心血管イベントの発生リスクが高い2型糖尿病患者に対し、標準治療に加えてGLP-1受容体作動薬リラグルチド（商品名：ビクトーザ）を投与することで、心血管イベントリスクが有意に低下したことが報告された。米国・テキサス大学のSteven P. Marso 氏らによる9,000例超を対象とした国際多施設共同のプラセボ対照無作為化二重盲検試験「LEADER」の結果で、NEJM誌オンライン版2016年6月13日号で発表された。2型糖尿病患者で、標準治療に追加投与した場合のリラグルチドの心血管系の効果については明らかになっていなかった。心血管死、非致死的心筋梗塞・脳卒中の初回発生を時間事象分析　LEADER試験は、32ヵ国、410ヵ所の医療機関を通じ、2型糖尿病で心血管イベントの発生リスクが高い9,340例を対象に行われた。　被験者を無作為に2群に割り付け、一方にはリラグルチドを（1.8mgまたは最大耐容量）、もう一方の群にはプラセボを、それぞれ1日1回標準治療に加え投与した。　主要評価項目は心血管死・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中の初回発生の複合で、時間事象分析にて評価した。本試験は、主要アウトカムについてリラグルチドはプラセボに対し非劣性であると仮定して行われ、非劣性マージンの設定は、ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）上限値1.30とされた。また、事前規定の探索的アウトカムについて、多様性に関する補正は行われなかった。リラグルチド投与で心血管死リスクが約2割低下　追跡期間中央値は3.8年だった。主要評価項目の複合イベントの発生は、プラセボ群14.9％（694/4,672例）に対し、リラグルチド群は13.0％（608/4,668例）と有意に低率だった（HR：0.87、95％CI：0.78～0.97、非劣性p＜0.001、優越性p＝0.01）。　個別にみると、心血管死亡の発生は、プラセボ群6.0％（278例）に対し、リラグルチド群は4.7％（219例）で有意に低率だった（HR：0.78、95％CI：0.66～0.93、p＝0.007）。また全死因死亡も、それぞれ9.6％（447例）と8.2％（381例）と、リラグルチド群で有意に低かった（同：0.85、0.74～0.97、p＝0.02）。　一方で、非致死的心筋梗塞（同：0.88、0.75～1.03、p＝0.11）、非致死的脳卒中（0.89、0.72～1.11、p＝0.30）、心不全による入院（0.87、0.73～1.05）の発生については、プラセボ群と比べてリラグルチド群で有意な低下は認められなかった。　試験薬の中断率は、リラグルチド群がプラセボ群よりも有意に多かった（9.5％ vs.7.3％、p＜0.001）。リラグルチド群服用中止の原因で最も頻度の高かった有害事象は、消化管イベントだった。膵炎の発生は、リラグルチド群のほうが少なかったが有意差はみられなかった（急性膵炎18例[0.4％] vs.23例[0.5％]（p＝0.44）。

　B型肝炎e抗原（HBeAg）陽性で、HBV-DNA量20万IU/mL超の妊婦に対し、妊娠30～32週からテノホビル・ジソプロキシル・フマル酸塩（TDF）の経口投与を始めると、母子感染率は低下することが示された。米国・ニューヨーク大学のCalvin Q.Pan氏らが、妊婦200例を対象に行った無作為化比較試験の結果で、NEJM誌2016年6月16日号で発表された。TDFを妊娠30～32週から出産後4週まで投与　研究グループは、HBeAgが陽性でHBV-DNA量が20万IU/mL超の妊娠中の女性200例を対象に試験を行った。被験者を無作為に2群に分け、一方の群には抗ウイルス療法を行わない通常療法を、もう一方の群にはTDF（300mg/日）を妊娠30～32週から出産後4週まで経口投与した。すべての出生児に対して、免疫学的予防を実施。被験者のフォローアップは、分娩後28週まで行った。　主要評価項目は、母子感染率と先天異常の発生率だった。副次的評価項目は、TDFの安全性と、母体の分娩時HBV-DNA量が20万IU/mL未満だった割合、出産後28週時のHBeAgまたはB型肝炎表面抗原の消失や陽転の割合などだった。分娩後28週時の母子感染率、TDF群5％、対照群18％　その結果、分娩後28週時の母子感染率は、intention-to-treat解析では対照群が18％（18/100例）に対し、TDF群が5％（5/97例）と有意に低率だった（p＝0.007）。per-protocol解析では、対照群7％に対しTDF群は0％だった（p＝0.01）。　分娩時のHBV-DNA量が20万IU/mL未満だった母体の割合は、対照群2％に対し、TDF群では68％と有意に高率だった（p＜0.001）。　母子の安全性については両群で類似しており、クレアチンキナーゼ値の上昇は、TDF群で高率に認められた（p＝0.006）が、先天性異常発生率について、対照群1％、TDF群2％と同等だった（p＝1.00）。　また、TDF群では、TDF服用中止後、アラニンアミノトランスフェラーゼ値について正常値を上回る上昇がみられた人の割合が45％と、対照群の30％と比べて有意に多くみられた（p＝0.03）。母体のHBV血清学的転帰は、両群で有意な差はみられなかった。

