日本人女性の集団ベース前向きコホート研究では、大豆やイソフラボンの摂取が子宮内膜がんの発症リスクを防ぐ関連性は認められないことが、国立がん研究センター・がん予防・検診研究センターのSanjeev Budhathoki氏らの報告によって明らかとなった。BJOG誌オンライン版2014年6月18日号掲載の報告。　西洋人と比較し、日本人の大豆食品の消費量は非常に高く、子宮内膜がんの発症率も低い。そこで、日本人女性において、子宮内膜がんと大豆食品およびイソフラボンの摂取の間に関連性があるかについて調査を行った。　研究デザインは、前向きコホート試験であり、日本国内の10の保健所の管轄地域において試験を行った。対象は、5年間の追跡アンケート調査を行った45歳から74歳の女性4万9,121人である。1995年から1998年の間に、自記式の食物摂取頻度調査票によって、大豆食品だけでなく他の食品の摂取についても評価した。Cox比例ハザード回帰モデルは、ハザード比（HR)および95%信頼区間（CI)を推定するために使用した。主なアウトカム指標は、子宮内膜がんの発症率である。　主な結果は以下のとおり。・平均12.1年の追跡期間の間、新たに112人が子宮内膜がんと診断された。・大豆食品やイソフラボンのエネルギー調整後の摂取量は、子宮内膜がんの発症リスクと関連していなかった。・大豆食品の摂取量が1日25gの増加当たりの多変量調整後HRは1.02 （95%CI：0.94～1.10)であり、1日15g当たりのイソフラボン摂取量に対応する値では、1.01（95%CI:：0.84～1.22)であった。

　英国・南エセックスパートナーシップ大学NHS財団トラストのFrank M C Besag氏は、出産可能年齢女性の注意欠如・多動症（ADHD）薬物治療に関する課題を提起した。ADHDに対する薬物治療が胎児や新生児に及ぼす影響に関する情報が少ないとしたうえで、治療継続あるいは治療中止が母子に及ぼす影響を慎重に考慮することの重要性を強調している。Drug Safety誌2014年6月号の掲載報告。　著者は、「ADHDは小児およびティーンエージャーだけでなく、成人でも一般的という認識が浸透しつつある。このため、本疾患の治療を受けている出産可能年齢女性の数が増えているが、妊娠中および授乳中の薬物治療が懸念されるなか、ADHDに対する薬物治療が胎児や新生児に及ぼす影響に関する情報があまりに少ない点は注目に値する」として、下記のような提言を行った。・ADHDに関連する衝動性は予期せぬ妊娠の増加を招くであろう。妊娠中および授乳中のADHD治療は乳児に不利な影響を及ぼすと推察されるが、治療中止や不適切な治療もまた母子を危険な状態に陥らせる可能性がある。・妊娠期間中の薬力学と薬物動態の変化は、有効性と薬剤濃度の両方に影響しうる。しかし繰り返しとなるが、これに関して利用可能な指針はない。米国FDAはADHD薬物治療を胎児危険度分類の「カテゴリーC」とし、有害または有害でないことを確定するには十分な情報がないとしている。・公開情報は限定的だが、少なくともメチルフェニデートにおいて、胎児奇形のリスク、薬剤の乳汁排泄量、新生児摂取量はきわめて低いようである。・臨床医と患者には、以下のような3つの疑問が起こると思われる。　「妊娠前、妊娠中にADHD薬物治療を中止すべきか、あるいは継続すべきか？」　「妊娠経過中または出産後にADHDに対する治療用量を調整すべきか？」　「授乳してよいか、それとも控えるべきか？」・ADHDに対する薬物治療の中止は母子をリスクにさらしうることから、子供へのリスクを考えて治療継続を考慮すべきである。・データは依然として不十分であるが、子供へのリスクは少なくともメチルフェニデートについてはきわめて小さいと思われる。ただし最近、メチルフェニデートより流産により胎児を失う割合が増加するというエビデンスが示されている。・出産可能年齢女性のADHD治療に関する議論はオープンかつ正直にバランスをとりながら行うべきで、治療継続が子供にもたらす可能性のあるリスクに関する情報不足を認め、また治療中止に伴って母子に起こりうるリスクにも注意を払うべきである。 関連医療ニュース 成人ADHDをどう見極める メチルフェニデートへの反応性、ADHDサブタイプで異なる 抗精神病薬治療中の若者、3割がADHD  担当者へのご意見箱はこちら

