名古屋第二赤十字病院呼吸器内科の石原 明典氏らは、急性増悪で入院となった成人喘息患者の特徴をレトロスペクティブに分析し、その変化について調べた。その結果、65歳未満の患者については、吸入ステロイド薬（ICS）の使用が一般的になってきているが喫煙率も上がっているという特徴が、また65歳以上の高齢患者については若い人よりもICSの使用率が高く喫煙率も高くないといった特徴が明らかになった。これらの所見を踏まえて、著者は「高齢者における喘息は、難治例が多い可能性があり、より効果的な治療戦略が必要と思われる」と報告している。　本検討は、自院に入院となった成人喘息患者の特徴を分析することで、喘息の予防と治療に関する残された課題を明らかにすることが目的であった。　研究グループは、2つの期間（A：2004年1月～2005年12月、B：2009年1月～2010年12月）に同院に入院した成人喘息患者を特定し、年齢、喫煙歴、ICS使用（配合剤を含む）などについてレトロスペクティブに分析した。　主な結果は以下のとおり。・各期間の総計患者数は、A群161例、B群88例であった。B期間患者数はA期間患者数と比べて約半減していた。・各群における65歳以上患者の割合は、同程度であった。・年齢で層別化した場合、65歳未満患者のICS使用率は、A群22.9％、B群35.8％であった。また現在喫煙率はA群42.7％、B群49.1％であった。・一方、65歳以上患者のICS使用率は、A群46.2％、B群48.6％であった。また現在喫煙率はA群19.7％、B群22.9％であった。・以上のように、65歳未満の喘息入院患者では、ICSが普及してきている一方で喫煙率が上昇しているとの特徴がみられた。ICSの効果が喫煙により抑制されていることが推察され、急性増悪を減らすために禁煙戦略が必要と思われた。・65歳以上患者では、ICSの使用が相対的に若い人より多いこと、また喫煙率も高くないという特徴がみられた。難治例が多いと推測され、高齢者の喘息におけるより効果的な戦略が必要と思われた。

　双極性障害にみられる各種の行動異常と神経回路異常との関連について、米国・ピッツバーグ大学のMary L. Phillips氏らは神経画像を用いたこれまでの研究を検証した。その結果、前頭前野皮質と側頭皮質、扁桃体、海馬における灰白質の容量減少や白質路におけるFractional anisotropyの減少などを背景に、感情プロセスや感情制御さらに報酬機能の神経回路に異常が生じていることを報告した。American Journal of Psychiatry誌オンライン版2014年3月14日号の掲載報告。　本批判的レビューでは、双極性障害の神経学的背景に関する最近の知見を明らかにし、神経画像研究の将来への道筋を提供することを目的に、双極性障害の感情プロセス、感情制御、報酬機能の神経回路に関する神経画像所見について検討した。機能MRI、容量分析、拡散画像およびresting-state法を用いた双極性障害に関する主要な研究すべての知見を評価し、神経回路異常の理解を深めることを目的とした。 　主な結果は以下のとおり。・双極性障害は、前頭前野皮質（とくに腹外側部前頭前野皮質）－海馬－扁桃体の感情プロセスおよび両側性の感情制御回路において、左側腹部線条体内腹外側および眼窩前頭皮質の報酬回路における“活動亢進”とともに生じている障害として概念化されうることが示唆された。・また、双極性障害に伴う感情易変性、感情制御異常、報酬感受性増加といった行動異常との関連が示唆された。・これらの機能的異常は、前頭前野皮質と側頭皮質、扁桃体、海馬における灰白質の容量減少、ならびに前頭前野および皮質下領域とつながる白質路におけるFractional anisotropyの減少といった構造的背景が基盤にあると考えられた。・双極性障害の神経画像研究により、ある程度の限界はあるものの、感情プロセス、感情制御および報酬回路をサポートする神経回路異常が明らかとなった。・これらを踏まえて著者は、「今後は、ディメンショナルアプローチを用いた研究も導入すべきであろう」と指摘している。・また、若年患者における神経発達過程の検討や双極性障害のリスクなどを検討するより大規模な研究、統合したシステムアプローチを用いた多モード神経画像研究、パターン認識アプローチを用いた研究などにより、臨床的に有用な個体レベルでのデータが明らかになる可能性も指摘し、「それらの研究が、双極性障害患者に対する個別の診断と治療方針決定のための臨床的に有意義なバイオマーカーの同定にも役立つであろう」とまとめている。関連医療ニュース 統合失調症と双極性障害、脳の違いはどこか 統合失調症と双極性障害の違い、脳内の炎症/ストレスに派生 精神疾患におけるグルタミン酸受容体の役割が明らかに：理化学研究所

　健康科学系のピアレビュー論文でも、Wikipedia（ウィキペディア、以下Wiki）からの引用が増加していることが明らかにされた。定義に関する引用は31.6％、解説に関する引用は23.5％であったという。カナダ・オタワ大学のM Dylan Bould氏らが2011年に発表された1,008誌1,433論文を調べ報告した。Wikiからの引用については、同サイト発足時から議論の的となっており、近年その引用が増加傾向にあることが指摘されていた。先行研究では、Wikiの内容と妥当性に関する検討は行われていたが、健康科学系論文でWikiがどのように利用されているかについてエビデンスは示されていなかった。BMJ誌オンライン版2014年3月6日号掲載の報告より。Wiki引用率、引用の仕方などを調査　研究グループは、健康科学系雑誌のインデックスを調べ、Wiki引用率を評価し、Wiki引用論文を特定して、どのように引用されているかを調べた。Wiki引用を含む英語で発表された論文を、ScopusとWeb of Scienceのオンラインデータベースを使って検索。健康科学雑誌を特定するために、Ulrich'sデータベースを用いて精査し、Medline、PubMed、Embaseでジャーナルインデックスが付けられた雑誌からの引用を選択した。また、検討対象に含んだ全雑誌の、2011年のインパクトファクター（トムソンロイター雑誌引用レポート）も調べた。　引用結果を、主題内容でコード化し、記述を統計的に算出した。定義、解説で引用、インパクトファクターの高い雑誌でも　結果、Medline、PubMed、Embaseでジャーナルインデックスが付けられた1,008誌1,433のフルテキスト論文より、Wiki引用2,049件が評価された。　Wiki引用率は時間とともに増加しており、大半の引用は2010年12月以降であった。　引用の半分以上は、定義（648件、31.6％）、解説（482件、23.5％）としてコード化された。　引用は、特定の雑誌や、インパクトファクターが低い（またはない）雑誌を問わずみられ、多くのインパクトファクターの高い雑誌でもWikiの引用がみられた。　結果を踏まえて著者は、「多くの刊行物が、普遍でエビデンスベースのソースを利用可能だが、不特定多数が編集可能である三次ソースからの情報を引用していることが判明した。雑誌編集者やレビュワーは、Wiki引用論文を刊行する際は注意すべきであることを提言する」とまとめている。