　DPP-4阻害薬による糖尿病治療は、糖尿病網膜症の進行に対し血糖コントロールの改善とは独立した防御因子であることを、韓国・亜洲大学校のYoo-Ri Chung氏らが報告した。DPP-4阻害薬の糖尿病網膜症に対する有用性を示した最初の研究であり、著者らは「DPP-4阻害薬の糖尿病網膜症の進行に対する有効性について、無作為化二重盲検プラセボ比較試験によりさらなる評価を行うことを促す予備的データである」とまとめている。Retina誌オンライン版2016年6月9日号の掲載の報告。　研究グループは、2型糖尿病患者の糖尿病網膜症進行に対するDPP-4阻害薬の効果を糖尿病網膜症重症度スケールに基づいて評価する目的で、2型糖尿病患者82例について2005～15年の医療記録を後ろ向きに調査した。　眼底写真はETDRSを用いてグレード分類し、ベースラインの危険因子と糖尿病網膜症との関係について調査した。　主な結果は以下のとおり。・糖尿病網膜症が進行した（ETDRSスコアで1以上）のは、DPP-4阻害薬治療群は28例中7例、他の糖尿病治療薬治療群では54例中26例であった。・DPP-4阻害薬治療についてのみ、傾向スコアマッチング後に糖尿病網膜症の進行が有意に減少することが示された（p＝0.009）。・DPP-4阻害薬による治療は、糖尿病網膜症進行のリスク低下と有意な関連が認められた（p＝0.011）。

　リツキシマブは、CD20（成熟B細胞の表面抗原）を標的としたキメラ型モノクローナル抗体であり、TNF（tumor necrosis factor）阻害薬やIL-6阻害薬とは異なる作用点を有する生物学的製剤である。リツキシマブの投与により自己抗体産生が低下し、自己免疫性疾患の治療効果が期待されている。わが国では、関節リウマチ（RA）に対するリツキシマブの保険適用はないが、欧米ではTNF阻害薬に抵抗性のRAに対して認可されている。これまでRA治療の生物学的製剤導入療法として、リツキシマブとTNF阻害薬の有効性、安全性、費用対効果などを直接比較した臨床研究はなかった。　今回、Porter氏らは、血清反応陽性で、従来型抗リウマチ薬が効果不十分の高疾患活動性のRA患者を対象に、リツキシマブとTNF阻害薬の非盲検無作為化対照非劣性試験を行った。患者をリツキシマブまたはTNF阻害薬を投与する群に1：1に無作為に割り付けた。リツキシマブ群はリツキシマブ1gの点滴静注を2回（1日目と15日目）投与し、26週後にDAS（disease activity score）28-ESRスコア＞3.2の場合に再投与した。また、前投与としてリツキシマブ投与30分前にメチルプレドニゾロン100mgが投与された。TNF阻害薬群は、アダリムマブ隔週1回40mg皮下注またはエタネルセプト週1回50mg皮下注を、患者またはリウマチ専門医の選択によって投与した。治療による副作用や治療効果が乏しい場合は、治療を切り替えることを可能とした。主要評価項目は、per-protocol集団（割り付け後1年時点まで観察できた患者）におけるDAS28-ESRスコアのベースラインから12ヵ月時点までの変化とした。安全性の評価は、試験薬を少なくとも1回投与した全患者を対象とした。各治療薬の費用対効果も評価した。非劣性マージンはDAS28-ESR0.6とした。　295例の患者が無作為に割り付けられ、リツキシマブ（n＝144）またはTNF阻害薬(n＝151)の投与を受けた。12ヵ月後のDAS28-ESRスコアの変化はリツキシマブ群が－2.6（SD1.4）、TNF阻害薬群が－2.4（SD1.5）であり、両群差は事前規定非劣性マージン内であった。健康関連費用（薬剤費、診療費、血液検査、画像検査費用）は、リツキシマブ群はTNF阻害薬群より有意に低かった（リツキシマブ群9,405ポンドに対して、TNF阻害薬群1万1,523ポンド）。リツキシマブ群は23例がTNF阻害薬に、TNF阻害薬群は49例がリツキシマブに変更された。有害事象報告はリツキシマブ群では下痢が多く、TNF阻害薬群では注射部位反応が多かった。重篤な薬剤関連による有害事象の、発症頻度は両群に有意な差は認めなかった。死亡例は、各群1例ずつであった。　本研究では、血清反応陽性のRA患者における生物学的製剤の初期治療としての効果は、リツキシマブがTNF阻害薬に非劣性であり、12ヵ月間の費用対効果はリツキシマブが高いことを示した。しかし、さらに長期的なデータが必要であり、リツキシマブは反復投与期間が不明確であること、リツキシマブ前治療として高用量ステロイドが必要なこと、血清反応陰性のRA患者における有用性などの問題点を今後解明していく必要がある。

　カテーテル関連尿路感染症（CAUTI）は、デバイスに関連して起こる代表的な医療関連感染症の1つである。医療関連感染症を減少させることは非常に重要な課題であり、国を挙げて取り組みが行われている。本論文では、米国において国家的プロジェクトとして行われているCAUTIの予防プログラムが、非ICU患者における尿道カテーテルの使用率およびCAUTIの発生率を有意に低下させることが示された。　本研究には、全米規模で数多くの病院、ユニット（ICU、非ICU）が参加している。ランダム化比較試験ではないこと、プログラムへの参加は自由意思でありすべての病院に一般化できないこと、データ収集が不完全であることなどのlimitationはあるものの、信頼できるデータといえる。　本研究では、CAUTIの予防プログラムによって、ICU患者における尿道カテーテルの使用率とCAUTIの発生率を低下させることはできなかった。ICUには重症患者が多く、細やかな尿量測定のために尿道カテーテルの留置が必要な患者が多い。ICUにおける尿道カテーテル留置は適切と判断されることが多いため、予防プログラムによる啓発では減らすことができず、結果として、CAUTIの発生率も低下させることができなかった可能性が考えられる。　ガイドラインでは、CAUTIの予防のために、尿道カテーテルの適正使用、無菌操作での挿入、適切なメンテナンス、不必要となった尿道カテーテルの抜去を推奨している。尿道カテーテルを留置している患者では、毎日カテーテルの必要性を評価し、抜去や代替療法（コンドームカテーテルの使用や間欠的自己導尿など）への変更を検討することが望ましい。臨床の現場では、不要なカテーテルは留置しないこと、不要となったカテーテルは早期に抜去することを常に意識しておきたい。

第3回　市販弁当の上手な選び方・食べ方【TIPS編】

