精神病性うつ病に対する最も効果的な薬物治療（抗うつ薬と抗精神病薬の併用、抗うつ薬単独療法、または抗精神病薬単独療法）に関するエビデンスは限られている。オランダ・ユトレヒト大学医療センターのJaap Wijkstra氏らは、急性の精神病性うつ病患者に対する薬物治療について、抗うつ薬単独療法、抗精神病薬単独療法、抗うつ薬と抗精神病薬の併用療法を比較することを目的にレビューを行った。その結果、抗うつ薬と抗精神病薬の併用療法は、抗うつ薬単独療法、抗精神病薬単独療法、プラセボのいずれと比較しても高い有効性を示すことを報告した。Cochrane Database Systematic Reviewオンライン版2015年7月30日号の掲載報告。　　本報告は2005～2009年までの報告に関するレビューのアップデートで、以下の2点について検討した。（1）急性の精神病性うつ病患者に対する薬物治療の臨床効果を比較する（抗うつ薬単独療法、抗精神病薬単独療法、抗うつ薬と抗精神病薬の併用療法について、それぞれおよび/またはプラセボと比較）。（2）現在のエピソードにおける治療反応性の差が前治療への無反応と関連するか否かを評価する。　2013年4月12日時点で、Cochrane Central Register of Controlled Trials and the Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Group Register（CCDANCTR）を検索し、分析評価した。　主な結果は以下のとおり。・検索アブストラクト3,659件のうち、レビュー対象の適格基準を満たしたRCTは12件（929例）のみであった。・臨床的不均一性のため、メタ解析はほとんど実施できなかった。・主要アウトカムは、精神病ではなく抑うつの重症度（反応性）の軽減とした。分析の結果、抗うつ薬あるいは抗精神病薬による単独療法において、有効性を示すエビデンスは認められなかった。・しかし、抗うつ薬＋抗精神病薬の併用療法は、抗うつ薬単独療法（3件のRCT； リスク比[RR]：1.49、95％信頼区間[CI]：1.12～1.98、p＝0.006）、抗精神病薬単独療法（4件、1.83、1.40～2.38、p＝0.00001）、プラセボ（2件の関連するRC、1.86、1.23～2.82、p＝0.003）のいずれと比較してもより効果的であることが示唆された。・バイアスリスクは非常に大きかった。その要因は、診断に関する試験間の差異、ランダム化および割り付けが不確実、治療介入の差異（抗うつ薬および抗精神病薬の種類による薬理学的差異）、異なるアウトカム基準などであった。・導き出された結論に対する信頼性に限界があり、精神病性うつ病に関しては研究の余地が大きかった。・抗うつ薬と抗精神病薬の併用療法が、それぞれの単独療法あるいはプラセボと比較して有効であることを示すエビデンスはあったが、抗うつ薬単独、抗精神病薬単独治療に関するエビデンスは限定的であった。関連医療ニュース 難治性うつ病、抗うつ薬変更とアリピプラゾール追加、どちらが有用か 治療抵抗性うつ病に対する非定型抗精神病薬の比較 統合失調症患者への抗うつ薬併用、効果はどの程度か  担当者へのご意見箱はこちら

　有効な治療選択肢がほとんどなく治療がきわめて困難な難治性の多発性骨髄腫の患者に対して、daratumumabは単剤で良好な安全性プロファイルを示し、有望な効果を発揮することが、オランダ・アムステルダム自由大学医療センターのHenk M Lokhorst氏らの検討で明らかとなった。プロテアソーム阻害薬や免疫調節薬は多発性骨髄腫の転帰を改善するが、多くの患者が再発し、再発後の予後はきわめて不良である。一方、多発性骨髄腫細胞で過剰発現がみられるCD38は、本疾患の治療標的となる可能性が示唆されている。daratumumabは、CD38を標的とするヒトIgG1κモノクローナル抗体で、前臨床試験では多彩な機序を介してCD38発現腫瘍細胞の標的細胞死を誘導することが確認されていた。NEJM誌オンライン版2015年8月26日号掲載の報告。用量漸増試験30例と用量拡大試験72例で評価　研究グループは、難治性多発性骨髄腫患者に対するdaratumumabの有用性を検討する第I/II相試験を行った（Janssen Research and Development社などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、ECOG PSが0～2で、免疫調整薬やプロテアソーム阻害薬、化学療法薬、自家造血幹細胞移植などによる治療後に再発またはこれらのうち2つ以上の前治療歴のある難治性の多発性骨髄腫患者であった。　用量漸増試験では、daratumumabの0.005～24mg/kgまでの10種の用量を設定し、最も低い2種の用量は1＋3デザインで、それ以外の8種の用量は3＋3デザインで評価した。初回投与後、安全性と薬物動態の評価を行うために3週間のウォッシュアウト期間を置き、その後は週1回、合計6回の投与を行った（治療期間8週）。　用量拡大試験では、8mg/kgが3種、16mg/kgが2種の合計5種の投与スケジュールの評価を行った。8mg/kg投与群は、週1回で8回、月2回で8回、その後は月1回投与した。16mg/kg投与群は、初回投与後、薬物動態データの収集のために3週間のウォッシュアウト期間を置き、週1回で7回、月2回で7回、その後は月1回投与した。治療期間はいずれも最長で24ヵ月であった。　2008年3月27日～2015年1月9日までに登録された患者のデータを解析した。用量漸増試験には32例が、用量拡大試験には72例が登録された。MTDは同定されず、16mg/kg投与で全奏効率36％、PFSは5.6ヵ月　用量漸増試験では、用量制限毒性（DLT）が0.1mg/kgで1例（Grade 3の貧血）、1mg/kgで1例（Grade 3のAST上昇）に発現したが、24mg/kgまで安全に増量され、最大耐用量（MTD）は同定されなかった。　用量拡大試験の72例のうち、8mg/kg投与群が30例（年齢中央値59歳、女性9例）、16mg/kg投与群は42例（64歳、15例）であった。診断後の経過期間中央値は5.7年、前治療数の中央値は4（範囲：3～10）だった。　このうち難治性病変の患者は79％であり、プロテアソーム阻害薬と免疫調節薬に不応性の患者は64％、ボルテゾミブとレナリドミドに不応性の患者も64％含まれ、76％は自家造血幹細胞移植を受けていた。　用量拡大試験における注射関連反応の発現率は71％であったが、Grade 3の1例を除きGrade 1～2であり、注射関連反応による治療中止例はなかった。また、用量依存性の有害事象は認めなかった。　Grade 3/4の有害事象は、8mg/kg投与群の53％、16mg/kg投与群の26％にみられ、肺炎が5例、血小板減少が4例で、好中球減少、白血球減少、貧血、高血糖が各2例に認められた。重篤な有害事象はそれぞれ40％、33％にみられ、感染症関連イベントが17％、10％と最も高頻度であった。　用量漸増試験の4～24mg/kg投与の12例中4例で部分奏効（PR）が達成され、持続的な臨床的奏効が観察された。また、用量拡大試験では、8mg/kg投与群はPRが3例で全奏効率は10％であり、16mg/kg投与群は完全奏効（CR）が2例、最良部分奏効（very good PR）が2例、PRが11例で得られ、全奏効率は36％であった。　16mg/kg投与群の無増悪生存期間（PFS）中央値は5.6ヵ月（95％信頼区間［CI］：4.2～8.1）であり、奏効例のうち12ヵ月時に病勢が進行していなかった患者の割合は65％（95％CI：28～86）だった。　著者は、「daratumumab（16mg/kg）単剤療法は、標準治療に不応となった患者が多く含まれる集団で、経時的に深まる持続的な奏効をもたらし、奏効例の1年PFSは65％に達した。また、PR以上の患者では全般に骨髄中の形質細胞が著明に低下した」とまとめ、「本薬の治療標的や作用機序は既存の治療法とは異なるものである」としている。

