治療抵抗性うつ病の背景に存在する神経生物学的変化については、不明な部分が多い。一方で選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）不応については、ヒスタミンなどのセロトニン作動性神経を活性化する神経伝達物質システムの異常に起因している可能性がある。イタリア・フィレンツェ大学のLeonardo Munari氏らは、ヒスタミン合成不能マウスモデルを用いて、抗うつ薬抵抗性のメカニズムについて検討を行った。その結果、ヒスタミン合成不能マウスにおいて、レボキセチンやイミプラミンは抗うつ効果を発揮することが示唆された一方、SSRIはセロトニン作動性神経系が機能している場合でも効果が認められなかった。International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2015年4月21日号の掲載報告。 　研究グループは、ヒスタミン合成不能マウスを用い、行動的（尾懸垂試験）および神経化学的（in-vivoマイクロダイアリシス法、ウエスタンブロット解析）アプローチによる検討を行った。　主な結果は以下のとおり。・検討により、SSRI（シタロプラムまたはパロキセチン）の抗うつ効果は、ヒスチジン脱炭素酵素遺伝子（HDC, -/-）の標的破壊、あるいはこの酵素の自殺阻害剤であるα-フルオロメチルヒスチジン（α-FMHis）の注入により阻害されることが確認された。・尾懸垂試験では、検討したすべての種類の抗うつ薬において、対照群と比べ無動時間の短縮が認められた。・ヒスタミン合成不能マウスにおいて、レボキセチンまたはイミプラミンの全身投与は無動時間を短縮させたが、SSRIsはセロトニン作動性神経系が機能している場合でも効果が認められなかった。・in-vivo マイクロダイアリシスの実験において、シタロプラムは、自由行動下マウスの大脳皮質における神経外ヒスタミン濃度を有意に増加させ、メチセルジド、5-HT1/5-HT2受容体アンタゴニストはこの効果を阻害した。これは、内因性セロトニンの関与を示唆するものであった。・ヒスタミン欠損マウスにシタロプラムを投与したところ、抗うつ薬の分子レベルでのメカニズムに関連するCREBのリン酸化が阻害された。 ・8-Br-cAMPの投与によりCREB経路のリン酸化が亢進したため、HDC-/-マウスではCREB経路に障害はなかった。・また、尾懸垂試験では、いずれの遺伝子タイプのマウスにおいても、無動時間が有意に減少した。・以上の結果から、SSRIsがその前臨床反応を引き出すためには、脳内ヒスタミン系が完全に機能していることの必要性が示唆された。　結果を踏まえて、著者らは「とくにSSRIでは、脳内ヒスタミンによる神経伝達物質経路の異常が治療抵抗性の一因となっている可能性が示唆された」と報告している。関連医療ニュース 難治性うつ病に対する効果的な治療は何か 治療抵抗性うつ病に対し抗精神病薬をどう使う 難治性うつ病発症に肥満が関連か  担当者へのご意見箱はこちら

　日常的に適度なワインを飲むことは、心血管イベントリスクの低下と関連するが、慢性心不全患者におけるデータは不足している。GISSI-HF試験の研究グループは、イタリア人慢性心不全患者の大規模コホートを対象とした多施設臨床研究により、ワイン摂取と健康状態、バイオマーカー、臨床アウトカムとの関連性を評価した。著者らは「本研究は、慢性心不全患者の大規模コホートにおいて、適度なワインがより良い主観的/客観的健康状態、低い抑うつ傾向、血管炎症の少なさと関連することを示した、初の研究である。ただし、より良好な4年後臨床アウトカムとの関連性は認められなかった」とした。Circulation: Heart failure誌オンライン版2015年4月29日号の掲載報告。　GISSI（Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Insufficienza cardiaca）-HF試験に参加した6,973例を対象に、ベースライン時に生活習慣に関する簡易アンケートを行った。ワイン摂取と致死的/非致死的臨床イベント、QOL、うつ症状、心機能・炎症性バイオマーカー（一部の患者において検査）との関連について、単変量解析および多変量解析にて評価した。　主な結果は以下のとおり。・患者の約56％が「1日1杯以上ワインを飲む」と報告していた。・調整後、臨床アウトカムはワインの摂取量で分けた患者4グループにおいて、有意な違いは認められなかった。・しかし、潜在的交絡因子の調整後、ワインの摂取量が多い患者ほど、より良い健康状態を認識しており（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire [KCCQ]スコアによる自己評価、p＜0.0001）、抑うつ症状が少なく（The Geriatric Depression Scale [GDS]：高齢者うつ病評価尺度）、血管炎症性バイオマーカー値が低い（osteoprotegerin、C-terminal pro-endothelin-1；共に調整後p＜0.0001、pentraxin-3；p＝0.01）ことが示された。

ニコチンの依存性、強いの？弱いの？しばらくタバコを吸わないでいると、多くの喫煙者がイライラ、そわそわ……ニコチンの禁断症状に襲われることになります。そのことが禁煙を難しくしている理由とされています。ニコチンの禁断症状は非常に弱く、幻覚が見えたり、幻聴が聞こえたりするようなことはありません。ニコチンは脳内で生理活性物質※ときわめてよく似た働きをするため、余計な作用が起こりにくいのです。※アセチルコリンそれだけに、ニコチンは身体になじみやすく、医者から「死ぬぞ！」と脅かされたくらいではやめられないくらい強い依存性を示すことになります。ニコチンの脳への作用メカニズムから判断すると、禁断症状が弱いことと、依存性が強いことは矛盾しないのです。社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

