2014年8月28日～30日、横浜市で開催された日本癌治療学会学術集会にて、名古屋市立大学 明智龍男氏は「高齢者がん治療の問題点～精神症状の観点から」と題し、高齢がん患者が抱える精神症状と、それらが及ぼす影響について紹介した。せん妄が多い高齢がん患者の精神症状　高齢がん患者の精神症状は、3つのDと呼ばれる、Delirium（せん妄）、Dementia（認知症）、Depression（抑うつ状態）の頻度が高い。米国の研究結果では、無作為抽出された全病期のがん患者のうち47％に精神科的診断がついた。がん終末期における本邦の研究でも米国のデータと同様、がん患者の半数に精神科的診断がついている。その内訳は、せん妄が28％と最も多く、次いで、認知症、適応障害、うつ病である。　がんの経過と精神症状の関連をみると、診断後はうつ状態が現れ、治療に伴い術後せん妄も認められる。再発進行のイベントとともにうつ病の頻度は高くなり、身体症状の悪化とともに多くの患者がせん妄を経過して亡くなる。一方、認知症は、がんの経過と関係なく加齢とともに増加する。精神症状がもたらすさまざまな影響　せん妄は、特殊な意識障害をもたらし多様な影響を及ぼす。転倒・転落、ドレーン自己抜去など医療事故の原因ともなり、家族とのコミュニケーション障害も現れる。入院の長期化、医療スタッフの疲弊といった医療側の問題にもつながる。せん妄は以前、一過性の病態といわれていたが、最近では一部の患者において永続的な影響を残す可能性が示唆され始めた。　認知症は後天的な知的機能の低下を来すことで自律的意思決定が障害され、薬の飲み忘れなど治療アドヒアランスの低下などを引き起こす。さらに、認知症を合併した患者は、非合併患者に対して生存期間が短いとの報告がある。　うつ病・うつ状態は、がん患者においても自殺の最大の原因である。がん診断時からの期間とうつ病合併患者の自殺の相対危険度をみた海外の大規模観察研究では、がん患者の自殺は診断から1週間以内が最も多い。その相対危険度は非うつ病患者の12.6倍であった。また、自殺の問題だけでなく、術後補助療法の拒否が多いなど、うつ病患者では治療アドヒアランスへの低下も報告されている。課題となる高齢がん患者の意思決定能力障害　インフォームド・コンセントが成立するためには、選択の表明、情報の理解、選択と結果の理解、思考過程の合理性といった意思決定能力が患者に担保されていることが前提条件となる。一方、がん患者では、意思決定能力の問題を抱えていることが多い。　腫瘍精神科に意思決定能力評価を依頼されたがん患者を調べた国立がん研究センターのデータでは、依頼された患者の51％に意思決定能力に障害がみられた。これら患者の精神科診断は多岐にわたるが、実際に意思決定能力の障害があった患者は、せん妄と認知症が多くを占めた。逆に、それ以外の患者では能力は保たれており、意思決定能力は精神科診断だけでは判断できないことがわかった。　高齢がん患者では、せん妄、認知症、うつ病といった精神症状が高頻度に起こり治療に影響を及ぼす。また、意思決定能力を障害されている患者が多数存在しインフォームド・コンセントにも影響を及ぼす。これら患者の治療を適切に行うためには、CGA（Comprehensive Geriatric Assessment：高齢者総合的機能評価）などの総合的評価が重要になっていくであろう。

WHOではNa摂取量の基準値は2g（食塩5g相当）とし、わが国では日本高血圧学会によるJSH2014では食塩6g未満としている。　塩分摂取量はわが国を含む東アジア～東南アジアに多いと想定していた。今回の全世界的な調査の結果で該当地域は確かに多いのだが、Supplementary Appendixを見ると、最も多いのは中央アジアのカザフスタンであり、ウズベキスタンやトルクメニスタン、そしてグルジアもわが国と同程度かそれ以上に多いという、意外な結果であった。　そして、全世界の平均Na摂取量が3.95g（9.9g）と予想外に多かったということは、所得の多寡と一部合致してはいるものの、まだまだ食塩のリスクが切実さを持って理解されていないことの反映と考えられる。このNa摂取の評価は83％の研究が尿中Na量で評価し、しかも補正なしの値であるため実際の摂取量は約10％多いと考えなければならない。　ところで、最近の研究ではNa排泄量が3～6g（7.5～15g）より多くても少なくても全死亡率や心血管疾患（CVD）死亡率が上昇しJ曲線関係にあるなど、至適塩分摂取量の6g未満に疑問を呈する報告も散見される。　Na2g（5g）を基準値とした場合は、年間165万人がNa摂取に起因するCVDで死亡するが、国別にみたNa摂取量とCVD死亡の分布が見事に一致する。すなわち、ケニアのNa摂取量がおおむね1.5g（3.8g）と最も少ないのだが、CVD死亡も最も少ない。この研究の結果からは至適塩分摂取量の6g未満はあながち外れているとは考えにくい。　Na2g（5g）を基準値とした場合、わが国のCVD死亡は人口比では少なく、むしろウクライナやロシアで多い。しかし、CVD死亡の比率は多い。また、中央～東ヨーロッパを最多に欧米では冠動脈疾患による死亡が多いが、脳卒中による死亡はわが国を含む東アジア～東南アジアに多い。とくに脳出血が多いとの考察がされている。Na摂取は血圧値と直接的な関係であることは本研究でも認められていることから、とりわけわが国ではNa制限の意味は少なくないのではないか。

概説好酸球性食道炎は、食道上皮に好酸球を中心とした炎症が持続することによって、嚥下困難や食事のつかえ感などの症状を生じ、食道の運動・知覚異常、狭窄などを合併する慢性アレルギー疾患である。原因として食物や気道抗原に対する過剰な免疫応答が想定されているが、まだ原因や病態については十分に解明されていない。欧米では1990年代以降、急激な増加傾向を示しており、最近の報告では、年間の発症率が人口10万人あたり10人に達し、有病率も人口10万人あたり50人程度となっている。一方、本邦では欧米に比して非常にまれな疾患と考えられていたが、ここ数年、成人例での報告例が増加している。本疾患は胸焼けを主訴とすることもあり、胃食道逆流症（GERD）との鑑別が重要となる。内視鏡的には縦走溝・リング・白色滲出物といった特徴的な所見を呈し、逆流性食道炎に見られる粘膜傷害（mucosal break）とは異なる。確定診断には食道上皮からの生検を行い、高倍率視野で15～20個以上の好酸球浸潤を証明することが必要である。プロトンポンプ阻害薬（PPI）治療によってもGERD症状が改善しない症例の1割弱には、好酸球性食道炎が含まれていると報告されており、治療抵抗性GERDの鑑別疾患として念頭に置く必要がある。