　日本において、広汎性発達障害（PDD）に適応を有する薬剤は、ピモジドだけである。いくつかの抗精神病薬は、日本でも適応外で使用されているが、これら薬剤の処方および使用に関する詳細は不明な点が多い。東北大学の佐藤 倫広氏らは、日本のPDD児における薬物治療の実態を明らかにするため調査を行った。World journal of pediatrics誌オンライン版2016年6月10日号の報告。　2005～10年に新規でPDD（ICD-10：F84）と診断された18歳未満の小児3,276例のデータを、日本医療データセンターの請求データより抽出した。処方率は、それぞれの薬剤が処方されたPDD患者の割合とした。　主な結果は以下のとおり。・2010年以前には、ATC分類で神経系に属する薬剤のうち、非定型抗精神病薬、他の抗精神病薬、精神刺激薬、他のすべての中枢神経系作用薬、抗けいれん薬、非バルビツール酸系薬、パーキンソン病/症候群薬の処方が有意に増加していた（trend p≦0.02）。・リスペリドンの処方率は一貫して増加しており、2010年には6.9％に達していた（trend p＜0.0001）。これは、調査対象の抗精神病薬のうち最も高かった。・アリピプラゾールの処方率も増加しており、2010年には1.9％に達していた（trend p＜0.0001）。・ピモジドの処方率には変化がなく、2010年は0.4％と低率であった。　著者らは「ピモジドと比較し、リスペリドン、アリピプラゾール、他の向精神薬の処方率が増加している。日本人小児に対するこれら薬物の安全性データは十分でないため、今後の安全性評価が必要とされる」としている。関連医療ニュース 自閉症、広汎性発達障害の興奮性に非定型抗精神病薬使用は有用か？ 抗精神病薬の適応外処方、年代別の傾向を調査 非定型抗精神病薬、小児への適応外使用の現状

　米国成人の年齢補正後肥満の有病率は、2013～14年男性35.0％、女性40.4％であり、女性の全肥満（BMI≧30）と3度肥満（BMI≧40）の有病率は2005～2014年の間に有意な右肩上がりの上昇が認められたことを、米国疾病予防管理センター（CDC）のKatherine M. Flegal氏らが報告した。同期間中、男性については有意な傾向はみられなかったという。これまでの調査研究では、1980～2000年の米国成人の肥満の有病率は男女ともに有意な上昇が認められ、その後2003～04年まで、男性については有意な上昇がみられたが女性ではみられなかった。著者は、「さらなる研究を行い、今回の調査で認められた傾向の要因を調べる必要がある」とまとめている。JAMA誌2016年6月7日号掲載の報告。2013～14年および2005～14年の成人男女の肥満の有病率動向を調査　研究グループは、性別、年齢、人種/ヒスパニック系、喫煙状態、教育レベルで補正した肥満の有病率について、2013～14年、および2005～14年の直近10年の傾向を調べた。全米の代表的市民を抽出して体重と身長などを測定して行われた断面調査の米国民健康・栄養調査（NHANES）のデータを用いて分析した。　主要評価項目は、肥満（BMI≧30）と3度肥満（BMI≧40）の有病率であった。直近10年、女性のみ有意に有病率が上昇　分析は、NHANESの直近2年（2013～14年）の男性2,638人（平均年齢46.8歳）と女性2,817人（同48.4歳）のデータと、2005～12年の2万1,013人のデータを基に行われた。　2013～14年の年齢補正後肥満有病率は、全体では37.7％（95％信頼区間[CI]：35.8～39.7）であり、男性では35.0％（同：32.8～37.3）、女性では40.4％（同：37.6～43.3）であった。　3度肥満相当の有病率は、全体で7.7％（95％CI：6.2～9.3）であり、男性では5.5％（同：4.0～7.2）、女性では9.9％（同：7.5～12.3）であった。　2005～14年の直近10年の変化の傾向を分析した結果、年齢・人種/ヒスパニック系・喫煙状態・教育で補正後、女性の全肥満（p＝0.004）、3度肥満（p＝0.01）で有意な直線的な増大の傾向がみられたが、男性では全肥満（p＝0.30）、3度肥満（p＝0.14）ともにそのような傾向はみられなかった。

　中国・上海の3～6歳児のうち、8.5％がアトピー性皮膚炎（AD）を有しており、そのリスク因子として、家の改築/改装、新調した家具や室内のカビ、都心の住宅、遺伝的素因、食物アレルギーが考えられることを、復旦大学のFeng Xu氏らが報告した。アンケート断面調査の結果であるという。上海の就学前小児においてADの頻度が高いことは知られていたが、研究グループは今回、発症のリスク因子を特定することを目的に本調査を行った。International Journal of Environmental Research and Public Health誌2016年5月27日号の掲載の報告。　断面調査は2010年4～6月に上海にて行われ、AD児のリスク因子を、住居環境、人口統計学および両親・祖父母のAD歴の観点から調査した。ADの診断は、U.K. Working Party's（UKWP）基準に則った。　6地区（都市2、郊外/地方都市4）で、就学前の小児の両親または保護者にアンケート協力を求め、最終的に、小児6,624例（男児51.3％）のデータを収集。多重ロジスティック回帰法にて、補正後オッズ比（AOR）と95％信頼区間（CI）値を求め分析した。　主な結果は以下のとおり。・ADを有していた小児は、8.5％であった。・約10.2％の母親が、新しく改築/改装した家（NRDH）に、胎生期（妊娠中または妊娠前1年）に住んでいた。また9.5％が同じく胎生期に家具を新調（NHF）していた。・小児にADが多かったのは、母親が胎生期にNRDHに住んでいる（AOR：1.41、95％CI：1.03～1.93）、現在住居に室内カビがある（2.00、1.48～2.70）、両親祖父母がAD（3.85、3.05～4.87）、小児自身に食物アレルギーがある（3.40、2.63～4.40）、小児が都市に住んでいる（1.52、1.18～1.96）であった。・ADとNRDH、NHFおよび室内のカビとの関連は、両親祖父母にAD歴がない場合のみ、有意であった。・両親祖父母のAD歴とNRDHには、交互作用効果が認められた（p＜0.05）。