　パーキンソン病の初期治療は、レボドパ単独療法がレボドパ併用療法（ドパミンアゴニストまたはモノアミン酸化酵素B阻害薬[MAOBI]）よりもごくわずかではあるが、患者評価の運動能スコアについて持続的有益性があることが示された。また初回併用療法としてはMAOBI併用がドパミンアゴニスト併用よりも有効であった。英国・バーミンガム大学PD MED共同研究グループが非盲検プラグマティック無作為化試験の結果、報告した。これまでパーキンソン病の早期患者について、レボドパ、ドパミンアゴニスト、MAOBIの3種のうちどれを初期治療として用いることが有用なのか確認されていなかった。Lancet誌オンライン2014年6月11日号掲載の報告。レボドパvs.ドパミンアゴニストvs. MAOBI　研究グループは3種のうち、どれが長期の症状コントロールおよび最良のQOLに有効なのかを明らかにするため、新規にパーキンソン病を診断された患者を対象に試験を行った。　被験者はバーミンガム大学の電話コールセンターサービスにより無作為に1対1対1の割合で、レボドパ併用療法（ドパミンアゴニストまたはMAOBI）もしくはレボドパ単独療法に割り付けられた。　主要アウトカムは、39項目からなる患者評価パーキンソン病質問票（PDQ-39）で評価した運動能力であった。またパーキンソン病のQOLへの影響を評価（範囲：0～100、6ポイント差以上を意味があると規定）し、費用対コストも評価した。分析はintention to treatにて行われた。7年間の運動能スコアの平均差、レボドパ単独群が有意に高値を維持　2000年11月9日～2009年12月22日に、1,620例の患者が各試験群に割り付けられた（レボドパ群：528例、ドパミンアゴニスト群632例、MAOBI群460例）。　追跡期間中央値3年においてPDQ-39運動能スコアは、レボドパ単独群がレボドパ併用療法群よりも平均1.8点（95％信頼区間[CI]：0.5～3.0、p＝0.005）良好で、7年の観察期間中、この有益性についての増減はみられなかった。またMAOBI群とドパミンアゴニスト群の比較では、MAOBI群が平均1.4点（同：0.0～2.9、p＝0.05）良好であった。　副次アウトカムのEQ-5Dスコア（一般的なQOL測定指標）は、レボドパ単独群がレボドパ併用群よりも平均0.03点（95％CI：0.01～0.05、p＝0.0002）良好だった。認知機能障害（ハザード比[HR]：0.81、95％CI：0.61～1.08、p＝0.14）、施設への入所（同：0.86、0.63～1.18、p＝0.4）、死亡（同：0.85、0.69～1.06、p＝0.17）とも有意差はみられなかったが、いずれのCI上限値ともにレボドパ単独群がレボドパ併用群よりも大幅に高値であった。　副作用により試験薬を中断したのは、レボドパ群11/528例（2％）であったのに対し、ドパミンアゴニスト群は179/632例（28％）、MAOBI群は104/460例（23％）であった（p＜0.0001）。

　心血管疾患または複数の心血管系リスク因子を有する閉塞性睡眠時無呼吸患者に対して、夜間酸素補給ではなく持続的気道陽圧（CPAP）療法を行うことで、血圧の有意な低下に結びつくことが示された。米国・退役軍人ボストンヘルスケアのDaniel J. Gottlieb氏らが無作為化試験の結果、報告した。閉塞性睡眠時無呼吸は、高血圧、炎症、心血管リスクの増大と関連している。CPAPは血圧を低下するが、アドヒアランス不良の頻度が高く、その有益性について従来リスク因子の管理を上回るのか不明であった。NEJM誌2014年6月12日号掲載の報告より。心血管リスクマーカーに及ぼす効果を評価　研究グループは、睡眠時無呼吸に続発する心血管疾患は、間欠的な低酸素血症が原因となっている可能性があるとして、夜間酸素補給vs. CPAPの心血管リスクマーカーに及ぼす効果を評価した。　試験は2010年2月～2012年1月に4施設で行われ、冠動脈疾患または複数の心血管リスク因子を有し、睡眠時無呼吸が認められた45～75歳の患者を登録して行われた。　睡眠時無呼吸スクリーニングはベルリン質問票を用いて行い、また診断を確定するため在宅睡眠検査も行われた。　上記適格患者のうち、1時間当たりの無呼吸低呼吸指数（AHI）が15～50の患者を、睡眠衛生および健康的なライフスタイルについての教育のみを受ける群（対照群）と、同教育に加えてCPAPまたは夜間酸素補給を受ける群に無作為に割り付けた。　ベースライン時と試験介入開始後12週時点で、心血管リスクの評価を行った。主要アウトカムは、24時間の平均動脈圧とした。12週時点、CPAP群の血圧が有意に低下　318例が無作為化を受け、281例（88％）がベースライン時と追跡調査時の血圧評価（ABPMによる）を完了した（対照群97例、CPAP群90例、夜間酸素補給群94例）。　12週時点の24時間平均動脈圧はCPAP群が、対照群よりも低く（－2.4mmHg、95％信頼区間[CI]：－4.7～－0.1、p＝0.04）、また夜間酸素補給群と比べても低かった（－2.8mmHg、95％CI：－5.1～－0.5、p=0.02）。　24時間平均動脈圧について、対照群と夜間酸素補給群との間に有意差は認められなかった。　また欠測データの影響を評価するため、複数の外挿法を用いて感度分析を行ったが、主要解析の結果に変化はみられなかった。

