膝関節炎および股関節炎の管理では、用量にかかわらずパラセタモール（日本ではアセトアミノフェン）に治療上の役割はなく、現時点では疼痛緩和と機能改善の両面でジクロフェナク150mg/日が最も有効とのネットワークメタ解析の結果を、スイス・ベルン大学のBruno R da Costa氏らがLancet誌2016年3月17日号で報告した。関節炎による疼痛に非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）を処方する際、医師は多くの種類の製剤とさまざまな用量に直面することとなり、臨床的な意思決定上の課題となっている。また、NSAIDによる初回治療は薬剤の変更や投与中止で特徴づけられるが、これが不適切な疼痛管理の原因となっている可能性があるという。これまでの系統的レビューは、個々のNSAIDの疼痛緩和という限られた効果をプラセボと比較した試験を対象としているが、ネットワークメタ解析では直接的および間接的なエビデンスを統合することで、個々の製剤のさまざまな用量での効果の評価が可能とされる。約5万8,000例で、8製剤、23種の介入の効果を比較　研究グループは、膝・股関節炎による疼痛の治療において、NSAID、パラセタモール、プラセボを比較した試験を対象にネットワークメタ解析を行った（スイス国立科学財団などの助成による）。　Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）を検索して、1980年1月1日～2015年2月24日までに公表された臨床試験（各群に100例以上を登録）の論文を選出し、関連論文の文献リストにも当たった。　効果量（effect size：ES）の解析には、ベイズ統計のランダム効果モデルを用い、複数の薬剤の比較を行った。事前に規定された主要評価項目は疼痛であり、副次評価項目は身体機能とした。　74件の無作為化試験に参加した5万8,556例が解析の対象となった。7つのNSAID（ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、ジクロフェナク、セレコキシブ、ナプロキセン、イブプロフェン）とパラセタモール、プラセボの合計23種の1日用量について評価を行った。中等度～最大用量の間欠的短期投与が好ましい　用量にかかわらず、すべての製剤でプラセボに比し疼痛症状の推定値が改善された。　以下の6つの処方で、臨床的に意義のある最小疼痛緩和効果（ES：－0.37）の達成を支持する統計学的に十分なエビデンスが得られた（プラセボとの差が、事前に規定された閾値である－0.37か、それを下回る可能性が95％以上ある）。ジクロフェナク150mg/日、エトリコキシブ30mg/日、同60mg/日、同90mg/日、ロフェコキシブ25mg/日、同50mg/日。　承認を得ている最大1日用量では、ジクロフェナク150mg/日（ES：－0.57、95％信用区間[credibility interval：CrI]：－0.69～－0.46）およびエトリコキシブ60mg/日（ES：－0.58、95％CrI：－0.73～－0.43）が最良の介入となる可能性が最も高く、いずれも臨床的に意義のある最小変化量に達する可能性は100％であった。　どの製剤も用量が多くなるに従って治療効果が高くなったが、検定でリニアな用量反応に有意差を認めたのは、セレコキシブ（p＝0.030）、ジクロフェナク（p＝0.031）、ナプロキセン（p＝0.026）だけであった。また、治療期間によって治療効果が変化するとのエビデンスは確認されなかった。　モデル適合度は疼痛、身体機能とも良好（good）で、試験間の異質性（heterogeneity）や非一貫性（inconsistency）はすべての解析において低い（low）と判定された。また、すべての試験が、患者の盲検化に関するバイアスのリスクは低いとされた。さらに、効果の推定値は、2つの統計モデルを追加した感度分析を行っても変化しなかった。　著者は、「すべてのNSAIDには消化管や心血管への有害作用があるため、製剤のタイプや用量は、本研究で示した個々の製剤の短期～中期の鎮痛効果に基づいて選択すべきである。また、必要とされる用量の中等度～最大の用量を短期間投与し、これを間欠的に繰り返す投与法が、固定用量の長期投与よりも好ましいと考えられる」と指摘している。

　3月12日都内において、第6回医療法学シンポジウム（主催：医療法学研究会）が「少子高齢化社会を乗り越える医療制度の実現に向けて」をテーマに開催された。シンポジウムでは、さまざまな分野のエキスパートが、将来の医療制度の在り方について議論した。これからの医療制度、健康政策の在り方　「2035のビジョンがなぜ必要か」をテーマに渋谷 健司氏（東京大学大学院医学系研究科国際保健政策学教室教授）が、先ごろ提言書としてまとめられた「保健医療2035」の概要を説明した。　「保健医療2035」は、わが国の社会保障制度を長期的な視点で見直し、現行制度の持続、維持を超えて、社会システムとしての保健医療を再構築することを目的に、研究者、臨床医、民間など多彩な委員が集まり、まとめあげられたものである。　最終目標は「世界最高水準の健康、医療が享受でき、安心、満足、納得を得ることができる持続可能な保健医療システムを構築することで、世界の繁栄にも貢献する」としている。この基本理念として、「公正・公平、自律連帯、日本と世界の繁栄と共生をはかる」を定め、施策実現のために厚生労働省内にプロジェクト推進本部が設置された。