　ベムラフェニブ（商品名：ゼルボラフ）はBRAF V600キナーゼの選択的阻害薬で、BRAF V600変異陽性の転移性悪性黒色腫の標準治療である。米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのDavid M. Hyman氏らは、今回、本薬はBRAF V600変異陽性の他のがん腫にも有効であることを確認しことを報告した。近年、BRAF V600変異は悪性黒色腫以外のさまざまながん腫で発現していることがわかっているが、半数以上は変異陽性率が5％未満であるため疾患特異的な試験を行うのは困難だという。本研究では、「basket試験」と呼ばれる新たな試験デザインが用いられている。このアプローチでは、同じバイオマーカーの発現がみられる組織型の異なる多彩ながん腫において、抗腫瘍活性のシグナル伝達の検出と薬剤感受性の評価が同時に可能で、生物統計学的デザインの柔軟性が高いため希少がんでの抗腫瘍活性の同定に有用であり、新たな治療法を迅速に評価できるとされる。NEJM誌2015年8月20日号掲載の報告より。大腸がん、NSCLC、脳腫瘍などへの効果を第II相basket試験で評価　研究グループは、悪性黒色腫以外のBRAF V600変異陽性がんに対するベムラフェニブの有用性を評価する第II相試験を行った（F. Hoffmann-La Roche/Genentech社の助成による）。　対象は、ECOG PSが0～2のBRAF V600変異陽性がん患者とし、悪性黒色腫のほか、全般に変異陽性率が高く疾患特異的な試験が可能と考えられる甲状腺乳頭がんや有毛細胞白血病は除外した。　被験者は、ベムラフェニブ960mgを1日2回経口投与された。大腸がんのうち、ベムラフェニブ単剤では効果が不十分と予測される患者には、上皮成長因子受容体（EGFR）阻害薬セツキシマブを併用投与した。　主要評価項目は8週時の奏効率とし、副次評価項目には無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性などが含まれた。　2012年4月11日～2014年6月10日までに、欧米の23施設に122例が登録された。内訳は、症例数が多い順に、大腸がんが37例（単剤：10例、併用：27例）、非小細胞肺がん（NSCLC）が20例、エルドハイム・チェスター病（ECD）/ランゲルハンス細胞性組織球症（LCH）が18例、原発性脳腫瘍が13例、胆管がんが8例、甲状腺未分化がんが7例、多発性骨髄腫が5例などであった。NSCLC、ECD/LCHで40％以上の奏効率、希少ながん腫にも奏効　NSCLCの評価可能19例のうち8例で部分奏効（PR）、8例で安定（SD）が得られ、8週時の奏効率は42％（95％信頼区間[CI]：20～67）であった。また、PFS中央値は7.3ヵ月（95％CI：3.5～10.8）、1年PFSは23％であった。OS中央値には未到達であったが、初期データに基づく1年OSは66％だった。　ECD/LCHの評価可能14例では、完全奏効（CR）が1例で達成され、PRが5例、SDが8例で、奏効率は43％であった。12例に病変の退縮が認められ、いずれの症例でも疾患関連症状が改善した。治療期間中央値は5.9ヵ月（範囲：0.6～18.6）で、治療中に病勢が進行した症例はなかった。また、PFS中央値には未到達で、初期データによる1年PFSは91％（95％CI：51～99）、1年OSは100％だった。　大腸がんのベムラフェニブ単剤の10例では奏効例はなく、PFS中央値は4.5ヵ月（95％CI：1.0～5.5）、OS中央値は9.3ヵ月（95％CI：5.6～未到達）であった。ベムラフェニブ＋セツキシマブ併用の評価可能26例ではPRが1例で得られ、SDが18例であり、奏効率は4％（95％CI：＜1～20）だった。PFS中央値は3.7ヵ月（95％CI：1.8～5.1）、OS中央値は7.1ヵ月（4.4～未到達）であった。　甲状腺未分化がんの7例中、CRが1例、PRが1例で得られた。また、未分化型の多形黄色星状細胞腫の4例中3例でPRが得られたほか、胆管がん、唾液腺導管がん、軟部組織肉腫、卵巣がんで1例ずつ奏効例が認められた。甲状腺未分化がん、胆管がん、卵巣がんの各1例は奏効期間が1年以上持続した。さらに、膠芽腫、未分化型上衣腫、膵がんなどで奏効基準を満たさない腫瘍の退縮がみられたが、解析の時点で多発性骨髄腫には奏効例は確認されなかった。　ベムラフェニブ単剤の安全性は、悪性黒色腫の既報のデータと類似していたが、症例数が少ないため比較はできない。最も高頻度に発現した有害事象は、皮疹（68％）、疲労（56％）、関節痛（40％）だった。　著者は、「BRAF V600変異は、すべてではないがいくつかのがん腫で治療標的となるがん遺伝子であることが示された」とし、「組織型にかかわらず、バイオマーカーに基づいて患者を選択するbasket試験は実行可能であり、がんの分子標的治療の開発ツールとして役立つ可能性があるが、多くの場合、同定された有望な抗腫瘍活性を確証するためにさらなる試験を要すると考えられる」と指摘している。