疫学本疾患は1970年代に初めて報告され、1990年代前半までは、まれな疾患と考えられていたが、その後、欧米において急激な有病率・罹患率の増加が認められるようになった。また、当初は小児に多い疾患と考えられていたが、最近では成人例の報告が目立つようになっている。最近の米国の報告では有病率は人口10万人あたり50人を超している1）。一方、本邦では、2006年に初めて成人例において本疾患が報告された2）。当時は非常にまれな疾患と考えられていたが、ここ数年、とくに成人例での報告例が増えてきている。2011年に内視鏡約5,000例あたり1例の頻度で好酸球性食道炎が認められることが報告された3）が、最近では、さらにその頻度は増加していると考えられる。われわれの最近の検討では、食事のつかえ感や胸焼けなどの症状を主訴として内視鏡検査を施行した319例について、食道からの生検を行い、8例（2.5%）に15個以上/高倍率視野の食道好酸球浸潤が認められた4）。疫学的な特徴として、30～50代に多く、70～80%が男性であることが示されている5）。また、患者の半数以上に喘息やアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎などのアレルギー疾患の合併が見られる。PPI治療に抵抗を示すGERD症例に含まれる好酸球性食道炎の頻度に関する調査では、0.9～8.8%が好酸球性食道炎であったと報告されている6）。大規模な検討はなく、頻度にばらつきはあるが、PPI抵抗性GERDの1割弱に好酸球性食道炎が含まれていることが示されている。病態食物や空気中の抗原をアレルゲンとして食道上皮局所において過剰な免疫応答（アレルギー）が生じ、好酸球を中心とした慢性的な炎症が惹起されると想定されている。本疾患では、IgEを介する即時型アレルギー反応よりも、Tリンパ球を中心とした細胞性免疫の作用による非即時型のアレルギー反応が重要であることが示されている。最近の研究から、アレルギー機序に関与するいくつかの遺伝子の多型が発症に関連することが明らかにされつつある7）。症状本疾患は小児および成人で特徴的な症状が異なる。乳幼児期では、哺乳障害や発育の遅れが見られる。学童期から青年期においては、腹痛、嘔気、嘔吐などの非特異的な症状を伴うことが多い。成人例では嚥下障害や食事のつかえ感を生じることが多く、food impactionと呼ばれる食物塊の食道への嵌頓を生じる例も見られる。しかし、胸焼けや呑酸などGERDに典型的な症状を主訴とすることもあり、症状のみから、GERDと鑑別することは困難である。最近、人間ドックなどの無症状者の検診例において、典型的な好酸球性食道炎の内視鏡像を呈し、生検で食道好酸球浸潤を認めるケースも見られるようになっている。診断本疾患の診断は、食道に起因するさまざまな症状を有する例に上部消化管内視鏡検査を行い、食道に特徴的な内視鏡所見を確認し、生検で食道上皮への好酸球浸潤（高倍率視野で15～20個以上）を認めることによってなされる。本邦で作成された診断基準（案）を表1に示す6）。胸部CTで食道壁の肥厚を指摘されることが診断の契機となることもある。末梢血の好酸球増多を示すことは少ない。末梢血IgEは約70%の症例で増加を認めるが、併存するアレルギー疾患の関与によるものが大きいと考えられ、本疾患に特異的なものではない8）。内視鏡で特徴的に認められる所見は縦走溝、リング、白色滲出物である。このうち、縦走溝は本疾患において最も典型的な画像所見であり、逆流性食道炎の際に認められる粘膜傷害（mucosal break）と鑑別可能である（図1）。以前の報告では約30%の症例では内視鏡的な異常を示さないと報告されていたが、最近の報告では90%以上の症例で上記のいずれかの内視鏡所見を示すことが報告されている9）。生検時の注意点として、食道粘膜における好酸球の分布は不均一であり、生検1個での診断感度は50%程度とされ、ガイドラインでは2～4個の生検が必要と示されている。表1を拡大する図1を拡大する米国のガイドラインによる好酸球性食道炎の診断プロセスを図2に示す10）。生検で食道好酸球浸潤を認めた場合、まず、薬剤性や感染性など二次性の原因を除外する。好酸球性食道炎は、消化管のうちで食道のみに好酸球浸潤を来すことが特徴であり、好酸球浸潤が食道のみでなく、胃や小腸へも認められた場合は、好酸球性胃腸炎と診断される。したがって、診断には胃・十二指腸からの生検も必要となる。次のステップとして、PPIの有効性の評価が行われる。高用量PPIの2ヵ月間投与後に再度、内視鏡検査・病理検査を行い、改善の認められた症例はPPI反応性食道好酸球浸潤と診断され、好酸球性食道炎とは区別されて扱われる。したがって、好酸球性食道炎の診断には、PPIが無効であることが含まれている。一方、本邦では、好酸球性食道炎がまれな疾患であり、多くの場合、PPIが有効であることから、PPIの有効性によって診断の区別をしていない。今後、疾患のより詳細な解析を踏まえて、新たな診断基準の作成が必要である。図2を拡大する治療食事療法と薬物療法が中心となる。食事療法としては、原因となる食物アレルゲンを除去することが有効であるとされており、欧米では成分栄養食やアレルゲンとなる頻度の高い6種類（牛乳、小麦、卵、大豆、ナッツ類、魚介類）の食品を除いた6種抗原除去食（six food elimination diet: SFED）が治療に用いられている。最近の食事療法に関するシステマティックレビューによると、成分栄養食で90.8%、SFEDで72.1%の症例で有効であったことが報告されている11）。一方、血清中の抗原特異的IgEや皮膚のプリックテストやパッチテストによって同定されたアレルゲンに対する食事療法は有効でないことが示されており、SFEDが有効であった場合は、1種類ずつ再開し、時間をかけて原因となる食物を同定する必要がある。また、入院中は食事療法が奏効しても、退院後の継続性に問題があることが指摘されている。日本人を対象とした有効性に関する報告はまだなされていない。上述のように、欧米のガイドラインでは好酸球性食道炎はPPIが無効であることが診断基準に含まれている。しかしながら、最近の検討ではPPIが酸分泌抑制効果以外に、免疫調節作用を有しており、食道への好酸球浸潤の誘導を抑制する効果を持つことが報告されている。また、酸性条件下では、病態に関与するサイトカイン（IL-13）の作用が増強することが示されており、PPIが好酸球性食道炎の病態改善に寄与することが推測されている。したがって、食道好酸球浸潤症例の治療にはPPIを第一選択として使用すべきと考えられる（保険適用外）。