「今後、この提言書をベースにさらに社会的な議論を深め、実行性のあるものとしていく」と語った。健康日本21で目指す社会　「健康日本21　エビデンスに基づいた医療政策決定」をテーマに、羽鳥 裕氏（日本医師会常任理事、稲門医師会会長）が、日本医師会の推進するこれからの健康社会へ取り組みについて説明した。　厚生労働省が実施した「（第1次）健康日本21」は、目標到達度約6割で終了した。現在、第2次（2013年開始）が進行中である。そして、10年後に目指す姿として子供も成人も希望が持てる社会、高齢者が生きがいを持てる社会、健康格差の縮小する社会などが謳われている。現在、65歳以上の高齢者が国民総医療費の55.5％を享受する中で、持続可能な制度を探るため、どのような負担配分がよいか議論が必要だと問題を提起した。　健康面では国民の3大リスクとして、喫煙、高血圧、運動不足が示されている。これらは、国民各自で改善できるリスクであり、今後これらリスクを減らす取り組みが必要であるという。　そうした環境の中で医師会では、（1）かかりつけ医機能の推進（地域の医師が地域医療を底上げするシステム）と（2）日医健診標準フォーマットの導入（蓄積されたデータを地域医療などで役立てるもの）で地域・職域への支援を行うことにより、超少子高齢化社会の日本の医療システムモデルを作っていくと説明した。高齢化社会を悩ます認知症　「認知症患者ケアと終末期の実際」をテーマに、灰田 宗孝氏（東海大学理事、東海大学医療技術短期大学学長、稲門医師会副会長）が講演を行った。　講演では、主に「高齢者の認知症」を取り上げ、その診療のポイントから家族、社会に与える問題を概説した。　認知症は、日常使わなくなった機能から病的に衰える疾患であり、進展すると日常の機能も障害される。そのため1日でも早く進展を止めることが重要である。現在、アルツハイマー型認知症とレビー小体型認知症の2疾患の治療薬に保険適用が認められている。認知症では、病中期から患者の看護や介護で多大な負担が生じるため、早期に診断し治療を開始することにより、進行を遅らせ少しでも良い状態を持続させることで、患者のみならず患者家族、社会的負担をいかに軽減させるかが重要だと語る。「今では成年後見制度などの種々のサポート制度もあるため、積極的な診療とともに活用してほしい」とレクチャーを終えた。社会保障と医療について議論の整理を　「医療経済学と向き合う」をテーマに、中田 善規氏（帝京大学大学院公衆衛生学研究科 教授）が、経済的な側面から医療について講演を行った。　はじめに医療保険・年金は福祉（公的扶助）ではないという結論を示し、論点を整理した。医療保険や年金は、必ず出資者がいて、その集めた出資金（掛け金）に応じて、適正配分されるものであるため、社会的に騒がれているような財政に関する諸問題と混同してはいけないという。　（民間も含めて）医療保険は、将来起こるかもしれない不安へのリスクヘッジであり、これは国民健康保険も同様である。相互扶助や隣人愛、救貧ではないため保険料を納めていない人は何も享受できない（これは年金制度も同様）。そのため、掛け金が出資される限り、本来的に制度は維持できると説明した。ただ、保険・年金に公的扶助の機能を持たせると非効率的になる。社会保障と社会保険はきちんと分けて議論されるべきであり、貧困者には保険・年金ではなく、公的扶助の面を充実させるべきであると問題を提起した。高齢者をめぐる法的問題　「医療法学における視点」として大磯 義一郎氏（浜松医科大学法学教授、日本医科大学 医療管理学客員教授、帝京大学医療情報システム研究センター客員教授、稲門医師会理事）が、高齢者にまつわる法的問題をレクチャーした。　終末期に関連する問題として「安楽死」と「尊厳死」がある。とくに尊厳死については、現在拠るべき法律がないため、司法も判断に苦慮している。これは司法ではなく、立法論の問題であり、現在も模索されているという。また、最近増加している高齢者虐待をはじめとする「高齢者（とくに認知症患者）を取り巻く諸問題」にも言及し、高齢者への虐待は年々報告数が増加し、介護疲れなどの理由が多く介護側の疲弊がみられると述べ、その防止の対策も待たれると指摘した。　次に高齢者の徘徊などにより起こった事件・事故の責任について、本年3月1日に最高裁判所で出された認知症患者の事故に関する損賠賠償請求事件の判例を例に挙げ説明を行った。民法上、認知症患者は責任無能力者とみなされ、事件・事故の賠償責任は負わないとされているが、その法定監督義務者は賠償責任を負う可能性があることを指摘。最高裁判所の見解では、「日常の看護などの態様を公平の見地から判断して決める」としているが、この判断が、今後介護などの萎縮につながらないよう制度や仕組み作りをする必要があると語った。また、個人レベルでは、徘徊保険などに任意加入することで、個人の賠償責任を回避することができる（これは認知症患者を預かる施設なども同様）と対応策を提案した。今後、個人や特定施設だけに過度な責任が押し付けられないよう、責任負担の公平化、手続きの明確化や任意保険加入の推進、未加入者へのサポートなど総合的な施策が求められると問題点を指摘した。終末期の現場から　「アドバンス・ケア・プランニング（ACP）の実践 静岡県西部の現在と未来」をテーマに井上 真智子氏（浜松医科大学地域家庭医療学講座特任教授）が、終末期の話題を提供した。　ACPとは、「いかに慢性期の高齢者の看取りを行うか」というもので、現在静岡県西部地域で行われている。