これまで抗認知症薬が軽度認知障害（MCI）やアルツハイマー病患者の脳萎縮を予防するという決定的なエビデンスはなかったが、藤田保健衛生大学の岸 太郎氏らによる無作為化プラセボ対照試験のメタ解析の結果、抗認知症薬はプラセボに比べ優れた脳萎縮予防効果を発揮することが示唆された。International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2015年7月19日号の掲載報告。　研究グループは、PubMed、Cochrane LibraryおよびPsycINFOを用い、2015年5月16日までに発表されたMCIまたはアルツハイマー病患者を対象とする抗認知症薬の二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験の論文を検索した。主要評価項目はMRI測定による年換算された全脳容積変化率（％TBV/年）、海馬容積変化率（％HV/年）および脳室容積変化率（％VV/年）で、標準化平均差（SMD）および95％信頼区間（CI）を算出した。　結果は以下のとおり。・メタ解析に組み込まれたのは、MCI を対象とした試験4件（1,327例）、アルツハイマー病3件（381例）の、計7件（1,708例）の無作為化プラセボ対照臨床試験であった。・抗認知症薬の内訳は、ドネペジル3件（MCI 2件、アルツハイマー病1件）、ガランタミン1件（MCI）、メマンチン2件（アルツハイマー病）、リバスチグミン1件（MCI）であった。・統合解析の結果、抗認知症薬はプラセボと比較して、有意に全脳容積の減少が少なく（％TBV/年のSMD＝－0.21、95％CI：－0.37～－0.04、p＝0.01、4試験、624例）、脳室容積の増加が少なかったが（％VV/年のSMD＝－0.79、95％CI：－1.40～－0.19、p＝0.01、3試験、851例）、海馬容積の変化（％HV/年）について有意差は認められなかった。・個々の抗認知症薬については、プラセボと比較してドネペジルで有意な脳萎縮予防効果が認められた（全脳容積変化率 ％TBV/年のSMD＝－0.43、95％CI：－0.74～－0.12、p＝0.007、1試験、164例；脳室容積 ％VV/年のSMD＝－0.51、95％CI：－0.73～－0.29、p＜0.00001、2試験、338例）。・リバスチグミンも脳室容積の変化に関してはプラセボより優れていた（％VV/年のSMD＝－1.33、95％CI：－1.52～－1.14、p＜0.00001）。関連医療ニュース レビー小体型認知症、認知機能と脳萎縮の関連：大阪市立大学 抗認知症薬の神経新生促進メカニズムに迫る：大阪大学 統合失調症、脳容積とIQの関連  担当者へのご意見箱はこちら

　厚生労働省は第4回健康情報拠点薬局（仮称）のあり方に関する検討会1)（座長：昭和薬科大学 学長 西島 正弘氏）を8月7日に開催した。冒頭に厚労省より、これまでの議論2)を踏まえ、「健康づくり支援薬局（仮称）＝かかりつけ薬局の機能＋積極的な健康サポート機能を有する薬局」という案が示された。具体的には、「かかりつけ薬剤師」が日頃から患者と継続的に関わって信頼関係を構築し、薬について相談できることが重要であり、その役割を発揮するために適切な業務管理や連携、薬局の構造設備が必要であることが説明された。そのうえで、かかりつけ薬局の主な機能として以下の3つが提案され、「かかりつけ薬局・薬剤師」の必要性と機能について議論が交わされた。1. 患者の服用歴や現在服用中のすべての薬剤に関する情報等を一元的に管理する機能2. 24時間対応、在宅対応を行える機能3. かかりつけ医をはじめとした医療機関との連携機能　　日本医師会の羽鳥 裕氏は、昨年4月の診療報酬改定で地域包括診療料、地域包括診療加算が新設され、「処方されている薬は医師が一元的に管理する」とされた点を指摘。服薬管理は医師、服薬指導は薬剤師というように役割分担を明確にすべきだと主張した。これに対し、日本薬剤師会の森 昌平氏は、医師も服薬管理をするが、薬剤師にもOTC薬を含めた薬剤を一元的管理する役割があるため、連携を取りながら情報を確認する必要があるとした。　また、羽鳥氏は「健康食品の指導が医薬品指導と併記されていることは不適切で、食品を扱うのは栄養士のような専門家がやるべきではないか」と述べた。これに対し、日本保険薬局協会の二塚 安子氏は、薬局で健康食品に関する相談は多くあり、ファーストアクセス窓口としてきちんと情報提供していく必要があるという考えを示した。ほかの構成員からは、健康食品による健康被害事例があることや、今年から機能性表示食品制度開始になったことなどの状況から、薬剤師に健康食品などの研修を徹底すべきとの声が聞かれた。また、保険制度だけではなく、健康増進法や薬機法なども考慮し、最終的な制度設計も考えながら議論すべきとの意見も出た。　時間外対応の実態としては、秋田県薬剤師会の会営薬局の例が森氏より示された。大半の事例は電話相談で済んでおり、緊急で調剤などの店舗対応が必要なケースは少数であることが説明された。事例を踏まえて森氏は、時間外に薬局、薬剤師と必ず連絡が取れることを要件とすべきで、相談内容に応じて調剤や受診勧奨などに責任を持ってつなげられることが必要との考えを示した。　また、NPO法人 ささえあい医療人権センターCOMLの山口 育子氏の「何をもって連携していると判断するのか」という書面での質問に対して森氏は、「地域包括ケアの中で連携を図っていく。薬剤師会に入っていれば自ずと連携できる。そのための職能団体である」との考えを述べた。また、羽鳥氏より、先日のファーマシーフェア2015での日本保険薬局協会 中村 勝氏の「24時間対応・在宅対応、一元管理などは1つの薬局でできるのか疑問」という発言について意見を求められ、森氏は「患者がかかりつけとなる1つの薬局を持つ体制を進めるべきであり、1つの薬局でできないとは思っていない」と述べた。　また、医療資源が少ない地域でも実行可能な仕組みづくりや、お薬手帳の徹底、病院や診療所による血液検査等の情報共有などの必要性に関する意見が出た。【参考】1）厚生労働省第4回健康情報拠点薬局（仮称）のあり方に関する検討会. 厚生労働省. (参照 2015.8.11).2）「健康づくり支援薬局」　資質兼ね備えた薬剤師常駐が要件　厚労省検討会