　2015年4月23日、都内にて「糖尿病網膜症による失明予防」をテーマにプレスセミナー（主催：バイエル薬品株式会社・参天製薬株式会社）が開催された。　糖尿病の真の恐ろしさは合併症にある。なかでも、糖尿病網膜症は視力に異変が現れるまで放置される傾向にあり、発見されたときには難治性となっていることも少なくない。糖尿病と診断された際は、少なくとも年1回以上眼科を受診することが推奨されているが1)、必ずしも守られていない。糖尿病網膜症の意識調査概要　糖尿病網膜症を予防していくためには、どうすればよいのだろうか？ バイエル薬品株式会社と参天製薬株式会社は、2015年3月26日～27日にインターネット調査「糖尿病網膜症の予防に関する糖尿病患者さんの実態・意識調査」を実施した2)。調査対象は過去に2型糖尿病と診断されたことがあり、現在糖尿病治療のために通院中の20～79歳の男女1,000人であった。　主な調査結果は、以下のとおり。（1）糖尿病と診断されても約2割の患者は眼科を受診していない。（2）眼科を受診していない理由の第1位は「糖尿病治療医から眼科を受診するように言われなかったから」（48.5％）。（3）眼科受診しても、約2割の患者は現在中断している。（4）現在中断中の理由は「眼科医や糖尿病の治療医から眼科の受診を続けるようにと言われなかったから」が最多（28.7％）。（5）眼科受診の動機は「かかりつけ医から定期的な受診を勧められること」が最多（76.8％）。患者の言い分は「医者に言われなかったから」　今回の調査結果より、医師に眼科の定期的な受診を促されなかったため受診は不要と自己判断している患者の存在が明らかになった。現在、抗血管内皮増殖因子（VEGF）薬をはじめとする新規の眼科領域の治療薬は出ているが、早期治療・定期的な投与を行わないと十分な効果は期待できない。　演者の北野 滋彦氏（東京女子医科大学病院 糖尿病センター眼科 教授）は、「今回の調査結果より、患者に定期的な受診を促すことの必要性が示唆された。医師だけでなく、看護師・薬剤師・カウンセラーなども巻き込んだ包括的な疾患啓発が求められる。患者に受診の意義を十分に理解してもらったうえで、早期受診・受診継続を促すことが、視力予後の延長につながる。医療スタッフが連携し、継続した患者支援を行っていくべきだ」と力説し、講演を結んだ。

　2015年5月8日、都内にて「うつ病における社会機能回復の重要性」をテーマにプレスセミナー（主催：ファイザー株式会社）が開催された。本セミナーにおいて、日米間で異なるうつの治療環境や、うつ病の再発を防ぐための考え方が紹介された。今回は、デイビッド・シーハン氏（米国・南フロリダ大学 精神医学行動医学センター 教授）の講義に注目し、概要を紹介する。日米間で異なるうつの治療環境　うつ病を患う労働者は、日米において異なる治療環境にあるという。日本ではうつと診断されると医師より休職を勧められるのに対して、米国では労働を休むことなく外来にて治療していくケースが大多数を占める。これには、米国が厳しい競争主義の状況下にあり、十分に働けない者は自分の地位を失うという厳しい現状が背景にあるようだ。しかし、うつ病に苦しむ患者への社会的な支援があまり大きくない点は日米間で共通しており、それぞれの国においてうつ病の発症・再発予防の必要性が再認識されつつある。うつ病を評価するための指標　うつ病は症状の有無だけでなく、社会機能障害も含めたリスク管理を行う必要がある。うつ病を評価するための指標として、シーハン氏は自身が考案したシーハン障害尺度（Sheehan Disability Scale：SDS）を紹介した1)。この指標は疼痛評価における視覚的評価スケール（Visual Analog Scale：VAS）と同様に社会機能障害を数字で評価することができる。その簡便さと治療効果に対する正確性ゆえに、現在米国においてこの指標が広まりつつあるという。うつ病を再発させないために　シーハン氏によると、患者個人で苦しむのではなく、まずは医師に相談すること、医師と共に問題解決を行っていくことが大切だという。また、抗うつ薬治療の安易な中断は再発のリスクを高める。身体症状や精神症状が軽減されてもSDSなど各種尺度を用いた社会機能障害を含めたうつの評価と、十分な期間の薬物治療の継続が必要となる。また、日本では、平成27年12月1日より労働者50人以上の企業に対して企業ストレスチェックが義務化されるため2)、この制度を活用してうつ病を1次予防していくこともポイントとなってくる。　シーハン氏は、「一般に抗うつ薬は効果を発揮するのに4～6週間かかる傾向にあるが、それまでに治療を中断されることもある。きちんとした治療を続ければ続けるほどうつ病の再発を抑えることができる。患者が医療従事者と協力し、治療を継続できるような支援体制を整え、患者1人で頑張らせる治療からシフトしていくべきだ」とメッセージを送り、講演を締めくくった。