　ヘビースモーカーの妊婦に対するニコチンパッチを用いた禁煙補助療法は、禁煙率の達成および出生児の体重増のいずれにも寄与しなかったことが報告された。フランス・パリ第6大学（ピエール・エ・マリー・キュリー）のIvan Berlin氏らが402例を対象に行った多施設共同無作為化プラセボ対照試験の結果、判明した。ガイドラインでは、ニコチン置換療法（NTR）の一般集団に対する優れた安全性と有効性を踏まえて、妊婦の喫煙者への禁煙介入にNTRを追加することを提案している。しかし、そのエビデンスとして確定的なものは示されていなかった。BMJ誌オンライン版2014年3月11日号掲載の報告より。妊婦の喫煙者402例を対象に無作為化プラセボ対照試験　研究グループは、妊婦の喫煙者に対する16時間のニコチンパッチ療法の有効性を調べるため、2007年10月～2013年1月にかけてフランス国内23の産科施設において、Study of Nicotine Patch in Pregnancy（SNIPP）試験を行った。ニコチンパッチ投与量は、各自の唾液コチニン量（潜在的範囲：10～30mg/日）でニコチン置換率100％となるよう調整して投与した。　試験には18歳以上で妊娠12～20週の喫煙妊婦（5本以上/日）476例がスクリーニングを受け、適格基準を満たした402例を無作為に2群に割り付け、一方にはニコチンパッチを（203例）、もう一方にはプラセボパッチを投与した（199例）。各群とも、禁煙開始日から出産まで介入が続けられた。　被験者は、月1回評価を受け、禁煙行動に関するサポートを受けた。主要アウトカムは、禁煙開始日から出産までの完全禁煙（自己申告の呼気CO濃度8ppm以下）、および出生児体重だった。副次アウトカムには、各評価時点の禁煙率、禁煙脱落（2、3回ふかす程度の喫煙）または再喫煙までの期間、分娩および出生児の特徴などを含んだ。禁煙達成率、出生児体重に有意差みられず　出生児に関するデータは、各群192例で得られた。全データの解析は、intention to treatにて行われた。　結果、完全禁煙の達成率は、ニコチンパッチ群5.5％（11例）、プラセボパッチ群で5.1％（10例）で有意差はみられなかった（オッズ比[OR]：1.08、95％信頼区間[CI]：0.45～2.60）。　禁煙開始日以降、再喫煙日までの中央値は、両群とも15日（四分位範囲：ニコチンパッチ群13～18日、プラセボ群13～20日）だった。　追跡期間中の各評価時点の喫煙達成率は、ニコチンパッチ群は8～12.5％、プラセボ群は8～9.5％で統計的有意差は認められなかった。　パッチ貼付の自己申告のコンプライアンス率（1,016例の受診時評価）は、ニコチンパッチ群85％（四分位範囲：56～99％）、プラセボ群83％（同：56～95％）であった（p＝0.39）。　平均出生児体重は、ニコチンパッチ群3,065g（SE 44g）、プラセボ群3,015g（同44g）で有意差はみられなかった（p＝0.41）。　拡張期血圧がニコチンパッチ群のほうがプラセボ群よりも有意に高いことが認められた（p＝0.01）。ニコチンパッチ群では、0.02mmHg/日（SE 0.009mmHg）の上昇がみられたが、プラセボ群では上昇はみられず、最後の評価時点の分娩前測定値は、ニコチンパッチ群70mmHg（四分位範囲：60～80mmHg）、プラセボパッチ群62mmHg（同：60～70mmHg）だった（p＝0.02）。　重大有害イベントの発生頻度は、両群で同程度だったが、主に皮膚に関連した非重大有害反応の頻度がニコチンパッチ群で多かった。

　英国・マンチェスター大学のYusur Al-Nuaimi氏らは、ヒト毛包の発育サイクル（毛周期）を調整するサーカディアン時計遺伝子としてPeriod1とBMAL1を明らかにした。著者は、「今回の所見は、Period1とBMAL1が、ヒトの発毛治療のターゲットとなりうる可能性を確認するものとなった」と報告している。Journal of Investigative Dermatology誌2014年3月号（オンライン版2013年9月4日号）の掲載報告。　毛包は、毛周期と呼ばれる周期的なリモデリングプロセス下にある非常に動的な小型器官である。毛周期は、さまざまな幹細胞集団から豊潤な寄与を受けており、毛包は周期的に細胞死と再生を繰り返す。その循環には、「成長期」「退行期」「休止期」の3相がある。　先行研究において、この毛周期コントロールは、末梢神経の時計機序（すなわち成長期から休止期への転換）が関係していることが確認されている。著者らは、時計機序の詳細を解明することは、薬理学的に同機序をコントロール可能とする有効な治療の開発につながるとして、次の2つの点について検討を行った。　1つが、先行研究で明らかになっている時計遺伝子および蛋白質の、ヒトの頭皮毛包での発現が、サーカディアンおよび/または毛周期依存性を示すかを明らかにすること、2つ目は、核となる調整時計部分を遮断することで、ヒト毛包サイクルおよび発毛に影響が認められるかをin vitroで検証することであった。　主な結果は以下のとおり。・毛周期への影響を遮断した分離培養したヒト毛包において、コア時計遺伝子（CLOCK、BMAL1、Period1）、時計調整遺伝子（c-Myc、NR1D1、CDKN1A）がサーカディアン変化を示し、また、Period1が毛周期に依存していることが示唆された。・成長期のヒト毛包におけるBMAL1、Period1のノックダウンは、成長期を有意に延長した。・すなわち、末梢コア時計遺伝子は、ヒト毛周期を調整するものであり、ヒト毛周期時計に不可欠な要素であるとのエビデンスが示された。具体的には今回の検討により、BMAL1、Period1がヒト発毛治療のターゲットとなりうる可能性を確認できた。

第6回：無症状の成人における顕微鏡的血尿へのアプローチ 健診において尿試験紙検査は広く行われており、その際に無症候性血尿が認められることはよくあります。血尿の定義は、尿沈渣で赤血球5個/HPF以上とする事が多いです。これは日本の人口からの試算で、500万人近くになります。顕微鏡的血尿の頻度は加齢とともに増加し、男性より女性に多くみられます1）。尿潜血陽性時のアプローチについては悩ましいことが多いですが、患者と相談しつつ精査していくことになります。 以下、本文　American Family Physician　2013年12月1日号2）より顕微鏡的血尿1.背景2011年のUSPSTFによれば、無症状の成人に対しての膀胱がんスクリーニングに十分なエビデンスは認められない。しかし、健診では2％～31％に偶発的な血尿が認められており、エビデンスに則ったアプローチがプライマリ・ケア領域で求められている。大半の患者で原因が不明な事が多い一方、顕微鏡的血尿患者の5％、肉眼的血尿患者の30～40％までに悪性疾患が認められる。（表1） 【表1：顕微鏡的血尿の一般的な頻度】 不明　43～69％ 尿路感染症　4～22％ 前立腺肥大症　10～13％ 尿路結石　4～5％ 膀胱がん　2～4％ 腎嚢胞性疾患　2～3％ 腎臓病　2～3％ 腎がん　＜1％ 前立腺がん　＜1％ 尿路狭窄性疾患　＜1％ 2.手順 1）尿試験紙検査が陽性で尿沈渣は陰性の患者では、6週あけて3回尿沈渣を行い、3回とも陰性であれば、追加の検査は不要である。 2）1回でも陽性であれば、尿路感染症や他の良性疾患（激しい運動、月経、最近の泌尿器科処置など）がないかを確認する。感染症治療後6週あけて、あるいは良性疾患の要因がなくなってから少なくとも48時間あけて、尿沈渣を再検、陰性なら追加検査は不要である。 3）これが陽性で、蛋白尿、赤血球円柱など腎疾患の可能性があれば、腎臓内科へ紹介する。