あるアンケートによれば、「死」について考えることは約7割が賛成している一方で、準備をしている人は少なく、半数が終末期ケアの希望を配偶者に話していないという（英国 Dying Matters調べ）。そのため、家族、友人、主治医などに終末期の医療や介護ケアについて事前に話し合っておくことは重要である。　実際、自宅での看取り事例を示しつつ、「死の直前に病院から在宅に移行する患者も多い。できれば患者の事前指示書を家族に伝え知らせておくことが大事で、指示書は患者と定期的に見直すことも相互理解につながる」と運用のポイントを語った。　ACPの活動が、人生の最終段階における医療の在り方に与える影響は、これから検証が必要となるが、明らかに看取り後の患者家族の満足度は高くなっているという。「今後は、ACPの実践をチームスタッフと地域住民が共同して、さらに推進することを目指す」とレクチャーを結んだ。　最後に演者全員が登壇し、これからの高齢者医療と医療制度をテーマにパネルディスカッションが行われ、「保健医療2035」、「健康日本21」を基に、高齢化社会で必要な論点の整理（終末期の在り方、認知症への対応、医療者の労働環境、医療経済）などが話し合われた。

　3枝冠動脈病変患者において、冠動脈バイパス術（CABG）に対する経皮的冠動脈インターベンション（PCI）の相対死亡リスクは、年齢との間に有意な関連が認められ、74歳以上では超過、74歳未満ではニュートラルであったことを小倉記念病院の山地 杏平氏らが報告した。実臨床では、PCIとCABGの選択において性別も考慮すべき重要事項であるが、本検討では相対死亡リスクに性特異的な差は認められなかったという。Circulation誌オンライン版2016年3月23日号に掲載。　今回の研究集団は、多施設CREDO-Kyotoレジストリの登録患者2万5,816例（コホート1：9,877例、コホート2：1万5,939例）のうち、3枝病変患者5,651例（男性3,998例/女性1,653例、PCI 3,165例/CABG 2,486例）。年齢の三分位数に応じて、65歳以下（1,972例）、66～73歳（1,820例）、74歳以上（1,859例）の3群に分けた。　主な結果は以下のとおり。・CABGに対するPCIの調整過剰相対死亡リスクは、74歳以上で有意であった（HR：1.40、95％CI：1.10～1.79、p＝0.006）。一方、65歳以下（HR：1.05、95％CI：0.73～1.53、p＝0.78）および66～73歳（HR：1.03、95％CI：0.78～1.36、p＝0.85）ではニュートラルであった（交互作用のp＝0.003）。・CABGに対するPCIの過剰相対死亡リスクは、男性で有意であり（HR：1.24、95％CI：1.03～1.50、p＝0.02）、女性では有意傾向がみられた（HR：1.34、95％CI：0.98～1.84、p＝0.07）。・CABGに対するPCIの相対的死亡リスクと性別との間に、有意な交互作用は認められなかった（交互作用のp＝0.40）。

薬剤をより安全に処方すること　外科医が行う手術、内科医が行う外科的なインターベンションと並んで、抗菌薬や抗がん化学療法薬などに代表される薬物治療は、内科医にとって重要な治療のツールである。臨床の現場では、作用と副作用というアンビバレンスを勘案して、慎重に処方を行うことが望まれる。一方、忙しさに紛れ、薬物の相互作用にうっかり気付かずに、副作用のリスクを高めてしまう処方が行われることもまれではない。　本論文は、スコットランドにおけるプライマリケアの診療現場で、一定の割合で副作用を引き起こす可能性のある高リスク薬の処方を、どのような臨床介入によって適正化しうるかについて検討した成績を示した論文である。教育と情報そして金銭的なインセンティブ　高リスク薬として、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、抗血小板薬を取り上げ、慢性腎臓病患者（CKD≧ステージ3）や、利尿薬とACE阻害薬ないしはARBを併用している患者にNSAIDsを処方した場合、胃粘膜保護薬を併用せずにNSAIDsと抗凝固薬の併用を行った場合を高リスク処方と判定し、介入によって処方行動が変容するか否かを検討している。　教育、金銭的インセンティブ、患者情報の提供という3つの介入が実施されている。まずは、薬剤師がクリニックを訪問し1時間にわたって知識の共有と確認を行い、続いて、参加登録時に350ポンド（600USドル）、高リスク薬を処方した患者の病歴を確認した際には患者1人当たり15ポンド（25USドル）のインセンティブを支払い、さらに、プライマリケア医が診療している患者の中から、病歴の確認が必要な患者を抽出し、「フラグ」を付けてアラートを行い、医師が対象薬となっている高リスク薬剤の投与を中止するか、副作用を予防する薬剤を追加処方した際に「フラグ」が消えるというシステムを構築し、医師が容易に診療内容をネット上でID、パスワードを用いて確認することができるようにするという、3つの介入を実施している。高リスク処方の減少と副作用による入院が減少　Stepped wedge designという、試験開始の時期をずらしながら順番に介入を行うという方法で介入試験を行った、33ヵ所の診療現場における3万3,000例以上の患者の結果が解析されている。　高リスク処方の割合は、3.7％（2万9,537例中1,102例）から2.2％（3万187例中674例）に有意に低下し（オッズ比0.623、95％信頼区間：0.57～0.86、p＜0.001）、消化性潰瘍や消化管出血による入院も1万人年当たり55.7件から37.0件に有意に減少。