　2～16歳児を接種対象とした長期サーベイランス中のデング熱ワクチン（遺伝子組み換え型生減弱4価タイプ：CYD-TDV）について、3年時点の中間解析結果が発表された。同期間中の全被験者リスクは、ワクチン接種群が対照群よりも低下したが、9歳未満児で原因不明の入院リスクの上昇がみられたという。インドネシア大学のSri Rezeki Hadinegoro氏らCYD-TDVデング熱ワクチンワーキンググループが、アジア太平洋およびラテンアメリカでそれぞれ行われている3件の無作為化試験の結果を統合分析して報告した。NEJM誌オンライン版2015年7月27日号掲載の報告。2～16歳児3万5,000例超を対象にサーベイランス進行中　デング熱ワクチンは現在、両地域の2～16歳児3万5,000例超を対象とした3件の臨床試験が行われている。2件は第III相無作為化試験で、アジア太平洋地域で2～14歳児を（CYD14試験）、ラテンアメリカで9～16歳児を（CYD15試験）対象とし、計3万1,000例超が参加。ワクチンの接種は3回（0、6ヵ月、12ヵ月）で、25ヵ月間（接種完了後13ヵ月）の有効性サーベイランスフェーズの評価後、長期フォローアップフェーズ（接種後3～6年）に移行し、安全性の評価（ウイルス学的に確認されたデング熱による入院発生をエンドポイント）が行われている。　もう1件はタイ共和国の1施設で行われている第IIb相の試験で、方法は同様に4～11歳4,002例が参加し（CYD23試験）、その後4年間のフォローアップフェーズでの安全性評価が行われている（CYD57）。　研究グループは、25ヵ月時点のプールデータから、ワクチンの有効性について分析した。入院発生の相対リスク、9歳以上0.50に対して9歳未満は1.58、全年齢は0.84と低下　分析データは、CYD14試験の被験者1万275例中1万165例（99％）、CYD15試験は2万869例中1万9,898例（95％）、およびCYD23試験（4,002例）からCYD57試験に組み込まれた3,203例（80％）について入手できた。　統合解析の結果、ウイルス学的入院が確認できたデング熱症例は、ワクチン接種群2万2,177例中65例、対照群1万1,089例中39例であった。対照群との比較による接種群のプール相対リスクは、全被験者では0.84（95％信頼区間[CI]：0.56～1.24）だった。ただし9歳未満では1.58（同：0.83～3.02）、9歳以上では0.50（同：0.29～0.86）で9歳未満での発生が高率だった。　また、独立モニタリング委員会の定義による重症のデング熱入院例は、3年間でワクチン接種群2万2,177例中18例、対照群1万1,089例中6例であった。　25ヵ月間の症候性デング熱に対するワクチンのプール有効率は、全被験者60.3％（95％CI：55.7～64.5）、9歳以上では65.6％（同：60.7～69.9）、9歳未満は44.6％（同：31.6～55.0）であった。　著者は、「2～16歳児のリスクは、対照群よりも接種群で低下が認められた。しかし、原因は不明だが9歳未満において3年間のデング熱入院発生率が高く、長期フォローアップでの注意深い観察が必要である」とまとめている。

　世界の慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染症の有病率は3.61％であり、アフリカおよび日本を含む西太平洋地域が最も高率であることなどが、ドイツ・ヘルムホルツ感染症研究センターのAparna Schweitzer氏らにより明らかにされた。世界的分析結果は初となるもので、研究グループは、1965～2013年の発表データを系統的にレビューし、プール解析を行った。Lancet誌オンライン版2015年7月28日号掲載の報告。1965～2013年の発表データを系統的にレビュー　レビューは、1965年1月1日～2013年10月23日のMedline、Embase、CAB Abstracts（Global health）、Popline、Web of Scienceのデータベースを検索し、血清疫学データが入手できた国で一般集団に占めるHBV有病率（B型肝炎表面抗原［HBsAg］例）を報告している論文を適格とした。　各国のHBsAg有病率を、95％信頼区間[CI]値（試験サイズで加重）とともに推算し、また、2010年の国連人口統計を用いて、慢性HBV感染者数を算出した。世界で約2億4,800万人がHBsAg陽性と推計　検索により1万7,029件の文献を調べ、161ヵ国をカバーする1,800本のHBsAg有病率に関する報告が入手できた。　世界のHBsAgでみた慢性HBV感染症の有病率は、3.61％（95％CI：3.61～3.61）だった。WHOの6つの地域分類でみた結果、高率の地域はアフリカ（同地域の全体推計有病率8.83％、95％CI：8.82～8.83）と、日本を含む西太平洋（同：5.26％、5.26～5.26）だった。　また低率の地域でも、国によって有病率にばらつきがみられた。アメリカ地域では、メキシコの0.20％（同：0.19～0.21）からハイチの13.55％（同：9.00～19.89）まで、アフリカ地域ではセーシェル諸島の0.48％（同：0.12～1.90）から南スーダンの22.38％（同：20.10～24.83）までの差がみられた。　2010年の世界のHBsAg陽性者は、約2億4,800万人と推計された。　なお、日本の推定有病率は1.02％（同：1.01～1.02）、陽性者129万4,431例と報告されており、同地域では3番目に低かった。同地域で最も低率だったのはオーストラリアの0.37％。隣国では中国が5.49％、韓国は4.36％と報告されている。