腎疾患の可能性が低ければ、悪性腫瘍のリスクを評価し（表2）、初期評価として、病歴と身体所見、とくに血圧測定と腎機能評価を行う。また女性では内診を考慮し、男性には直腸診を行う。 【表2：危険因子】 35歳以上（日本のガイドラインでは40歳以上） 鎮痛薬の乱用 化学物質や染料への曝露 男性 喫煙者（既往も含む） 以下の既往 慢性的な体内異物留置 慢性的な尿路感染症 既知の発がん性物質や化学療法薬への曝露 肉眼的血尿 排尿時刺激症状 骨盤照射 泌尿器科疾患 3.画像診断【上部尿路評価】尿路造影CTは1回の検査で優れた診断的情報を提供する（感度91～100％、特異度94～97％）。腎機能低下例では、逆行性腎盂造影に単純CTまたは腎臓エコーを組み合わせて評価する（感度97％、特異度93％）。【下部尿路評価】リスク（表2）がある無症候性血尿患者には、年齢によらず膀胱鏡がすすめられる。尿細胞診は、膀胱がんに関して膀胱鏡に比べて感度が低く（48％ vs. 87%）、リスクがない場合に、AUAガイドラインにおけるルーチン評価としてはもはや推奨されていない。4.フォローアップ適切な検査でも原因不明の場合には、尿検査を年1回、最低2年間行い、2回とも陰性であれば将来の悪性リスクは１％未満である。血尿が持続する場合は、3～5年以内に精査を繰り返すべきである。※本内容は、プライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 日本腎臓学会ほか. 血尿診断ガイドライン2013 2） Victoria J.Sharp,et al. Am Fam Physician. 2013;88:747-754.

十の段　怒るから腹が立つ女房「それで何時間遅れて来よったん？」中島「1時間ほどかな」女房「そんなに遅れて来たんか！」休日に家の修理を頼んでいたのですが、職人さんが遅れて来たのです。中島「とりあえず怒り飛ばしといたで」女房「嘘ばっかり！アンタはいつもヘラヘラしてるやないの」中島「そやな。腹を立ててもしゃーないしな」女房「何を言うとるねん！」中島「人間ってのは腹が立つから怒鳴るんやない。怒鳴ったりするから腹が立つんやがな」女房「それホンマ？」中島「当ったり前や。人間は泣くから悲しいし、笑うから楽しいわけよ」われわれ医師も人間相手の仕事ですから、患者さん相手にいちいち感情的になっていたら身がもちません。なので、いつも顔だけはニコニコを心掛けています。そうすると不思議なことに、腹も立たなくなり、何となく楽しい気がしてきます。もちろん、腹の立つ状況も起こるし、堪忍袋の緒が切れそうになることもあります。しか～し、そんな時こそギャグをかましましょう。さりげなく相手の非を指摘しつつ、周囲も自分も大笑い！　大阪人として最高の境地といえますが、まだまだ私にも修行が必要です。

　交通関連の大気汚染は、学童の喘息発症と関係していることが、京都大学大学院医学研究科の山崎 新氏らにより報告された。Journal of exposure science & environmental epidemiology誌オンライン版2014年3月12日の掲載報告。　大気汚染が喘息の増悪を引き起こしうることは広く理解されている。　そこで、交通関連の大気汚染が学童の喘息発症と、どう関係しているのかを調べた。本コホート研究は、環境省そらプロジェクトの一環である。　対象は小学1～3年生（6～9歳）までの学童1万69人。主要アウトカムは、質問票調査から得た喘息の発症率だった。研究終了後の4年間は、毎年フォローアップ調査を行った。交通関連の大気汚染の個別レベルの曝露量を評価するため、家と学校の両方で曝露量を計算するシュミレーションモデルを用いた。交通関連の大気汚染のサロゲート評価指標として、自動車排出ガスの窒素酸化物（NOx）と元素状炭素（EC）の年間個人平均曝露量を推定した。交絡因子は、離散時間ロジスティック回帰分析モデルで調整を行った。　その結果、ECの曝露量と喘息の発症率に関連がみられた。喘息発症のオッズ比は、EC 濃度0.1 μg/m3 増加あたり 1.07（95% CI：1.01～1.14）、NOx濃度1 p.p.b.増加あたり、 1.01（95% CI：0.99～1.03）であった。

　人は恋に落ちる。これまでの研究では青年、成人のどちらもロマンチックな恋愛の喜びや幸せといった精神状態を経験していることが示されている。一方で、思春期のロマンチックな恋愛は抑うつや不安症状と関連しているというエビデンスがあるが、成人におけるこれらのデータは存在しない。イラン・テヘラン大学のHafez Bajoghli氏らは、成人におけるロマンチックな恋愛と抑うつや不安、軽躁症状や睡眠との関連を調査した。International journal of psychiatry in clinical practice誌オンライン版2014年3月10日号の報告。　100人のイラン人成人を対象に調査を行った（平均年齢：26歳、男性比率：53%）。調査対象者はロマンチックな恋愛と抑うつ、不安、軽躁症状、睡眠に関するアンケートへの回答を行った。　主な結果は以下のとおり。・ロマンチックな恋愛の増加状態は、軽躁症状の明るい面、および強い抑うつ症状や不安状態、より良い睡眠の質と関連していた。・睡眠時間との関連は認められなかった。・首尾よく恋をしているごく限られた成人を対象とした精神生物学的研究結果と異なり、成人においてもロマンチックな恋愛は人生の喜びや幸せだけを提供する期間ではないことが示された。・若年成人においても思春期同様に、恋愛は不確実で不快な感情に関連する重要なライフイベントであると考えられる。関連医療ニュース 食生活の改善は本当にうつ病予防につながるか 少し歩くだけでもうつ病は予防できる 1日1杯のワインがうつ病を予防  担当者へのご意見箱はこちら

　中国で開発されたエンテロウイルス71（EV71）ワクチンの、乳幼児における手足口病またはヘルパンギーナに対する有効性、安全性および免疫原性について、中国疾病予防管理センター（CDC）のFengcai Zhu氏らが、第III相多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果を発表した。プラセボ群との比較で、ワクチンの有効率は94.8％と有意に高く、一方で重篤な有害事象の発生は同程度であり、接種後56日時点で2回接種により98.8％に免疫応答が認められたことを報告した。またEV71関連疾患の入院、および神経合併症を伴う手足口病については100％の予防効果が認められたという。著者は、「乳幼児におけるEV71関連の手足口病またはヘルパンギーナは、EV71ワクチン接種によって予防された」と結論づけている。NEJM誌2014年2月27日号掲載の報告より。健康な6～35ヵ月齢1万7例対象に第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験　試験は2012年1月に、江蘇省の3県・35地点で、健康な乳幼児（6～35ヵ月齢）1万7例を登録して行われた。研究グループは対象児を無作為に2群に分け、一方の群にはEV71ワクチンを、もう一方の群にはプラセボを、28日間隔で2回接種（筋注）し、12ヵ月間にわたりサーベイランスを行った。　主要エンドポイントは、EV71関連の手足口病またはヘルパンギーナの発生だった。ワクチン有効率94.8％、入院・神経合併症は100％予防　intention-to-treat分析の結果、サーベイランス期間12ヵ月間のEV71関連疾患の発生率は、ワクチン接種群0.3％（13/5,041例）、プラセボ群2.1％（106/5,028例）だった。　EV71関連の手足口病またはヘルパンギーナに対するワクチンの有効率は94.8％（95％信頼区間[CI]：87.2～97.9％、p＜0.001）、EV71関連入院（0例対24例）、神経合併症を伴う手足口病（0例対8例）に対しては、同100％（95％CI：83.7～100％、42.6～100％）であった。　重大有害事象は、ワクチン接種群2.2％（111/5,044例）、プラセボ群2.6％（131/5,033例）の発生であった。　免疫原性について検討したサブグループ（1,291例）において、2回接種により56日時点で参加者の98.8％で抗EV71免疫応答が誘発された。抗EV71中和抗体力価1:16が、EV71関連の手足口病またはヘルパンギーナの予防と関連していた。