心不全による入院も1万人年当たり707.7件から513.5件に有意に減少したが、急性腎不全による入院に変化はなかった（1万人年当たり101.9件から86.0件、オッズ比0.84、95％信頼区間：0.68～1.09、p＝0.19）。高リスク処方の減少に何が有効だったのか　それでは、知識の提供、金銭的インセンティブ、高リスク処方に注意を喚起するシステムのうち、何が最も有用であったのか…。それについては、この論文からは読み取ることができない。どのような知識を持っていても、忙しい診療の現場では、ついうっかり…という処方ミスが起こる可能性はきわめて大きい。しかし、処方を実施した後にレビューするシステムがあったとしても、習慣としてそれにアクセスするには動機（きっかけ）が必要であろう。そのために、世俗的ではあるが、少額ではあっても金銭的インセンティブが有用なのかもしれない。　処方の適正化はきわめて重要なことであり、予想しうる副作用を阻止するためのフェイルセイフ機構を構築することは喫緊の課題ともいえる。しかし、その方策をどのようにすべきか…。ひとつの回答が示されたが、この回答をどのように臨床の現場で応用していくのかは簡単ではなさそうである。関連コメント高リスク処方回避の具体的方策が必要（解説：木村 健二郎 氏）診療所における高リスク処方を減らすための方策が立証された（解説：折笠 秀樹 氏）ステップウェッジ法による危険な処方を減らす多角的介入の効果測定（解説：名郷 直樹 氏）「処方箋を書く」医師の行為は「将棋」か「チェス」か？（解説：後藤 信哉 氏）

1 疾患概要■ 概念・定義膵・胆管合流異常（合流異常）は、解剖学的に膵管と胆管が十二指腸壁外で合流する先天性の形成異常と定義される。東洋人種で頻度が高く、女性に多い。合流異常の発生論には諸説があり合意は得られていないが、胎生早期における胆管下部と腹側膵の導管系の合流の異常が大きな影響を及ぼすと考えられている。合流異常は、総胆管の拡張を伴う拡張型（多くは先天性胆道拡張症）と、総胆管の拡張を伴わない胆管非拡張型合流異常に二分される。先天性胆道拡張症は、胆道系が限局性に拡張した先天性の胆道形成異常で、戸谷分類では5つの型に分類されてきた（図1）。しかし、狭義の先天性胆道拡張症として、先天性胆道拡張症は総胆管を含む肝外胆管が限局性に拡張する先天性の形成異常で、膵・胆管合流異常を合併するものと2015年に定義された。戸谷分類では、肝外胆管の嚢腫状拡張を呈するIa型、円筒状拡張を呈するIc型と肝内・肝外胆管とも拡張を認めるIV-A型で表現される。画像を拡大する■ 病態と合併症1）病態正常の十二指腸主乳頭部には、乳頭部括約筋（oddi括約筋）が存在し、胆管末端部から膵胆管の合流部を取り囲んで胆汁の流れを調節し、同時に膵液の逆流を防止している。これに対し、合流異常ではその括約筋が膵管と胆管合流後の共通管を取り囲むため、括約筋の作用が合流部に及ばないので、膵液と胆汁の相互混入（逆流）が起こり、膵胆道系に胆道がんや膵炎などの合併症を生じる。通常、膵管内圧は胆管内圧より高いので、合流異常では膵液が胆道系に容易に逆流する（膵液胆道逆流現象）。ただし、胆道内圧上昇時などでは、胆汁の膵管内への逆流も起こりうる（胆汁膵管逆流現象）（図2）。画像を拡大する2）合併症：胆道がん合流異常では高率に胆道がんを合併する。圧勾配により長い共通管を介して胆道内に逆流した膵液と胆汁の混和液がうっ滞して、慢性炎症に伴う胆道の粘膜上皮障害と修復が繰り返され最終的にがん化する。全国集計では、成人の先天性胆道拡張症で22％、胆管非拡張型合流異常で42％に胆道がんの合併が認められた。その局在の割合は先天性胆道拡張症において胆嚢がん62％、胆管がん32％で、胆管非拡張型合流異常においては胆嚢がんが88％と高率であった。胆管非拡張型合流異常の肝外胆管は、胆汁うっ滞がないため、傷害作用を受けにくいと考えられている。合流異常に合併した胆嚢がん例を、合流異常を合併しない通常の胆嚢がん例と比較検討すると、ともに女性に好発するが、合流異常合併例では診断時の年齢が約15歳若く、重複がんが多く、胆石の保有率が低率である。3）合併症：膵炎先天性胆道拡張症では、高率に急性膵炎を合併する。臨床的に一過性のものや、軽症で再発性のものが多い。合流異常の慢性膵炎合併率は、全国集計では3％である。合流異常に合併する慢性膵炎は若年症例が多く、カルシウムを主成分とする膵石ではなくX線透過性のタンパク質を主成分とする非陽性結石を認めることが多い。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）膵・胆管合流異常の診断基準2013（表）によって診断する。表　膵・胆管合流異常の診断基準2013日本膵・胆管合流異常研究会日本膵・胆管合流異常研究会診断基準検討委員会（定義）膵・胆管合流異常とは、解剖学的に膵管と胆管が十二指腸壁外で合流する先天性の形成異常をいう。（病態）膵・胆管合流異常では、機能的に十二指腸乳頭部括約筋（Oddi筋）の作用が膵胆管合流部に及ばないため、膵液と胆汁の相互逆流が起こり、胆汁や膵液の流出障害や胆道癌など胆道ないし膵にいろいろな病態を引き起こす。（診断基準）膵・胆管合流異常の診断は、画像または解剖学的検索によって行われ、以下のいずれかを満たせばよい。1. 画像診断1）直接胆道造影（ERCP、経皮経肝胆道造影、術中胆道造影など）またはMRCPや3D-DIC-CT像などで、膵管と胆管が異常に長い共通管をもって合流するか、異常な形で合流することを確認する。