PPIが無効の場合は、ステロイド投与を行う。投与方法として、気管支喘息の治療に用いられる局所作用ステロイドであるフルチカゾンやブデソニドを吸入ではなく、口腔内に投薬し、唾液と共に嚥下させる方法による治療が行われている（保険適用外）。この方法は、内服による全身投与に比して、副作用の面からも有効であると考えられるが、その効果は必ずしも十分でないとする報告もある。局所作用ステロイドで十分な効果が得られない場合は、プレドニゾロンなどの全身作用ステロイドの投与が行われる（保険適用外）が、投与開始量や減量方法などについて、十分なコンセンサスは得られていない。投与の際は、副作用についての十分な注意が必要である。その他、抗アレルギー薬やロイコトリエン受容体拮抗薬などの治療成績が報告されているが、効果は限定的と考えられている。予後一般に、軽快と増悪を繰り返し、完全に治癒することは少ないとされる。これまでに悪性化の報告はなく、比較的予後は良好であると考えられているが、長期経過に関する報告はまだ少ないため、自然史については不明な点も多い。GERDとの鑑別のポイントGERDと好酸球性食道炎の臨床像の特徴を表2に示す。好酸球性食道炎は中年男性に好発し、アレルギー疾患の合併を半数以上に認め、食事のつかえ感が主訴となることが最も多いが、胸焼けや呑酸を訴えることもある。好酸球性食道炎では90%以上に内視鏡的に特徴的な所見を認めることが最近の報告で示されており、本疾患を念頭に置いて食道を詳細に観察することが重要である。また、GERD症状に対してPPIが有効でない症例においては、食道からの生検を行い、好酸球浸潤の有無を評価すべきである。GERDと好酸球性食道炎はオーバーラップすることもある（図3）。PPIはどちらの病態に対しても有効に作用することが示されており、PPI治療は第一選択となる。現在の欧米のガイドラインではPPI無効例のみを好酸球性食道炎と定義しているが、好酸球性食道炎とPPI反応性食道好酸球浸潤を症状、内視鏡像、病理像から鑑別することは困難であることが報告されており、疾患概念の見直しの必要性が指摘されている。表2を拡大する図3を拡大する引用文献1）Dellon ES, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:589-596.2）Furuta K, et al. J Gastroenterol. 2006;41:706-710.3）Fujishiro H, et al. J Gastroenterol. 2011;46:1142-1144.4）Shimura S, et al. Digestion. 2014（in press）.5）Kinoshita Y, et al. J Gastroenterol. 2013;48:333-339.6）木下芳一ほか. 日本消化器病学会雑誌. 2013;110:953-964.7）石村典久ほか. 分子消化器病. 2013;10:157-165.8）Ishimura N, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28:1306-1313.9）Ishimura N, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2014（in press）.10）Dellon ES, et al. Am J Gastroenterol. 2013;108:679-692.11）Arias A, et al. Gastroenterology. 2014;146:1639-1648.

三十二の段　幸福な医師人生同僚「それ、どっかにメモしておかないと！」中島「大丈夫、いつも考えていることやから」同僚「それにしても驚くなぁ」中島「そんなに感心せんでもエエがな」ひどく同僚に感心されたのは、私が幸福な職業人生を実現する4条件について説明した時のことです。たまたま、「自分に向いている職業とはどんなものだろう？」という話題になったときに、自説を披露したのです。私の考える幸福な職業人生実現のための4条件とは、1.その仕事を好きである2.その仕事が得意である3.自分が報われていると感ずること4.社会の役に立っていると感ずることです。この4条件を満たす職業につけば、きっと楽しく充実した人生を送れるであろう、と考えるわけです。たとえば、「手術が好きでしかも上手な外科医」などは1番目と2番目の条件を満たしています。さらに人も羨む高給取りであれば十分に報われているでしょうし、もちろん社会のお役に立っているのは間違いないところです。一方、ある予備校の先生が、「以前はパチスロで生活費を稼いでいたけど、虚しくてやめてしまった」というのをどこかで読んだことがありますが、「社会の役に立っている」という実感を持てなかったのでしょうね。われわれ医師は幸福な職業人生を送りやすいほうだと思いますが、それでも4条件が揃っている人は少数派ではないかと思います。安月給だとか、仕事が面白くないとか、いろいろな愚痴が耳に入ってきます。私の思いつく解決法は2つ。4条件を職業だけに求めるのではなく、人生トータルとして考えること。医師の仕事は人助けだと割り切り、趣味を楽しみ、株式投資かなんかで儲ける。これが1つ。もう1つは、患者さんに褒めてもらえるよう頑張ること。「先生、本当にありがとう！」「心から感謝します」そう言われれば、いくら安月給でも報われた気分です。「何年も悩んできたことが解決しました」「もっと早くこちらに来ていたら良かった」そう聞くと、なんだか自分が名医になった気がします。ま、あまりたいしたことのない解決法ではありますが。このテーマについては、近々、「充実した医師人生を送るために」というタイトルでワールド・カフェを行う予定なので、もし面白い意見が出たら、あらためて皆さんに紹介させていただきます。