　膣尖部脱と腹圧性尿失禁を有した女性に対する、2つの手術法（仙棘靭帯固定術：SSLF、仙骨子宮靱帯挙上術：ULS）および周術期介入（骨盤底筋訓練、BPMT）の有効性、安全性を検討した結果、術後2年時点のアウトカムは、SSLFとULSのいずれも解剖学的、機能的アウトカム、または重大イベントのアウトカムについて有意な差は示されなかったことが明らかにされた。また、BPMTによるアウトカム改善効果（6ヵ月の排尿症状、2年時点の膣尖部脱アウトカム）も示されなかった。米国・クリーブランドクリニックのMatthew D. Barber氏らが無作為化試験の結果、報告した。米国では骨盤臓器脱（膣脱、子宮脱など）に対する手術が年間30万件以上行われており、SSLFとULSはいずれも米国では一般的に行われているが、有効性、安全性についての比較検討、および周術期介入によるアウトカム改善効果についても明らかではなかった。JAMA誌2014年3月12日号掲載の報告より。SSLFとULSのアウトカム比較、周術期BPMT介入についても検討　研究グループはは、膣尖部脱と腹圧性尿失禁を有した女性における、（1）SSLFとULSのアウトカム比較、（2）周術期BPMTと標準ケアのアウトカム比較を目的に、2008～2013年に米国9つの医療施設で治療を受けた374例の女性患者を対象に2×2要因無作為化試験を行った。　被験者は無作為に、SSLF（186例）またはULS（188例）を受ける群に、また、周術期BPMT（186例）または標準ケア（188例）を受ける群に割り付けられ各介入を受けた後、追跡を受けた。　手術成功についての主要アウトカムは、2年時点の解剖学的成功で（1）膣尖部が膣管内または外へ3分の1以上突出していないこと、（2）膣突出に伴う不快な症状がないこと、（3）再手術が行われていないことであった。また周術期介入の主要アウトカムは、6ヵ月時点の排尿症状スコア（Urinary Distress Inventory[UDI]、スコア0～300で高スコアほど悪い）および解剖学的成功だった。　2年時点の追跡率は84.5％であった。手術成功に有意差なし、BPMTによるアウトカム改善効果も有意差ない　結果、手術成功の割合は、ULS群59.2％（93/157例）vs. SSLF群60.5％（92/152例）で（補正前差：－1.3％、95％信頼区間[CI]：－12.2～9.6％）、有意差はみられなかった（オッズ比[OR]：0.9、95％CI：0.6～1.5）。　重大有害イベント発生率も、ULS群16.5％（31/188例）vs. SSLF群16.7％（31/186例）で（補正前差：－0.2％、95％CI：－7.7～7.4％）、有意差はみられなかった（OR：0.9、95％CI：0.5～1.6）。　周術期BPMTは6ヵ月時点の排尿症状スコアを改善しなかった（補正後介入差：－6.7、95％CI：－19.7～6.2）。24ヵ月時点の膣尖部脱スコアも改善しなかった（同：－8.0、－22.1～6.1）。また、24ヵ月時点の解剖学的成功も有意差はみられなかった。

　変形性膝関節症（膝OA）の発症予防は、どのような患者にどのような薬剤を用いれば高い費用効率が得られるのだろうか。米国・Brigham and Women's病院のElena Losina氏らによる解析の結果、肥満かつ膝損傷歴のある膝OA発症リスクの高い患者では疾患修飾作用のある薬剤を用いた治療が費用対効果に優れることが示された。これはほかの一般的に認められた予防的治療に匹敵するだろう、とまとめている。Osteoarthritis and Cartilage誌2014年3月（オンライン版2014年1月31日）の掲載報告。　研究グループは、膝OAのシミュレーションモデルであるOsteoarthritis Policy（OAPol）モデルを用い、疾患修飾OA治療薬（DMOADs）による発症予防の費用効率を解析した。　コホートは膝OA発症リスク因子なし、肥満、膝損傷歴あり、高リスク（膝損傷歴を有する肥満者）の4つを用いた。　50歳からDMOADsを開始して最初の1年間の有効率は40％、以降年5％が膝OAを発症し、重大な毒性の発現率は0.22％、年間医療費は1,000ドルを基本ケースとし、標準治療と比較した。　主な結果は以下のとおり。・高リスク群では、基本ケースで質調整生存年（QALY）が0.04延長し、生涯医療費は4,600ドル増加した。・増分費用対効果比（ICER）は、11万8,000ドル/QALYであった。・膝損傷歴群では、基本ケースのICERは、15万ドル/QALY超であった。・肥満群およびリスク因子なし群では、標準治療より基本ケースの費用対効果は低かった。

林田 健太郎 氏慶應義塾大学医学部循環器内科はじめに経カテーテル的大動脈弁留置術 （transcatheter aortic valve implantation：TAVI）は、周術期リスクが高く外科的大動脈弁置換術（surgical aortic valve replacement：SAVR）の適応とならない患者群、もしくは高リスクな患者群に対して、より低侵襲な治療として開発されてきた。2002年にフランスのRouen大学循環器内科のCribier教授によって第1例が施行されて以後1）、2007年にヨーロッパでCEマーク取得、2011年にはEdwards社のSapien valveがアメリカでFDA認可を受けている。現在までにヨーロッパ、アメリカを中心に世界中で7万例以上が治療されており、世界的に急速に進歩、普及しつつある治療法である。現在ヨーロッパでは2種類のTAVIデバイスが商業的に使用可能である（本誌p.16図を参照）。フランスでは2010年にすでにTAVIの保険償還がされており、現在では33施設がTAVI施行施設として認可を受けている。またTAVI症例はnational registryに全例登録が義務づけられている2）。TAVIにおける周術期死亡率の低下TAVIの歴史は合併症の歴史であるといっても過言ではない。2006、2007年のTAVIプログラム開始当初は多くの重篤な合併症を認め、低侵襲な経大腿動脈TAV（I TF -TAVI）においても20％を超える30日死亡率を認めていた。しかし、年月とともに術者・施設としての経験の増加、知見の蓄積、さらにデバイスの改良により徐々に合併症発生率は低下し、それに伴って死亡率は低下していった（図1）。