　一過性脳虚血発作（TIA）や急性虚血性脳卒中（AIS）に対するアスピリンの長期再発予防効果は有意ではあるものの、わずかであるが、TIAやAISは早期の再発リスクが大きいことが知られている。そこで、オックスフォード大学のRothwell教授らは、これまでに行われたアスピリンのプラセボ対照比較試験の対象となった症例の生データを用いて、TIAやAISにおけるアスピリンの早期再発予防効果を発症後の期間別にメタ解析した。また、同様な解析をアスピリンとジピリダモールの併用療法についても行った。　その結果、アスピリンにより、発症後6週間で虚血性脳卒中の再発は60％も減少し、介助を要する脳卒中や致死的脳卒中は70％も減少することが判明した。再発予防効果は6～12週まで持続したが、12週以後は有意ではなくなった。　一方、ジピリダモールとアスピリンの併用は12週までは効果がなく、ジピリダモールはそれ以後に有意な再発予防効果を認めた。　これらの結果より、著者らは、TIA発症後早期にアスピリンを自己服用する啓発教育の重要性を説いている。また、アスピリンとジピリダモールの対照的な発症後期間別の効果は、両薬剤の作用機序の相違を反映しているのではないかと考察している。　TIAや軽症AISに対するアスピリンの早期自己服薬は医療経済効果を考えれば、日本でも普及させるべき治療法であるが、日本では欧米より出血性脳卒中の比率が高いので画像診断なしの服薬は問題が残る。ただし、画像検査を行うとしてもMRIは必要なく、CTで頭蓋内出血を否定すれば十分であろう。

BMJは？　『ありがとう、センテンス・スプリング…』。今年前半にはやった“ゲスの極み”と化した大衆雑誌に掲載された記事であるが、これが信じられないほど売れた。この記事からは、何ら自身の生産性を上げるものでも、何ら知識欲を満たすものでもなく、単に時間を浪費させるだけのものに過ぎないことは明白であるが、現実として、とにもかくにもこの雑誌の当該号は売れたのである。以後、ゴシップネタはエスカレートし、ついに他誌でも都知事を辞任まで追い込み、“sekoi”という英単語を創作するまでに至った。この偏狭な営利主義とも思えることが、残念なことではあるが医学雑誌にも持ち込まれているのが現実である。　ご存じのように、BMJ誌はイギリス医師会雑誌であり、British Medical Associationが監修し、BMJ Groupから発行されている。国際的にも権威が高く、いわゆる“一流”雑誌といわれ、世界五大医学雑誌の1つなどとも呼ばれている。BMJ誌の特徴として、根拠に基づく医療（EBM）を推進していることが挙げられるが、多分に論説は英国医師会の立場を堅持した“sekoi”ものであり、アンチ製薬会社の立場から新規薬剤に対する非情なまでの批判論説が多いといわざるを得ない。　そうかと思うと、年末特集号ではイギリス的な皮肉を込めたジョーク論文を何本か載せるのが恒例であり、小学生レベルの日常ネタや夫婦生活に関するどうでも良い“ゲス”なネタなど、まさに完全に“娯楽化した雑誌”といわざるを得ない号もある。　本論文は、心房細動患者に対するダビガトランとワルファリンの無作為ランダム化比較試験を用いて新たなリスクモデルを開発し、当該薬剤の重大リスクの発生を正確に補足できるかを評価したものであるが、この論文に賛同できた人がどれだけいるのかまったく疑わしく、“またBMJか…”といったため息しか聞こえてこない。その理由を、大規模試験の意義を含めて概説する。本論文のポイントは？　ダビガトランのような直接的な経口抗凝固薬（DOAC）は、ワルファリンと比較して心房細動患者の死亡率を低下させ、ワルファリンと少なくとも遜色なく安全であることが、これまでの大規模試験で示されてきた。　本論文では、試験データによって予測されるリスクが、医療で実際に観察されるリスクと類似しているかどうかを比較検討するために、市販ヘルスケア請求データベースより、心房細動のためダビガトランまたはワルファリンを処方された2万1,934例の患者の血栓症と出血のベースライン・リスクを算出した。その結果、血栓塞栓症推定発症率は、予測モデルとRCTでほぼ同等であったが、大出血の推定発症率は大規模試験では過小評価されていた。HAS-BLEDスコア高値のワルファリン服用例ではとくに顕著であり、過小評価分は最大4.0/100人年にも達するものであったと結論している。大規模試験の意義と読み方　医師個人で経験できる症例数は限られている。したがって、治療薬や治療法を選択する際には、多くの症例が組み込まれた大規模試験から得られた結果を参考にする。つまり、大規模試験の結果あるいは解釈は、医師個人で行われたわずかな症例から得られたものより尊重されるべきである。これが、根拠に基づく医療（EBM）であり、この点で大規模試験には大きな意義があるが、大規模試験のピットフォールをよく理解していないと、この論文のように誤認することがある。　大規模試験のピットフォールで最も気をつけたいことは、対象は、数々の除外項目で除かれた対象群であるということである。除外項目は、年齢制限だけでなく、基礎疾患や合併症、他の治療の有無など細かく設定されており、これら多くの除外項目で除かれたほんのわずかな、非常に特殊な症例から得られた結果であるという認識が必要となる。　したがって、大規模試験に登録された症例は、実臨床での患者母集団とまったく異なる“特別な母集団”であり、適応条件を満たす最も軽症な患者で、除外項目に引っかからない最も純粋な症例群である。このことは暗黙の了解であるが、本論文が指摘している、“実際の出血と比較し、出血の頻度を過小評価している”との結論に関しては、14日以内の脳卒中または6ヵ月以内の重症脳卒中、出血リスク上昇、クレアチニンクリアランス＜30mL/分、活動性肝疾患など出血性因子の高い患者を登録時から除外している以上、当然といえば当然の結論ではないだろうか。　ダビガトラン群、ワルファリン群ともに同じ除外条件で選抜された対象群であることから、実地臨床を行っている臨床医においては、大規模試験から得られた結果を評価したうえで、実臨床にどの程度反映できるものかを吟味することが当然求められる。結論として　最近のBMJ誌を読むたびに、何か商業主義に席巻された医学雑誌という残念な印象を拭い去ることはできず、誠に遺憾である。衝撃的な、扇動的な巻頭表紙の挿絵程度ならまだしも、その本文までもとなるならば、没落の一途は否めないであろう。権威ある“一流”雑誌への復活を願うばかりである。