　米国のメディケア支払請求のデータから、mid-level provider（ナースプラクティショナー［NP］や医師助手［PA］：医師から独立して活動できる医療専門職）が行っている処置の状況を調べた結果、皮膚科専門領域では54.8％に及ぶことが明らかになった。米国・シンシナティ大学のBrett Coldiron氏らが報告した。mid-level providerは本来、サービスが行き渡りにくい地域でプライマリ・ケアのサービスを提供することを目的に養成が始められたものであった。JAMA Dermatology誌オンライン版2014年8月11日号の掲載報告。　本検討では、mid-level providerによる困難で侵襲的、外科的な処置が現状でどれぐらい行われているかを調べるため、2012年のメディケア支払請求の外来診療分のデータを調べた。　データの中から、mid-level providerが単独で処置を行った支払分を特定した。　主な結果は以下のとおり。・2012年において、請求5,000件/処置を上限に調べた結果、400万件超の処置がNPやPA単独で行われていたことが明らかになった。・そのうち54.8％が、皮膚科専門領域分であった。　著者は以下のように見解を述べている。・本試験の所見は、安全性およびQOLに対して重要な意味を提供する。・近年、プライマリ・ケア医の不足から、mid-level providerの診療範囲の幅を拡大しようという議論がある。・単なるプライマリ・ケアにとどまらず、フォーマルな訓練を受けていない処置を含め、mid-level providerの診療範囲の拡大を図ることは賢明であると思われる。

　神経障害性疼痛は体性感覚神経系の障害に起因しているが、最近、HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）の関与が注目されている。インド・パンジャブ大学のShrutya Bhalla氏らは、スタチンと神経障害性疼痛に関する研究についてレビューを行い、臨床研究と基礎研究で相反する作用が報告されていることを示した。すなわち、興味深いことにスタチンには神経障害性疼痛の誘起と緩和という2つの役割があるという。著者らはその背後にあるメカニズムを説明し、2つの役割を理解するためにはさらなる研究が必要であるとまとめている。Journal of Pain誌オンライン版2014年7月30日号の掲載報告。　スタチンは、HMG-CoA還元酵素を阻害することによりコレステロール生合成における律速段階を阻害する。最近の研究では、スタチンがコレステロール低下作用に加え多面的な効果（pleiotropic action）を有することが示されていた。　研究グループは、神経障害性疼痛に対するスタチンの作用に関する研究をレビューした。　主な所見は以下のとおり。・基礎研究では、スタチンが神経障害の動物モデルにおいて神経障害性疼痛を減弱させることが示唆されている。・そのメカニズムとしては、抗炎症作用、抗酸化作用および神経調節作用などコレステロール非依存性作用が考えられている。・臨床研究では、スタチンの投与によって神経障害性疼痛が引き起こされることが示唆されており、コレステロール低下作用が神経障害性疼痛の誘因となる可能性が考えられた。

　筋萎縮性側索硬化症（ALS）と前頭側頭型認知症（bvFTD）は、認知・神経精神学的症状および運動症状が重複して現れる多系統の神経変性疾患である。この10年の間、認知および神経精神症状の発現過程に小脳の構造が関連するというエビデンスが示されているものの、長い間、小脳は正常な運動機能に重要なものとして知られてきた。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のRachel H. Tan氏らは、ALSとbvFTD患者の小脳領域の状況を明らかにし、特定の小脳萎縮領域が、両疾患に重複してみられる認知症状、神経精神および運動症状と関連しているか否かを検討した。その結果、ALS-bvFTDスペクトラムに小脳が重要な役割を担っており、ALS、ALS-bvFTD、bvFTDという3つの表現型すべてにおいて、それぞれが呈する症候と関連する小脳領域の萎縮が認められることを報告した。PLoS One誌オンライン版2014年8月21日号の掲載報告。　研究グループは、ALS-bvFTD患者の小脳領域の状況を明らかにし、特定の小脳萎縮領域が認知、神経精神および運動症状と関連しているか否かを把握するため検討を行った。ALS、ALS-bvFTD、bvFTDと診断された78例（大半はC9ORF72遺伝子異常なし）と健常対照を対象とし、認知、神経精神および機能の評価とともに、小脳小葉、小脳虫部、小脳脚の灰白質区域に関してvoxel-based morphometry（VBM）を用いた画像検査を行った。　主な結果は以下のとおり。・VBM解析により、ALS-bvFTD患者全体を通して小脳に有意な灰白質萎縮が認められた。・bvFTD患者では、上小脳脚において萎縮が優勢であった。・ALS患者では、下頭頂小脳と小脳虫部において萎縮が優勢であった。・ALS-bvFTD患者では、両方のパターンの萎縮が確認された。・Post-hoc共分散分析により、認知および神経精神症状はとくに小脳脚および上小葉の萎縮と関連していること、一方、運動症状は下頭頂小葉の萎縮とより関連していることが示された。・以上より、ALS-bvFTDスペクトラムに小脳は重要な役割を担っていることが示唆された。また、3つの表現型すべてがそれぞれの症候と関連する小脳領域の萎縮パターンを呈した。関連医療ニュース 若年発症統合失調症、脳の発達障害が明らかに 抗精神病薬が脳容積の減少に関与か 認知症、アルツハイマー型とレビー小体型の見分け方：金沢大学  担当者へのご意見箱はこちら

　降圧薬治療による心血管リスクの相対的な抑制効果は、ベースラインの絶対リスクの高低にかかわらずほぼ一定だが、絶対リスクの低下の程度は、ベースラインの絶対リスクが高いほど大きくなることが、スウェーデン・ウプサラ大学のJohan Sundstrom氏らBlood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration（BPLTTC）の検討で示された。この知見は、降圧薬治療は血圧の高い集団ではなく心血管リスクの高い集団をターゲットとすべきとの見解を支持するものだという。BPLTTCは本論文を、「リスクに基づくアプローチは、血圧に基づくアプローチよりも費用効果が優れるとともに、治療を要する患者数を減らし、薬剤費を抑制する一方で、脳卒中や心臓発作の回避数を増やす」と締めくくっている。Lancet誌2014年8月16日号掲載の報告。プラセボ群のデータでリスク予測式を開発　BPLTTCは、降圧薬治療で達成される相対的な心血管リスクの低下は、ベースラインの心血管リスクの程度が異なる集団間でほぼ同じであり、それゆえ絶対リスクの低下はベースラインの心血管リスクが高いサブグループのほうが大きいとの仮説を立て、これを検証する目的でメタ解析を行った。　解析には、降圧薬とプラセボ、あるいはより強力な降圧薬療法と弱い降圧薬療法の無作為化比較試験に参加した個々の患者データを用いた。主要評価項目は主要心血管イベント（脳卒中、心臓発作、心不全、心血管死）とした。　