日本人における糖尿病とがん　日本における糖尿病患者の死因の第1位は「がん」であり、糖尿病患者の高齢化と相まって、糖尿病患者の2人に1人はがんになり、3人に1人ががんで死亡する時代となっている。日本人の2型糖尿病患者におけるがん罹患のハザード比は1.20前後であり、大腸がん、肝臓がん、膵臓がんのリスクが増加することが、疫学調査によって確認されている。糖尿病によってがんの罹患リスクが上昇するメカニズムとしては、インスリン抵抗性、高インスリン血症の影響が大きいと考えられている。インスリンはインスリン受容体のみならず、インスリン様成長因子（IGF-1）の受容体とも結合することで細胞増殖を促し、がんの発生、増殖にも関連する。チアゾリジン薬であるピオグリタゾンとがん　ピオグリタゾン（商品名：アクトス）は承認前の動物実験において、雄ラットにおける膀胱腫瘍の増加が確認されていた。そのため、欧米の規制当局により米国の医療保険組織であるKPNC（Kaiser Permanente North California）の医療保険加入者データベースを用いた前向きの観察研究が2004年から行われ、2011年に公表された5年時の中間報告で、ピオグリタゾンを2年間以上使用した患者において、膀胱がんのリスクが1.40倍（95％信頼区間：1.03～2.00）と、有意に上昇することが確認された。さらに、フランスでの保険データベースによる、糖尿病患者約150万例を対象とした後ろ向きコホート研究でも、膀胱がんのリスクが1.22倍（95％信頼区間：1.05～1.43）であることが報告され、フランスとドイツではピオグリタゾンが販売停止となった。また、日本においても、アクトスの添付文書における「重要な基本的注意」に、（1）膀胱がん治療中の患者には投与しないこと、（2）膀胱がんの既往がある患者には薬剤の有効性および危険性を十分に勘案したうえで、投与の可否を慎重に判断すること、（3）患者またはその家族に膀胱がん発症のリスクを十分に説明してから投与すること、（4）投与中は定期的な尿検査等を実施することなどが記載されるようになった。多国間における国際データでの評価　その後、欧州と北米の6つのコホート研究を対象に、100万例以上の糖尿病患者を対象として、割り付けバイアス（allocation bias）を最小化したモデルを用いた検討が2015年3月に報告された。その論文では、年齢、糖尿病の罹患期間、喫煙、ピオグリタゾンの使用歴で調整した後の100日間の累積使用当たりの発症率比は、男性で1.01（95％信頼区間：0.97～1.06）、女性で1.04（95％信頼区間：0.97～1.11）であり、ピオグリタゾンと膀胱がんのリスクは関連が認められないと報告された1)。KPNCの最終報告　今回、JAMA誌に報告されたのが、5年時の中間報告で物議を醸しだしたKPNCの10年時における最終解析である。ピオグリタゾンの使用と膀胱がんのみならず前立腺がん、乳がん、肺がん、子宮内膜がん、大腸がん、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、腎がん、直腸がん、悪性黒色腫の罹患リスクとの関連を、40歳以上の糖尿病患者約20万例のコホート分析およびコホート内症例対照分析で検証したものである。　その結果、ピオグリタゾン使用は、膀胱がんリスクの増加とは関連しなかった（調整後ハザード比1.06：95％信頼区間：0.89～1.26）と結論付けられた。　しかし、解析対象とした10種の悪性疾患中8種の悪性疾患とピオグリタゾンの関連は認められなかったものの、前立腺がんのハザード比は1.13（95％信頼区間：1.02～1.26）、膵がんのハザード比は1.41（95％信頼区間：1.16～1.71、10万例/年当たりの膵臓がんの粗発生率は、使用者で81.8例、非使用者で48.4例）であったことが報告されている。　チアゾリジンの膀胱がんを発症するリスクに対する懸念は払拭されたのか、前立腺がんと膵がんのリスクに関するデータは、偶然なのか、交絡因子の影響なのか、事実なのか……、また1つの問題が提示されたのかもしれない。

　閉経後早期乳がんの術後ホルモン療法において、アロマターゼ阻害薬（アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール）はタモキシフェン（TAM）に比べ、再発や乳がん死の抑制効果が高いことが、Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group（EBCTCG）の検討で明らかとなった。閉経後早期乳がんの治療では、アロマターゼ阻害薬の5年投与またはTAM 2～3年投与後のアロマターゼ阻害薬2～3年投与は、TAM 5年投与よりも再発率が低いことが示されているが、乳がん死への影響などはいまだに不明だという。Lancet誌2015年7月23日掲載の報告。アロマターゼ阻害薬とタモキシフェンの5つの組み合わせの比較試験のメタ解析　研究グループは、閉経後のエストロゲン受容体（ER）陽性早期乳がんの治療において、アロマターゼ阻害薬とTAMを比較した無作為化試験（2005年までに開始された試験）の個々の患者データを用いたメタ解析を行った（Cancer Research UKなどの助成による）。　解析の対象は、次の5つの組み合わせを比較した無作為化試験であった。（1）アロマターゼ阻害薬5年投与とTAM 5年投与、（2）アロマターゼ阻害薬5年投与とTAM 2～3年投与後にアロマターゼ阻害薬に切り換えて5年まで投与、（3）TAM 2～3年投与後にアロマターゼ阻害薬に切り換えて5年まで投与とTAM 5年投与、（4）アロマターゼ阻害薬5年投与とアロマターゼ阻害薬2年投与後にTAMに切り換えて5年まで投与、（5）アロマターゼ阻害薬2年投与後にTAMに切り換えて5年まで投与とTAM 5年投与。　主要評価項目は、乳がんの再発（遠位、局所、対側乳房）、乳がん死、無再発死亡、全死因死亡とした。intention-to-treat解析を行い、有効性の評価にはlog-rank検定を用いた。初回イベント発生の率比（RR）およびその95％信頼区間（CI）を算出した。　9試験に参加した閉経後ER陽性早期乳がん患者3万1,920例について解析を行った。アロマターゼ阻害薬 5年投与、非施行に比べ10年乳がん死を約40％抑制　アロマターゼ阻害薬5年投与とTAM 5年投与の比較では、乳がん再発率は治療開始から1年まで（RR：0.64、95％CI：0·52～0.78）および2～4年（同：0.80、0.68～0.93）はアロマターゼ阻害薬が有意に良好であったが、5年以降は有意な差はなくなった。また、10年乳がん死亡率は、アロマターゼ阻害薬がTAMよりも有意に低かった（12.1 vs.14.2％、RR：0.85、95％CI：0.75～0.96、2p＝0.009）。　アロマターゼ阻害薬5年投与とTAM 2～3年投与後にアロマターゼ阻害薬に切り換えて5年まで投与の比較では、乳がん再発率は治療開始から1年まではアロマターゼ阻害薬で有意に良好であった（RR：0.74、95％CI：0.62～0.89）が、2～4年および5年以降は有意な差はなくなった。全体としては、アロマターゼ阻害薬5年投与は、TAMからアロマターゼ阻害薬への切り換えよりも乳がん再発率が低かった（同：0.90、0.81～0.99、2p＝0.045）が、乳がん死には有意な差はなかった（同：0.89、0.78～1.03、2p＝0.11）。　TAM 2～3年投与後にアロマターゼ阻害薬に切り換えて5年まで投与とTAM 5年投与の比較では、乳がん再発率は、2～4年はアロマターゼ阻害薬への切り換えが有意に良好であった（同：0.56、0.46～0.67）が、その後この差は消失した。10年乳がん死亡率は、アロマターゼ阻害薬への切り換えがTAM 5年投与よりも低かった（8.7 vs.10.1％、2p＝0.015）。　これら3つのタイプの比較を統合すると、乳がん再発率は異なる薬剤による治療期間中はアロマターゼ阻害薬が良好で（RR：0.70、95％CI：0.64～0.77）、その後この差は有意ではなくなった（同：0.93、0.86～1.01、2p＝0.08）。　また、乳がん死は、異なる薬剤での治療期間（同：0.79、0.67～0.92）、その後の期間（同：0.89、0.81～0.99）、および全期間を通じて（同：0.86、0.80～0.94、2p＝0.0005）、アロマターゼ阻害薬の抑制効果が優れていた。全死因死亡についてもアロマターゼ阻害薬の効果が高かった（同：0.88、0.82～0.94、2p＝0.0003）。　年齢、BMI、Stage、Grade、プロゲステロン受容体の状態、HER2の状態で補正しても、これらのRRはほとんど変化しなかった。　著者は、「アロマターゼ阻害薬は、異なる薬剤による治療が行われている期間は、TAMに比べ乳がんの再発を約30％抑制したが、それ以降は有意な差はなかった。アロマターゼ阻害薬5年投与は、10年乳がん死亡率をTAM 5年投与よりも約15％低下させ、ホルモン療法を施行しない場合に比べると約40％抑制した」としている。