　複雑性下部尿路感染症や腎盂腎炎に対し、新規抗菌薬セフトロザン/タゾバクタム配合薬は、高用量レボフロキサシンに比べ高い細菌学的効果をもたらすことが、ドイツ・ユストゥス・リービッヒ大学のFlorian M Wagenlehner氏らが実施したASPECT-cUTI試験で示された。尿路感染症は生命を脅かす感染症の発生源となり、入院患者における敗血症の重要な原因であるが、抗菌薬耐性の増加が治療上の大きな課題となっている。本薬は、新規セファロスポリン系抗菌薬セフトロザンと、βラクタマーゼ阻害薬タゾバクタムの配合薬で、多剤耐性緑膿菌のほか、基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ESBL）産生腸内細菌などのグラム陰性菌に対する効果がin vitroで確認されている。Lancet誌オンライン版2015年4月27日号掲載の報告。セフトロザン/タゾバクタム配合薬の有効性を非劣性試験で評価　ASPECT-cUTI試験は、セフトロザン/タゾバクタム配合薬の高用量レボフロキサシンに対する非劣性を検証する二重盲検ダブルダミー無作為化試験。対象は、年齢18歳以上、膿尿を認め、複雑性下部尿路感染症または腎盂腎炎と診断され、治療開始前に尿培養検体が採取された入院患者であった。　被験者は、セフトロザン/タゾバクタム配合薬（1.5g、8時間ごと、静脈内投与）または高用量レボフロキサシン（750mg、1日1回、静脈内投与）を7日間投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、治療終了後5～9日における細菌学的菌消失と臨床的治癒の複合エンドポイントであった。細菌学的菌消失は、治癒判定時の尿培養検査におけるベースラインの尿路病原菌の104コロニー形成単位（CFU）/mL以上の減少と定義した。また、臨床的治癒は、複雑性下部尿路感染症または腎盂腎炎の完全消失、著明改善、感染前の徴候、症状への回復であり、それ以上の抗菌薬治療を必要としない場合とした。　非劣性マージンは10％とし、両側検定による群間差の95％信頼区間（CI）の下限値が－10％より大きい場合に非劣性と判定した。また、95％CIの下限値が0を超える場合は優位性があるとした。セフトロザン/タゾバクタム配合薬群の優位性を確認　2011年7月～2013年9月に、25ヵ国209施設に1,083例が登録され、800例（73.9％）が解析の対象となった（セフトロザン/タゾバクタム配合薬群：398例、レボフロキサシン群：402例）。　656例（82.0％）が腎盂腎炎で、274例（34.3％）が軽度～中等度の腎機能障害を有し、199例（24.9％）が65歳以上であった。菌血症の62例（7.8％）の原因菌のほとんどは大腸菌で、多くが腎盂腎炎患者であった。また、776例（97.0％）が単一菌感染で、629例（78.6％）が大腸菌、58例（7.3％）が肺炎桿菌、24例（3.0％）がプロテウス・ミラビリス、23例（2.9％）が緑膿菌だった。　複合エンドポイントの達成率は、セフトロザン/タゾバクタム配合薬群が76.9％（306/398例）、レボフロキサシン群は68.4％（275/402例）であった（群間差：8.5％、95％CI：2.3～14.6）。95％CIの下限値が＞0であったことから、セフトロザン/タゾバクタム配合薬群の優位性が確証された。　副次的評価項目であるper-protocol集団における複合エンドポイントの達成率にも、セフトロザン/タゾバクタム配合薬群の優位性が認められた（83.3％ vs. 75.4％、群間差：8.0％、95％CI：2.0～14.0）。セフトロザン/タゾバクタム配合薬の優位性は複雑性尿路感染症でも　セフトロザン/タゾバクタム配合薬群で治癒判定時の複合エンドポイントの優位性がみられたサブグループとして、65歳以上、複雑性尿路感染症、レボフロキサシン耐性菌、ESBL産生菌、非菌血症が挙げられ、他のサブグループもレボフロキサシン群に比べ良好な傾向にあり、いずれも非劣性であった。　有害事象の発現率は、セフトロザン/タゾバクタム配合薬群が34.7％、レボフロキサシン群は34.4％であった。最も頻度の高い有害事象は、両群とも頭痛（5.8％、4.9％）および便秘（3.9％、3.2％）、悪心（2.8％、1.7％）、下痢（1.9％、4.3％）などの消化管症状であった。　重篤な有害事象はそれぞれ15例（2.8％）、18例（3.4％）に認められた。セフトロザン/タゾバクタム配合薬群の2例（クロストリジウム・ディフィシル感染）は治療関連と判定されたが、いずれも回復した。同群の1例が膀胱がんで死亡したが治療とは関連がなかった。　著者は、「この新規配合薬は、複雑性尿路感染症や腎盂腎炎の薬物療法の有用な手段に加えられるだろう。とくに、治療が困難なレボフロキサシン耐性菌やESBL産生菌の治療に有望と考えられる」としている。

　ロシレチニブ（rociletinib）は、T790M耐性変異による上皮成長因子受容体（EGFR）変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）で、多くの前治療歴がある患者に対し、優れた抗腫瘍効果と持続的な病勢コントロールをもたらすことが、米国・マサチューセッツ総合病院のLecia V Sequist氏らの検討で示された。EGFR変異陽性NSCLC患者における既存のEGFR阻害薬に対する耐性の原因の多くはEGFR T790M変異である。ロシレチニブは新規の経口EGFR阻害薬であり、EGFR変異陽性NSCLCの前臨床モデルにおいて、T790M耐性変異の有無にかかわらず抗腫瘍活性が確認されている。NEJM誌2015年4月30日号掲載の報告。T790M耐性変異陰性例も含む第I/II相試験　研究グループは、EGFR変異陽性NSCLCに対するロシレチニブの安全性と有効性の評価を目的に第I/II相試験を行った。対象は、年齢18歳以上、全身状態が良好（ECOG PS 0/1）で、第1、2世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）による前治療中に病勢が進行したEGFR変異陽性NSCLC患者であった。　T790M耐性変異の有無の同定のためにスクリーニング時に全例で腫瘍生検が行われた。第I相試験（用量決定期）の参加者はT790M耐性変異の有無は問われなかったが、第II相試験（拡大期）は中央判定による陽性例に限定された。　第II相試験では、ロシレチニブ500mg（1日2回）、625mg（同）、750mg（同）のいずれかの用量が投与された。治療は、21日を1サイクルとし、病勢進行、許容されない有害事象、患者の希望による中止のいずれかとなるまで継続した。　2012年3月～2014年4月に、米国、フランス、オーストラリアの10施設に合計130例が登録された。年齢中央値は60.0歳、女性が77％で、アジア人が15％含まれた。前治療レジメン数中央値は4、T790M耐性変異陽性例は57％だった。最大耐用量は不明、陽性例で奏効率59％、PFS中央値13.1ヵ月　最初に登録された57例は、遊離塩基型のロシレチニブ（150mg［1日1回］～900mg［1日2回］）が投与された。残りの患者には、薬物動態プロファイルを改善した臭化水素酸塩（HBr）型のロシレチニブ（500mg［1日2回］～1,000mg［1日2回］）が投与されたが、2型とも活性部分は同じである。　第I相試験では、最大耐用量（用量制限毒性の発現率が33％未満である最大投与量）は同定されなかった。頻度の高い用量制限毒性は高血糖のみであった。　治療用量（遊離塩基型900mg［1日2回］およびHBr型500mg［1日2回］、625mg［同］、750mg［同］、1,000mg［同］）の投与を受けた92例で有効性解析を行った。63例（T790M耐性変異陽性例：46例、陰性例：17例）で評価が可能であった。　T790M耐性変異陽性例では、部分奏効（PR）が27例（59％）、病勢安定（SD）が16例（35％）で得られ、客観的奏効率は59％であり、病勢コントロール率は93％に達した。無増悪生存期間（PFS）中央値は13.1ヵ月であった。　一方、T790M耐性変異陰性例では、PRが5例（29％）、SDが5例（29％）で、客観的奏効率は29％、病勢コントロール率は59％であり、PFS中央値は5.6ヵ月であった。　治療関連有害事象は全般に頻度が低く軽度であった。治療用量投与例（92例）では、高血糖が47％、悪心が35％、疲労感が24％、下痢が22％、食欲減退が20％にみられた。Grade 3の有害事象として、高血糖が22％、補正QT間隔延長が5％に発現したが、下痢は認めなかった。　高血糖のほとんどは減量や経口血糖降下薬でコントロールが可能であり、治療中止例はなかった。Grade 3の補正QT間隔延長に症状はみられず、全例が減量にてコントロール可能であり、心室性不整脈の報告はなかった。また、ざ瘡様皮疹は認めなかったが、Grade 1の斑状丘疹状皮疹が1例にみられた。　著者は、「ロシレチニブは、中央値で4という多くの前治療歴のあるNSCLC患者において、T790M耐性変異陽性例で優れた抗腫瘍活性を示すとともに、陰性例にも一定の効果をもたらした」としている。