特に最近では、transfemoral approachにおいては30日死亡率が5％以下まで低下しており、この数字が今後日本におけるTAVI導入においてわれわれが目指していく基準になっていくであろう。それではどのように合併症を減らしていくのか？図1　30日死亡率の推移（Institut Cardiovasculaire Paris Sudにおけるデータ）画像を拡大する2006年のTAVI開始当初は非常に高い周術期死亡率であったが、その後経験の蓄積やデバイスの改良により、現在では5％程度まで低下している。欧米のデータをいかに日本の患者さんに応用するか？私がヨーロッパにいる間は、日本の患者さんに対していかに安全にTAVIを導入するかということを常に考えて研究を行っていた。フランスにいながらにして体の小さな日本人におけるTAV Iの結果をいかにsimulateするかというのが課題であったが、われわれは体表面積（BSA）をフランスにおけるTAVIコホートの中央値である1.75をcutpointとし、small body size群とlarge body size群に分けて比較を行った（表1）。するとsmall body size群では有意に大動脈弁輪径が小さく（21.3±1.58 vs. 22.8±1.86mm, p＜ 0.01）、大腿動脈径も小さかった（7.59±1.06 vs. 8.29±1.34mm, p＜0.01）。それに伴って弁輪破裂も増加する傾向があり（2.3 vs. 0.5％, p＝0.11）、重大な血管合併症（major vascular complication）も増加した（13.0％ vs. 4.3％, p＜0.01）3）。われわれはsmall body size群で十分日本人のデータを代表できるのではと考えていたが、2012年の日本循環器学会で発表された日本人初のEdwards Sapien XTを用いたTAVIのtrialであるPREVAIL Japanのデータを見ると、われわれの想像をはるかに超え、日本人の平均BSAは1.4±0.14m2であり、われわれのコホートにおけるsmall body size群（1.59±0.11m2）よりさらに小さく、それに伴って大動脈弁輪径も小さかった（表1）。幸いPREVAIL Japanでは弁輪破裂は1例のみに認められ、また重大な血管合併症は6.3％であった。今後日本においてTAVIが普及していく過程において、体格の小さい日本人特有の合併症を予防することがたいへん重要であると考えられる。ではどのようにこのような合併症を低減していくことができるのか？表1　small body size群とlarge body size群の比較画像を拡大する大動脈弁輪径の計測の重要性まず弁輪破裂（もしくはdevice landing zone rupture）は心タンポナーデにより瞬時に血行動態の破綻をきたすため、致死率の高いたいへん重篤な合併症である（図2）4, 5）。Sapien valveでより頻度が高いが、CoreValveでも理論上は前拡張や後拡張時に起きうるため注意が必要である。TAVIにおいては外科手術と異なり直接sizerをあてて計測することができないため、事前に画像診断による詳細な弁輪径やバルサルバ洞径の計測、石灰化の評価とそれに最適なデバイス選択が必要である。この合併症を恐れるがあまり小さめのサイズの弁を選択すると、逆にparavalvular leakが生じやすくなり、30日死亡率6）、1年死亡率7）を増加させることが報告されている。さらには近年、中等度のみならず軽度（mild）のparavalvular leakも予後を悪化させる可能性が示唆されており8）、われわれも同様の結果を得ている（本誌p.19図を参照）9）。弁輪の正確な計測には、その構造の理解が重要である。弁輪ははっきりとした構造物ではなく、3枚の弁尖の最下部からなる平面における“virtual ring”で構成される部分であり（本誌p.19図を参照）、正円ではなく楕円であることが知られている（図3左）。この3次元構造の把握には2Dエコーに比べCTが適しているという報告があり10-12）、エコーに比べTAVIにおける後拡張の頻度を低下させたり13）、弁周囲逆流を減少させたりする14, 15）ことが報告されている。われわれもCT画像における弁輪面積より算出される幾何平均を平均弁輪径として使用し（図3右）、弁逆流量の低下を達成している16）。3Dエコーは3次元構造の把握には優れているものの、低い解像度、石灰化などによるアーティファクトの影響が除外しきれないため、現在のところ弁輪計測のモダリティとしてはガイドライン上勧められていないが17）、造影剤を必要としないなどのメリットもあり、今後の発展が期待される。図2　Sapien XT valve 留置後弁輪破裂を認めた1例画像を拡大する急速に進行する心タンポナーデに対し心嚢穿刺を行い、救命しえた1例。大動脈造影上左冠動脈主幹部の直下にcontrast protrusionを認め、弁輪破裂と考えられた。図3　CTにおける弁輪径の計測画像を拡大する大動脈弁輪は、ほとんどの症例において正円ではなく楕円である。この症例の場合、短径24.2mm、長径31.7mm、長径弁輪面積より幾何平均（geometric mean）は26.7mmと算出される。血管アクセスの評価TAVIにおいてmajor vascular complicationは周術期死亡リスクを増加させることが示唆されており18, 19）、特に骨動脈破裂は急速に出血性ショックをきたし致命的であるため、血管アクセスの評価もたいへん重要である。ほとんどの施設ではより低侵襲な大腿動脈アプローチ（transfemoral approach）が第一選択とされるが、腸骨大腿動脈アクセスの血管径や性状が適さない、もしくは大動脈にmobile plaqueが認められるなどの要因があると、その他のalternative approach、例えば心尖部アプローチ（transapical approach）、鎖骨下アプローチ（transsubclavian approach）などが適応となる。われわれはmajor vascular complicationの予測因子として、経験、大腿動脈の石灰化とともにシース外径と大腿動脈内径の比（sheath to femoral artery ratio：SFAR）を同定しており（本誌p.20表を参照）19）、そのSFARのcut pointは1.05であった（本誌p.20図を参照）。大腿動脈が石灰化していない場合は1.1であり、石灰化があると1.0まで低下していた。つまり、大腿動脈の石灰化がなければシース外径は大腿動脈内径より少し大きくなっても問題ないが、石灰化がある場合は、シース外径は大腿動脈内径を超えないほうがよいと考えられる。後にバンクーバーからも同様の報告がされており、われわれの知見を裏づけている20）。heart team approachの重要性以上、弁輪径の評価と血管アクセスなどの患者スクリーニングについて述べてきたが、いずれも画像診断が主であり、imaging specialistと働くことはたいへん重要である。またTAVIにおいては、デバイス自体がいまだ発展途上でサイズも大きく（18Frほど）、また治療対象となる患者群が非常に高齢・高リスクであることから、一度合併症が生じるとたいへん重篤になりやすく致命的であるため、PCI以上に外科医のバックアップが重要かつ必須である。特にearly experienceでは重篤な合併症が起きやすいため、経験の豊富な術者の指導のもと、チームとしての経験を重ねていくべきである。