ただし、共通管が比較的短い例では、直接胆道造影で乳頭部括約筋作用が膵胆管合流部に及ばないことを確認する必要がある。2）EUSまたはmultidetector-row CT（MD-CT）のmulti-planar reconstruction（MPR）像などで、膵管と胆管が十二指腸壁外で合流することを確認する。2. 解剖学的診断手術または剖検などで、膵胆管合流部が十二指腸壁外に存在するか、または膵管と胆管が異常な形で合流することを確認する。（補助診断）つぎのような所見は、膵・胆管合流異常の存在を強く示唆しており、有力な補助診断となる。1. 高アミラーゼ胆汁開腹直後または内視鏡的あるいは経皮的に採取した胆管内または胆嚢内の胆汁中膵酵素が異常高値を示す。しかし、膵・胆管合流異常例でも血清濃度に近い例や、それ以下の低値例も少なからずある。また、膵胆管合流部に乳頭部括約筋作用が及ぶ例でも、胆汁中膵酵素が異常高値を呈し、膵・胆管合流異常と類似する病態を呈する例もある。2. 肝外胆管拡張膵・胆管合流異常には、胆管に拡張を認める例（先天性胆道拡張症）と胆管に拡張を認めない例（胆管非拡張型）がある。肝外胆管に嚢胞状、紡錘状、円筒状などの拡張がみられるときには、膵・胆管合流異常の詳細な検索が必要である。なお、胆管拡張の診断は、年齢に相当する総胆管径の基準値を参考にする。日本膵・胆管合流異常研究会診断基準検討委員会神澤 輝実（東京都立駒込病院内科、委員長）、安藤 久實（愛知県心身障害者コロニー）、濵田 吉則（関西医科大学附属枚方病院小児外科）、藤井 秀樹（山梨大学第一外科）、越永 従道（日本大学小児外科）、漆原 直人（静岡県立こども病院小児外科）、糸井 隆夫（東京医科大学消化器内科）■ 画像診断1）直接胆道造影［内視鏡的逆行性膵胆管造影：ERCP（図3、4）、経皮経肝胆道造影、術中胆道造影など］またはMR胆管膵管撮影（MRCP）や3D-DIC-CT像（図5）などで、膵管と胆管が異常に長い共通管をもって合流するか、異常な形で合流することを確認することより合流異常と診断できる。MRCPは、小児例の診断や拾い上げ診断に有用であるが、共通管の短い例や複雑な合流様式を示す例では直接胆道造影による確定診断が必要となる。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する2）超音波内視鏡（EUS）またはmultidetector-row CT（MD-CT）のmulti-planar reconstruction（MPR）像などで、膵管と胆管が十二指腸壁外で合流することを確認できた場合、合流異常と診断できる。しかし、非典型例ではやはりERCPによる確定診断が必要である。■ 解剖学的診断手術または剖検などで、膵胆管合流部が十二指腸壁外に存在するか、または膵管と胆管が異常な形で合流することを確認する。■ 補助診断次のような所見は、膵・胆管合流異常の存在を強く示唆しており、有力な補助診断となる。1）高アミラーゼ胆汁膵管内圧は通常胆管内圧より高いので、合流異常では膵液が胆管内へ容易に逆流する。したがって胆汁中のアミラーゼ値の上昇は、膵液胆道逆流現象の有力な診断証拠となる。合流異常では胆汁中アミラーゼ値が10,000IU/L以上の異常高値を示すことが多い。しかし、合流異常でも胆汁中アミラーゼ値が高値を示さない例もある。一方、乳頭部括約筋作用が膵胆管合流部まで及んでいても、比較的長い共通管を有する症例（膵胆管高位合流）では、胆汁中膵酵素が異常高値を呈し、合流異常と類似する病態を呈することがある。胆汁中アミラーゼ値の上昇だけで合流異常とは診断できないが、その異常高値は合流異常を強く示唆する所見である。2）肝外胆管拡張肝外胆管に嚢胞状、紡錘状、円筒状などの拡張がみられるときには、先天性胆道拡張症の存在が疑われ、合流異常の詳細な検索が必要である。従来、胆管拡張の診断においては、総胆管径の基準値を15歳以上で10mmにすることが多かったが、小児・成人とも胆管径は年齢とともに大きくなるので、年齢に相当する総胆管径の基準値を参考にすることが推奨される。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）合流異常では高率に胆道がんを合併することより、合流異常と診断されれば、胆道がんの合併がなくても、予防的に胆道切除術の適応となる。先天性胆道拡張症では、膵液と胆汁の相互逆流を遮断する分流術（肝外胆道切除術と胆道再建）が基本術式として行われている。しかし、胆管非拡張型合流異常では、高率に胆嚢がんを合併するが胆管がんの合併はきわめてまれであるので、胆嚢摘出術のみでよいとする施設と、先天性胆道拡張例と同様に肝外胆道切除術と胆道再建が必要であると考える施設があり、意見の一致をみていない。4 今後の展望胆管非拡張型合流異常では、予防的胆嚢摘出のみで経過を観察するのか、肝外胆管切除も行うべきなのか議論の最中であり、長期経過を調べて結論を出していく必要がある。そのためには、胆管非拡張型合流異常の診断をより明確にする必要がある。肝外胆管の拡張基準として、年齢別の総胆管径の基準値の策定が行われたが、胆管非拡張型合流異常の診断には単に総胆管径のみでなく形態も考慮するべきだとの意見も少なくない。また、症状の出にくい胆管非拡張型合流異常は、合併した胆嚢がんによる黄疸などの症状を契機に診断されることが多い。合流異常では胆嚢粘膜の過形成を呈することが多いので、検診の超音波（US）で胆嚢粘膜（胆嚢壁内側の低エコー層）の肥厚を認めた場合にMRCPなどを行って、発がん前に胆管非拡張型合流異常を拾い上げることができる。