　血清アポリポ蛋白（アポ）C3は、トリグリセライド（TG）リッチリポ蛋白、とくに動脈硬化惹起性の強いレムナントリポ蛋白の構成成分の1つで、主に肝臓で合成される。カイロミクロン、VLDLなどに含まれるTGは、リポ蛋白リパーゼ（LPL）により分解され、遊離脂肪酸を放出してレムナントリポ蛋白となる。この過程はアポC2により活性化されるが、逆にアポC3はLPLによる分解を阻害し、血清TG値を上昇させる1）。また、中間比重リポ蛋白（IDL）をLDLに変換する肝性リパーゼ（HL）の活性やHDLのremodelingを、高濃度のアポC3が抑制する2）。さらに、アポC3はTGリッチレムナントリポ蛋白の肝臓での取り込みを抑制することも報告されており3）、アポC3の過剰は高TG血症、高レムナント血症、食後高脂血症を引き起こす。さらに、アポC3は細胞内でTG合成を促進し、肝臓でのVLDLの合成と分泌を増加させる4）。したがって、アポC3濃度の上昇はTGリッチリポ蛋白の分解のみならず、血中からのクリアランスの抑制を惹起し、動脈硬化惹起性であるVLDLやカイロミクロンレムナントの血中蓄積を引き起こす。　APOC3遺伝子欠損マウスでは、血清TGが低下し、食後高脂血症が防御される5）。ヒトではLancaster Amish の約5％がAPOC3遺伝子の欠失変異であるR19Xのヘテロ接合体であり、これらではアポC3濃度が半減し、空腹時および食後のTG値が有意に低く、冠動脈石灰化の頻度が60％も低い6）。Jorgensen氏らは、デンマークの2つの地域住民を対象とした前向き調査である、Copenhagen City Heart StudyとCopenhagen General Population Studyに参加した7万5,725例のデータを前向きに解析し、APOC3遺伝子変異を保因するため生涯にわたりTGが低値の集団において虚血性心血管疾患のリスクが低いか否かを検討した7）。その結果、虚血性血管疾患および虚血性心疾患のリスクは、ベースラインの非空腹時TG値の低下に伴って減少し、＜90mg/dLの被験者は≧350mg/dLの場合に比べ、発症率が有意に低かった。また、APOC3遺伝子の3つのヘテロ接合体の機能欠失変異（R19X、IVS2＋1G→A、A43T）の保有者では、変異のない被験者よりも非空腹時TGが平均44％低値であり、虚血性血管疾患および虚血性心疾患の発症は有意に少なかった。したがって、APOC3遺伝子の機能欠失型変異はTG値の低下、虚血性血管疾患のリスク減少と関連し、APOC3は心血管リスクの低減を目的とする薬剤の有望な新たな標的と考えられた。APOC3遺伝子の変異に関する同様の論文も発表されている8）。　このように、動脈硬化性疾患の発症抑制を目指したアポC3の制御による高TG血症の治療は、最近のトピックスとなっている。一方、家族性LPL欠損症等に起因する1,000mg/dLを超える高カイロミクロン血症は、難治性膵炎、発疹性黄色腫の原因となり、厳重な脂肪摂取の制限が必須である。しかしながら、治療にはきわめて抵抗性であり、フィブラート、ニコチン酸誘導体、ω3脂肪酸製剤を併用しても治療効果が十分ではなく、新たな治療法の開発が模索されていた。その中で、海外ではAAVベクターを用いたLPL遺伝子治療が試みられてきたが、膵炎の頻度は減らせるものの、TG値の顕著な低下は認められていない9）。　今回のアポC3アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた試験では、空腹時TG値が350～2,000mg/dL（単独療法群）、225～2,000mg/dL（フィブラート併用群）の患者に対して、APOC3遺伝子の発現を新規アンチセンスオリゴヌクレオチド製剤（ISIS 304801）の週1回投与で抑制し、用量依存性にアポC3とTG値の有意な低下が認められた。副作用についても、顕著なものは認められていない。ISIS 304801は第2世代のアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤で、ヒトAPOC3 mRNAと選択的に結合し、ribonuclease H を介したmRNA分解により、APOC3 mRNA を減少させることで血中アポC3濃度を低下させる。すでに健常volunteerの第I相および家族性LPL欠損症の少数例での成績10）が報告されている。本報告は、さらにこれを発展させて、単独投与群、フィブラート併用群の2群において、用量についても検討した無作為、プラセボ対照、用量変更した第II相試験で、一部LPL欠損症ヘテロ接合体が含まれている。ISIS 304801投与により、アポC3が低下し、TGも顕著に低下したことは、本アンチセンス療法の有望性を示唆している。高カイロミクロン血症における膵炎の予防だけでなく、中等度高TG血症の症例では心血管イベント抑制につながる可能性もある11）。興味ある成果は、高TG血症の改善に伴ってHDL-C値が増加し、またLDL-C値も増加したことである。LPL抑制状態ではカイロミクロン由来の脂質のHDLへの転送が障害されており、HDL-C増加はC3減少によるLPL活性増加を反映していると考えられる。LDL-Cの増加は、おそらくVLDL→IDL→LDLへ変換が促進された結果であろうが、これが長期的に心血管イベントリスクの増悪につながるか否かは注意深く観察する必要があろう。また、アポC3の低下がLPL活性の増加につながったのか、あるいはTGの低下がTGリッチリポ蛋白の肝臓でのクリアランスの増加によるものなのか、あるいはアポC3アンチセンスオリゴヌクレオチドによるアポC3合成の減少が、肝細胞内でVLDLの分泌値低下を起こしたのかは、本研究では明らかにされていない。さらに、アンチセンスオリゴヌクレオチドの注射による局所の変化以外に、長期的な副作用について、今後慎重な解析が必要であろう。【参考文献】1）Ginsberg HN, et al. J Clin Invest. 1986;78:1287-1295.　2）Kinnunen PK, et al. FEBS Lett. 1976;65:354-357.　3）Windler E, et al. J Lipid Res. 1985;26:556-565.　4）Qin W, et al. J Biol Chem. 2011;286:27769-27780.　5）Maeda N, et al. J Biol Chem. 1994;269:23610-23616.　6）Pollin TI, et al. Science. 2008;322:1702-1705.　7）Jorgensen AB, et al. N Engl J Med. 2014;371:32-41.　8）TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project, National Heart, Lung, and Blood Institute, et al. N Engl J Med. 2014;371:22-31.9）Burnett JR, et al. Curr Opin Mol Ther. 2009;11:681-691.　10）Gaudet D, et al. N Engl J Med. 2014;371:2200-2206.　11）Christian JB, et al. Am J Med. 2014;127:36-44.e1.

