用にあたっては、治療指針などの推奨事項を十分に理解したうえで適切に使用し、そのことを患者に教育しなければならない。つまり、オピオイド鎮痛薬に対する精神依存や濫用の形成から患者を保護することは医師の義務であると同時に、これらが疑われる患者やオピオイド鎮痛薬の不適切使用が認められる患者に対しては、痛みの重症度にかかわらずオピオイド鎮痛薬を処方しないことは医師の権利であると考えている。

　新規の2型糖尿病治療薬として開発段階にあるグルコキナーゼ活性剤　「AZD1656」　の血糖降下作用に関するデータが発表された。本研究は日本国内で行われた無作為化二重盲検、プラセボ対照比較試験。東京駅センタービルクリニックの清末 有宏氏らにより、Diabetes, Obesity and Metabolism誌オンライン版2013年3月22日号で報告された。【グルコキナーゼ活性剤について】　グルコキナーゼは、解糖系の最初のステップに関与する酵素であり、肝臓と膵β細胞に発現してグルコース恒常性を保つ役割を担う。グルコキナーゼ活性剤は、このグルコキナーゼを活性化させ、肝臓での糖取り込みを促進し、膵β細胞でのインスリン分泌を促進することで血糖降下作用を示すと期待され、開発が進んでいる。　対象患者（n = 224）は、AZD1656（40～200mg、20～140mg、10～80 mg）またはプラセボの4群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は4ヵ月後におけるベースラインからのHbA1c変化量（プラセボ補正後）。空腹時血糖値や安全面への影響も評価した。　主な結果は以下のとおり。・治療2ヵ月時点におけるベースラインからのHbA1c変化量は、プラセボ群で0.1％、AZD1656群で0.3～0.8％の減少が認められた。・治療4ヵ月時点におけるベースラインからのHbA1c変化量は、AZD1656（40～200mg）群は、プラセボ群と比較して有意差は認められなかった（p＝0.30、平均値：-0.22 [プラセボ補正後95％CI：-0.65～0.20] ）・治療4ヵ月時点においてHbA1c ≤ 7％を達成した患者の割合は、プラセボ群と比較して、AZD1656投与群で高かったが、レスポンダーレートは低かった。・低血糖発現は、AZD1656投与群で1症例であった。

　遺伝子組換えヒト骨形成タンパク質-2（rhBMP-2）は、すでに欧米では脊椎固定などに広く使用されているが、異所性骨形成、局所の骨吸収、神経根炎などさまざまな合併症が知られている。米国・ニューヨーク大学病院のShaun D. Rodgers氏らは、rhBMP-2を用いた椎体間固定術後の再手術中に致命的な血管損傷が発生した症例について考察した。その結果、rhBMP-2によって誘発された宿主炎症反応が、血管線維化と瘢痕化の一因となり血管損傷が引き起こされた可能性を指摘し、「脊椎外科医はrhBMP-2使用時の合併症として炎症性線維化に注意しなければならない」とまとめている。Journal of Neurosurgery: Spine誌オンライン版2013年4月5日の掲載報告。　本論文は症例報告である。症例は、L4-5の脊椎すべり症（グレード1）を有する63歳の男性。1年前より難治性腰痛および神経根障害の悪化を来し、rhBMP-2を充填した椎体間ケージを用いた経椎間孔腰椎椎体間固定術（TLIF）が施行された。　その後の経過は以下のとおりであった。・症状はわずかに改善したが、1年半後には保存的治療に反応しない慢性腰痛と神経性跛行を呈した。 ・放射線学的画像診断の結果、ネジのゆるみと偽関節が認められた。・ケージの除去、椎間板切除および大腿輪留置を行うため、前方後腹膜アプローチにて再手術を施行した。・アプローチ中、腸骨静脈が瘢痕化および線維化を伴い以前手術したL4-5椎体間スペースに癒着していることが観察された。・モビライゼーション中に左腸骨静脈が破れ失血と心停止を来したが、心臓マッサージ、除細動および輸血にて回復し、手術は終了した。 ・数日後、患者の神経学的症状は消失した。～進化するnon cancer pain治療を考える～ 「慢性疼痛診療プラクティス」連載中！・「痛みの質と具体性で治療が変わる？！」痛みと大脳メカニズムをさぐる・「痛みの質と具体性で治療が変わる？！」神経障害性疼痛の実態をさぐる・「不適切なオピオイド処方例（肩腱板断裂手術後難治性疼痛）」ケースレポート