　新しい経口抗凝固薬（NOAC）は、ほとんどの血栓形成予防において標準療法に対し非劣性であることが認められているが、安全性プロファイルには差があり、とくに眼内出血のリスクについてはほとんどわかっていない。ポルトガル・分子医学研究所のDaniel Caldeira氏らは、NOACに関連した重大な眼内出血のリスクを評価する無作為化比較試験のメタ解析を行った。その結果、NOACと他の抗血栓薬とで重大な眼内出血のリスクに差はないことを報告した。ただしイベント数が少ないため、「NOACの安全性プロファイルをよりよく特徴づけるためには、眼科の日常的な臨床診療下で患者をモニターする大規模なデータベースから追加の研究がなされるべきである」とまとめている。JAMA Ophthalmology 2015年7月号の掲載報告。　研究グループは、MEDLINE、Cochrane Library、SciELO collectionおよびWeb of Science databasesを用いて2014年11月までの論文を検索するとともに、他のシステマティックレビューや規制当局の資料も調べた。　対象は、NOACのすべての第III相無作為化比較試験（RCT）で眼内出血イベントについて報告されているものとし、2人の研究者が独立してデータを抽出した。　メタ解析にはランダム効果モデルを用い、試験の異質性はI2統計量で評価するとともに、重大な眼内出血については統合リスク比（RR）および95％信頼区間（CI）を算出して評価した。　主な結果は以下のとおり。・17件のRCTがメタ解析に組み込まれた。・心房細動患者において、NOACはビタミンK拮抗薬と比較し重大な眼内出血のリスクに差はないことが確認され（RR：0.84、95％CI：0.59～1.19、I2＝35％、RCT5件）、アセチルサリチル酸と比較してもリスクの増加は認められなかった（RR＝14.96、95％CI：0.85～262.00、RCT1件）。・静脈血栓塞栓症患者において、NOACは低分子ヘパリン＋ビタミンK拮抗薬と比較し重大な眼内出血のリスクは増加しないことが確認された（RR＝0.67、95％CI：0.37～1.20、I2＝0％、RCT5件）。・整形外科手術を受けた患者においても、NOACと低分子ヘパリンとで差はなかった（RR＝2.13、95％CI：0.22～20.50、I2＝0％、RCT5件）。

　成人、小児および高齢者における抗精神病薬の適応外処方について、フランス・リール第1大学のLouise Carton氏らはシステマティックレビューにて調査を行った。その結果、近年、適応外処方は広く行われており、その処方内容は患者の年齢層により異なること、使用理由としては治療に行き詰まった場合や承認薬がほとんどない特異的疾患におけるケースが多いことを明らかにした。一方で、その他の適応外処方は軽度な症状に対する処方を一時的に反映しているだけで、著者らは「安全性に対する懸念が生じる可能性がある」と指摘している。Current Pharmaceutical Design誌2015年7月号の掲載報告。　レビューは、PubMed、ScienceDirect databasesを介して、「適応外」＋（「抗精神病薬」または「神経遮断薬」）をキーワードに論文検索が行われた。検索対象期間は2000年1月～2015年1月とし、英語で書かれた薬剤疫学的な研究のみを適格とした。　主な結果は以下のとおり。・77本の適格論文が特定された。・成人において、適応外処方（OLP）は、すべての抗精神病薬処方の40～75％を占めていた。・OLP処方における主な症状は、気分障害、不安症、不眠症、興奮であった。・クエチアピンは、とくに不安と不眠症に対して最も頻度が高いOLPであった。・小児において、OLPはすべての抗精神病薬処方の36～93.2％にわたっていた。・主に使用されていたのはリスペリドンとアリピプラゾールで、注意欠如・多動症、不安または気分障害に処方されていた。・高齢者において、OLPはすべての抗精神病薬処方の22～86％を占めていた。・抗精神病薬OLPは、とくに興奮に対する頻度が高かった。しかしながら、このOLPは最近、減少していることが確認された。関連医療ニュース 若年者への抗精神病薬使用、93%は適応外処方 非定型抗精神病薬、小児への適応外使用の現状 アルツハイマー病、46.8％で不適切な薬剤が処方  担当者へのご意見箱はこちら