第1回　肺塞栓（診断編）「突き刺すような胸痛を訴える47歳男性」第2回　肺塞栓（Massive)「胸痛と息切れの70歳男性」第3回　食道破裂　「嘔吐後に突然発症の胸背部痛の50歳男性」第4回　自然気胸　「ランニング中 息苦しくなった25歳男性」 Dr.林による救急シリーズも第11作目に突入！ますますパワーアップの今作は心臓以外の胸痛編とショック編の2部構成。心臓以外の胸痛編では肺塞栓、食道破裂、気胸を取り上げます。「検査のしすぎは悪いことはあってもいいことはない。」救急診療の場面で、どうやって必要な検査を選択し、診断を絞り込んでいくのか。Dr.林の愛があふれる講義で身につけていきましょう。笑いあり、涙ありの爆笑症例ドラマにもヒントがいっぱい！笑いながら楽しく学んでください。第1回　肺塞栓（診断編）「突き刺すような胸痛を訴える47歳男性」胸痛の3大疾患の1つである肺塞栓の診断についてみていきます。ここでは軽症の肺塞栓を取り上げます。軽症の場合は、「数日かかって発症」、「下肢のDVTがない」、「呼吸困難、頻呼吸、胸膜痛がない」こともあります。その上、バイタルサインが安定してもPEがあるこことも・・・。こうやって騙されていくのです、そう安易に除外してはダメなのです。それでは、どうすればよいのでしょうか？全例CT？D-dimerも？「検査のし過ぎは悪いことはあってもいいことはない」。面倒くさがらないでリスク評価を行いましょう。第2回　肺塞栓（Massive)　「胸痛と息切れの70歳男性」今回は肺塞栓の中でも広範型、亜広範型、つまり高リスクな肺塞栓について解説します。広範型の肺塞栓は素早い判断と処置が求められます。そのために必要な検査は？どうやって診断を絞るのか？そして、その治療方法は？たくさんの選択肢の中から、本当に必要なこと、その優先順位を明確にお教えします！第3回　食道破裂　「嘔吐後に突然発症の胸背部痛の50歳男性」胸痛といえば、心筋梗塞、大動脈解離、肺塞栓が3大疾患となりますが、それらが否定できたとき、鑑別に上げるべき疾患を考えてきましょう。今回は「食道破裂」です。食道破裂は、非常にまれな疾患ですが、見逃すと命にかかわる重篤な疾患です。めったに診ることのないこの疾患に出会ったときに見逃さないためのポイントをDr.林が徹底的にお教えします。臨床像、疫学、症状、病、身体所見、そして有用な検査まで、しっかりと学んでください。第4回　自然気胸　「ランニング中 息苦しくなった25歳男性」今回は、自然気胸を中心に解説します。小さな気胸は見落としやすく、なかなか診断がつかないことも。今回はすぐにできて侵襲の少ない検査、超音波で見つけ出す方法を詳しくお教えします。Aライン、Bライン、バットマン、Sliding sign、Lung pointなど、肺エコーの肝を学びましょう。そして、気胸⇒胸腔ドレナージ・・・ちょっと待って！それはきちんと気胸を評価してから行うかどうかを考えましょう。その他、心臓由来以外の胸痛で、ちょっと覚えておくべき疾患もチェック！

タバコの原材料は輸入品ばかり?! 国内で流通しているタバコの日本のタバコ産業６割を占める国産タバコです国内の葉タバコ生産輸入の葉タバコが、原材料の2/3は輸入した（平成26年度）（平成26年度）葉タバコを使用しています。（平成26年度） たばこ規制枠組み条約（FCTC）17条では、政府によるタバコ農家の転業支援を義務付けています。 タバコ農家の生活守りたいのであれば、タバコの購入・喫煙を続けるのではなく、輸入制限と転業・転作支援を推進しましょう。耕作者：5,911戸生産高：約1.9万t輸入量：約5.8万t国産タバコ（JTによる製造独占）販売数量国内シェア1,074億本（平成26年度）59.9％ (平成26年度)財務省資料より一部改変社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

タバコとPM2.5PM2.5（μg/m3）【タバコによるPM2.5の汚染度合】1600… タバコは国内最大級のPM2.5発生源です700自由喫煙の居酒屋喫煙室不完全分煙の居酒屋(喫煙席)600 喫煙居酒屋のPM2.5濃度はもっとも数値が高かったときの北京なみタクシー内喫煙2人喫茶店500喫煙室緊急事態駅喫煙コーナー不完全分煙の居酒屋(禁煙席)400場外券売所 さらに、タバコの煙には人体に有害なガス成分が含まれています。完全分煙のファストフード店(喫煙席)300ファストフード店200大いに危険パチンコ店喫茶店PM2.5+有毒ガス100危険完全分煙のファストフード店(禁煙席)全面禁煙のコーヒー店日本禁煙学会資料より一部改変0社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

「受動喫煙は有害ではない」その論文、本当？タバコ産業から金をもらっている研究者タバコ産業から金をもらっていない研究者受動喫煙は有害だという論文２編（６％）６５編（８７％）受動喫煙は有害とはいえないという論文２９編（９４％）１０編（１３％）調査期間 1980年～1995年Barnes DE, et al. JAMA.1998;279:1566-1570.タバコ産業から研究資金をもらっている学者が受動喫煙の害を否定する論文を書いている！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