　母斑はホルモンに関連することが示唆されている。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のMingfeng Zhang氏らは、母斑は血漿ホルモン値の表現型マーカーとなり、乳がんリスクを予測するのではないかと仮説を立て検証研究を行った。その結果、母斑数は血漿ホルモン値を反映し、既知の因子とは独立した乳がんリスクの予測因子となりうることを報告した。PLOS Medicine 誌2014年6月10日号の掲載報告。　検討は、「看護師健康調査」に参加し24年間（1986～2010年）追跡を受けた7万4,523例を対象に行われた。　乳がんを診断された被験者を特定し、母斑数を調べ、既知の乳がんリスク因子で補正したモデルを用いて、母斑数別に乳がんの相対リスクを推算した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中、侵襲性乳がんを診断された被験者は、総計5,483例であった。・母斑がなかった被験者と比較して、その数が多くなるほど、乳がんリスクは増大することが明らかになった。・多変量補正ハザード比は、母斑数1～5個で1.04（95％信頼区間[CI]：0.98～1.10）、6～14個で1.15（同：1.00～1.31）、15個以上で1.35（同：1.04～1.74）であった（連続傾向p＝0.003）。・追跡期間24年間における乳がん発生の絶対リスクは、母斑なしの8.48％から、母斑数増大に伴い増大がみられた。すなわち、母斑数1～5個で8.82％（95％CI：8.31～9.33％）、6～14個で9.75％（同：8.48～11.11％）、15個以上で11.4％（同：8.82～14.76％）であった。・また、母斑数と乳がんリスク増大との関連性は、エストロゲン受容体（ER）陽性腫瘍例においてのみ認められた。母斑数5個についての多変量ハザード比は、ER＋/プロゲステロン受容体（PR）陽性腫瘍では1.09（95％CI：1.02～1.16）、ER＋/PR－腫瘍では1.08（同：0.94～1.24）、ER－/PR－腫瘍では0.99（同：0.86～1.15）であった。・また、閉経後でホルモン補充療法を受けていなかった被験者（611例）のサブグループにおいて、血漿ホルモン値を母斑数別に調べた結果、閉経後では6個以上の母斑があると、母斑がない被験者と比べて、遊離エストラジオール値が45.5％高く、遊離テストステロン値は47.7％高かった。・362例の乳がん被験者と適合対照611例のサブグループ解析において、母斑5個ごとの多変量補正後オッズ比は1.25（95％CI：0.89～1.74）から、血漿ホルモン値補正後は1.16（同：0.83～1.64）に低下した。・なお本研究は、母斑数が自己申告であること、試験が白人女性に限られており限定的で、試験結果がすべての集団に適用できるとは限らない。

eGFRの短期間での低下はそれがたとえ小さくてもESRDと死亡に関係することを170万人のデータのメタ解析で示している。　従来の疫学研究では腎機能は血清クレアチニンで評価せざるを得なかったが、eGFRという指標を導入することにより、より軽微な腎機能の変化と予後の関係を検討することができるようになった。このことは、腎疾患の臨床上きわめて重要なことである。　現在、腎疾患の予後を検証する臨床研究におけるハードエンドポイントには、血清クレアチニンの倍化または透析導入が採用されることが多い。　この血清クレアチニンの倍化はeGFRにしたら50～60％の低下に相当する。ここまでのeGFRの低下があれば、予後が悪いということは常識的に納得できることである。しかし、本論文ではeGFRのわずか30％の低下でもESRD発症のHRは5.4と有意に高くなることが示された。　このことは、今後、腎疾患の臨床研究では血清クレアチニンの倍化に代わるeGFRによる、より適切なエンドポイントを検討する必要性を示している。