　疾患やリスク因子とLDL-コレステロール値（LDL-C）からLDL-Cの治療目標値を設定し、治療する指針を示したATP IIIのガイドラインが、2013年に発表されたACC/AHAガイドラインによって大きく変えられた。　新しいガイドラインの内容は、すでに知られているようにAtherosclerotic Cardiovascular Disease（ASCVD）の2次予防、およびASCVDハイリスク患者の1次予防には、LDL-Cの値に関係なくスタチンを投与すべきであり、かつ、目標のLDL-C値は定めないという“Fire and Forget”の考えを示したものであった。心血管イベントの抑制効果が、すべてスタチンのエビデンスに基づくものであることから、スタチンがどの患者に適応するかという”スタチンガイドライン”ともいえる。　このガイドラインに沿ってスタチンを投与される患者数は、米国では4,300万例から5,600万例に増加する。では、本当にベネフィットがあるのか？ このClinical Questionに答えを出すには時間がかかるが、現時点でフラミンガム研究に当てはめたとき、治療対象者をATP IIIから変更することで、どのようなベネフィットがあるかを推測した結果が発表された。ATP IIIとACC/AHA ガイドライン2013の治療対象群と非対象群を比較した場合、ACC/AHAガイドライン2013のほうで、より高率でイベントが発生していた。新しいガイドラインを用いることで、これまで治療対象でなかった患者群、とくに中程度から軽度のリスクのある患者で効果的にイベントを減少させることにつながる可能性が示された。　今後、これが臨床的に証明されれば、LDL-C低下効果に加え、Pleiotropic効果を持つスタチンの有用性が、さらに認知されることになるであろう。しかし、米国ほどイベントが多くないわが国で、このガイドラインを適応して効果があるか？ わが国のガイドラインは、これまでの疫学データを基に絶対リスクの考えで治療を決定している。2次予防においては、スタチンガイドラインは必須であるが、1次予防にまで拡大するかは今後のわが国におけるエビデンスの集積の結果、判断されるべきである。また、ガイドライン後に“The Lower the better”を示すIMPROVE-ITの結果が発表されたこともあり、しばらくはわが国の動脈硬化治療ガイドラインに沿って、治療を確実に実践することが重要であろう。

解説事例では、審査支払機関から返戻があって初めて、受診した患者が入院中であったことがわかった。入院中の医療機関では、入院基本料などを算定しているため、その患者の全身管理に責任を持つとされ、特別な理由を除き他の医療機関では保険適用はできない。入院中の医療機関がDPC対象病院であり、返戻せんに「合議願います」との添え書きがあったために、幸いにも合議に応じてもらえたが、患者の勝手な受診には応じられないと合議に応じてもらえない場合には、患者に診療費と調剤薬局処方の相殺分のすべてを自費請求しなければならないなど、手数がかかることが予想される事例であった。患者やその家族の中には、どのような場合でも保険が適用になると思われている方は多い。この診療所では、受診中に入院中であることがわかれば、その場で入院中は保険で他院に受診できないため、自費であることを伝える対応を取っていた。今回のような事例の再発を防ぐために、他院入院中の受診に対しての注意を待合室に掲示した。

　早期乳がんに対するビスホスホネート製剤による術後補助療法は、骨再発を抑制し、生存期間の改善をもたらすが、明確なベネフィットは治療開始時に閉経に至っている女性に限られることが、Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group（EBCTCG）の検討で示された。術後ビスホスホネート療法は、早期乳がん女性の無骨転移生存、無病生存、全生存を改善するとの報告がある一方で、全体では有意な効果はないものの、閉経後または高齢女性でベネフィットを認めたとの報告がある。これは、ビスホスホネート製剤は性ホルモンが低下した女性（閉経または卵巣抑制療法）にのみベネフィットをもたらすとの仮説を導く。Lancet誌オンライン版2015年7月23日号掲載の報告より。リスクとベネフィットをメタ解析で評価　研究グループは、早期乳がんに対する術後ビスホスホネート療法のリスクとベネフィットを評価するためにメタ解析を実施した（Cancer Research UKなどの助成による）。　早期乳がんの治療においてビスホスホネート製剤と対照を比較した無作為化試験のうち交絡因子のないすべての試験から個々の患者のデータを抽出した。　主要評価項目は、再発、遠位再発、乳がん死とした。初回遠位再発の部位（骨、その他）、閉経状況（閉経後［自然閉経、人工閉経］、閉経前）、ビスホスホネート製剤のクラス（アミノビスホスホネート［ゾレドロン酸、イバンドロネート、パミドロネート］、その他［クロドロネート］）でサブグループ解析を行った。　intention-to-treat集団において、log-rank法を用いてビスホスホネート製剤と対照の初回イベント発生の率比（RR）を算出した。閉経後女性の骨再発を28％、乳がん死を18％抑制　26試験に参加した1万8,766例のデータを解析した。1万8,206例（97％）が2～5年（中央値3.4年）の治療を受け、フォローアップ期間中央値は5.6年であった。この間に3,453例が初回再発し、2,106例が死亡した。　対照と比較したビスホスホネート製剤の全体的な効果は、再発（RR：0.94、95％信頼区間[CI]：0.87～1.01、2p＝0.08）、遠隔再発（0.92、0.85～0.99、2p＝0.03）、乳がん死（0.91、0.83～0.99、2p＝0.04）のいずれも有意水準の境界近くであったが、骨再発（0.83、0.73～0.94、2p＝0.004）の抑制効果は明確であった。　閉経前女性では、どの評価項目にも明らかな効果は認めなかったが、閉経後女性1万1,767例の解析では、再発（RR：0.86、95％CI：0.78～0.94、2p＝0.002）、遠位再発（0.82、0.74～0.92、2p＝0.0003）、骨再発（0.72、0.60～0.86、2p＝0.0002）、乳がん死（0.82、0.73～0.93、2p＝0.002）が著明に改善された。　一方、ビスホスホネート製剤の骨再発抑制効果は、高齢女性で高く（2p＝0.03）、閉経後女性で大きい傾向がみられたものの（2p＝0.06）、年齢と閉経状況は密接に関連するため、どちらがより強く関連するかは決定できない。　薬剤のクラス、投与スケジュール、エストロゲン受容体（ER）の状態、局所リンパ節転移の有無、腫瘍の悪性度、併用化学療法の有無による差は認めなかった。また、乳がん以外の原因による死亡に差はなかったが、骨折はビスホスホネート製剤で有意に少なかった（RR：0.85、95％CI：0.75～0.97、2p＝0.02）。　著者は、「ビスホスホネート製剤は、主にアロマターゼ阻害薬による治療を受けている閉経後ER陽性乳がん患者において、骨量減少や骨折リスクの抑制を目的に使用される。今回の解析結果は、これに加え、腫瘍に対する効果も有することを示しており、広範な閉経後女性において術後ビスホスホネート療法を考慮すべきであることが示唆される」と指摘している。