またエコー、CTなどイメージング専門医、外科医、麻酔科医との緊密な連携に基づいた集学的な“heart team approach”がたいへん重要である。TAVIのSAVR件数に与える影響2004年から2012年までの、MassyにおけるSAVRとTAVI件数の推移を図4に示す。TAVI導入以前は年間SAVRが180例ほどであったが、2006年に導入後急速に増加し、2011年には350例以上と倍増している。このように、TAVIは従来の外科によるSAVRを脅かすものではなく、今まで治療できなかった患者群が治療対象となる、まさに内科・外科両者にとって“win-win”の手技である。またSAVRに対するTAVI件数の割合も増加しており、2011年にはSAVRの半分ほどに達している。現時点では弁の耐用年数などまだ明らかになっていない点があるものの、TAVIの重要性は急激に増加している。TAVIは内科・外科が“heart team”として共同してあたる手技であり、冠動脈疾患の歴史を繰り返すことなく、われわれの手で両者にとっての共存の場にしていくことが重要であろう。図4　Institut Cardiovasculaire Paris SudにおけるTAVI導入後の外科的大動脈弁置換術とTAVI症例数の推移画像を拡大するTAVI導入後、外科的大動脈弁置換術の症例数は倍増している。将来への展望筆者が2009年から3年間留学していたフランスのMassyという町にあるInstitut Cardiovasculaire Paris Sud（ICPS）という心臓血管センターでは2006年よりTAVIを開始している。当初は22-24Frの大口径シースを用いた大腿動脈アクセスに対し外科的なcutdownを用いていたが、2008年からは穿刺と止血デバイス（Prostar XL）を用いた“true percutaneous approach”に完全移行している（図5）。 また2009年からは挿管せず全例局所麻酔と軽いセデーションのみでTF -TAVIを行っており、現在は“true percutaneous approach”と局所麻酔の両方を併せた“Minimally invasive TF -TAVI”として、良好な成績を収めている21）。このように局所麻酔とセデーションを用い、穿刺と止血デバイスを用いた“true percutaneous approach”は、経験を積めば安全で、高齢でリスクの高い大動脈弁狭窄症患者に対し、非常に低侵襲に大動脈弁を留置することができるたいへん有用な方法である。離床も早く、合併症がない場合の平均入院期間は1週間以下であるため、従来のSAVRに比べ大幅に入院期間を短縮でき、ADLを損なう可能性も低い。手技自体も、穿刺、止血デバイスを用いることから合併症がなければ1時間以内で終了し、通常の冠動脈インターベンション（PCI）のイメージと近くなっている。しかし、経験の初期は全TAVIチームメンバーのlearning curveを早く上げることが先決であり、無理をして最初から導入する必要はないが、次世代TAVIデバイスであるEdwards Sapien 3は14Frシースであるため、この方法が将来主流となってくる可能性が高い。筆者が2010年に参加したスイスで行われているCoreValveのtraining courseでは止血デバイスの使用法が講習に含まれており、特に超高齢者におけるメリットは大きく、今後日本でもわれわれが目指していくべき方向である。今年2013年でfirst in man1）からいまだ11年というたいへん新しい手技であり、弁の耐久性など長期成績が未確定であるものの、今後急速に普及しうる手技である。日本においてはEdwards Lifesciences社のSapien XTを用いたPREVAIL Japan trialが終了し、早ければ2013年度中にも同社のTAVIデバイスの保険償還が見込まれている。また現在、Medtronic社のCoreValveも治験が終了しようとしており、高リスクな高齢者に対するより低侵襲な大動脈弁治療のために、早期に使用可能となることが望まれる。現在ヨーロッパを中心とした海外では、Sapien、CoreValveなどの第1世代デバイスの弱点を改良した、もしくはまったく新しいコンセプトの第2世代デバイスが続々と誕生し、使用されつつある。いくつかのデバイスはすでにCEマークを取得しているか、もしくはCEマーク取得のためのトライアル中であり、今後急速に発展しうるたいへん楽しみな分野である。図5　18Fr大口径シースに対する止血デバイス（Prostar XL）を用いたtrue percutaneous approach画像を拡大するA：造影ガイド下に総大腿動脈を穿刺する。B：シース挿入前に止血デバイス（Prostar XL）を用い、糸をかける（preclosure technique）。C：弁留置後シース抜去と同時にknotを締めていく。D：非常に小さな傷しか残らず終了。おわりに本稿ではTAVIの現状と将来への展望について概説した。TAVI適応となるような高リスクの患者群ではminor mistakeがmajor problemとなりうるため、綿密なスクリーニングと経験のあるインターベンション専門医による丁寧な手技による合併症の予防がたいへん重要である。また、ヨーロッパではすでに2007年にCEマークが取得され、多くの症例が治療されているが、いまだこの分野の知識の発展は激しく日進月歩であり、解明すべき点が多く残っている。日本におけるTAVI導入はデバイスラグの問題もあり遅れているが、すでに世界で得られている知見を生かし、また日本人特有の繊細なスクリーニング、手技により必ず世界に誇る成績を発信し、リードすることができると確信している。そのためには“Team Japan”として一丸となってデータを発信していくための準備が必要であろう。文献1）Cribier A et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis: first human case description. Circulation 2002; 106: 3006-3008. 2）Gilard M et al. Registry of transcatheter aorticvalve implantation in high-risk patients. N Engl J Med 2012; 366: 1705-1715. 3）Watanabe Y et al. Transcatheter aortic valve implantation in patients with small body size. Cathether Cardiovasc Interv (in press). 4）Pasic M et al. Rupture of the device landing zone during transcatheter aortic valve implantation: a life-threatening but treatable complication. Circ Cardiovasc Interv 2012; 5: 424-432. 5）Hayashida K et al. Successful management of annulus rupture in transcatheter aortic valve implantation. JACC Cardiovasc Interv 2013; 6: 90-91. 