第9回：外来で出会う潜在性の消化管出血へのアプローチをどのように行うか？ 外来診療の中で、採血を行った際に鉄欠乏性貧血を偶然発見する、大腸がんのスクリーニング検査で便潜血検査を行うと陽性であった、といったことはしばしば経験することだと思います。しかし、出血源を正しく評価するためにどのようにアプローチしていくかは、検査の侵襲性の問題もあり、頭を悩ませることも時にはあるかと思います。原因の検索のために確立された評価法を確認することで、このよくある問題に対する診療の一助となれば幸いです。 以下、 American Family Physician　2013年3月15日号1）より潜在性消化管出血1.概要潜在性消化管出血とは、明らかな出血は認められないが便潜血検査が陽性である消化管出血、または便潜血検査の結果に限らず鉄欠乏性貧血を認めている消化管出血と定義される。消化管出血の段階的な評価は確立されており、上下部内視鏡で消化管出血が診断つく人は48～71%に上る。繰り返し上下部の内視鏡で精査されて、見逃されていた病変が見つかる人は、出血が再発する患者の中で35%程度いる。もし上下部内視鏡で診断がつかない場合はカプセル内視鏡を行うことで、病変の診断率は61～74%に及ぶ。便潜血検査が陽性でも、詳細な評価を行わずして、低用量アスピリンや抗凝固薬が原因であるとしてはならない。2.病因上部消化管から小腸にかけての出血が鉄欠乏性貧血の原因となることが多い。 上部消化管（頻度：29～56%）食道炎、食道裂孔ヘルニア、胃十二指腸潰瘍、血管拡張、胃がん、胃前庭部毛細血管拡張症 大腸病変（頻度：20～30％）大腸ポリープ、大腸がん、血管拡張症、腸炎 上下部消化管の同時性の出血（1～17%） 出血源不明（29～52％）年齢での出血の原因としての頻度は、 40歳以下小腸腫瘤（最も原因として多い）、Celiac病、クローン病 40歳以上血管拡張、NSAIDsが最もcommon まれな原因感染（鈎虫）、長距離走（⇒内臓の血流が増加し、相対的に腸管の虚血が起こると考えられている）3.病歴と身体診察消化管出血、手術の既往または病因の聴取が重要な診断の手掛かりとなる。体重減少は、悪性腫瘍を示唆し、アスピリンや他のNSAIDs使用者の腹痛は、潰瘍性の粘膜障害を示唆する。抗凝固剤や、抗血小板剤は出血を引き起こす可能性がある。消化管出血の家族歴では遺伝性出血性血管拡張（唇、舌、手掌に血管拡張）、青色ゴム母斑症候群（Blue rubber bleb nevus syndrome：BRBNS　皮膚・腸管・軟部組織の静脈奇形）を示唆するかもしれない。胃のバイパス術は鉄吸収不良を引き起こす。肝疾患の既往や肝の出血斑は門脈圧亢進性胃症・腸症を示唆している。その他の有用な身体所見として、ヘルペス状皮膚炎（celiac病）、結節紅斑（クローン病）、委縮した舌とスプーン上の爪（Plummer-Vinson症候群）、過伸展した関節と眼球と歯の奇形（Ehlers-Danlos症候群）、口唇の斑点（Peutz-Jeghers症候群）などが挙げられる。4.診断的検査診断法の選択・流れは臨床的に疑う疾患の種類と随伴症状によって決められる。上部消化管出血（Vater乳頭近位部までの出血）は上部消化管内視鏡により診断が可能である。小腸近位部の出血はダブルバルーン内視鏡で診断が行える。小腸の中～遠位部の出血はカプセル内視鏡、バルーン内視鏡とCT検査で診断が可能である。下部消化管 （大腸出血）は下部消化管内視鏡で診断を行う。術中に行う内視鏡検査は前述した方法でもなお出血源が特定できず、出血が再発している患者に対しての選択肢として考えられる。5.評価方法・便潜血検査陽性で鉄欠乏性貧血を認めない場合アメリカ消化器病学会では段階的な評価を提唱している。 ・便潜血検査が陽性有無に限らず、鉄欠乏性貧血を認める場合男性と閉経後女性では消化管より出血していると想定できる。閉経前女性であれば月経による出血の可能性も考慮する。しかしながら、この集団においてはがんも含む大腸、上部消化管の病変の報告もある。 すべての患者において腸管外の出血（鼻出血、血尿、産科的出血）の評価は行わなければならない。※本内容は、プライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Bull-Henry K, et al. Am Fam Physician. 2013; 87:430-436.

　高血圧は色覚障害の発症に関わるのだろうか。埼玉県立医科大学眼科の庄司 拓平氏らは、日本の中年男性における血圧と後天性色覚障害の有病率の関連を検討した。その結果、中年における高血圧が視覚神経機能に負の影響を与える可能性があることが示唆された。American Journal of Hypertension誌オンライン版2014年6月4日号に掲載。　著者らは、参加者に色覚検査、眼科検査、標準的な面接、身体検査、静脈血の血液検査を実施し、心血管疾患の危険因子を血液・身体検査の結果と面接によって判断した。BMI、脂質異常症、糖尿病、白内障、緑内障、喫煙状況、飲酒状況の調整後にロジスティック回帰分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・1,042人のうち872人が適格とされた。・Lanthony低彩度15ヒューテストでは130人が、またFarnsworth-Munsell 100ヒューテストでは31人が後天性色覚障害と診断された。・拡張期血圧は、100ヒューテストによる後天性色覚障害患者（10mmHg増加に対する調整オッズ比：1.42、95%CI：1.00～2.02）、15ヒューテストによる後天性色覚障害患者（同オッズ比：1.25、95%CI：1.04～1.51）の両方に有意に関連していた。・最も血圧が低いカテゴリー（収縮期血圧120mmHg未満かつ拡張期血圧80mmHg未満）に対する、最も血圧が高いカテゴリー（収縮期血圧160mmHg以上かつ拡張期血圧100mmHg以上）の多変量調整オッズ比は、100ヒューテストによる後天性色覚障害患者で7.13（95％CI：1.72～27.88）、15ヒューテストによる後天性色覚障害患者で4.37（95％CI：1.69～11.03）であった。傾向検定は両解析とも有意であった（p＜0.05）。