1 疾患概要■ 定義慢性の小型成熟Bリンパ球の単クローン性の腫瘍であり、末梢血、骨髄､リンパ節で増殖する。リンパ節外の病変はなく、末梢血では5,000/mm3以上の腫瘍細胞が観察される。通常腫瘍細胞はCD5とCD23との両者を発現する。■ 疫学欧米の成人の白血病のなかでは最も多く、10万人当たり3.9人の発症率であるが、東アジアでは少なく､日本では、およそ0.48人とする報告がある1）。欧米のアジア系移民でも少ないので､遺伝的素因が考えられている。■ 病因他の白血病、リンパ性腫瘍と同様、ゲノム異常によると考えられている。第13番染色体のmiR 15、16の欠失によるBCL2の活性化を始めとして､NOTCH1、MYD88、TP53、ATM、SF3B1などの遺伝子異常が複数関与している2）。■ 症状多くはまったく無症状であり、血液検査による異常値で発見される。一部、リンパ節腫脹、肝脾腫、体重減少、発熱、全身倦怠感、貧血症状を呈する例や繰り返す感染症から発見される例がある。また頻度は低いが、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球癆、自己免疫性血小板減少症、無顆粒球症、低γグロブリン血症を合併することが知られている。■ 分類近縁疾患に、単クローン性B細胞リンパ球増加症（monoclonal B-cell lymphocytosis: MBL）と小リンパ球性リンパ腫（small lymphocytic lymphoma : SLL）がある。MBLは、健常人に認められるモノクローナルなBリンパ球の増殖である。臨床症状はなく、Bリンパ球は、CLLと同様の細胞表面抗原を呈していることが多いが、5,000/μL以下であるのでCLLの定義は満たさない。CLLへ進行することが知られている。SLLは、末梢血や骨髄への浸潤がないCLLと同一の腫瘍と考えられ病期や治療は低悪性度B細胞リンパ腫として扱われる。■ 予後一般に緩徐な経過をたどることが知られているが、初回診断時からの生存期間は症例により2～20年と大きなばらつきがあり、生存期間中央値は約10年といわれている。そのため治療開始時期の決断が困難であり、病勢を評価し、予後を予測するための臨床病期分類がいくつか報告されている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断基準末梢血中のリンパ球絶対数が3ヵ月以上にわたって、継続的に5,000/mm3を超えている。末梢血塗抹標本では、細胞質をほとんど持たない成熟小型リンパ球が一様に増加しており、フローサイトメトリーで、Bリンパ球がモノクローナルに増殖している。細胞表面抗原は、Tリンパ球抗原であるCD5およびBリンパ球抗原であるCD19、CD20、CD23が発現している。細胞表面免疫グロブリンやCD20の発現レベルは、正常Bリンパ球に比べて低いことが多い。免疫グロブリン軽鎖はκ型またはλ型のいずれかのみを発現している。■ 鑑別診断リンパ球数が増加する他の疾患との鑑別が問題となる。結核、梅毒、伝染性単核球症、百日咳、トキソプラズマ症などの感染症では、リンパ球増多を呈するが、いずれも反応性であり数週間で正常化する。CLL以外のリンパ増殖性疾患との鑑別も重要であり、hairy cell leukemia、prolymphocytic leukemia、large granular cell lymphocyte leukemia、mantle cell lymphomaを代表とする、リンパ腫の白血化などがある。■ 病期分類現在広く使われている病期分類には2種類ある。Rai分類（表1）は米国で、Binet分類（表2）は欧州で用いられており、リンパ節病変数および貧血、血小板減少の有無により分類する。画像を拡大する画像を拡大する■ その他の予後予測因子RaiおよびBinet分類により予後分類を行うが、low risk群に分類された症例のなかでも急速に進行する例がある。そのため、分子生物学的研究により、新たな予後因子も近年では提唱されている。（1）短いLymphocyte doubling time（LDT）（2）高い血清マーカー（LDH、β2 microglobulin、β2M）（3）免疫グロブリン重鎖変異（IgVH mutation）がない（4）CD38陽性（5）ZAP70（Zeta chain associated protein 70）が発現している（6）細胞遺伝学的検査での11q欠失・17p欠失が予後不良とされる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療開始時期Rai分類low risk群およびBinet分類A群の症例では、診断早期の治療が推奨されない。Rai分類intermediate・high risk群およびBinet分類B・C群の症例で治療開始が勧められる。ただし、intermediate risk群・B群においては、症状の出現まで経過観察が一般的である。一方で、リヒター症候群と呼ばれるトランスフォームを起こし、急速にリンパ節腫大を生じ、予後不良となることがある。無治療経過観察中に一転して、治療が無効となるので、患者説明の際に留意する。■ 治療薬剤現状ではCLLに対する標準治療は確立されていない。