なぜ歯科医がじん肺になったのか？ 足成より使用 じん肺というのは、ご存じのとおり、粉塵に曝露された職歴がある患者さんに長い潜伏期間を経て発症する慢性呼吸器疾患です。肺内には粒状影や結節影がみられることが多く、有効な治療法はありません。アスベストを吸入したことがある患者さんに起こる石綿肺も、じん肺の一種ですね。 今回ご紹介するのは、日本語の症例報告です。え？　英語文献を紹介するんじゃないのかって？　いやいや、たまには日本語の論文だって紹介します。 倉持 仁ほか. じん肺症と診断した歯科医の1 例. 日呼吸会誌. 2004;42:528-532. これは、私が所属する日本呼吸器学会の学会誌に掲載された11年前の症例報告です。じん肺と診断された歯科医師の話。皆さん、想像してみてください。長らく歯科医として働いてきた人が、じん肺と診断されてしまったんです。なぜでしょうか？　子供の頃に粉塵が舞う環境で育ったのでしょうか。それとも父親が粉塵曝露のひどい職場で働いていたのでしょうか。この症例報告に登場する歯科医師は74 歳の男性です。彼は、23歳から50年以上にわたり歯科医師として勤務していました。しかしながら、実は歯科技工作業にも従事しており、石膏や各種合金の粉塵に曝露されていたという経験がありました。歯科技工作業にはアルミニウム、シリカ、クロム、コバルトを用いることがあり、とくにアルミニウムとシリカが高頻度に検出されるのが歯科技工作業によるじん肺の特徴です1)。最近の教科書にはあまり記載されていませんが、“歯科技工士肺（dental technician’s pneumoconiosis）”は、実は古典的なじん肺の1つとされています。今では歯科技工技術も進歩し、また歯科医が直接技工に携わる機会も減っているようなので、こうした典型的な歯科技工士肺の患者さんに出会うことは少ないと思いますが、呼吸器内科診療では思わぬところにじん肺が隠れていることがあるので、「1に問診、2に問診」を心掛けています。1） Morgenroth K, et al. Pathol Res Pract. 1985;179:528-536.インデックスページへ戻る

　緑内障は、かなり進行するまで自覚症状がないため潜在的な緑内障患者は多い。またアジアに多く、世界の緑内障患者の60％を占める。これまで緑内障患者の民族的な違いを検討した研究はなかったが、シンガポール・国立眼科センターのJacqueline Chua氏らは、中国人、インド人およびマレー人を対象としたシンガポール眼疾患疫学研究において、潜在的な緑内障患者はマレー人に多く、有病率に民族間で差がみられることを報告した。新たに原発性緑内障と診断された患者の約半数は、視野障害の重症度がすでに中等度以上であることも明らかになった。著者は、「潜在的な緑内障に関連した失明を減らすため費用対効果の優れる介入を実施するにあたり、こうした疫学データが役に立つだろう」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌2015年8月号の掲載報告。　シンガポール眼疾患疫学研究には、年齢が40～80歳の中国人3,353人（2009～2011年）、マレー人3,280人（2004～2006年）、インド人3,400人（2007～2009年）が参加した。　視野評価を含む眼検査により緑内障の診断を行い、新たに診断された（未診断）原発性緑内障の有病率、リスク因子および視覚特性について評価した。緑内障であると医師に言われたことがない、緑内障に対する治療薬を使用していない、または緑内障に対する手術を受けたことがないと回答した患者を、未診断原発性緑内障と定義した。　主な結果は以下のとおり。・参加者のうち原発性緑内障を有していたのは272人であった。このうち、196人（72.1％）が未診断原発性緑内障であった。・未診断原発性緑内障の年齢調整有病率は、マレー人が最も高かった（2.65％、95％信頼区間[CI]：2.10～3.31％）。次いで中国人（1.51％、1.13～2.01％）、インド人（0.97％、0.64～1.43％）の順であった。・多変量解析の結果、未診断原発性緑内障のリスク因子は、年齢が若い（オッズ比：1.04、95％CI：1.00～1.09、p＝0.04）、マレー人（3.65、1.31～10.13、p＝0.01）、原発性開放隅角緑内障（3.82、1.60～9.14、p＝0.003）、眼鏡のチェックを毎年行っていない（9.29、3.43～25.21、p＜0.001）、白内障の手術をしていない（4.19、1.68～10.48、p＜0.001）であった。・両眼失明の患者はいなかった。・未診断原発性緑内障患者において、4.1±2.8％（平均±標準偏差）はすでに片眼が失明しており、56.0±7.2％は1眼以上で視野消失（MD値：－6dB以上悪化）がみられた。50～59歳では、49.0±14.0％が中等度以上の臨床的に重大な視野障害がみられた。

　チック症群は、小児における一般的な神経精神疾患である。これまで、チック症状をコントロールするため、ハロペリドールやピモジドといった古典的な抗精神病薬が第1選択薬として用いられてきた。最近では、副作用の問題から新規抗精神病薬が用いられており、アリピプラゾールは、その選択肢の1つである。中国・四川大学中国西部第二病院のChun-Song Yang氏らは、チック症群の小児に対するアリピプラゾールの有効性、安全性を評価するため、系統的レビューとメタ分析を行った。BMC psychiatry誌2015年7月29日号の報告。　チック症群の小児を対象にアリピプラゾールを評価した無作為化比較試験、準ランダム化比較試験、対照研究を、PubMed、Embase、Cochrane library、Cochrane Central、4つの中国データベースおよび関連文献リストから同定した。質の評価には、Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventionsを参照した。　主な結果は以下のとおり。・935例を含む12件の研究が同定されたが、全般的な質は不良だった。・1件の研究のみが、対照群としてプラセボを使用しており、その他は実薬を対照薬として用いていた。・対象患者の年齢は4～18歳、治療期間は8～12週であった。・7件の研究（600例）は、アウトカム測定にYGTSSスケールを使用しており、アリピプラゾール群と実薬対照群との間で、総YGTSSスコアの減少に有意な差は認められなかった（MD：－0.48、95％CI：－6.22～5.26、p＝0.87、I2：87％）。・ハロペリドールとアリピプラゾールを比較した4件の研究（285例）のメタ分析では、総YGTSSスコアの減少に有意差は認められなかった（MD：2.50、95％CI：－6.93～11.92、p＝0.60、I2：88％）。・チアプリドとアリピプラゾールを比較した2つの研究（255例）のメタ分析では、総YGTSSスコアの減少に有意差は認められなかった（MD：－3.15、95％CI：－11.38～5.09、p＝0.45、I2：86％）。・有害事象は、11件の研究で報告されていた。共通な有害事象は、眠気（5.1～58.1％）、食欲増加（3.2～25.8％）、悪心（2～18.8％）、頭痛（2～16.1％）であった。　以上の結果より、著者らは「アリピプラゾールは、チック症群の小児に対し有望な治療薬であるとし、適切な対照を置いた無作為化比較試験で明らかにする必要がある」とまとめている。関連医療ニュース 抗精神病薬のQT延長リスク、アリピプラゾールはどうか 抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症にアリピプラゾール補助療法 2つの月1回抗精神病薬持効性注射剤、有用性の違いは  担当者へのご意見箱はこちら