　統合失調症患者のうち抗精神病薬が無効の治療抵抗性患者は20～25％を占めると推定されている。漢方薬の抑肝散は、D2および5-HT1Aの部分的作用、5-HT2Aとグルタミン酸の拮抗作用を有しており、最近行われた試験において、認知症やその他の神経精神症状と関連した行動および精神症状の治療において、安全かつ有用であることが示されていた。今回、島根大学の宮岡 剛氏らによる多施設共同二重盲検プラセボ対照の無作為化試験の結果、治療抵抗性統合失調症に対する漢方薬「抑肝散」の有用性が実証された。結果を踏まえて著者は、「抑肝散は、治療抵抗性統合失調症の補助的治療戦略となりうることが示された。とくに、興奮や敵愾心の症状改善に有用と思われる」とまとめている。Psychopharmacology誌オンライン版2014年6月13日号の掲載報告。治療抵抗性統合失調症に漢方薬の抑肝散の有効性と安全性　研究グループは、漢方薬である抑肝散の治療抵抗性統合失調症患者に対する有効性と安全性を評価した。試験は2010年5月～2012年8月に行われ、日本国内34の精神科病院から抗精神病薬治療を受けている入院患者120例が試験に参加した。追跡期間は4週間で、精神病理について陽性・陰性症状尺度（PANSS）を用いて、5つの症状（興奮/敵愾心、抑うつ/不安、認知、陽性症状、陰性症状）について評価した。そのほか、Clinical Global Impression-Severity（CGI-S）、Global Assessment Functioning（GAF）、Drug-Induced Extrapyramidal Symptoms Scale（DIEPSS）を用いた評価も行った。主要有効性アウトカムは、PANSS評価の5つの症状スコアの変化で、副次アウトカムは、CGI-Sスコアの変化であった。　抑肝散の治療抵抗性統合失調症患者に対する有効性と安全性の主な結果は以下のとおり。・治療抵抗性統合失調症患者において、抑肝散は、PANSS評価の5つすべての症状スコアの低下においてプラセボに対する優越性を示した。・抑肝散群とプラセボ群の差は、総合スコア、抑うつ/不安、認知、陽性症状、陰性症状については、統計的に有意ではなかった。・しかし、興奮/敵愾心については、抑肝散群において有意な改善がみられた（p＜0.05）。・抑肝散の副作用については、ほとんど認められなかった。関連医療ニュース 高齢の遅発統合失調症患者に対する漢方薬の効果は 治療抵抗性統合失調症女性、エストラジオールで症状改善 治療抵抗性統合失調症へのクロザピン投与「3つのポイント」

　痛みの感じ方に男性と女性で差があるのだろうか。スペイン・マラガ大学のCarmen Ramirez-Maestre氏らは、恐怖回避モデルの再検討において慢性脊椎痛患者を対象に分析を行った。その結果、男性のみが恐怖回避と疼痛強度が関連していることを明らかにした。ただ、このような差はあるが、恐怖回避モデルは男性および女性いずれにも適切な理論的基準モデルになり得るという。Journal of Pain誌2014年6月号（オンライン版2014年3月13日号）の掲載報告。　本検討は、外来通院中の慢性脊椎痛患者400例（男性190例、女性210例）が参加して行われた。　回復力（resilience）、疼痛の恐怖回避および疼痛受容などを変数として、性差の仮説モデルについてLISRELを用い解析した。　主な結果は以下のとおり。・疼痛強度、疼痛不安および現在の機能に関するスコアは、男性より女性が有意に高かった。・男性および女性のいずれにおいても、回復力と疼痛との直面化（confrontation）の間に有意な関連が認められた。・直面化は、疼痛強度、機能状態および抑うつ気分の3つと統計学的に有意に関連していた。・男性においてのみ、恐怖回避と疼痛強度が関連していた。