対象となった試験のプラセボ群のデータから開発されたリスク予測式を用いて、ベースラインの5年主要心血管リスクを、その程度によって4つのカテゴリーに分けた（＜11％、11～15％、15～21％、＞21％）。　11試験（26の治療群）に登録された6万7,475例が適格基準を満たした。このうち5万1,917例で、リスク予測式を用いてベースラインの心血管リスクの予測を行った。予測リスクが＜11％の群が2万5,480例、11～15％の群が1万2,544例、15～21％の群が8,287例、＞21％の群は5,606例で、全体の平均年齢は65.1歳、女性が44.5％を占めた。高リスク群ほど絶対リスク低下度が大きい、予測式は有用　ベースラインにおける全体の予測5年心血管イベントの絶対リスクの平均値は11.7％であり、各群の平均値は、＜11％群が6.0％、11～15％群が12.1％、15～21％群が17.7％、＞21％群は26.8％であった。プラセボ群の予測5年心血管リスクは11.5％であった。また、プラセボ群に比べ治療薬群は、平均血圧が5.4/3.1mmHg高かった。　フォローアップ期間中央値4.0年の時点で、4,167例（8％）が心血管イベントを発症した。5年間の降圧薬治療による心血管リスクの相対的な低下率は、ベースラインのリスクが低い群の順に18％、15％、13％、15％であり、群間に差はみられなかった（傾向性検定：p＝0.30）。　これに対し、5年間の降圧薬治療による1,000例当たりの心血管イベント予防数は、それぞれ14件、20件、24件、38件であり、絶対リスクはベースラインのリスクが高い群ほど大きく低下した（傾向性検定：p＝0.04）。　脳卒中、冠動脈心疾患、心不全、心血管死も、おおよそこれと同様のパターンを示したが、全死因死亡の絶対リスク低下はベースラインの高リスク群で大きいとはいえなかった。　著者は、「これらの結果は、すでに脂質異常症の治療で推奨されているように、降圧薬治療を決める際の情報として、ベースラインの心血管リスクの使用を支持するものであり、その手段として当リスク予測式は有用と考えられる」と指摘している。

　開発中の抗ウイルス薬GS-5806は、RSウイルス（RSV）感染健常人のウイルス量を減少させ、臨床症状の重症度を低下することが、米国・テネシー大学医学大学院のJohn P. DeVincenzo氏らの検討で示された。RSVは乳児の入院の主要な原因であり、重篤な疾患や死亡の原因としての認識が高まっているが、有効性が確認されている抗ウイルス治療はない。GS-5806は、ウイルスエンベロープの宿主細胞膜との融合を阻害することで、低ナノモル濃度でRSVの細胞内侵入を阻止する低分子量の経口薬である。NEJM誌2014年8月21日号掲載の報告。さまざまな用量をプラセボ対照無作為化試験で評価　研究グループは、RSVの臨床株を鼻腔内に接種された健常成人において、GS-5806の有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験を行った。　被験者には12日間のモニタリングが行われた。RSV感染検査で陽性または接種5日後のいずれか早いほうの時点で、GS-5806またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。治療薬群は、用量の違いで7つのコホートに分けた。　コホート1～4はGS-5806 50mgを初回投与後25mg/日を4日間投与、コホート5は50mgを初回投与後25mg/日を2日間投与、コホート6は100mgを1回のみ投与、コホート7は10mgを初回投与後5mg/日を4日間投与した。コホート5、6、7の用量選定は、コホート1～4のデータの中間解析後に行った。　主要評価項目は、ウイルス接種後12日間を通じ、薬剤の初回投与以降に採取した鼻洗浄サンプル中の定量的RT-PCRアッセイで測定したウイルス量の曲線下面積（AUC）とした。副次評価項目は、初回投与から5日間の鼻汁の総重量、患者が日誌に記した症状スコアの変化のAUCなどであった。ウイルス量の減少と症状の軽減の関連を証明　コホート1～4には78例が登録され、治療薬群に39例（平均年齢28.6歳、男性74.4％）、プラセボ群にも39例（25.0歳、76.9％）が割り付けられた。　コホート1～4のRSV感染が成立した54例では、治療薬群はプラセボ群に比べウイルス量が少なく（補正後の平均値：250.7 vs. 757.7 log10プラーク形成単位等量[PFUe]×時間/mL、p＜0.001）、鼻汁の総重量が低く（平均6.9 vs. 15.1g、p＝0.03）、症状スコアのベースライン時からの変化のAUCが小さかった（補正後の平均値：－20.2×時間 vs. 204.9×時間、p＝0.005）。コホート5、6、7でも結果はほぼ同様であった。GS-5806投与群で、好中球数の低下（15.4 vs. 0％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ値上昇（15.4 vs. 7.7％）などの有害事象の頻度がプラセボ群に比べ高かった。　また有害事象は、GS-5806投与群で好中球数の低下（コホート1～4 vs. プラセボ：15.4％ vs. 0％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ値上昇（同：15.4％ vs. 7.7％）などの頻度が高かった。　著者は、「健常成人を対象としたウイルス接種試験において、GS-5806治療はRSV量を低下させ、RSV感染による臨床症状の重症度を改善した」とまとめ、「この結果は、治療によるRSV量の減少が症状の重症度の軽減と関連することを示すものである」と指摘している。