　認知症高齢者は、危険運転のリスク群であるが、すべての認知症タイプにおいて同様であると考えてよいのだろうか。オランダ・フローニンゲン大学のDafne Piersma氏らは、認知症の病因が異なっても運転能力に同様の影響があるのかを検討するため、文献レビューを行った。Traffic Injury Prevention誌オンライン版2015年4月15日号の掲載報告。　レビューは、PubMed、PsychINFO、Google Scholarを介して、認知症の病因と運転に焦点を当てた試験を特定して行った。　主な結果は以下のとおり。・初期症状と予後は、病因が異なる認知症間で異なっていた。・認知症の病因ごとに、運転への適応度が異なる可能性が示唆された。さらに、認知症の病因ごとに、起こりうる運転問題のタイプを予測できる可能性がある。・一方で、認知症のほぼすべての病因において、運転への影響に関するデータや知識はかなり不足していた。・1つの仮説として、アルツハイマー型認知症患者は、ルートを見つけるといった戦略的側面の困難さに苦しめられる一方、前頭側頭型認知症患者は、危険認知機能が障害され戦術レベルに誤りを来しやすい傾向があると考えられた。・また、運動症状を伴っているその他の病因を有する認知症患者は、運転操作レベルでの問題が生じる可能性があった。・しかしながら、認知症のさまざまな病因の運転への影響について、十分に検討されたものはなかった。・認知症患者の運転における問題を検出するために、患者のみならず家族も含めた構造的インタビューが重要だと思われた。・神経心理学的評価は、認知障害を識別する根拠となりうる。また、そのような障害の運転への影響については、運転シミュレーターによっても調査可能であり、運転シミュレーターでは運転行動における長所と短所の観察が可能であった。・これらの知識を用いて、患者の運転適応度や運転サポートの選択（補完技術、自動車の補助機能など）についてアドバイスが可能であった。・しかしながら、運転適応度の評価について、妥当性があり信頼性が高く、広く認められた試験がない限り、コストを要するオンロード運転検査を行うしかない。・認知症の病因の違いが考慮された認知症患者の運転適応検査が開発されれば、オンロード運転検査の代替となりうる。関連医療ニュース 認知症タイプ別、各認知機能の経過を比較 認知症患者が車で徘徊、発見方法は？ 重度の認知障害を有する高齢者、視力検査は行うべき

ゴミを扱う仕事で起こった珍しい病気 >足成より使用 ゴミを扱う仕事に従事する人がどういった呼吸器疾患にかかるのかを検証した大規模な研究はありませんが、呼吸器症状や呼吸機能検査には影響を与えないと結論付けた報告があります（Tschopp A. et al. Occup Environ Med. 2011;68:856-859.）。 しかしその一方で、ゴミと関連した感染症やアレルギーを呈する報告もあります。 Allmers H, et al. Two year follow-up of a garbage collector with allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA). Am J Ind Med. 2000;37:438-442. この論文は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）に罹患した29歳のゴミ回収業社員の症例報告です。彼は、ゴミ回収業に従事した夏に、呼吸困難感、発熱、インフルエンザ様症状を呈するようになりました。病院を受診したところ、胸部レントゲン写真では粘液栓（mucoid impaction）を示唆する索状影が観察され、IgE高値、アスペルギルス沈降抗体が陽性であることからABPAを疑われました。Aspergillus fumigatus抽出物を吸入すると、即時型喘息反応がみられました。この症例報告は日本の夏型過敏性肺炎と同様の機序と考えてよいと思いますが、過去にゴミを扱うことで真菌のアレルギー症状を起こすことが報告されています（Hagemeyer O, et al. Adv Exp Med Biol. 2013;788:313-320.）。また、ゴミ捨て場で働く子供において酸化ストレスマーカーが高いことも報告されています（Lahiry G, et al. J Trop Pediatr. 2011;57:472-475.）。日本のように医療制度が充実している国はともかくとして、健康へのリスクを有する職業に就いている人に対する健康診断は、世界的にもまだまだ課題が残されているようです。インデックスページへ戻る

六十七の段　偶然はほどほどに 受付 「あんた、エイブラハムと一緒の誕生日だねえ！」 中島 「ええ、正確に150年あとなんですけどね」 アメリカに住んでいたとき、何かの書類に生年月日を記入したら、覗き込んでいた受付の黒人女性に、リンカーン大統領と同じ誕生日だと指摘されたのです。実は、奴隷制度を廃止した偉大な大統領のちょうど150年後の同じ日に私は生まれました。ということは、若くして暗殺された大統領の死亡日時にも注意しておかなくてはなりません。正確に150年後に死ぬようなことになったら笑い話ではすみませんから。リンカーンがフォード劇場でジョン・ウィルクス・ブースに後ろから頭を銃で撃たれたのは1865年4月14日で、翌4月15日の朝に死亡しています。一緒に観劇していた奥さんのメアリー・トッド・リンカーンは、目の前で夫が銃撃されたショックで精神に異常を来してしまったということです。食事中に激昂して夫の顔にいきなりコーヒーを投げつけるなど、悪妻として有名なエピソードを数多く持つメアリー・トッドではありますが、きっと繊細な神経の持ち主だったのでしょう。幸いなことに私は女房にコーヒーをぶつけられたことはありません。そして、いよいよ私にとって運命の2015年4月14日！この日、私はフォード劇場ならぬ映画館に近づかないようにして過ごしました。折しも『イミテーション・ゲーム/エニグマと天才数学者の秘密』とか『アメリカン・スナイパー』とか、以前から観たいと思っていた映画が劇場公開中でした。「行ってはならない！」と思うと、行きたくなるのは人情ですが、ぐっとこらえました。さらに、アメリカとは時差があるので、念のため15日も映画館は「禁」です。かくして、無事に4月15日を乗り越えた私は、リンカーン大統領より1日でも2日でも長生きするという当初の目標を達成したのでした。ホッと一息、いま観たいと思う映画は先の2つですが、グズグズしているうちに劇場公開が終わってしまうかもしれません。もちろん、スピルバーグ監督の映画『リンカーン』も観ておかなくてはなりませんね。ということで、早速アマゾンでDVDを注文しておきました。最後に1句凡人は　生きながらえて　映画観る