　メタ解析は、臨床試験報告を信頼性が高い情報源として活用している。デンマークのノルディックコクラン・センターのEmma Maund氏らは、デュロキセチン（商品名：サインバルタ）の大うつ病性障害治療に関する研究報告を題材に、試験プロトコルと臨床試験報告、および入手できた主要刊行ソース（ジャーナル文献、試験レジストリ）との間において、または臨床試験報告内で、有益性と重大有害性に関して矛盾が認められるかを調べた。その結果、臨床試験報告内で有害性データについて、要約と図表との間に矛盾がありうることを報告した。著者は、「システマティックレビューの著者は、可能な限り臨床試験報告での正確さ、整合性のチェックをすべきである」と指摘している。BMJ誌オンライン版2014年6月4日号掲載の報告より。主要有効性、重大有害性について矛盾はないかを検討　研究グループは、「無作為化試験のメタ解析は、公表論文に基づき行われるが、概して有益性については過大評価し、有害性については過小評価されている」として本検討を行った。無作為化試験は、試験デザイン、試験要項および結果について詳細に報告したもので、当局に対してマーケティングへの適用許可のために提出される。　本検討では、デュロキセチン研究報告から、主要有効性解析および重大有害性のデータを抽出し比較した。具体的には、欧州医薬品庁（EMA）に大うつ病性障害の販売承認のために提出された9件の無作為化プラセボ対照試験（被験者2,878例）で、2011年5月時点でEMAから、プロトコルを含む臨床試験報告総計1万3,729ページ分を入手した。また、文献データベースおよびメーカーのイーライリリー社と連絡を取りジャーナル論文を特定し、さらにClinicaltrials.govと手動オンライン臨床試験レジストリによる試験結果の検索も行った。ジャーナル論文、レジストリ報告に載っていないデータがある　臨床試験報告では、主要有効性解析および重大有害性（死亡［自殺を含む］、自殺企図、重篤な有害事象、有害事象のために投与を中断）が、詳述されていた。　主要有効性解析については、プロトコル、試験報告、1試験内での報告において、軽度だが試験集団に関し矛盾がみられた。　また、7件の重篤な有害事象と8件の有害事象について、報告内の情報に矛盾があった。それらは投与の中断に結びついていたが顕性バイアスではなかった。　各試験において、無作為化相で中央値406例（範囲：177～645例）と166例（同：100～241例）の治療例に、有害事象（試験薬投与後に発現または増悪した有害事象）が認められていたが、ジャーナル論文、リリー社メーカーのレジストリ報告では、いずれも報告されていなかった。　そのほかに、薬効に関する刊行バイアスがみつかった。　これらの結果を踏まえて著者は、「臨床試験報告には、重大有害性に関する広範なデータが含まれているが、それらはジャーナル論文や試験レジストリ報告では入手できなかった」と述べ、「プロトコルと臨床試験報告、臨床試験報告内でも矛盾はあった。医薬品のシステマティックレビューは臨床試験報告をデータソースとして用いるべきだが、まず初めに、プロトコルとの対比および試験報告内での正確さ、整合性のチェックをすべきである」とまとめている。

　ラムシルマブ（国内未承認）＋ドセタキセル併用療法は、Stage IV非小細胞肺がん（NSCLC）の2次治療において生存期間を有意に延長し、ラムシルマブ追加によるQOLの増悪も認めないことが、米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のEdward B Garon氏らが行ったREVEL試験で示された。ラムシルマブは、血管内皮細胞増殖因子受容体（VEGFR）-2の細胞外ドメインを標的とするヒトIgG1モノクローナル抗体で、すべてのVEGFリガンドの結合と受容体の活性化を阻害する。本薬剤は、進行胃がんの2次治療に関する2つの第III相試験で、単剤またはパクリタキセルとの併用で生存期間を有意に改善することが示されている。Lancet誌オンライン版2014年6月2日号掲載の報告。ラムシルマブ上乗せの有用性を無作為化試験で評価　REVEL試験は、Stage IV NSCLCに対する2次治療としてのラムシルマブ＋ドセタキセル療法の有用性を検討する二重盲検プラセボ対照無作為化試験。対象は、年齢18歳以上、プラチナ製剤ベースの化学療法による1次治療中または終了後に病勢が進行した扁平上皮がんまたは非扁平上皮がん患者であった。　患者は、性別、地域、全身状態（PS）、前維持療法の有無で層別化され、1サイクル（21日）の第1日にラムシルマブ（10mg/kg）＋ドセタキセル（75mg/m2）を投与する群またはプラセボ＋ドセタキセル（75mg/m2）を投与する群に無作為に割り付けられた。治療は、病勢進行、許容されない有害事象、患者の希望による治療中止、死亡のいずれかのイベントが起きるまで継続された。　主要評価項目は全生存期間（OS）とし、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効率（ORR）とし、有害事象、QOLの評価も行った。2次治療でとくに重要となる上乗せに伴う総QOLの増悪はなかった　2010年12月3日～2013年1月24日までに、6ヵ国26施設から1,253例が登録され、ラムシルマブ群に628例（年齢中央値62歳、男性67％）、プラセボ群には625例（61歳、66％）が割り付けられた。東アジア人（韓国、台湾）が各群に7％ずつ含まれた。データのカットオフ日（2013年12月20日）までに884例が死亡した（打ち切り率は29％）。　OS中央値は、ラムシルマブ群が10.5ヵ月であり、プラセボ群の9.1ヵ月に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.75～0.98、p＝0.023）。また、PFS中央値はラムシルマブ群が4.5ヵ月、プラセボ群は3.0ヵ月で、やはり有意差を認めた（0.76、0.68～0.86、p＜0.0001）。　担当医判定によるORR（完全奏効[CR]＋部分奏効[PR]）は、ラムシルマブ群が23％と、プラセボ群の14％よりも有意に良好であった（オッズ比[OR]：1.89、95％CI：1.41～2.54、p＜0.0001）。また、病勢コントロール率（DCR、CR＋PR＋安定[SD]）は、それぞれ64％、53％であり、有意差を認めた（1.60、1.28～2.01、p＜0.0001）。扁平上皮がんと非扁平上皮がんのORR、DCRは全体の成績と同等であった。　治療関連有害事象は、ラムシルマブ群の98％（613/627例）、プラセボ群の95％（594/618例）に発現した。最も高頻度に認められたGrade 3以上の有害事象は、好中球減少（ラムシルマブ群：49％、プラセボ群：40％）、発熱性好中球減少（16％、10％）、疲労感（14％、10％）、白血球減少（14％、12％）、高血圧（6％、2％）であった。　治療関連有害事象による死亡（5％[31例]、6％[35例]）およびGrade 3以上の肺出血（1％[8例]、1％[8例]）の頻度は両群間に差はなかった。毒性は適切な減量や支持療法で管理可能であった。　著者は、「ラムシルマブ＋ドセタキセル併用療法は、Stage IV NSCLC患者の2次治療において生存期間を改善した」とまとめ、「プラチナ製剤ベースの1次治療が無効であった進行NSCLC患者の2次治療におけるVEGFRを標的とする治療法の有用性を示すエビデンスが得られた。また、新規のがん治療法のリスク・ベネフィット評価では、とくに2次治療においては緩和的効果をも考慮する必要があるため、QOL評価が重要となるが、ラムシルマブを追加しても、患者の自己申告による総QOLの増悪は認めなかった」と考察している。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者自分では買わないんですけど、もらいものが多くて…医師確かに、もらいものがあるとつい食べてしまいますね。患者そうなんです。医師もし、近所の奥様からもらった饅頭が、3つ残っていて、明日が賞味期限だったら、どうされますか？患者そうですね・・・今日1個、明日1個、次の日もレンジでチンしたりして、結局、全部食べちゃいますね。医師なるほど。結局は全部食べてしまうわけですね。患者そうなんです。医師もらいもの対策が重要ですね。患者そうですね。これからは近所や友人にすぐに回すようにします。医師それはいいアイデアですね。●ポイントお菓子を土産にもらわない、誰かと分ける、誰かに回すなどもらいもの対策を、一緒に立てられるといいですね