胆管非拡張型合流異常の早期診断の体系を確立し、普及させる必要がある。先天性胆道拡張症の分流術後の長期経過において、重篤な合併症が出現する例があるので、長期予後を明らかにして治療法の妥当性について検証する必要がある。5 主たる診療科消化器内科、消化器外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本膵・胆管合流異常研究会（医療従事者向けのまとまった情報）1）日本膵・胆道合流異常研究会、日本膵・胆管合流異常研究会診断基準検討委員会. 胆道.2013;27:785-787.2）日本膵・胆管合流異常研究会、日本胆道学会編. 膵・胆管合流異常診療ガイドライン. 医学図書出版;2012.3）日本膵・胆道合流異常研究会、日本膵・胆管合流異常研究会診断基準検討委員会. 胆道.2015;29:870-873.公開履歴初回2014年04月22日更新2016年04月05日

　統合失調症患者でも抗精神病薬の効果が続く長時間作用型治療（LAT）による治療を行っているにもかかわらず、再発することが少なくない。米国・セントルイス大学のLarry Alphs氏らは、LATによりアドヒアランスが確保されているにもかかわらず再発する要因を検討した。International clinical psychopharmacology誌オンライン版2016年3月11日号の報告。　著者らは、安定期統合失調症または統合失調感情障害患者323例に対し、リスペリドン長時間作用型注射剤を1年間使用した研究の事後分析を行った。対象患者は、抗精神病薬の経口剤を中止し、52週間のリスペリドン長時間作用型注射剤50mg（163例）または25mg（161例）の隔週投与に割り付けられた。再発の要因の推定にはCox比例ハザード回帰モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・323例中59例（18.3％）は、持続的なLATにもかかわらず12ヵ月間で再発が認められた。・再発リスクと関連した要因は、罹病期間（年6％増加、p＝0.0003）と調査国（カナダ対米国で4.7倍リスク増加、p＝0.0008）であった。・罹病期間を、5年以下、6～10年、10年超で分類した場合、10年超対5年以下で再発リスクが最も高かった（4.4倍リスク増加、p＝0.0181）。　著者らは「罹病期間が長い慢性化した患者では、アドヒアランスを維持したにもかかわらず再発リスクが高いため、早期の介入が必要である」としている。関連医療ニュース 統合失調症の再発予防プログラムを日本人で検証：千葉大学 統合失調症“再発”の危険因子は 統合失調症再発予防、遠隔医療に改善の余地あり

　勃起不全（ED）患者において、「血管年齢と実年齢の差」は、心血管疾患発症リスクが低い群（若年齢、メタボリックシンドロームなし、心血管疾患の家族歴なし）において主要な心血管イベントの発症と関連することが、フィレンツェ大学のGiulia Rastrelli氏らによる研究で明らかになった。血管年齢と実年齢の差による心血管イベントの予測は、超音波カラードップラー検査のパラメータを含む他の危険因子と独立しており、費用もかからないため、陰茎の血管損傷の安全な代理マーカーとして有用性が高いと考えられる。The journal of sexual medicine誌2016年2月号の報告。　EDは、心血管疾患のリスク因子の1つである。また、EDは現在、内皮機能不全やアテローム性動脈硬化症によって複合的に発現する症状のうちの1つと考えられている。　超音波カラードップラー検査は、とくに低リスクでの男性において主要心血管イベントを予測することができるが、日常的な臨床健診では推奨されていない。そのため、本研究では、ED患者において、欧州の冠動脈疾患リスク層別化チャート「SCORE※」のアルゴリズムに従って評価した「血管年齢と実年齢の差」が、超音波カラードップラー検査のパラメータを含む他の危険因子から独立した主要心血管イベントリスクの予測因子となるかを検討した。　EDを主訴に初めて外来受診した連続1,687例のうち、SCOREアルゴリズムに従って各種パラメータを算出し、心血管イベントの既往がない739例について、レトロスペクティブに検討した。　血管年齢と実年齢の差は、SCOREアルゴリズムから算出した。主要心血管イベントの情報は、the City of Florence Registry Officeより得た。主要心血管イベントは、国際疾病分類に基づき、虚血性心疾患（コード：410-414）、その他の心疾患（コード：420-429）、心疾患による突然死（コード：798-799）、脳血管疾患（コード：430-434 、436-438）、末梢動脈疾患（コード：440）と定義された。　主な結果は以下のとおり。・血管年齢は、主要心血管イベント発症との関連が認められた。・年齢中央値（56歳）、心血管疾患の家族歴、メタボリックシンドロームの有無に応じて対象を層別化すると、「血管年齢と実年齢の差」と主要心血管イベントとの関連は、低リスク群のみで認められた。超音波カラードップラー検査のパラメータを含む交絡因子を調整した後でも、56歳未満：HR＝1.09（1.03～1.16）、心血管疾患の家族歴なし：HR＝1.05（1.01～1.10）、メタボリックシンドロームなし：HR＝1.08（1.01～1.16）と同様の結果が得られた（それぞれp＜0.05）。※SCORE：Systematic Coronary Risk Evaluation欧州の各国で実施されたコホート研究データをプールし、欧州の実情に合うよう作成された冠動脈疾患リスク評価チャート。ベルギー、デンマーク、フィンランド、フランス、ドイツ、イタリア、ノルウェー、ロシア、スコットランド、スペイン、スウェーデン、英国の総計21万6527人分のデータに基づいて作成された。