　2015年4月14日、東京都中央区で武田薬品工業株式会社と大塚製薬株式会社の共催により、「酸関連疾患の最新情報 ～治療の現状と課題解決に向けて～」をテーマに、酸関連疾患メディアセミナーが開催され2つの講演が行われた。酸関連疾患の現状と既存PPIの課題　はじめに、三輪 洋人氏（兵庫医科大学 内科学消化管科 主任教授）により本セミナーのテーマとなる「酸関連疾患の最新情報 ～治療の現状と課題解決に向けて～」の講演が行われた。　日本の胃食道逆流症（GERD）患者は、1990年代後半から年々増加しており、三輪氏によると「検診を受けた患者の約15％でGERDが見つかる」という。　GERD治療では、第1選択薬としてプロトンポンプ阻害薬（PPI）が使用されるが、PPIを服用しているにもかかわらず「GERD患者の約3人に2人が週1回以上GERD症状を感じる」という報告もある。GERD診療ガイドラインでもPPIの使用は推奨されているが、既存PPIには現在4つの課題が挙げられている。1）酸に不安定であるため、腸溶性製剤にする必要がある、2）最大効果を得るまでに内服後約3～5日間を要する、3）夜間に認められる酸分泌を十分に抑制できない、4）（代謝の関係で）酸分泌抑制効果に個人差がみられる、の4つである。　2015年2月に発売された酸分泌抑制薬タケキャブ（カリウムイオン競合型アシッドブロッカー［P-CAB］、一般名：ボノプラザン）は、内服開始後、数時間で最大効果を発揮する点や、代謝酵素（CYP2C19）の影響を受けにくい点が特徴である。P-CABは即効性を持つだけでなく、より強力に胃酸分泌を抑制する必要があるピロリ菌除菌や、重度のGERDでも効果を発揮するという特徴もある。　しかし、GERDなどの酸関連疾患は慢性疾患であり、再発しやすいため継続的に薬剤が処方される傾向がある。三輪氏は、「薬剤服用の負担を減らすためにも、飲食習慣や生活習慣の改善も大切である」と指摘した。P-CABの特性　中村 浩己氏（武田薬品工業 メディカルアフェアーズ部長）より「P-CABの阻害特性や臨床試験成績」の報告が行われた。　今回発売されたボノプラザンは、プロトンポンプを抑制するだけではなく、管腔側（acid space）に高濃度かつ持続的に貯留するため長時間胃酸分泌抑制効果を発揮する。実際、ピロリ菌除菌（PH＞5を長期間保つ必要がある）の効果を検討した二重盲検比較試験では、ボノプラザン20mgとアモキシシリン、クラリスロマイシンの3剤併用投与終了4週後に1次除菌率92.6％、2次除菌率98.0％という結果が得られている。　GERD患者を対象とした第III相試験でも、ボノプラザン20mg投与4週で96.6％、投与8週で99.0％の治癒率であり、「ボノプラザン20mg投与4週の治癒率と、ランソプラゾール30mg投与8週の治癒率が同程度であった」と中村氏は述べた。　ロサンゼルス分類グレード別ではC/DのGERD重症患者の治癒率は、ボノプラザン20mg投与4週で96.0％、投与8週で98.7％であり、再発率は投与24週後で4.7％であることが明らかにされた。また、CYP2C19活性が高くボノプラザンが速やかに代謝されてしまうEM（extensive metabolizer）型に対して、治癒率は、投与4週で96.1％、投与8週で98.9％であり、再発率は投与24週後で1.8％であることも示された。　中村氏は、「以上の結果から、ボノプラザンは治癒率および再発抑制に関して、従来のPPIの課題を克服する薬剤である。しかしながら、長期の安全性については、今後も注視していく必要がある」と述べた。　P-CABの登場で酸関連疾患の治療がどのように変わっていくのか、P-CABの位置付けがどうなるのか、今後の動向に注目していきたい。