解説神経因性膀胱に対して J066尿道拡張法が行われた事例である。その時に使用したキシロカイン®ゼリーがB事由（医学的に過剰・重複と認められるものをさす）にて査定となった。神経因性膀胱に伴う排尿困難に対しては、導尿が実施される。その際に患者の苦痛を和らげるためと尿道への挿入をスムーズに行うために、ゼリー状で滑り易さをもった麻酔薬のキシロカイン®ゼリーをカテーテルに塗布して使用される。保険請求の経験上、男性は尿道が長いために30mLが認められるが、女性は尿道が短いために15mLが限度とされている。事例では、尿道拡張法が算定されている。診療録を見てみると、小径のカテーテルから順次大径サイズのカテーテルを挿入して尿道を拡張する尿道拡張法の実施が記入されていた。その際にカテーテルに塗布したキシロカイン®ゼリーを導尿時の倍以上を使用していたために請求したものであった。この場合であっても、麻酔の効力持続時間から考えて、15mLあれば十分足りるものと査定されたと推測できる。医学的に必要があれば、あらかじめ症状詳記を記載すべきであろう。

解説単純口唇ヘルペスに対して、ゾビラックス®錠200を1日5回、7日間にわたり服用するように処方を行ったところ、投与日数を5日限度としてB事由（医学的に過剰・重複と認められるものをさす）にて査定となった。ゾビラックス®錠200は、単純疱疹にも適用があり、事例への使用には問題は無い。しかし、添付文書を見直してみると、重要な基本的注意の2に、「単純疱疹の治療においては本剤を5日間使用し、改善の兆しが見られないか、あるいは悪化する場合には、他の治療に切り替えること」とある。また、同3には「帯状疱疹の治療においては本剤を7日間使用し（後略）」とある。事例では、初診時に一括して7日分を投与している。単純疱疹の一形態である単純口唇ヘルペスであれば1回の処方を5日限度として、その後の投与継続の判断が必要である。よって、単純疱疹への投与としては2日分が過剰であるとして、査定されたものと考えられる。事例のような処方をする場合であれば、1回目の処方で5日、2回目の処方で2日の投与であれば問題なく算定できる。帯状疱疹では7日間の投与が認められていることから誤解しやすい事例であるので、留意して算定をお願いしたい。