　Helicobacter pylori（以下、H. pylori）感染は、好酸球性食道炎（EoE）の発症リスク低下と関連していることが、ドイツ・オットー・フォン・ゲーリケ大学のU. von Arnim氏らにより報告された。Alimentary Pharmacology & Therapeutics誌2016年4月号の掲載報告。　EoEは、病因学上いまだ不明な点もあるが、食道における慢性の免疫抗原介在性アレルギー性疾患であり、環境曝露が病因に関与している可能性が考えられている。一方、H. pylori感染は、アトピー性皮膚炎や喘息、アレルギー性鼻炎といったアレルギー性疾患と逆相関の関連性がみられる。このことから、アレルギー性疾患においてH. pyloriは、保護的な役割をする可能性があるが、EoEとH. pyloriの関係については、ほとんどわかっていない。そこで著者らは、H. pylori感染がEoEの発症リスク低下と関係しているかどうかを調査するため、ケースコントロールスタディを行った。　臨床的・組織学的にEoEであると診断された患者58例［女性11例（19％）、男性47例（81％）、平均年齢36.5歳（20～72歳）］において、血清学的検査によりH. pyloriの感染を評価した。年齢・性別をマッチさせた116例（症例1例につき対照2例）をコントロール群とした。H. pyloriに対する抗体は、ELISA法により同定し、H. pylori特異的IgG≥30 EIUである場合に、ピロリ菌陽性と分類した。　主な結果は以下のとおり。・EoE患者58例中3例（5.2％）が、現在ピロリ菌に感染していることが血清学的に確認された。加えて、58例中5例（8.6％）が、過去にH. pyloriの除菌治療を受けていたことを報告した。・コントロール群は、EoEの患者と比較して、血清H. pylori陽性率が有意に高かった（37.9％、p＜0.0001）。・EoEは、H. pylori感染と逆相関していた（OR：0.24、95％CI：0.11～0.50）。

　生後6ヵ月以内の抗菌薬使用は、7歳までの体重増と統計的に有意な関連はみられないことが、米国・フィラデルフィア小児病院のJeffrey S. Gerber氏らが行った後ろ向き縦断研究の結果、示された。マウスを用いた動物実験では、誕生後早期の抗菌薬使用は、腸内細菌叢を乱し炭水化物・脂質の代謝を変化させ肥満と関連することが示されている。一方、ヒトの乳児期抗菌薬使用と幼少期体重増との関連を検討した研究では、相反する報告が寄せられている。JAMA誌2016年3月22・29日号掲載の報告。6ヵ月以内の抗菌薬使用と、6ヵ月齢～7歳までの体重変化の関連を主要評価　研究グループは、ペンシルベニア州、ニュージャージー州、デラウェア州にわたる30の小児プライマリケア診療所のネットワークから、人種や社会経済的背景が多様な20万例超の小児を集めて、後ろ向きに、単生児縦断研究および適合双生児による縦断研究を行った。　被験者は、2001年11月1日～11年12月31日に、在胎期間35週以上で、出生時体重2,000g以上または在胎期間基準体重の5パーセンタイル以上で誕生し、生後14日以内に予防接種・健康診査を受け1歳までにさらに少なくとも2回受診している小児であった。複合的慢性症状がある児、長期に抗菌薬を投与もしくは複数の全身性コルチコステロイド処方を受ける児は除外した。　検討には、単生児3万8,522例と、抗菌薬使用が不一致の双生児92例（46組）を包含。フォローアップの最終データ日は12年12月31日であった。　主要アウトカムは、生後6ヵ月間で全身性抗菌薬を使用した児の、月齢6ヵ月から7歳までの予防接種・健診時に測定した体重とした。乳児期抗菌薬使用と幼少期体重変化に有意な関連なし　単生児群は女児が50％、平均出生時体重は3.4kgであり、生後6ヵ月間の抗菌薬使用例は5,287例（14％）であった。使用時の平均年齢は4.3ヵ月であった。使用例の24％が広域スペクトラム抗菌薬、5％がマクロライド系抗菌薬の投与で、大半（79％）が1コースのみの投与であった。また、あらゆる抗菌薬の使用は、月齢24ヵ月では67％に増加しており、52％が広域スペクトラム、19％がマクロライド系であった。　解析の結果、生後6ヵ月の抗菌薬使用は体重変化率と、統計的に有意な関連はなかった（0.7％、95％信頼区間[CI]：－0.1～1.5、p＝0.07）。2～5歳の体重変化率に相当する推定体重増は0.05kg（95％CI：－0.004～0.11）であった。サブ解析で、抗菌薬の投与コース数の違い（1、2、≧3コース）や種類別（狭域スペクトラム、広域スペクトラム、マクロライド系）にみた場合も、使用と体重変化に有意な関連はみられなかった。　双生児は女児38％、平均出生時体重2.8kgで、抗菌薬使用時の平均年齢は4.5ヵ月であった。　解析の結果、生後6ヵ月の抗菌薬使用と、体重変化の差と関連はみられなかった（使用双生児群と非使用双生児群の年当たりの差：－0.09kg、95％CI：－0.26～0.08、p＝0.30）。　著者は、「低年齢の健康児では、抗菌薬使用を制限する多くの理由があるが、その1つに体重増は該当しないようだ」と述べている。