6）Abdel-Wahab M et al. Aortic regurgitation after transcatheter aortic valve implantation: incidence and early outcome. Results from the German transcatheter aortic valve interventions registry. Heart 2011; 97: 899-906. 7）Tamburino C et al. Incidence and predictors of early and late mortality after transcatheter aortic valve implantation in 663 patients with severe aortic stenosis. Circulation 2011; 123: 299-308. 8）Kodali SK et al. Two-year outcomes after transcatheter or surgical aortic-valve replacement. N En gl J Me d 2 012; 36 6: 1686-1695. 9）Hayashida K et al. Impact of post-procedural aortic regurgitation on mortality after transcatheter aortic valve implantation. JACC Cardiovasc Interv 2012 (in press). 10）Schultz CJ et al. Cardiac CT: necessary for precise sizing for transcatheter aortic implantation. EuroIntervention 2010; 6 Suppl G: G6-G13. 11）Messika-Zeitoun D et al. Multimodal assessment of the aortic annulus diameter: implications for transcatheter aortic valve implantation. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 186-194. 12）Piazza N et al. Anatomy of the aortic valvar complex and its implications for transcatheter implantation of the aortic valve. Circ Cardiovasc Interv 2008; 1: 74-81. 13）Schultz C et al. Aortic annulus dimensions and leaflet calcification from contrast MSCT predict the need for balloon post-dilatation after TAVI with the Medtronic CoreValve prosthesis. EuroIntervention 2011; 7: 564-572. 14）Willson AB et al. 3-Dimensional aortic annular assessment by multidetector computed tomography predicts moderate or severe paravalvular regurgitation after transcatheter aortic valve replacement a multicenter retrospective analysis. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1287-1294. 15）Jilaihawi H et al. Cross-sectional computed tomographic assessment improves accuracy of aortic annular sizing for transcatheter aortic valve replacement and reduces the incidence of paravalvular aortic regurgitation. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1275-1286. 16）Hayashida K et al. Impact of CT-guided valve sizing on post-procedural aortic regurgitation in transcatheter aortic valve implantation. EuroIntervention 2012; 8: 546-555. 17）Zamorano JL et al. EAE/ASE recommendations for the use of echocardiography in new transcatheter interventions for valvular heart disease. Eur Heart J 2011; 32: 2189-2214. 18）Genereux P et al. Vascular complications after transcatheter aortic valve replacement: insights from the PARTNER （Placement of AoRTic TraNscathetER Valve） trial. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1043-1052. 19）Hayashida K et al. Transfemoral aortic valve implantation: new criteria to predict vascular complications. J Am Coll Cardiol Intv 2011; 4: 851-858. 20）Toggweiler S et al. Percutaneous aortic valve replacement: vascular outcomes with a fully percutaneous procedure. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 113-118. 21）Hayashida K et al. True percutaneous approach for transfemoral aortic valve implantation using the Prostar XL device: impact of learning curve on vascular complications. JACC Cardiovasc Interv 2012; 5: 207-214.