治療の選択肢が広がり、アルキル化剤に加えプリンアナログ、モノクローナル抗体が登場している。1）アルキル化剤クロラムブチルは、わが国では本疾患には未承認である。単剤治療について奏効率は40～60％で、完全寛解（complete response：CR）は4～10％であった3）。わが国では、シクロホスファミド（商品名: エンドキサン）が使用される。差違はほとんどないとされており、伝統的に併用療法中で用いられることが多いが、アントラサイクリンを加えるメリットはない4）。2）プリンアナログフルダラビンは（同: フルダラ）、わが国では静注薬に加え経口薬も承認されており、同等の効果が知られている。北米のintergroup studyでの、未治療CLLに対するフルダラビン単剤治療の第III相比較試験の結果5）では、奏効率60～70％であり、CR率も20～40％と良好なものであった。奏効率は有意差をもってクロラムブチルに優っており、無増悪生存期間（PFS）も有意に延長していた。しかし、クロスオーバーデザインであったためか、生存率の有意差は得られていない。3）モノクローナル抗体CD20に対する抗体のリツキシマブ（同: リツキサン）は、CLLに対しては単剤では奏効率10～15％と結果は乏しい6）。毒性として輸注関連反応が強く出現する可能性がある。オファツムマブ（同: アーゼラ）は、再発・難治性の場合に使用される。リツキシマブに比べてCD20エピトープに高い親和性で結合することと、結合後の解離速度が遅いことが特徴である7）。CD52に対するモノクローナル抗体であるアレムツズマブ（同：マブキャンパス）も再発･難治性の場合に用いられる。クロラムブチルとの第III相比較試験が行われ、奏効率83％、CR率24％でより高かったが、T細胞も抑制するためサイトメガロウイルスを始めとするウイルス感染の管理が重要である8）。4）併用療法フルダラビンとシクロホスファミドとの併用（FC療法）は、奏効率80～90％、CR率30～40％とフルダラビン単剤と比較して有効性が高い。PFSも有意に延長していたが、全生存期間（OS）については、観察期間が短い影響か、有意差は認められていない9）。フルダラビンとリツキシマブの併用（FR療法）も同様にフルダラビン単剤と比較して優れていることが示されている。リツキシマブとフルダラビンの同時投与法と連続的投与法の比較では、前者で奏効率90％（CR率47％）、後者で77％（CR率28％）であり、同時投与法が有意に優れていた10）。さらにフルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブの3剤併用（FCR療法）は、FC療法と比較され、CR率、OSで有意に優れていた11）。5）新規抗がん剤ベンダムスチン（同:トレアキシン）は、アルキル化剤とプリンアナログの両者の作用特徴を有する静注薬である。悪性リンパ腫に対する有効性が報告されているが、CLLに対しても第III相比較試験にてクロラムブチルよりも優れた有効性を示している12）。わが国でも、再発例に対して承認申請され認可待ちである(平成28年5月末現在)。BTKシグナルの抑制薬であるイブルチニブ（同：インブルビカ）が欧米だけではなく、わが国でも再発･難治例に対して承認され、米国ではPI3Kδを抑える idelalisibが認可されている。いずれも経口薬である。イブルチニブ13）は、オファツムマブに対して第III相比較試験で有効性のため中途終了、 idelalisibはリツキシマブ単独に比べて14）リツキシマブとの併用療法でPFSで優っていた。さらに高齢化などのために全身状態の悪い症例でchlorambucilとの併用で、あらたなCD20抗体であるobinutuzumab（GA101）は、リツキシマブよりPFSで有意に優っており15)、米国で承認されている。6）造血幹細胞移植若年者を主体に治癒を目指して同種造血幹細胞移植が行われ、40～50％の長期生存が報告されている。リツキシマブ、フルダラビン、ベンダムスチンを用いた骨髄非破壊的前処置を用いた移植成績は、第II相比較試験の結果ではきわめて良好であった16）。■ 合併症治療CLL患者では、正常リンパ球が低下しており、免疫不全状態にあることが多く、感染症の合併には常に注意を払う必要がある。P. jiroveciによるニューモシスチス肺炎、CMV感染、帯状疱疹を発症する危険性が高く、ST合剤や抗ウイルス薬の予防内服を検討する。4 今後の展望わが国でも米国発の経口薬である新薬が、使用できるように期待したい。5 主たる診療科血液内科、血液腫瘍科、血液・腫瘍科、造血器科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）アメリカ国立がん研究所のCLLの総合情報のページ（医療従事者向けの情報）1）Tamura K, et al. Eur J Haematol.2001;67:152-157.2）Puente XS, et al. Nature.2011;475:101-105.3）Dighiero G, et al. N Engl J Med.1998;338:1506-1514.4）CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst.1999;91:861-868.5）Rai KR, et al. N Engl J Med.2000;343:1750-1757.6）O'Brien SM, et al. J Clin Oncol.2001;19:2165-2170.7）Cheson BD. J Clin Oncol.2010;28:3525-3530.8）Lemery SJ, et al. Clin Cancer Res.2010;16:4331-4338.9）Flinn IW, et al. J Clin Oncol.2007;25:793-798.10）Byrd JC, et al. Blood.2005;105:49-53.11）Tam CS, et al. Blood.2008;112:975-980.12）Hillmen P, et al. J Clin Oncol.2007;25:5616-5623.13）Byrd JC, et al. N Engl J Med.2013;369:32-42.14）Furman RR, et al. N Engl J Med.2014;370:997-1007.15）Goede V, et al. N Engl J Med.2014;370:1101-1110.16）Kahr WH, et al. Blood.2013;122:3349-3358.公開履歴初回2014年07月01日更新2016年06月21日