虚血性脳卒中新規発症例に対する手術タイミングは重要な問題であるが、これまで不十分に扱われてきた。デンマーク・コペンハーゲン大学のMads E. Jorgensen氏らは、同国住民コホートで待機的非心臓手術を受けた約48万件の手術データを後ろ向きに解析し、とくに発作後9ヵ月未満で手術を行った場合は、脳卒中既往は術後の心血管系の有害転帰と関連することを明らかにした。また9ヵ月超でも、脳卒中を発症していない患者と比べるとそのリスクは高く一定に推移することが示された。著者らは「今回の結果は、今後のガイドラインにおいてリスクの時間依存性に注意を払う必要があることの根拠になると思われる」とまとめている。（JAMA誌2014年7月16日号掲載の報告より） 48万1,183件のデータを脳卒中発症から手術までの時間で層別化し評価　脳卒中発症から手術までの時間に関する安全性および重要性を評価する検討は、2005～2011年のデンマーク全国コホート研究のデータを用いて行われた。コホートには、20歳以上で待機的非心臓手術を受けた48万1,183件の手術患者のデータが含まれていた。脳卒中発症から手術までの時間で層別化し、術後30日間の主要心血管有害事象（MACE；虚血性脳卒中、急性心筋梗塞、心血管死を含む）と全死因死亡を、多変量ロジスティック回帰モデルを用いてオッズ比（OR）を算出して評価した。対象のうち、脳卒中既往患者は7,137例（1.5％）、非既往患者は47万4,046例であった。既往群は非既往群と比べて、平均年齢で16歳上回り（69.7歳vs. 53.7歳）、男性が多く（56.4％vs. 43.3％）、心血管系の治療歴と併存疾患を有する割合が高かった。また被験者が受けた手術回数の中央値は1回で、調査対象期間中に1回以上の手術を受けた人は、脳卒中既往群24.3％、非既往群21.4％であった。 主要心血管有害事象（MACE）、全死亡ともリスクは時間依存的傾向を示す　MACEの粗発生率は、1,000患者当たり脳卒中既往群54.4件（95％信頼区間[CI]：49.1～59.9）に対し、非既往群は4.1件（同：3.9～4.2）だった。非既往群との比較による既往群のMACEのORは、脳卒中から手術までの期間が3ヵ月未満の患者では14.23（95％CI：11.61～17.45）、3～6ヵ月未満では4.85（同：3.32～7.08）、6～12ヵ月未満では3.04（同：2.13～4.34）、12ヵ月以上では2.47（同：2.07～2.95）であった。MACEリスク（脳卒中から手術までの期間が3ヵ月未満）は、手術が低リスク（OR：9.96、95％CI：5.49～18.07）、中程度リスク（同：17.12、13.68～21.42）でも、高リスク（同：2.97、0.98～9.01）と比べて同程度か高いことが認められた（相互作用のp＝0.003）。同様の傾向は、30日死亡率でもみられた。脳卒中から手術までの期間が3ヵ月未満の患者の死亡ORは3.07（95％CI：2.30～4.09）、3～6ヵ月未満では1.97（同：1.22～3.19）、6～12ヵ月未満では1.45（同：0.95～2.20）、12ヵ月以上では1.46（同：1.21～1.77）であった。脳卒中のサブグループにおける3次回帰スプライン分析により、リスクは9ヵ月後で横ばいになることが裏付けられた。

佐田 政隆 氏徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部はじめにオメガ3系多価不飽和脂肪酸が動脈硬化性疾患の罹病率、死亡率を低下させることは、疫学ならびに前向き臨床研究で明らかとなった。また、オメガ3系多価不飽和脂肪酸がいかにして動脈硬化を予防するかについても、さまざまな研究が行われてきた。本稿では、オメガ3系多価不飽和脂肪酸の多面的な薬理作用に関して、特に動脈硬化予防の観点から概説したい。オメガ3系多価不飽和脂肪酸による心血管イベント抑制オメガ3系多価不飽和脂肪酸が動脈硬化を抑制する機序については、さまざまな研究が行われてきた。急性心筋梗塞の発症原因として、軽度な狭窄しかきたさない動脈硬化病変の破裂やびらんに起因する急性血栓性閉塞が注目されている。破綻した病変では、脂質コアの増大、被膜の菲薄化、平滑筋細胞数の減少、凝固能の亢進、コラーゲン含有量の減少、炎症細胞浸潤、タンパク分解酵素の発現亢進、プラーク内血管新生などが認められる。最近の分子生物学的研究から、オメガ3系脂肪酸が血管内皮細胞、炎症細胞、血小板に対して多面的作用を及ぼし、病変形成とプラークの不安定化を抑制して、プラーク破綻ならびにそれに引き続いて生ずる血栓性閉塞を予防している機序が解明されてきている。オメガ3系多価不飽和脂肪酸による内皮機能の改善オメガ3系多価不飽和脂肪酸の血管内皮機能改善効果は広く知られている。血管内皮細胞は、血管壁の管腔側を覆う一層の細胞群である。かつては単なる血液と血管壁との境界として考えられていたが、その後、多彩な生理的な機能を有することが明らかにされた。その代表的な機能には、抗血栓作用、血管透過性の制御、さらに血管緊張度や内腔径の調節作用がある。血管内皮細胞は、一酸化窒素（NO）をはじめとする血管拡張物質やエンドセリンなどの血管収縮物質を分泌し、血管の恒常性維持に大きな役割を果たす。生活習慣病は、この内皮機能を障害することによって動脈硬化発症の契機になると考えられている。各種の動脈硬化危険因子は、血管機能を障害することが知られている。現在、いろいろな血管機能検査が開発されてきているが、その中でも、血管内皮機能検査は動脈硬化性の早期の変化を検出するのに有用である。冠動脈疾患患者を対象にして、オメガ3系多価不飽和脂肪酸6週間投与の前後に前腕血流を測定した臨床研究が報告されている。オメガ3系多価不飽和脂肪酸の長期投与により前腕血流の増加がみられ、この効果は、L-NMMAを用いて一酸化窒素合成酵素（NOS）を阻害することでキャンセルされた｡EPAの長期投与により内皮機能が改善し、NO産生が亢進したと考えられる1）。オメガ3系不飽和脂肪酸が内皮機能を改善する機序に関しては、内皮型NO合成酵素（eNOS）のタンパクレベルならびに活性が増加することが報告されている（本誌p.14図を参照）2）。また、培養内皮細胞を用いた検討では、オメガ3系多価不飽和脂肪酸によってeNOSが細胞膜のカベオラから解離し、細胞質に移行することでCa2+非依存性に活性化され、NO産生を亢進させると報告されている3）。オメガ3系多価不飽和脂肪酸による抗血小板作用プラークが破綻して血栓性閉塞が生ずると急性心筋梗塞が発症する。オメガ3系多価不飽和脂肪酸は、この血栓形成の足場となる血小板凝集を抑制することにより血栓形成を抑制し、心血管イベントの発生抑制に寄与すると考えられる。Ex vivoにおいて、コラーゲンならびにADPによって誘発される血小板凝集をオメガ3系脂肪酸は抑制する。オメガ3系多価不飽和脂肪酸単独でも血小板凝集能を抑制するが、クロピドグレルなどのチエノピリジン系薬剤に対する上乗せ効果も認められている。注目すべきことには、オメガ3系不飽和脂肪酸は、単独投与ならびにチエノピリジン系薬剤との併用において、出血時間を延長させることがなかったと報告されている。出血の危険性を増加させることなく、血小板凝集を抑制することができることになり、オメガ3系多価不飽和脂肪酸は臨床的に大変有用であると考えられる。オメガ3系多価不飽和脂肪酸による抗血小板作用の機序としては、トロンボキサンA2 （TXA2）の産生抑制が報告されている。