　注意欠陥・多動性障害（ADHD）は、ドパミンおよびノルアドレナリン作動性神経伝達を介する前頭前皮質の変化に伴う神経発達障害である。神経ステロイド（アロプレグナノロン、デヒドロエピアンドロステロンなど） は、さまざまな神経伝達物質の分泌を調節する。スペイン・Complejo Hospitalario GranadaのAntonio Molina-Carballo氏らは、小児ADHD患者を対象とし、神経ステロイドの濃度ならびにメチルフェニデート服薬による臨床症状への効果および神経ステロイド濃度への影響を検討した。その結果、ADHDのタイプにより神経ステロイドはそれぞれ異なったベースライン濃度を示し、メチルフェニデートに対して異なる反応を呈することを報告した。Psychopharmacology誌オンライン版2014年3月6日号の掲載報告。　本研究は、小児ADHDにおけるアロプレグナノロンおよびデヒドロエピアンドロステロンのベースライン濃度と日内変動を明らかにするとともに、メチルフェニデート継続服薬による臨床症状への効果およびこれら2種類の神経ステロイドの濃度への影響を明らかにすることを目的とした。対象は、5～14歳の小児148例で、DSM-IV-TR分類でADHDと診断され、“attention deficit and hyperactivity scale”によるサブタイプと“Children's Depression Inventory”によるサブグループが明らかになっているADHD群（107例）と対照群（41例）であった。両群とも20時と9時に血液サンプルを採取し、ADHD群では治療開始4.61±2.29ヵ月後にも血液を採取しアロプレグナノロンおよびデヒドロエピアンドロステロン濃度を測定した。Stata 12.0を用いて年齢と性別で調整した因子分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・メチルフェニデートの投与により、うつ症状を伴わないinattentiveサブタイプのADHD患者においてアロプレグナノロン濃度が2倍に増加した（27.26 ± 12.90 vs. 12.67 ±6.22ng/mL、朝の測定値）。・うつ症状を伴うADHDサブタイプではデヒドロエピアンドロステロンのベースライン濃度が高く、メチルフェニデート投与後はわずかな増加を認めたが統計学的有意差はなかった （7.74 ± 11.46 vs. 6.18 ±5.99 ng/mL、朝の測定値）。・うつ症状を伴うinattentiveサブタイプのADHD患者において、デヒドロエピアンドロステロンのベースライン濃度は低かったが、メチルフェニデート投与後にはさらに減少した。・ADHDサブタイプおよびサブグループによって、神経ステロイドはその種類によりベースライン濃度が異なり、メチルフェニデートに対して異なる反応を示す。これらの異なる反応性は、ADHDサブタイプや併存症の臨床マーカーになる可能性がある。関連医療ニュース ADHDに対するメチルフェニデートの評価は 抗てんかん薬によりADHD児の行動が改善：山梨大学 自閉症、広汎性発達障害の興奮性に非定型抗精神病薬使用は有用か

　スズラン、ラベンダー、ベルガモット様の芳香を持つリナロールは、香料として用いられることが多いが、酸化によって強力な感作物質が生成される。スウェーデン・イェーテボリ大学のYlva Andersch Bjorkman氏らは、先行研究において2,900例のうち7％で、6.0％酸化リナロールのパッチテスト反応で陽性反応が示されたことを踏まえて、アレルギー体質の人でのアレルギー性接触皮膚炎発症の閾値濃度を明らかにする検討を行った。リナロールの酸化がアレルギー性接触皮膚炎を誘発する可能性　検討は、繰り返しオープンパッチテストにて、酸化リナロールによる接触皮膚炎と診断された6例を対象に行われた。　3.0％、1.0％、0.30％の酸化リナロールを含有するクリーム（それぞれ0.56％、0.19％、0.056％のリナロール・ヒドロペルオキシドに対応）と、1.0％、0.30％、0.10％の酸化リナロールを含有する“微香フレグランス”（それぞれ0.19％、0.056％、0.019％のリナロール・ヒドロペルオキシドに対応）を、1日2回、最長3週間使用してもらい、酸化リナロール希釈剤によるパッチテストにて評価した。　酸化リナロール希釈剤によるパッチテストの主な結果は以下のとおり。・6例のうち5例は、酸化リナロール3％含有クリームに陽性反応を示した。・酸化リナロール1％含有では、クリームで3例、微香フレグランスで4例が、陽性反応を示した。・酸化リナロール0.3％含有では、クリームで2例、微香フレグランスで1例が、陽性反応を示した。・以上から、低濃度の酸化リナロールによる頻回曝露は、感作既往の人でアレルギー性接触皮膚炎を誘発する可能性が示唆された。