　開発中の上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）であるAZD9291は、既存のEGFR-TKIに耐性となった非小細胞肺がん（NSCLC）に対し高い抗腫瘍効果を発揮することが、米国・ダナファーバーがん研究所のPasi A Janne氏らの検討で示された。 EGFR T790M変異は、 EGFR 変異を認める肺がん（ EGFR 変異陽性肺がん）患者のEGFR-TKIに対する薬剤耐性の獲得機構として最も頻度が高いとされる。AZD9291は、EGFR-TKI活性化変異およびT790M耐性変異を選択的かつ不可逆的に阻害する第3世代の経口EGFR-TKIで、前臨床モデルではこれらの変異の双方に有効であることが確認されている。NEJM誌2015年4月30日号掲載の報告より。約6割がアジア人の国際的第I相試験　本研究は、既治療の進行NSCLC患者におけるAZD9291の安全性と有効性を評価する国際的な第I相試験。対象は、EGFR-TKI活性化変異が確認されているか、または既存のEGFR-TKIによる前治療中あるいは治療後に画像検査で病勢の進行が確認された局所進行・転移性NSCLC患者であった。　被験者は、用量漸増コホートまたは用量拡大コホートに分けられ、両コホートとも5段階の用量（20、40、80、160、240mg、1日1回、経口投与）に無作為に割り付けられた。拡大コホートの患者は、 EGFR T790Mの有無を中央判定で確証するために、試験前に腫瘍生検が求められた。　日本、韓国、台湾を含む9ヵ国の33施設に253例が登録され、用量漸増コホートに31例、拡大コホートには222例が割り付けられた。女性が62％（156例）、アジア人が62％（156例）、腺がんが96％（242例）で、80％に細胞傷害性化学療法薬の投与歴があった。拡大コホートの62％（138例）で EGFR T790Mが検出された。T790M耐性変異例で奏効率61％、PFS中央値9.6ヵ月　本研究は進行中であり、2013年3月6日に患者登録が開始され、データのカットオフ日は2014年8月1日であった。用量漸増コホートの31例では、28日間の評価期間中に用量制限毒性（DLT）が発現しなかったため、最大耐用量（MTD）は確定されなかった。　全原因による有害事象で頻度の高いものとして、下痢（47％）、皮疹（40％）、悪心（22％）、食欲減退（21％）などが認められた。下痢と皮疹は用量依存性に増加する傾向がみられた。　Grade 3以上の有害事象は32％に発現した。有害事象による減量が7％、治療中止は6％に認められた。重篤な有害事象は22％にみられ、そのうち担当医が治療関連と判定したのは6％だった。アジア人と非アジア人で重症度や頻度の差はなかった。　肺臓炎様イベントは6例（2例は日本人以外のアジア人、4例は非アジア人）にみられ、いずれも治療中止となったが、データ・カットオフ時にすでに回復したか、回復しつつあった。また、高血糖が6例、補正QT間隔の延長が11例にみられた。7例が有害事象で死亡したが、薬剤関連の可能性が報告されたのは1例（肺炎）であった。　全体の客観的奏効率は51％（95％信頼区間[CI]：45～58％）であり（123/239例、完全奏効[CR]は1例）、病勢安定（SD）は33％（78例）であった。また、 EGFR T790M陽性例のうち評価が可能であった127例の奏効率は61％（95％CI：52～70％）、陰性例61例の奏効率は21％（95％CI：12～34％）だった。　奏効例のうち奏効期間が6ヵ月以上の患者の割合は85％であり、 EGFR T790M陽性例は88％、陰性例は69％であった。また、全体の無増悪生存期間（PFS）中央値は8.2ヵ月で、陽性例が9.6ヵ月（95％CI：8.3～未到達）、陰性例は2.8ヵ月（95％CI：2.1～4.3）であった。　著者は、「AZD9291は、EGFR-TKIによる前治療で病勢が進行した、 EGFR T790M変異陽性例を含む進行NSCLC患者において高い抗腫瘍活性を示した」とまとめ、「 EGFR T790Mは、NSCLCの予後バイオマーカーとされるが、今回の知見は本薬の有効性の予測バイオマーカーでもあることを示唆する」「EGFR-TKI耐性例ではMET阻害薬などと本薬の併用によりさらなる臨床転帰の改善が期待される」と指摘している。

　1型糖尿病患者に対する早期の強化療法は、眼科手術を受けるリスクを長期にわたり著明に抑制することが、米国ハーバード・メディカル・スクールのLloyd Paul Aiello氏らDCCT/EDIC研究グループの最新の検討で示された。DCCT試験（Diabetes Control and Complications Trial）では6.5年間の強化療法により網膜症の発症が従来療法に比べ76％減少し、引き続き行われたEDIC試験（Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications）では、血糖値がほぼ同等であるにもかかわらずDCCT試験の強化療法例において細小血管および大血管の合併症の進展が持続的に抑制されたことが報告されている。NEJM誌2015年4月30日号掲載の報告より。最長27年の追跡データで眼科手術施行状況を評価　研究グループは、今回、北米で行われたDCCT試験の参加者の最長27年に及ぶ追跡データを解析し、眼科手術の施行状況を評価した。　DCCT試験では、1983～1989年に年齢13～39歳の1型糖尿病患者1,441例が、血糖値を可能な限り非糖尿病の範囲に近づける強化療法を行う群（711例）または高血糖症状の予防を目的とする従来療法を行う群（730例）に無作為に割り付けられ、1993年まで追跡が行われた。　その後、DCCT試験の従来療法群を強化療法群に移行し、1994年から観察研究であるEDIC試験（1,375例）で追跡を継続した。　　患者の自己申告による眼科手術歴の調査を年1回実施した。これら2つの試験期間中の眼科手術の施行状況および費用を2群間で比較した。眼科手術：8.9 vs. 13.4％、メタボリック・メモリーの概念を裏付ける知見　DCCT試験のベースラインの平均年齢は27歳、罹病期間は6年、HbA1cは9.1％であり、患者の80％以上が正常視力（20/20以上、日本の視力1.0以上に相当）であった。追跡期間中央値は23年であり、この間に161例が319件の眼科手術を受けた（DCCT試験の期間中は6件のみ）。　眼科手術の施行率は、強化療法群が8.9％（63/711例、130件）であり、従来療法群の13.4％（98/730例、189件）に比べ有意に低かった（p＜0.001）。　また、DCCT試験のベースラインの背景因子で補正すると、強化療法群は従来療法群に比し糖尿病関連の眼科手術を1回以上受けるリスクが48％減少し（p＜0.001）、眼科手術全体のリスクは37％低下した（p＝0.01）。　白内障手術を受けた患者は、強化療法群が42例、従来療法群は61例であり、補正後の強化療法群のリスク減少率は48％（p＝0.002）であった。　硝子体手術または網膜剝離術、あるいはその両方を受けた患者は、それぞれ29例、50例であり、補正後の強化療法群のリスク減少率は45％（p＝0.01）であった。　一方、手術の費用は強化療法群が32％低かった（42万9,469 vs. 63万4,925ドル）。また、補正後のCox比例ハザードモデルや多変量モデルによる解析では、糖尿病関連の眼科手術のベースラインのリスク因子として、女性、加齢、罹病期間の長さ、HbA1c高値、正常より低い視力などが挙げられた。　著者は、「眼科手術の長期リスクにおける早期の強化療法による血糖コントロールの重要性が浮き彫りとなった」とし、「これらの知見は、早期の強化療法導入が腎症のリスクにもたらす長期的なベネフィットの報告と類似しており、過去の高血糖の程度やその曝露期間が、その後の糖尿病関連合併症の進展に影響を及ぼすとするメタボリック・メモリーの概念を支持するもの」と指摘している。