　ステント内再狭窄（ISR）の経皮的治療について、エベロリムス薬剤溶出ステントを用いた経皮的冠動脈介入（PCI）と薬剤コーティングバルーン（drug-coated balloons：DCB）治療の2つが、考慮すべき治療戦略であることが、スイス・ベルン大学病院のGeorge C M Siontis氏らによるネットワークメタ解析の結果、示された。その理由について著者は、「前者は、血管造影の径狭窄率が最も良好である。後者は、新たなステント層を追加することなく良好な成績が得られるからだ」と述べている。薬剤溶出ステントを用いたPCIは、未治療の冠動脈狭窄症の標準治療となっている。しかし、これまでベアメタルステントや薬剤溶出ステントのISRに対する至適治療は確立されていなかなった。Lancet誌2015年8月15日号掲載の報告より。ネットワークメタ解析で、エビデンスを統合しランク付け　研究グループは、ISRの経皮的治療戦略を比較しランク付けるため、ネットワークメタ解析で、関連するすべての無作為化比較試験のエビデンスを統合して検討した。2014年10月31日時点でPubMed、Cochrane Library Central Register of Controlled Trials、Embaseを検索し、タイプを問わない冠動脈ISRの治療に関する種々のPCI戦略についての無作為化比較試験の発表論文を特定した。　主要アウトカムは、フォローアップ血管造影時の径狭窄率であった。考慮すべき戦略は、エベロリムス薬剤溶出ステント・PCIとDCB　検索で適格条件を満たした27試験・5,923例のデータが解析に組み込まれた。介入後フォローアップの期間は6ヵ月から60ヵ月。そのうち、血管造影のフォローアップが入手できたのは、4,975/5,923例（84％）・介入後6～12ヵ月であった。　解析の結果、径狭窄率でみた有効性が最も優れていたのは、エベロリムス薬剤溶出ステント・PCIで、その他の治療戦略との差は、対DCBで－9.0％（95％信頼区間[CI]：－15.8～2.2）、対シロリムス溶出ステント－9.4％（－17.4～－1.4）、対パクリタキセル溶出ステント－10.2％（－18.4～－2.0）、対冠動脈内放射線治療（vascular brachytherapy）－19.2％（－28.2～－10.4）、対ベアメタルステント－23.4％（－36.2～－10.8）、対バルーン血管形成術－24.2％（－32.2～－16.4）、対ロタブレーション－31.8％（－44.8～－18.6）であった。　2番目に有効性が高い治療としてランク付けされたのはDCBであった。シロリムス溶出ステント（－0.2％、95％CI：－6.2～5.6）やパクリタキセル溶出ステント（－1.2％、－6.4～4.2）と有意な差は認められなかったが、著者は、「新たなステント層を追加することなく良好な成績が得られるので」と述べている。　これらの結果を踏まえて著者は、「あらゆる冠動脈ISRに関して、2つの治療が考慮すべき戦略であることが示された」とまとめている。

　米国ロサンゼルスの高校生（14歳）を対象とした追跡調査の結果、eシガレット（電子タバコ）を吸ったことがあると回答した学生は、吸ったことがないと回答した学生と比べて、翌年中にタバコ（葉巻、水タバコを含む可燃性のもの）を吸い始める人が多い傾向が明らかになった。南カリフォルニア大学のAdam M. Leventhal氏らによる報告で、著者は「電子タバコ使用がタバコを吸い始めることと関連しているのかについて、さらなる調査研究が必要だ」と述べている。米国の若者の間では、電子タバコによるニコチン曝露がますます一般的になってきているという。JAMA誌2015年8月18日号掲載の報告より。ロサンゼルスの高校生2,530例を2年間追跡　検討は、タバコを吸ったことのない14歳の青少年の電子タバコ使用と、3つの可燃性タバコ製品（タバコ、葉巻、水タバコなど）の使用開始リスクとの関連を調べることが目的であった。　ロサンゼルスの高校40校が参加する学校ベースの長期追跡研究参加者の一部を対象に追跡調査を行い、ベースライン（2013年秋、9年生、平均年齢14.1歳）、6ヵ月後（2014年春、9年生）、12ヵ月後（2014年秋、10年生）に評価を行った。　ベースラインで可燃性タバコを吸ったことがないと報告し、6ヵ月、12ヵ月時点のフォローアップ評価が完了したロサンゼルスの公立高校10校2,530例（男子学生46.8％）のデータが分析に含まれた。　学生らは、各評価時点で自己報告サーベイを受け、学校内でのタバコ使用有無について報告。ベースラインでは、電子タバコの使用有無について報告した。　主要評価項目は、6ヵ月、12ヵ月時点の自己報告による、前6ヵ月間のあらゆるタバコの使用で、下記のように分類評価した。（1）あらゆる可燃性タバコ製品を使用（イエスorノー）、（2）可燃性のタバコを使用（イエスorノー）、（3）葉巻（イエスorノー）、（4）水タバコ（イエスorノー）、（5）何種類の可燃性タバコを使用したか（範囲：0～3）。電子タバコ使用者は、非使用者と比べて翌年のタバコ使用4.27倍　前6ヵ月間のあらゆる可燃性タバコ製品の使用は、ベースラインで電子タバコを吸ったことがあると回答した学生（222例）のほうが、吸わなかったと回答した学生（2,308例）よりも多く認められた。フォローアップ6ヵ月時の使用率は30.7％ vs.8.1％、同群間差は22.7％（95％信頼区間[CI]：16.4～28.9％）であり、12ヵ月時は25.2％ vs. 9.3％、群間差15.9％（同：10.0～21.8％）であった。　2年間の追跡期間において、ベースラインの電子タバコ使用は、あらゆる可燃性タバコ商品使用との関連尤度が高かった。非補正分析でのオッズ比（OR）は4.27（95％CI：3.19～5.71）であり、社会人口統計学的・環境リスク因子・喫煙の個人内リスク因子で補正後のORは2.73（95％CI：2.00～3.73）であった。　また、製品特異的分析の結果、ベースラインの電子タバコ使用との正の関連が、可燃性タバコ使用（OR：2.65、95％CI：1.73～4.05）、葉巻使用（4.85、3.38～6.96）、水タバコ使用（3.25、2.29～4.62）でみられた。複数種類使用との関連も強かった（4.26、3.16～5.74）。