　中等症～重症のアトピー性皮膚炎（AD）に対する治療は不適切であることが多い。米国・エール大学のLauren L. Levy氏らは、こうした患者に対して経口ヤヌスキナーゼ阻害薬トファシチニブの投与を試みた。その結果、症例数が非常に少なく対照群が設定されていないなど限界はあるものの、中等症～重症ADの治療にトファシチニブが有用である可能性が示唆されたという。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2015年7月17日号の掲載報告。　対象は標準治療に抵抗性の中等症～重症AD連続患者6例で、トファシチニブによる治療を行い、効果をSCORAD（Scoring Atopic Dermatitis）indexにて評価した。　主な結果は以下のとおり。・全例において、皮膚炎のある体表面積の減少、ならびに紅斑・浮腫・苔癬化・擦過傷の軽減が観察された。・8～29週の治療によりSCORADは36.5から12.2へ66.6％減少した（P＜0.05）。・有害事象はみられなかった。

　統合失調症患者は、将来の出来事の現象学的特徴を思い描いたり（エピソード洞察の構成要素）、予定した行動を実行する（展望記憶の構成要素）というような、特定の未来に向けた思考や行動への関与が困難である。しかし、エピソード洞察を用いて未来に向けた行動を適切に導くことに障害があるのかどうかについても不明なままであった。オーストラリア・クイーンズランド大学のAmanda D. Lyons氏らは、統合失調症とエピソード洞察について検討を行った。British Journal of Clinical Psychology誌オンライン版2015年7月14日号の掲載報告。　研究グループは、統合失調症患者群と非臨床群（対照）の行動評価を行い、エピソード洞察を評価する厳密な基準を満たしているかを調べた。評価では、研究者らの洞察力の機能的応用への着目に合わせて、被験者に対して問題を同定し、自己解決して、将来に向けた意図を適切に実行することを要求した。　主な結果は以下のとおり。・対照と比較して統合失調症患者は、問題を後で解決させられることができるアイテムを自発的に得る傾向が低かった。また、これらのアイテムを用いて問題を解決する傾向もまた低かった。・群間およびタスク間で相互作用はみられず、これら2つの洞察力の構成要素が同程度に混乱を来していることが示された。・対照群ではみられなかったが、臨床群において、アイテム取得とアイテム使用は全般的な認知機能の能力と相関していた。・臨床的変数との有意な関連は認められなかった。・エピソード洞察を機能的な方法で適用する能力は、統合失調症では損なわれており、幅広い認知機能障害の少なくとも一部分を反映するものと思われた。今後の検討において、これらの問題をどのように修正するかだけでなく、日常生活におけるこれらの問題の関連についても明らかにする必要である。　本検討における医療者にとってのポイントは以下が挙げられる。・統合失調症患者はエピソード洞察が困難であり、その問題は、行動に先立って洞察する能力に及んでいるように思われる。・未来の予定行動は、ルーチンおよび適応計画の中心を成すため、エピソード洞察における問題は、機能的困難に関連し、結果として統合失調症患者が経験するさまざまな機能的困難につながると思われる。・今後の研究において、エピソード洞察が低下した人への介入が可能かどうかを明らかにする必要である。・介入は、治療的ツールを含むことが考えられる。たとえば、洞察力を伴う行動の実行を支援したり促すようなサポート、あるいは認知訓練プログラムを用いて洞察力を働かせる能力や傾向の改善を働きかけるものなどである。関連医療ニュース 統合失調症への支持療法と標準的ケア、その差は 第1世代と第2世代抗精神病薬、認知機能への影響の違いは 統合失調症へのアリピプラゾール＋リハビリ、認知機能に相乗効果：奈良県立医大  担当者へのご意見箱はこちら

　心房細動のトリガーの多くは肺静脈に存在し、肺静脈入口部周囲を焼灼し、肺静脈と左心房との電気伝導をブロックすることで心房細動を予防するというのが、発作性心房細動に対するカテーテルアブレーションである。これを肺静脈隔離と呼ぶが、肺静脈隔離後にアデノシンを急速静注すると、一時的に肺静脈と左房との伝導が再開することがある。これをdormant conduction （DoC）と呼んでいる。dormantとは休んでいるという意味である。　アデノシンは心房筋に対して、IKアデノシンという外向きKチャネルを活性化し、細胞の静止膜電位を深くし、活動電位持続時間を極端に短縮する。肺静脈隔離後の組織には完全に焼灼されていないところが部分的に存在し、焼灼の影響で膜電位が上昇し、可逆的な伝導ブロックを起こしているところがあると考えられ、そのような部位にアデノシンが作用すると、膜電位が低下し伝導性が再開する。これがアデノシンによってDoCが顕在化する機序と考えられている。　ADVICE試験は多施設共同試験で、肺静脈隔離後にアデノシンによるDoCの有無を確認し、DoCがあった場合には追加焼灼する群（DoCあり/焼灼あり群）、追加焼灼しない群（DoCあり/焼灼なし群）にランダム割り付けを行い、DoCがなかった群（DoCなし群）と3群間で比較した。　肺静脈隔離は1本1本個別に行い、DoCは534例中284例（53％）で、肺静脈2,085本中、437本（21％）で認めた。147例がDoCあり/焼灼あり群、137例がDoCあり/焼灼なし群に割り付けられた。　結果、有症状の心房性不整脈再発の回避率はDoCあり/焼灼あり群で69.4％と最も高く、次いでDoCなし群の55.7％、DoCあり/焼灼なし群では42.3％と最も低かった。dormant conductionを残すと、それが心房細動再発に関連することが明確にされた試験であり、肺静脈隔離後には推奨すべき手技であろう。隔離した肺静脈はアデノシン静注や時間経過によって再伝導することがあると知られているが、本検討では隔離直後ではなく、20分後にアデノシン静注試験を行っており、そのことも好結果につながった可能性がある。