　ベーリンガーインゲルハイム ジャパン株式会社（本社：東京都品川区）は2015年4月、肺がん専門医を対象としたの国際調査の結果を発表。この国際調査は、進行非小細胞肺がん（以下、NSCLC）の診断、遺伝子変異検査、治療実態について把握することを目的として、10ヵ国（カナダ、フランス、ドイツ、イタリア、日本、韓国、スペイン、台湾、英国、米国）、562人の医師を対象に行われた。調査期間は2014年12月～2015年1月。ベーリンガーインゲルハイムがスポンサーとなり実施され、本年（2015年）の欧州肺癌学会議（ELCC）において発表された。　調査の結果、NSCLCと診断された患者のうちEGFR遺伝子変異検査を受けた割合はアジアでは92％と、欧州および米国の77％に対し高かった。なかでも日本では95％の患者に検査が実施されていた。　また、遺伝子変異検査前に1次治療を受けていた患者の割合は、アジアの12％に対し、米国26％、欧州30％と、地域により大きな差がみられた。検査が行われていない理由は、組織量が不十分であること、組織量が十分であるが不確実であること、患者の体力不良、検査結果が出るのが遅すぎることなどであった。またがん専門医の約半数（51％）が治療決定にEGFR遺伝子変異のサブタイプは影響しなかったと回答した。この点も、アジアでは28％、欧州では60％と、地域によって著しい差がみられた。ベーリンガーインゲルハイム ジャパンのプレスリリースはこちら。

　カップル間において、一方のうつ病はもう一方の適応障害のリスク因子となることを、スイス・チューリッヒ大学のAndrea B. Horn氏らが報告した。研究グループの検討では、このことはとくに男性に当てはまったという。適応障害は、ストレスフルなことに適切に対処できないことが診断理由である傾向が高い。一方で、臨床的に問題となる不適応を招く社会的リスクについては、ほとんどわかっていないが、文献的考察で、カップル間のコミュニケーションにおけるうつ病の影響やサポート状況の変化が示唆されていた。Psychother Psychosomatik Medizinische Psychologic誌オンライン版2015年3月30日号の掲載報告。男性パートナーがうつの場合は有意な関連がみられない　研究グループは、カップルにおいて臨床的に問題となるうつ病は、適応障害のリスク因子であり、ストレス反応障害をもたらすかどうかについて検討した。さらに、パートナーのうつ症状と自身の適応障害との関連の大きさについても検討した。それに関連して、単なるうつ感染を除外し、ストレス反応を切り離すため、自身のうつ症状について調整を行った。　カップルにおいて一方のうつ病がもう一方の適応障害のリスク因子となるのか検討した主な結果は以下のとおり。・オンラインカップル研究法にて検討した。294例（147組）が参加した。・152例が、今なお悩まされているストレスフルな出来事の経験があると報告した。・そのうち28例が、スクリーニング質問票のAdjustment disorder New Moduleで診断できうる閾値に達していた。・また、14例のパートナーが、CES-Dのカットオフ値を上回るうつ症状を報告した。・適応障害のリスクは、パートナーが女性であり、臨床的に問題となるうつ症状レベルを報告した場合に有意に上昇した（OR：7.13）。この関連は、女性パートナーがうつであった場合に限られ、男性パートナーがうつの場合は、いずれの有意な関連もみられなかった。・以上より、女性パートナーのうつ症状と、関心事（ストレス要因となる反復的でネガティブな考え方）への適応症状との間に、正の関連があることが示された。・パートナーのうつ病は、ストレスフルな出来事に対する不適応反応の有意なリスク因子になると思われた。・本検討により、研究や臨床的介入において対人関係を見据えることが重要であることが示唆された。関連医療ニュース 仕事と家庭の両立への悩み、女性ではうつ病リスク ロマンチックな恋愛は幸せか スタイルを気にしすぎる女性はうつに注意を  担当者へのご意見箱はこちら

　ダビガトラン（商品名：プラザキサ）やリバーロキサバン（同：イグザレルト）は、ワルファリンに比べ、心房細動の有無にかかわらず、消化管出血リスクを増大しないことが示された。ただし76歳以上の高齢者の場合には、ダビガトランでは心房細動患者について、リバーロキサバンは心房細動の有無にかかわらず、ワルファリンに比べ消化管出血リスクを増大することが示されたという。米国・メイヨークリニックのNeena S. Abraham氏らが、9万例超を対象に行った後ろ向き傾向スコア適合コホート試験で明らかにした。新規経口抗凝固薬の消化管出血リスク増大のエビデンスの大半は、追跡期間や試験への包含基準により限定的なものであった。また観察研究では、相反する結果も示されていた。BMJ誌オンライン版2015年4月24日号掲載の報告より。約3年間の保険支払いデータを基に分析　研究グループは、米国の民間保険とメディケア加入者のデータベースを基に、2010年11月1日～2013年9月30日にかけて、ダビガトラン、リバーロキサバン、ワルファリンの新規服用者を対象に試験を行い、ダビガトランとリバーロキサバン服用者の消化管出血リスクを、ワルファリン服用の場合と比較した。　被験者総数は9万2,816例で、ダビガトラン服用者は8,578例、リバーロキサバンは1万6,253例、ワルファリンは6万7,985例だった。76歳以上心房細動患者、ダビガトランで2.5倍、リバーロキサバンで2.9倍　結果、心房細動患者でダビガトランに関連した消化管出血の発生率は、2.29/100患者年（95％信頼区間[CI]：1.88～2.79）に対し、ワルファリンでは2.87/100患者年（同：2.41～3.41）だった。非心房細動患者の同発生率はそれぞれ、4.10/100患者年（同：2.47～6.80）、3.71/100患者年（同：2.16～6.40）だった。リバーロキサバンに関連した消化管出血の発生率は、心房細動患者が2.84/100患者年（同：2.30～3.52）で、非心房細動患者が1.66/100患者年（同：1.23～2.24）だった。　傾向スコア適合モデルで分析の結果、心房細動患者における消化管出血リスクは、ダビガトランのワルファリンに対するハザード比は0.79（95％CI：0.61～1.03）、リバーロキサバンのワルファリンに対するハザード比は0.93（同：0.69～1.25）で同等だった。また、非心房細動患者についても、同ハザード比はそれぞれ、1.14（同：0.54～2.39）、0.89（同：0.60～1.32）で同等だった。　一方、消化管出血リスクは65歳以上で増加し、76歳以上では、心房細動患者でダビガトラン服用者は、ワルファリン服用者に比べ出血に関するハザード比が2.49（同：1.61～3.83）と有意に増大した。リバーロキサバンも、心房細動患者で同ハザード比は2.91（同：1.65～4.81）、非心房細動患者で4.58（同：2.40～8.72）と、いずれも増大した。