　2015年9月2日、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社（NYSE：BMY/本社：米国・ニューヨーク/CEO：ジョバンニ・カフォリオ）は、米国食品医薬品局（FDA）が、治療歴を有する非扁平上皮非小細胞肺がん（非小細胞肺がん、以下NSCLC）患者を対象としたニボルマブ（商品名：オプジーボ）に関する生物学的製剤承認一部変更申請（sBLA）を受理したことを発表した。このsBLAは、ニボルマブの現在の適応である、治療歴を有する扁平上皮NSCLCからの拡大を目的とするもの。FDAによる審査完了の目標期日は 2016年1月2日。　FDAはこの申請を優先審査の対象に指定すると共に、ニボルマブをブレークスルー・セラピーに指定した。　この申請は、プラチナ製剤を含む化学療法の2剤併用レジメンの前治療中または前治療後に病勢進行がみられた非扁平上皮NSCLC患者を対象に、全生存期間を評価した第III相臨床試験であるCheckMate‐057試験に基づいている。プレスリリースはこちら。（PDF）

　ネガティブなデータの報告であるが、きわめて価値の高い論文である。その内容は、運動介入が高齢者（70代、80代）の方の縦断的な認知機能に影響を与えなかったというものである。本研究は強い説得力を持っている。なぜなら、818例対817例という大規模な研究であり、2年という長期にわたって介入をしており、さらに基本属性に加え健康関連要因（疾患や、アポリポ蛋白まで含めて）の調整をしているからだ。　一方で、非常にかすかなポジティブデータも提示された。80代に限れば、あるいはもともとの運動機能が低い群に限れば、「遂行機能」には効果があったというのである。遂行機能とは、状況を理解して適切な行動をする機能のことである（しばしば料理が例に挙げられる）。遂行機能の保たれた方とは、極端に言えば「しっかりした人」と見えるであろう。遂行機能は物忘れの有無とは別物であり、物忘れがまったくなくても遂行機能が障害されていれば心配な老人であるし、物忘れがあろうとも遂行機能が保たれていればしっかりして見える。　認知症の人に日常的に接している専門家等から見れば、本研究の主要な結果は、当然のものであろう。○○をすれば認知症にならない、というような話は、まさに話半分と思うべきだ。というのは、さまざまな条件で研究を行えばポジティブなデータもネガティブなデータも出てくるのであろうが、（1）良い結果しか学術的に報告されにくい、（2）良い結果の報告しか報道されない、ということから明らかなのは、私たちは昔から見たいものを見て、聞きたいことを聞く、という傾向があるということだ。　だからと言って、何をやっても無駄だと悲観する必要はない。認知機能と、自分に与えられた時間の中で自分自身の人生をよりよく生きることは、別の次元の話であるからだ。ナラティブな話を1つしよう。外来で「先生、妻の認知症の進行を予防したいので一緒に散歩をするようにしたら、結構楽しいんですよ」という方がおられた。奥様の物忘れは進行していったが、自宅で楽しく暮らしておられる。もちろん、こういう方々は、（１）明るい性格で周囲から助けてもらいやすい、（２）（新たに習慣化しているくらいだから）適応力が高く、その時々の認知機能等の制約の下での適切な対応ができている、という方々なのであろう。現象としては「運動をして良かった」わけだ。スタディで運動をさせられているのと、自らの意志で運動をしているのは意味がまったく異なるのだ。　○○をすれば認知症にならない、というような面白いお話は、大規模研究が徐々に出そろいつつある現代においてはそろそろやめて、高齢者の貧困（経済的なものにとどまらず関係性なども含めた）などの今そこにある危機にも注目しなければならない。