　認知障害に対する中枢神経系（CNS）作用薬の効果を評価したほとんどの研究は、個々の薬剤使用に焦点を当ててきた。他のCNS作用薬を追加した際の認知機能への影響は、よくわかっていない。南オーストラリア大学のLisa M Kalisch Ellett氏らは、CNS作用薬の併用薬剤数および標準用量（1日用量）の増加と高齢患者における錯乱、せん妄、認知症による入院リスクとの関連を検討した。Journal of the American Medical Directors Association誌2016年6月1日号の報告。　2011年7月～2012年6月までのhealth claimsデータを用いた、後ろ向きコホート研究。対象は、試験開始前に少なくとも年1回はCNS作用薬を使用した、65歳以上のオーストラリア住民7万4,321例。錯乱、せん妄、認知症、緩和ケアを受けるための入院歴のある患者は除外された。主要アウトカムは、錯乱、せん妄、認知症による入院とした。　主な結果は以下のとおり。・1年間の研究期間中、401例が錯乱、せん妄、認知症のために入院した。・調整後の分析による入院リスクは、CNS作用薬未使用患者と比較し、2剤使用していた患者では、2.4倍（発生率比[IRR]：2.39、95％CI：1.79～3.19、p＜0.001）、5剤以上使用していた患者で19倍以上（IRR：19.35、95％CI：11.10～33.72、p＜0.001）であった。・同様に、入院リスクは、未使用患者と比較し、標準1日用量が1.0～1.9（IRR：2.64、95％CI：1.99～3.50、p＜0.001）および2.0～2.9（IRR：3.43、95％CI：2.07～5.69、p＜0.001）で有意に増加していた。　著者らは「CNS作用薬の多剤併用または高用量での使用は、錯乱、せん妄、認知症による入院リスク増加と関連していた。専門医は、錯乱やせん妄を呈した患者におけるCNS作用薬の影響を考慮し、治療負担を軽減しうる治療戦略を検討する必要がある」とまとめている。関連医療ニュース せん妄治療への抗精神病薬投与のメタ解析：藤田保健衛生大 認知症者への抗精神病薬投与の現状は 注意が必要、高齢者への抗コリン作用

　薬剤溶出ステント（DES）留置後は、ステント血栓症を防ぐため、12ヵ月間の抗血小板薬2剤併用療法（dual antiplatelet therapy：DAPT）が推奨されている。近年の無作為化試験では、新世代のDES留置後のDAPTの3～6ヵ月投与は12ヵ月投与と同等の成績が得られることが報告されており、また新世代DESの死亡、心筋梗塞、ステント血栓症のリスクがベアメタルステントや第1世代のDESと比べて低いことも示唆されている。しかし、新世代のエベロリムス溶出ステント留置後のDAPTの最適な投与期間について、適切に計画、実施された試験は少ない。　今回、韓国の20施設で、エベロリムス溶出ステント（商品名：Xience Prime）留置後のDAPT 6ヵ月投与を12ヵ月投与と比較する医師主導型の前向き無作為化試験が実施され、JACC Cardiovascular Interventions誌オンライン版2016年5月11日号に発表された。主要評価項目に有意差なし　本試験では、2010年10月～2014年7月の間に、エベロリムス溶出ステントを留置した1,400例（平均ステント長45mm超）のうち、699例をDAPT（アスピリン100mg/日とクロピドグレル75mg/日）6ヵ月投与群に、701例を12ヵ月投与群に無作為に割り付けた。　主要評価項目は1年後の心臓関連死亡、心筋梗塞、脳卒中、およびTIMI基準による大出血の複合とし、intention-to-treatを用いて解析を行った。　主要評価項目の発生は、6ヵ月群で15例（2.2%）、12ヵ月群で14例（2.1%）であった（HR：1.07、p＝0.854）。definiteもしくはprobableのステント血栓症は6ヵ月群で2例（0.3%）、12ヵ月群でも2例（0.3%）発症した（HR：1.00、p＝0.999）。686例の急性冠動脈症候群の患者（両群とも2.4%、HR：1.00、p＝0.994）と糖尿病を有する506例（6ヵ月群 2.2% vs. 12ヵ月群 3.3%、HR：0.64、p＝0.428）の間で、主要評価項目の有意な差は認められなかった。　2014年にThe New England Journal of Medicine誌に発表された大規模無作為化試験であるDAPT試験では、新世代のDES後でも12ヵ月を超えるDAPTの有用性が示されており、DAPTの最適な使用期間については答えが出ていない。報告者らは、今後、大規模な無作為化試験での1年超の追跡が必要であると結論付けている。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　米国の小児・思春期青少年（2～19歳）の肥満の有病率は、2011～14年は17.0％であり、極度の肥満（extreme obesity：年齢性特異的BMI値が95パーセンタイル以上の120％以上）の割合は5.8％であることが、米国疾病予防管理センター（CDC）のCynthia L. Ogden氏らにより報告された。