インデックスページへ戻る第1回　カプランマイヤー法で生存率を評価するセクション4　カプランマイヤー法の生存曲線を比較するセクション１　セクション２　セクション３■いよいよ最後の確認ポイント！再度確認です。このデータの目的は何だったでしょう？「重症心不全のような致死的な疾患に対する薬剤の治療効果を、治療後の生存期間の延びでみようとしたもの」でした。では、これから2つの群の生存曲線を比較する方法について勉強していきましょう。■“log-rank test”と“generalized Wilcoxon test”いろいろな検定方法の中で、生存曲線で2群間に有意な差があるかどうかを調べる検定方法では“log-rank test”と“generalized Wilcoxon test”が使われます。しかし、それぞれの名前や計算方法は、別の機会に学習するとして、どちらの検定でもp値が算出されるということだけ覚えておいてください。この重症心不全のデータの場合は、log-rank testを用いています。とにかくp値にだけ着目してください。p値の判定については、p値が0.05以下ならば「母集団に違いがある」「有意な差がある」ということを表します。ですから、今回のデータでいえば、log-rank testにおけるp値が0.0033で0.05より小さいので、製品A群とプラセボ群の生存曲線に違いがある、つまり有意な差があるといえることになります。これで「2群間の生存曲線に違いがある」と判定できるのです。■生存曲線のグラフに着目p値とともに生存曲線のグラフをみてください。生存曲線は、製品A群がプラセボ群より上側に位置しています。製品A群の生存率はプラセボより高く、製品A群の追加による生命予後の改善があったと解釈できるわけです。この解釈は研究に適用した1,251例の患者データから引き出されたものですが、検定結果（＝p値）によって、この解釈は別の患者についてもいえることになります。■2つの検定の違いは何？基本的な考え方だけご説明します。log-rank testは、期別死亡率がどの時点でも同等であると考えて用いるものです。generalized Wilcoxon testでは、最初のほうは例数が多いため信頼性が高く、後のほうは例数が少ないことから信頼性が低いとして、期別死亡数に重み付けをして検定計算しています。たとえば、難治性のがんのように大半の患者が死亡してしまうような時は、generalized Wilcoxon testが用いられるということになります。■ハザード比＝0.56とは？ハザード比というのは、「疾患による死亡の『危険』が、治療によってどれくらいの倍率で抑えることができたか」ということです。言い換えれば、生存率がどれくらいの倍率で高くなるか、ということを計算した結果ということになります。このデータでは、「ハザード比は0.56だから、プラセボ群で治療するより製品A群のほうが生存率は１.78（1÷0.56）倍高くなる」ということになります。ちなみに、図にある「95％CI」はハザード比の95％信頼区間のことです。データをみると0.40～0.78なので、製品A投与によって、生存率が1.29～2.48倍の範囲で高くなるということです。つまり、95％の確率でその範囲内に収まるということになります。そして、「Cox比例ハザードモデル」というのはハザード比の算出方法を指しています。[ハザード比の算出は、多変量解析のCox比例ハザードモデルで、目的変数をアウトカム（死亡、打ち切り）、説明変数を観察期間、群（製品A群、プラセボ群）として算出します]※検定、信頼区間などは別の機会に学習していきます。■今回のポイント1)p値を確認！「0.05のバーをくぐると有意差あり」2)ハザード比は“危険回避度合”、つまり生存率の高まりを示す！次回より、リスク比（相対危険度）とオッズ比を学習します。インデックスページへ戻る

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話医師将来の健康のことを考えると、野菜はたっぷり食べたいですね。患者どのくらい食べたらいいですか？医師それでは、両手でお茶碗の形にしてみてください。患者はい……（両手でお茶碗の形にする）。医師この両手に生野菜を小さく盛ると70g、温野菜なら片手で70g、小皿1皿分が70gになりますね。患者なるほど。医師糖尿病の人は、がんにもなりやすいといわれています。血糖値を下げるだけでなく、がんを予防するためにも1日に5皿分（350g）は摂りたいものですね。患者それなら、私は野菜不足です。もっと野菜を頑張って摂るようにします（気づきの言葉）。●ポイント日本の5 A DAY（ファイブ・ア・デイ）運動の野菜料理5皿（1皿70g）を手ばかりを用いてわかりやすく説明1）Li M, et al. BMJ Open. 2014; 4 : e005497.

　悪性徴候がなく胃内視鏡検査により生検を受けた人において、20年以内に胃がんを発症するのは、正常粘膜の人では約256人に1人、胃炎は85人に1人、萎縮性胃炎50人に1人、腸上皮化生39人に1人、異形成19人に1人であることが、スウェーデン・カロリンスカ研究所のHuan Song氏らによる検討の結果、示された。同国低リスク集団40万人超を対象とした観察コホート研究の結果、明らかにしたもの。著者は、「さらに費用対効果の検討を行い、長期的な胃の前がん病変の内視鏡サーベイランスの施策に、これらの数字を生かしていく必要がある」とまとめている。BMJ誌オンライン版2015年7月27日号掲載の報告より。悪性徴候がなく胃生検を受けた40万5,211人を追跡　検討は、スウェーデンの全国疾患レジスターデータから、1979～2011年に悪性徴候がなく胃生検を受けた40万5,211人を対象とした。　主要評価項目は胃がんの発生で、ベースラインの生検結果に基づく粘膜変化別患者群（Correa’s cascade群とその他診断群）で評価した。Correa’s cascade群は、正常粘膜、軽度の粘膜変化あり、胃炎、萎縮性胃炎、腸上皮化生、異形成の各群に分類された。　スウェーデン一般集団を参照値とした標準化発生率で相対リスクを推算し評価した。Correa’s cascade群内の各粘膜変化患者群の検討では、Cox回帰モデルを用いて正常胃粘膜患者群との比較によるハザード比を算出して評価した。胃粘膜病変の進行度に伴い胃がんリスク増大が明らかに　フォローアップの当初2年を除外後、Correa’s cascade群には28万8,167例（平均年齢56歳、男女比：1対1.24）、その他診断群には5万4,130例が分類された。Correa’s cascade群の追跡期間は約10年（腸上皮化生の7.9年以外は同等）であった。　追跡期間中、胃がんと診断された人は全コホートでは1,599例であった。そのうちCorrea’s cascade群は1,273例であった。　Correa’s cascade群の胃がんの粗年間発生率は、正常粘膜群20×10-5（標準化発生率1.0）、軽度の粘膜変化あり42×10-5（同1.5）、胃炎59×10-5（同1.8）、萎縮性胃炎100×10-5（同2.8）、腸上皮化生129×10-5（同3.4）、異形成263×10-5（同6.5）であった。　Cox回帰モデルによる検討の結果、胃粘膜病変の進行に伴いリスクが増大することが示され、最も高い異形成群のリスクは正常粘膜群の10.9倍であった（ハザード比：10.9、95％信頼区間[CI]：7.7～15.4）。　発生率の増大はフォローアップ期間を通して一定してみられ、各群間の累積発生率の差は広がり続けた。