血小板内でオメガ6系多価不飽和脂肪酸であるアラキドン酸からTXA2が生成され、血小板内のCa2+濃度が上昇することで凝集することが知られている。アスピリンの抗血小板作用は、TXA2の産生に関与するシクロオキシゲナーゼ（COX）を抑制することによる。オメガ3系多価不飽和脂肪酸は、アラキドン酸と競合することでTXA2の産生を減少させ、抗血小板機能を発揮すると考えられている。オメガ3系脂肪酸による抗炎症作用オメガ3系多価不飽和脂肪酸が、マクロファージの内皮細胞への接着やローリングを抑制し、抗炎症作用を有することは広く知られている4）。その分子機序としては、VCAM-1、ICAM-1、E-selectinなどの接着因子4）やIL-1、IL-8などのケモカインの発現を低下させることが報告されている。近年、オメガ3系多価不飽和脂肪酸の抗炎症効果の機序としては、いろいろな分子機構が報告されている。オメガ6系多価不飽和脂肪酸であるアラキドン酸は、炎症惹起物質として知られるTXA2や、ロイコトリエンB4（LTB4）などの脂質メディエーターに変換される。一方、オメガ3系多価不飽和脂肪酸からは、TXA2の代わりにTXA3、LTB4の代わりにLTB5が産生される。TXA3やLTB5は、生理活性をほとんど有さないことが報告されている。また、オメガ3系多価不飽和脂肪酸からは、抗血小板作用、血管拡張作用を有するプロスタサイクリン（PGI）2の代わりにPGI3が生成されるが、PGI3はPGI2と同等の生理活性作用を有している（図）。また最近では、脂肪酸代謝物の包括的メタボローム解析から、オメガ3系不飽和脂肪酸由来の、新しい抗炎症性脂質メディエーターも同定されている。オメガ3系不飽和脂肪酸に、チトクロームP450あるいはメチル化されたCOX-2が作用することで生成される18R-HEPEに、5-リポキシゲナーゼが働くとレゾルビンEが生成する5）。レゾルビンEは強力な抗炎症作用を発揮する5）。オメガ3系多価不飽和脂肪酸からは、この他にもレゾルビンDやプロテクチンDなどの抗炎症性の生理活性物質が生成される。これらの物質は急性炎症の収束への関与が示唆されており、オメガ3系不飽和脂肪酸の多彩な動脈硬化抑制作用に関与している可能性が示唆されている。Peroxisome proliferator-activated receptor（PPAR）αは、炎症のさまざまなシグナル伝達との相互作用により炎症反応を調節している核内受容体であるが、EPAは血管内皮細胞やマクロファージのPPARαの発現や活性を強めているという報告がある6）。野生型のマウスでは、EPAが血管内皮においてNF-κBの活性を抑制したが、PPARα欠損マウスではこの現象は認められなかったという7）。さらに最近では、各種脂肪酸が細胞膜表面の受容体のリガンドとして特異的に作用することも報告されている。GPR120では、オメガ3系多価不飽和脂肪酸であるドコサヘキサエン酸（DHA）を含む長鎖脂肪酸がアゴニストとして作用し、腸管細胞からインクレチンの1つであるglucagon-like peptide（GLP）-1の分泌を促すことが報告されている8）。GLP-1は膵臓からグルカゴンの分泌を抑制し、インスリンの分泌を促進して血糖値の上昇を抑制するほか、心血管系などにさまざまな生理作用を持つことで、最近特に注目されている。また、マクロファージや脂肪細胞におけるGPR120の新たな作用が報告され、オメガ3系脂肪酸による抗炎症作用機序の一端が明らかになった9）。マクロファージ細胞株RAW264.7にもGPR120の発現が認められ、GPRアゴニスト（GW9508）、あるいはDHAによる刺激をしたところ、lipopolysaccharide（LPS）依存性の炎症性サイトカイン分泌が有意に抑制された9）。この作用機序として、GPR120に結合するβ-arrestin-2を介するシグナルが、LPS受容体TLR4による炎症性シグナルを阻害することが報告されている。GPR120欠損マウスの腹腔内脂肪組織から単離した間質性血管分画では、野生型と比較して、オメガ3系多価不飽和脂肪酸による炎症性サイトカイン分泌抑制作用が著しく減弱していた。生体内でも同様のことが起こっており、炎症性マクロファージの活性抑制作用によって、インスリン抵抗性改善につながることが示唆された9）。また、オメガ3系多価不飽和脂肪酸によって、脂肪細胞からアディポネクチンの分泌が増加するという報告もある10）。アディポネクチンには、抗炎症作用やインスリン感受性改善作用が報告されており、オメガ3系多価不飽和脂肪酸による血中アディポネクチン上昇も、生体における抗炎症効果に反映しているのかもしれない。図　プロスタノイドの代謝経路細胞膜からアラキドン酸が切り出され、プロスタノイドと総称される、プロスタグランジンやロイコトリエンといった生理活性物質が生成される。オメガ3系不飽和脂肪酸は、TXA2の代わりに活性の少ないTXA3、LTB4の代わりにLTB5に変換される。血管拡張作用や抗炎症効果を持つPGI2の代わりにPGI3が作成されるが、PGI3はPGI2と同等の強い活性を有している。画像を拡大する抗動脈硬化作用われわれは高純度EPAが動脈硬化モデルマウスであるApoE欠損マウスならびにLDL受容体欠損マウスで、動脈硬化の進展を抑制することを報告した4）。高純度EPAの投与により大動脈壁の動脈硬化領域が減少し（本誌p.18図3を参照）、プラークの質が変化した。プラークの不安定性を規定する重要な因子の1つは、プラークの表面を覆う線維性被膜の厚さであり、線維性被膜の菲薄化がプラークの破綻につながる。線維性被膜は、EPA群で対照群に比べ有意に肥厚し、マクロファージの浸潤はEPA群で対照群に比べ有意に低下した。またSirius-red染色では、対照群に比べてEPA群では動脈硬化病変のコラーゲン含有量が有意に増加し、プラークの安定化に寄与していることが示された（本誌p.18図4を参照）。その機序として、EPAを前投与した細胞では、VCAM-1、ICAM-1などの接着因子の発現が抑制された。また、プラークの不安定化に寄与すると考えられるマクロファージからのMMP-2、MMP-9の発現はオメガ3系不飽和脂肪酸によって抑制された4）。さらに、ヒトの頸動脈プラークの内膜切除標本を組織学的に解析した研究でも、オメガ3系多価不飽和脂肪酸の投与によって、動脈病変が安定化することが示されている11, 12）。おわりにオメガ3系多価不飽和脂肪酸は、このように多岐にわたって心血管系に望ましい効果をもたらす。スタチンやレニン・アンジオテンシン系抑制薬の2次予防、1次予防効果は確立しているが、その抑制効果には限界があり、現在“残余リスク”として問題になっており、適切な追加治療法を見いだす必要がある。