1988～94年から2013～14年の動向を調査した結果で、肥満の有病率は、2～5歳児では2003～04年までは上昇、以降は減少したことや、6～11歳児では2007～08年までは上昇し、以降は横ばい、12～19歳では調査期間中は上昇していたという。JAMA誌2016年6月7日号掲載の報告。1988～94年から2013～14年の米国民健康・栄養調査の2～19歳のデータを分析　調査は、1988～94年から2013～14年の米国民健康・栄養調査で体重と身長を測定した2～19歳の小児と思春期青少年を対象に行われた。2011～14年の肥満および極度の肥満の有病率を示すとともに、調査期間中の動向を明らかにすることが目的であった。　主要評価項目は、肥満で、性別にみたCDCの発育期BMI評価チャートで95パーセンタイル以上と定義した。極度の肥満は、同95パーセンタイルの120％以上と定義した。詳細推定値は2011～14年について算出し、有病率の線形・二次傾向の分析は、9つの調査対象期間（1988～94、1999～2000、2001～02、2003～04、2005～06、2007～08、2009～10、2011～12、2013～14年）で行った。また、2005～06年と2013～14年の間の動向も分析した。2011～14年の有病率は17.0％、極度の肥満5.8％　分析には、4万780人の小児・思春期青少年が含まれた。平均年齢は11.0歳、女子が48.8％であった。　2～19歳において、2011～14年の肥満有病率は17.0％（95％信頼区間[CI]：15.5～18.6）であり、極度の肥満は5.8％（同：4.9～6.8）であった。　2～5歳の有病率は、1988～94年の7.2％（同：5.8～8.8）から2003～04年は13.9％（同：10.7～17.7）に上昇し（p＜0.001）、その後2013～14年の9.4％（同：6.8～12.6）へと減少（p＝0.03）がみられた。　6～11歳では、1988～94年の11.3％（95％CI：9.4～13.4）から2007～08年19.6％（同：17.1～22.4）へと上昇したが（p＜0.001）、その後は変化がみられず、2013～14年は17.4％（同：13.8～21.4）であった（p＝0.44）。　12～19歳では、1988～94年10.5％（95％CI：8.8～12.5）から2013～14年20.6％（同：16.2～25.6％）まで上昇が認められた（p＜0.001）。　極度の肥満については、6～11歳は1988～94年3.6％から2013～14年4.3％に上昇（p＝0.02）、12～19歳は同2.6％から9.1％へと上昇（p＜0.001）していた。　なお、2005～06年と2013～14年の間について有意な変化の傾向はみられなかった（p値範囲0.09～0.87）。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師暑くなってきましたね。夏バテとかしていませんか？ 患者ありがとうございます。夏バテはしていないんですが、熱中症が心配で…。 医師普段はどうされているんですか？ 患者普段、水分を摂るときに塩分には気を付けているんですが…テレビで「高齢者は熱中症になりやすいので、塩分を摂った方がいい」って言ってて…私の場合、どうしたらいいですか？ 医師確かに、悩みますよね。夏は汗をよくかくので、水分が失われやすくなります。血圧が正常な人も、血圧が高い人も汗をよくかくときは、水分を十分に摂ってください。 患者塩分はどうしたらいいですか？ 医師血圧が高い人は、夏でも減塩を続けてください。ただし、よく汗をかいたときには、水分とともにスポーツドリンクなどで塩分やミネラルも補給してください。 患者なるほど。まずは汗のかき具合をチェックですね。よくわかりました。●ポイント高血圧の人には、夏場に意識的に食塩摂取を増やす必要がないことを、「よく汗をかく」をキーワードにわかりやすく説明することで、理解が深まります。ただし、その際水分はしっかり摂るよう補足します参考資料1）夏の日常生活における水分と塩分の摂取について（日本高血圧学会：一般のみなさま向けの情報）

　非定型抗精神病薬がマクロプロラクチンとプロラクチンの血清レベルを上昇させるか、またマクロプロラクチンレベルは非定型抗精神病薬の種類により異なるのかを、韓国・仁済大学のYoung-Min Park氏らが検討を行った。Psychiatry research誌2016年5月30日号の報告。　6病院より、連続登録方式で合計245例が抽出された。血清プロラクチンおよびマクロプロラクチンレベルは、抗精神病薬単独療法の単一ポイントで測定した。　主な結果は以下のとおり。・マクロプロラクチンレベルを含めた平均総血清プロラクチン値は、アリピプラゾール11.91ng/mL、ブロナンセリン20.73 ng/mL、オランザピン16.41 ng/mL、パリペリドン50.83 ng/mL、クエチアピン12.84 ng/mL、リスペリドン59.1 ng/mLであった。・マクロプロラクチンは、アリピプラゾール1.71ng/mL、ブロナンセリン3.86 ng/mL、オランザピン3.73 ng/mL、パリペリドン7.28 ng/mL、クエチアピン2.77 ng/mL、リスペリドン8.0 ng/mLであった。・パリペリドンおよびリスペリドンの総プロラクチン、マクロプロラクチンレベルは、他の抗精神病薬の中央値と比較し、有意に高かった（p＜0.01）。・プロラクチンとマクロプロラクチンの血清レベルとの間に強い正の相関が認められた。・性機能不全は、全体の35.5％（87/245例）で認められた。・しかし、総プロラクチンレベルは、女性化乳房を除く性機能不全の有無との間に有意な差はなかった。関連医療ニュース リスペリドン誘発性高プロラクチン血症への補助療法 抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症、乳がんリスクとの関連は プロラクチン上昇リスクの低い第二世代抗精神病薬はどれか