　新たに開発された生体弁を用いた全置換型人工心臓CARMAT TAH（C-TAH）の、最初の臨床使用例2例の報告が、フランス・パリ大学のAlain Carpentier氏らにより発表された。2例とも最終的には死亡となったが、うち1例は150日目に退院することができたという。著者は「今回の経験知は、生体材料を用いた全置換型人工心臓の開発に重要な貢献をもたらすことができた」と述べている。Lancet誌オンライン版2015年7月28日号掲載の報告。2例に行われた初の施行例　本検討の目的は、両室心不全で移植不適者であり死が目前に迫った患者について、C-TAHの安全性と使用の可能性を評価することであった。C-TAHは、植込み型の電気駆動型拍動式両室ポンプの人工心臓装置で、バッテリー以外の部品は1装置に収められ、患者の心室を摘出して置換する。これまで、末期の心疾患患者に対する人工心臓の開発では、血栓塞栓症や出血の合併症が重大な課題となっており、これら合併症の発生は生体弁では低率であることからC-TAHが開発された。　研究グループは、フランスの3つの心臓外科センターから、2例の男性患者を選出し、植込み置換手術を行った。　患者1は76歳で、2013年12月18日にC-TAH移植を施行。患者2は68歳で2014年8月5日に移植が行われた。これまで重大な課題であった血栓問題は克服　両心バイパスに要した時間は、患者1が170分、患者2は157分であった。　両患者とも術後12時間以内に抜管。呼吸機能および循環機能は迅速に回復し、精神状態も良好であった。　患者1は23日目に心タンポナーデを呈し再介入が必要となった。術後出血により抗凝固薬は中断。C-TAHは良好に機能し心拍出量は4.8～5.8L/分であったが、74日目に、装置故障により死亡した。　剖検では、抗凝固薬が約50日間投与されなかったにもかかわらず、生体弁またその他臓器からも血栓は検出されなかった。　患者2は、一過性の腎不全および心嚢液貯留で排液を要したが、それ以外は術後経過に問題はみられず150日目に退院となった。ウェアラブルシステムのみで技術的補助は必要としなかった。　自宅に戻ってから4ヵ月後、低心拍のためC-TAHを交換。しかし多臓器不全で死亡した。

　アストラゼネカは、8月5日、自社のグローバルバイオ医薬品研究開発部門であるメディミューンと、ドライバー遺伝子およびエピジェネティックに特化するオンコロジー専門企業Mirati Therapeutics, Inc.（本社：米国カリフォルニア州、以下、Mirati社）が臨床試験に関する独占的提携を締結したことを発表した。当該第I/II相試験では、メディミューンの治験薬である抗PD-L1免疫チェックポイント阻害剤durvalumab（MEDI4736）とMirati社の治験薬であるスペクトラム選択性ヒストンデアセチラーゼ（ヒストン脱アセチル化酵素）（HDAC）阻害剤mocetinostatとの併用療法について、安全性および有効性を評価する。　Durvalumab （MEDI4736）はプログラム細胞死リガンド1（PD-L1）を標的とするヒトモノクローナル抗体。一方、Mocetinostatはクラス1HDAC酵素を選択的に阻害することで、durvalumabのようなチェックポイント阻害剤の免疫系に対する効果を向上させる可能性を持つ。アストラゼネカのプレスリリースはこちら（PDFがダウンロードされます）

　睡眠障害は、高齢者で多く見られ、とくに認知症リスクのより高い高齢者に多く認められる。しかし、これまでに、日中の睡眠における臨床的、医療的および神経心理学的な相関は検討されてこなかった。オーストラリア・シドニー大学のNathan Cross氏らは、アクチグラフィーを使用し、高齢者（とくに認知症リスクを有する高齢者）における昼寝の特徴や効果を調査した。Journal of sleep research誌オンライン版2015年6月21日号の報告。　対象は、認知症リスクを有する包括的医療、精神・神経生理学的評価を受けた高齢者133人（平均年齢：65.5歳、SD：8.4歳）。昼寝の睡眠習慣を測定するために、アクチグラフィーと睡眠日誌を使用した。主な結果は以下のとおり。・アクチグラフィーより、昼寝の睡眠習慣は83.5%（111/133人）の高齢者で認められた。しかし、持続時間や時間帯はまちまちであった。・昼寝をする高齢者は、医療負担、BMIが有意に高く、軽度認知障害（MCI）のリスクが有意に高かった。・より長く、より頻繁な昼寝は、認知機能の低さや抑うつ症状レベルの高さと関連していた。また、昼寝の時間帯は、夜間の睡眠の質（入眠後の、睡眠潜時や覚醒）と関連していた。　結果を踏まえ、著者らは「本研究では、認知症リスクを有する高齢者にフォーカスして調査を行ったが、昼寝は、うつや認知機能といった根底にある神経生物学的変化と関連していた。このことから、高齢者の精神・認知機能の転帰との関連を解明するためにも、昼寝の特徴をより定期的に観察する必要がある」とまとめている。関連医療ニュース 長期ベンゾジアゼピンの使用は認知症発症と関係するか 認知症の日中の眠気、レビー小体型でより多い 認知症の不眠にはメラトニンが有用  担当者へのご意見箱はこちら