八十三の段　感度、特異度の話（その1）実習にやってくる医学生によく出す問題です。 中島 「君が日曜日の昼に当直をしていたとしよう」 学生 「はあ」 中島 「そこへ突然の激しい頭痛で60代の女性が来たわけよ」 学生 「ええ」 中島 「何を疑うかな」 学生 「クモ膜下出血ですか？」 中島 「そのとおり」 ここまでは型通りのやりとりです。 中島 「診断をつけるためにやることは何かな」 学生 「CT……でしょうか？」 中島 「そやな」 学生 「……（ホッ）」 中島 「問題はここからや」 学生 「……（ドキッ）」 中島 「撮影した頭部CTのどこを見ても出血なし」 学生 「出血なし……ですか」 中島 「どうする？」 学生 「どうすると言われましても」 中島 「要するに帰してもいいかってこと」 よくあるパターンですね。 中島 「CTで出血がないからクモ膜下出血じゃない、としてもエエか？」 学生 「うーん」 中島 「話の流れからすると、『帰す』という選択肢はなさそうやな」 学生 「そうみたいですね」 中島 「じゃあ、数字でその根拠を示してくれ」 学生 「根拠？」 中島 「事前確率、感度、特異度という言葉を使うこと」 学生 「ええっ！」 これまで何十人もの学生に出してきた質問です。 中島 「そもそも感度って何かな？」 学生 「検査で陽性の人が病気を持っている確率ですか？」 中島 「アウト！それは陽性的中率やがな」 学生 「じゃあ、病人が検査で陽性になる確率……かな」 中島 「その通り」 6年生でもこんなもんですね、現実は。 中島 「CTを撮影する前に病気のありそうな率を推測すると思うけど、それを事前確率というわけ」 学生 「はあ」 中島 「今回、クモ膜下出血はどのくらいありそう？」 学生 「CTを撮る前の見込みで……ですか？」 中島 「そう」 学生 「50%ぐらいでしょうか」 中島 「おいおい、『突然』『激しい頭痛』とキーワードが2つも入ってるんやから80%はいくやろ」 事前確率は主観なので、経験を積むに従って二極化します。学生や研修医は50%前後の数値を挙げますが、専門医は90%か10%のどちらかしか言いません。 中島 「今回の事前確率を80%にしておこう」 学生 「はあ」 中島 「クモ膜下出血に対するCTの感度、特異度は90%と95%にしよう」 学生 「ええ」 中島 「僕が期待する答えは『事前確率80%、感度90%、特異度95%なので、CTが陰性であった場合の事後確率は〇〇%になり、だから帰せます』、もしくは『危なくて帰せません』というものや」 学生 「わかりました」 中島 「事後確率というのは、クモ膜下出血が存在する確率やぞ。わかってるかな？」 学生 「大丈夫です」 この時点で正解を出せる学生は皆無です。 中島 「今から30分与えるから、答えを考えてくれ」 学生 「ええ」 中島 「ネットを見ても教科書を見てもOK」 学生 「わかりました」 中島 「でも人に教わらず、自分の頭で考えること」 学生 「はい」 中島 「毎年の国試に出る問題やからな、筆算で解いてくれ」 といった形で、学生に取り組ませます。さすがに30分の時間があれば、これまで全員が正解にたどりつきました。前置きが長くなってしまいましたが、続きは次回に。とりあえず1句検査して　陰性出ても　慎重に

　オピオイド鎮痛薬は慢性腰痛の治療に用いられるが、一方では乱用が大きな懸念となっている。米国・Analgesic Solutions社のNathaniel Katz氏らは、オキシコドンの乱用防止製剤であるXtampza ER（オキシコドン徐放性製剤）の安全性および有効性を評価する第III 相臨床試験を行い、Xtampza ERは中等度～重度慢性腰痛患者において臨床的に有意な鎮痛効果を発揮することを示した。Pain誌オンライン版2015年8月6日号の掲載報告。　本研究は、二重盲検プラセボ対照ランダム化治療中止試験として実施された。　　対象は成人の中等度～重度慢性腰痛患者（オピオイド治療歴の有無を問わず）で、非盲検用量設定期に参加した740例のうちXtampza ER（等価用量はオキシコドン塩酸塩として40mg/日以上160mg/日以下）の最適用量が決定した患者を、二重盲検期に移行してXtampza ER群（193例）またはプラセボ群（196例）に無作為に割り付け12週間投与した。　主な結果は以下のとおり。・有効性の主要評価項目については、プラセボ群とXtampza ER群とで12週後における平均疼痛強度のベースラインからの変化量に統計学的な有意差が認められた（変化量の差[平均±SE]：－1.56±0.267、p＜0.0001）。・すべての感度解析で、主要評価項目の結果が裏付けられた。・副次評価項目については、Xtampza ER群はプラセボ群と比較し、患者満足度（Patient Global Impression of Change）が改善した患者が多く（PGIC：26.4 vs.14.3％、p＜0.0001）、投与中止までの期間が長く（58 vs.35日、p＝0.0102）、疼痛強度が30％以上改善した患者の割合（49.2 vs.33.2％、p＝0.0013）および50％以上改善した患者の割合（38.3 vs.24.5％、p＝0.0032）が多かった。・アセトアミノフェンのレスキュー使用は、プラセボ群よりXtampza ER群が少なかった。・Xtampza ERの有害事象プロファイルは他のオピオイドと一致しており、忍容性は良好で、安全性に関する新たな懸念は認められなかった。

　精神医学において診断はユビキタスであり、ベネフィットをもたらす一方で、ラベリング効果の弊害となりうる。英国・キングストン大学のDanny C.K. Lam氏らは、境界性パーソナリティ障害（BPD）併存の診断という不適切な提示がパニック症患者に対する臨床医の判断に影響を及ぼすかどうかを評価した。その結果、診断がもたらす保険数理的価値にかかわらず、現在も問題が併存しているように見える状況下では、臨床医は過去の診断名に大きく影響されることを明らかにした。著者らは、「したがって臨床医は、患者の記述に診断ラベルを使用すること、および過去の診断名が今もなお妥当であるかを確かめることに注意すべきだ。そうしたラベルが自身の臨床診断に影響しうることを忘れず、絶えず診断名に疑問を持つよう努めるべきである」とまとめている。British Journal of Clinical Psychology誌オンライン版2015年7月25日号の掲載報告。　研究グループは、与えられた情報の内容によって臨床医の判断がどのように影響されるかを評価する実験的研究を行った。臨床医265人に対して、1人の女性が単純性の“パニック症”の経験を述べているビデオを見せ、その後、彼女の現在の問題と起こりうる予後を評価してもらった。ビデオを見せる前に臨床医には彼女の情報を書面で与えた。その際、与える情報によって臨床医を3群に無作為に割り付けた。（1）個人データおよび一般的背景の情報のみ、（2）（1）の内容＋BPDと一致する行動記述、（3）（2）の内容＋診断名（BPDの既往歴）。　主な結果は以下のとおり。・BPDの診断名は、情報のみまたはBPD“症状”の行動記述よりも、患者の問題や予後に関するネガティブな評価と関係していた。・診断名は、治療への取り組みや反応といった治療変数のみならず、リスク問題や対人関係の有効性に関する医師の判断に、不適切かつネガティブな影響を与える可能性があった。関連医療ニュース 統合失調症の正確な早期診断のためには うつ病診断は、DSM-5＋リスク因子で精度向上 境界性パーソナリティ障害、予防のポイントは  担当者へのご意見箱はこちら