　米国ハーバード・メディカル・スクールのEubee Baughn Koo氏らは、にきび治療における、抗菌薬と経口避妊薬（OCP）の有効性を比較するメタ解析を行った。両者がにきび治療に有効であることは判明しており広く使用されているが、有効性について直接比較した検討はほとんど行われていなかった。結果、3ヵ月時点では抗菌薬が優れていたが、6ヵ月時点では同等であることが示され、著者は、「女性における長期のにきび治療では、ピルがファーストライン治療薬として全身性の抗菌薬の代わりとなるだろう」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2014年5月28号の掲載報告。　メタ解析は、Preferred Reporting Items for Systematic ReviewsとMeta-Analyses and Cochrane collaboration guidelinesに則して行われた。　226本の刊行レビューから、包含基準を満たした32本の無作為化試験を解析に組み込み分析した。　主な結果は以下のとおり。・3ヵ月時点と6ヵ月時点で、抗菌薬およびOCPはいずれもプラセボと比較して、炎症性病変、非炎症性病変、全病変の減少率がより大きかった。・各評価時点の抗菌薬およびOCP治療は、3ヵ月時点における全病変の減少率が抗菌薬のほうがOCPよりも優れていたが、それ以外は下記のように統計的に同等であることが示された。　加重平均炎症性病変減少率　　3ヵ月時点：抗菌薬53.2％、OCP 35.6％、プラセボ26.4％　　6ヵ月時点：抗菌薬57.9％、OCP 61.9％、プラセボ34.2％　加重平均非炎症性病変減少率　　3ヵ月時点：抗菌薬41.9％、OCP 32.6％、プラセボ17.1％　　6ヵ月時点：抗菌薬56.4％、OCP 49.1％、プラセボ23.4％　加重平均全病変減少率　　3ヵ月時点：抗菌薬48.0％、OCP 37.3％、プラセボ24.5％　　6ヵ月時点：抗菌薬52.8％、OCP 55.0％、プラセボ28.6％・本検討は、試験治療の不均一性および刊行バイアスの点で限定的である。

　血漿アディポネクチンは一般集団においてFEV1低下の予測因子となることが山形大学医学部内科学第一講座の佐藤 建人氏らが報告した。International Journal of Medical Sciences誌2014年5月21日号の掲載報告。　アディポネクチンは抗炎症、心保護のサイトカインである。しかしながら、いくつかの研究では、血漿アディポネクチンレベルはCOPD患者における肺機能と逆相関の関係にあることが示されており、これはアディポネクチンが炎症促進や肺組織の破壊を示唆していると考えられる。しかしながら、現在のところアディポネクチンが肺機能低下の有用な予測因子であるかどうかは定かではない。　本研究の目的は、毎年地域行われている健康診断に参加した日本人を対象にアディポネクチンと肺機能の関係を調べることである。対象は2004年～2006年の間に山形県東置賜郡高畠町で行われた地域の健康診断に参加した40歳以上の3,253人である。スパイロメトリーにより肺機能を、血液検査により血漿アディポネクチンの値を測定した。2011年にスパイロメトリーを再び実施し、縦断的に分析が可能であったのは872人（男性405人、女性467人）であった。　主な結果は以下のとおり。　血漿アディポネクチンの値は・男性、女性とも年齢、BMI、ALT、TG、HDL-cと有意な関連が認められた。・男性においてのみ、長期的な喫煙曝露の指標であるブリンクマン指数（1日の喫煙本数×喫煙年数）と関連が認められた。・男性、女性とも1秒率（FEV1/FVC）と負の相関関係が認められた。・男性、女性ともFEV1の経年変化とアディポネクチンレベルとの間に負の相関関係が認められた。　上記の関連性は重回帰分析後においても、年齢、BMI、ブリンクマン指数、ALT、TG、HDL-cのような他の交絡因子とは独立していることが明らかになった。

　状態ではなく気質を同定するよう設計されているTEMPS-A 気質評価質問紙（Temperament Evaluation of Memphis, Pisa, Paris and San Diego-auto questionnaire）について、これまでに、非臨床集団では精神状態が影響を及ぼす可能性が示唆されていた。順天堂大学の馬場 元氏らはTEMPS-Aの完全バージョンとさまざまな抑うつ尺度、あるいは躁病評価尺度との関連性を調べた。Journal of Affective Disorders誌2014年6月号の掲載報告。　検討は、ベックうつ病評価尺度（BDI）、自己記入式簡易抑うつ症状尺度・日本語版（QIDS-SR-J）、患者健康質問票-9（PHQ-9）、ハミルトンうつ病評価尺度（HAM-D）、ヤング躁病評価尺度（YMRS）などの精神評価スコアと気質スコアとの関連を調べるため、314人の医学生および職員を対象に行われた。　主な結果は以下のとおり。・抑うつ状態スコアは、TEMPS-Aの抑うつ気質、不安気質、憂鬱と陽気さを繰り返す循環気質、焦燥気質スコアと、有意に明らかに関連していた。・一方で、閾値下の低躁状態スコアは、TEMPS-Aの焦燥気質と有意に明らかに関連していた。・抑うつ状態あるいは閾値下の低躁状態スコアと発揚気質スコアとの間に関連はみられなかった。・本検討は次の点で限定的なものであった。すなわち、断面的な研究であったこと、抑うつ/低躁状態スコアが気質スコアに影響を及ぼすのか、またはその逆で、気質スコアが抑うつ/低躁状態スコアに影響しているのかは判明しなかったこと。さらに、サンプルが必ずしも代表的集団ではなかったこと、日本人における所見が日本以外でも適用可能であるとのエビデンスはない点である。　以上を踏まえて、著者は「非臨床集団であってもTEMPS-Aの気質スコアへの精神状態の影響を検討することは意義深いことである」とまとめている。関連医療ニュース 双極性障害の症状把握へ、初の質問票が登場 出産後のうつ病リスクは「10～15％」新スクリーニングツール期待 たった2つの質問で認知症ルールアウトが可能  担当者へのご意見箱はこちら