　2015年4月、ファイザー社はクリゾチニブ（商品名：ザーコリ）が、ROS1陽性非小細胞肺がん（以下、非小細胞肺がんをNSCLC）治療薬として、米食品医薬品局（FDA）によりブレークスルー・セラピーに指定されたと発表した。　今回のブレークスルー・セラピー指定は、海外第I相試験（1001試験）の拡大コホートのデータ解析に基づくもの。この試験では、50人のROS1陽性進行NSCLCによるザーコリの評価が行われた。データは、New England Journal of Medicine誌2014年11月20日号（当サイト内紹介記事：ROS1陽性NSCLCへのクリゾチニブ、奏効率72%／NEJM）に掲載され、クリゾチニブが、ROS1陽性進行NSCLCに対し高い抗腫瘍効果活性を示したことを報告している1)。ファイザー株式会社のプレスリリースはこちら。

　認知機能、陰性症状、抑うつは統合失調症における障害の潜在的な予測因子である。米国・マイアミ大学のMartin T. Strassnig氏らは、さまざまな障害とそれを決定付ける潜在的な要因を評価した4件の研究の統合解析から、認知機能に関する治療は社会的機能にあまり影響しないことを示した。このことは、統合失調症における認知障害の治療に関する先行研究と一致するもので、著者は、「統合失調症の特徴は認知障害ではなく、陰性症状が社会的予後と関連していることであり、この特徴に応じて治療に取り組まなくてはならない」との見解を示した。Schizophrenia Research誌オンライン版2015年4月10日号の掲載報告。　研究グループは、陰性症状が社会的予後を、認知機能と身体機能が職業的機能と日常生活を予測するという仮説を立て、4件の別個の研究データ（すべて170例以上、合計821例）の統合解析を行った。社会的および職業的予後に関する日常機能は、臨床医が情報提供者への聞き取りによって評価したものであり、日常生活は、認知機能および身体機能の検査で観察し、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）および自己申告による抑うつ症状の有無で臨床的に評価した。そのうえで、前述の仮説を検証する特異的モデルを算出し、陰性症状・抑うつ・認知機能・身体機能が、日常機能のあらゆる側面に同等に影響するという一般的な予測モデルと比較した。　主な結果は以下のとおり。・特異的モデルはデータと適合しており、4件すべての標本において同様に適合することが確認された。・相対適合度を分析したところ、特異的モデルは一般的な予測モデルよりデータと良く適合することが示唆された。・陰性症状は社会的機能を予測するが、認知機能障害に対する治療は他の障害ほどは社会的機能に影響しない可能性が示唆された。関連医療ニュース 統合失調症の陰性症状に対し、抗うつ薬の有用性は示されるのか 統合失調症の陰性症状改善は何と相関するか 厚労省も新制度義務化：精神疾患患者の「社会復帰」へ  担当者へのご意見箱はこちら

　近年、精神科にとどまらず、社会的に大きく注目されているマインドフルネスが、3回以上の重症うつ病エピソードを持つ反復性うつ病性障害（現在は完全寛解あるいは部分寛解）の再発予防において、抗うつ薬による維持療法と同等の効果を持つことを報告する論文である。　ところで、私は仏教の社会的貢献活動をなさっている僧侶の方々と親しくしているが、先日会った際にちょうどマインドフルネスが話題になった。彼らによれば、マインドフルネスとは禅そのものであるとのことだ。 　私は認知症や公衆衛生を専門としており、マインドフルネスには明るくないことを最初に開示しておく。認知症領域ではreligiosity/spiritualityが、（1）認知症の予防効果がある、（2）認知症ケアラーのストレス緩衝作用がある、ということからいくらか注目されている。（2）はソーシャルサポートなどを考えれば容易に納得ができようが、（1）に関しては、たとえば「倫理的なことなどの抽象的なことを考えると良い知的刺激になる」、「良い感情を持つことがストレスホルモンとの関連から脳保護的」などの知見があるらしい。門外漢が勝手なことをいわせてもらえるならば、いま、ここ、に集中するマインドフルネスが、心の平安に有効であるのは、自明であるように個人的には思う。 　さて、本論文では、マインドフルネスと抗うつ薬維持療法の同等の効果が報告されている。寛解が続く場合は、英国NICEガイドラインではおよそ2年維持療法をしてから治療の終了を検討するとなっているが、英国でも実際は自己判断でやめてしまう患者さんが多いとのことである。したがって、効果が長く期待できる心理的介入が求められているというのがこの研究の動機である。　再発を繰り返す反復性うつ病性障害は難治性であるのだから、つまり、適切な薬物治療をしているにもかかわらず再発を繰り返して苦しんでおられる方がいるのであるから、薬物治療以外の選択肢が有効であることが示されたのは喜ばしい。患者さんにとっても、また医師にとっても朗報と思う。　一方で、本研究でも再発率は44％あるいは47％といずれの群でも高く、本論文を読んで「やはりマインドフルネスが最高だ」という早とちりをしないことが重要である。あくまで同等（どちらも半分程度の方には効果がある）といっているに過ぎない。　個人的には以下のように考えている；正統派の臨床精神科医は2つの認知の歪みと戦わなければならない。すなわち、薬物治療が悩みをすべて解決してくれるはずという考え方と、薬物治療は無益であり一切不要だという考え方である。初回のうつ病エピソードなら薬物療法だけで良くなる可能性は高いので、きちんと普通に治療したほうがよい。しかし、再発を繰り返す場合は残念ながら今後も繰り返す可能性はあるので、非薬物的介入や、生活を変えること、価値観を変えることも時には必要かもしれない。今回のエビデンスは後者の枠組みでのお話である。　ただし、わが国において一定の質を担保したうえでの保険診療の枠内あるいは周辺でのマインドフルネスの提供体制の構築となると、これは私には何も書くことができない問題だ。