今後は、血中LDL濃度、HbA1c、血圧などと並んで血中オメガ3系多価不飽和脂肪酸濃度が測定されて、低い人には有効な補充療法が行われる時代が到来するかもしれない。食品から補充しなくても、高純度製剤が医薬品として処方されることは大変ありがたい。オメガ3系不飽和脂肪酸の薬理作用をよく理解して、必要な症例に有効な処方がなされ、イベント抑制につながることが期待される。文献1）Tagawa H et al. Long-term treatment with eicosapentaenoic acid augments both nitric oxide-mediated and non-nitric oxide-mediated endothelium-dependent forearm vasodilatation in patients with coronary artery disease. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33: 633-640.2）Chen J et al. Omega-3 fatty acids prevent pressure overload-induced cardiac fibrosis through activation of cyclic gmp/protein kinase g signaling in cardiac fibroblasts. Circulation 2011;123: 584-593.3）Omura M et al. Eicosapentaenoic acid (epa)induces ca(2+)-independent activation and translocation of endothelial nitric oxide synthase and endothelium-dependent vasorelaxation. FEBS Lett 2001; 487: 361-366.4）Matsumoto M et al. Orally administered eicosapentaenoic acid reduces and stabilizes atherosclerotic lesions in apoe-deficient mice.Atherosclerosis 2008; 197: 524-533.5）Arita M et al. Stereochemical assignment,antiinflammatory properties, and receptor for the omega-3 lipid mediator resolvin e1. J Exp Med 2005; 201: 713-722.6）Michaud SE, Renier G. Direct regulatory effect of fatty acids on macrophage lipoprotein lipase:Potential role of ppars. Diabetes 2001; 50: 660-666.7）Mishra A et al. Oxidized omega-3 fatty acids inhibit nf-kappab activation via a pparalphadependent pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1621-1627.8）Hirasawa A et al. Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through gpr120. Nat Med 2005; 11: 90-94.9）Oh DY et al. Gpr120 is an omega-3 fatty acid receptor mediating potent anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects. Cell 2010; 142: 687-698.10）Itoh M et al. Increased adiponectin secretion by highly purified eicosapentaenoic acid in rodent models of obesity and human obese subjects.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 1918-1925.11）Cawood AL et al. Eicosapentaenoic acid (epa)from highly concentrated n-3 fatty acid ethyl esters is incorporated into advanced atherosclerotic plaques and higher plaque epa is associated with decreased plaque inflammation and increased stability. Atherosclerosis 2010;212: 252-259.12）Thies F et al. Association of n-3 polyunsaturated fatty acids with stability of atherosclerotic plaques: A randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 477-485.

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者寝つきが悪くて、ほぼ毎晩、寝酒をしているんです。医師そうなんですか（心配そうな顔で）。患者飲まないと眠れない気がして。けど、肝臓も心配で…医師確かに、お酒を飲むと、寝つきはよくなるんです。でも、数時間すると体内のアルコールは代謝されて、アセトアルデヒドという悪い物資になります。患者アセトアルデヒド？医師そうです。その影響で、浅い眠りになって、途中で起きたりします。患者私も眠りが浅くて、途中でよく起きます。医師それに、お酒を飲み過ぎていると、トイレにもよくいきますしね。患者なるほど。寝酒以外で、寝つきがよくなる方法がありますか？医師ありますよ。一緒に作戦を考えていきましょう。●ポイント寝酒の代替として、睡眠衛生があることを紹介し、一緒に作戦を立てます