　医師の処方は、重要な治療行為である。「処方箋」が必要ということは、専門家が正確な知識に基づいて使用しなければ「危険」という意味もある。処方箋を書くときには、患者と危険を共有する勇気が必要である。　筆者の専門とする抗血栓薬では、薬剤使用のメリットとリスクが明確である。少量アスピリンでも年間0.2％程度は消化管、頭蓋内などの重篤な出血イベントを惹起する。ワルファリンでもPT-INRのコントロールに相応して重篤な出血が起こるし、いわゆるNOACsによる重篤な出血イベントリスクは、アスピリンの10倍である。　筆者は、自らの「処方」選択は、過去の世界の経験を踏まえた高速スパコンと情報技術に負けない「質」であると自信を持っている。しかし、今回の論文は、英国のGPのNSAIDs、アスピリンの処方は、コンピュータより「質」が低い可能性を示した。「将棋」において名人に常勝するコンピュータを聞かない。しかし、チェスではコンピュータに常勝できる名人はいなくなった。専門家としての医師の「処方選択」には「将棋」の複雑性があるか？ 今回の研究は、NSAIDsとアスピリンの選択において、コンピュータの能力が標準的な医師を超える可能性を示した。　われわれはEvidence Based Medicineによる「標準治療」向上を選択して以来、個別患者を診る専門家としての長所を失ってきた。医師にしか捉えることのできない「個別患者の特性」に基づいて、「個別化医療」を実践していると主張し続ければ、われわれがコンピュータに負けることはなかった。対象とする個別患者は1人しかおらず、ランダム化比較試験による有効性、安全性の科学的検証は患者集団においてのみ可能であることが理由である。　しかし、われわれはEBMを志向した。行政、患者、企業にも専門的行為である「医療」の「質」の客観的評価が可能となった。過去の情報に基づいて未来を決めるEBMの世界では、過去の膨大な情報を一気に扱えるコンピュータは、個別医師の頭脳よりも有利である。個別のコンピュータも高速化したが、webを用いればコンピュータの情報ハンドル能力は一気に加速する。本研究では「薬剤師」が医師を教育し、医師には年収の0.6％に相当する「お小遣い」をくれるかわりに、医師の処方の妥当性がwebにより評価される。医師よりコンピュータがNSAIDs、アスピリンの処方が効率的であることを示しても、年収の0.6％に相当する「お小遣い」をもらえば損ではないと、試験の参加医師は考えたのかもしれない。　電子カルテにアクセスして、NSAIDs、アスピリンを処方した過去8週間の症例のうち、出血リスクの高い症例に「危険フラグ」を立てる。「危険フラグ」はEBMに基づいて科学的に立てられる。EBMの世界では、「この患者にはNSAIDs、アスピリンが危険な匂いがする」といっても価値はない。過去の文献をサーチして、高齢、2次予防群などをhigh risk群としてコンピュータが同定すれば、個別の医師には対抗する論理がない。　「危険フラグ」を消すためには、（1）医師が処方の理由を明確に記載する、（2）処方を中止する、（3）PPI、H2拮抗薬を処方する、などの対応が必要となる。このような「処方への介入」により、危険処方が3.7％から2.2％に減少した。また、消化管などの出血による入院率も、55.7/1万人年から37.0/1万人年へ減少した。医師に対して多少インセンティブを与えても、システムに基づく教育を導入することにより危険処方が減少し、全体としての医療費が削減されるとなれば、今回の方法は、他の領域にも積極的に導入されると予想している。　NSAIDsやアスピリンなどは、米国ではスーパーで売っている。薬局のパソコンとweb、スマホに自分の情報を入力し、low riskであれば販売許可票が出る仕組みを作ることは困難ではない。GPの教育者が本試験では「薬剤師」であることを考えると、情報端末の教育対象はGPでなく、薬剤師でなく、直接患者でもよいかもしれない。正確な知識に基づいて使用しなければ「危険」とされる薬剤の一部では、「危険」の判断はコンピュータができる。医師が患者と共に「危険」を共有する必要がある薬剤は、ワルファリンなどの「難しい薬剤」に限局される時代は近い。　エビデンスに基づいて「医療を標準化」すれば、コンピュータ医師がヒト医師を超える時代は必ず来る。医師が「自らは専門家である」と専門性を主張できる分野は、コンピュータ、人工頭脳が取って代わることのできない職人的領域に限局される。IT革命の影響が医学、医療に及ぶ時代が来た。専門職としての「ヒトの医師」には「コンピュータの医師」に取って代わることのできない役割があると筆者は信じたいが…。関連コメント高リスク処方回避の具体的方策が必要（解説：木村 健二郎 氏）診療所における高リスク処方を減らすための方策が立証された（解説：折笠 秀樹 氏）ステップウェッジ法による危険な処方を減らす多角的介入の効果測定（解説：名郷 直樹 氏）診療の現場における安全な処方に必要なものは何か…（解説：吉岡 成人 氏）

第28回：子供の発疹の見分け方監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 小児科医、皮膚科医でなくとも、子供の風邪やワクチン接種の時などに、保護者から皮膚トラブルの相談をされることがあると思います。1回の診察で診断・治療まで至らないことがあっても、助言ぐらいはしてあげたいと思うのは私だけではないと思います。文章だけでははっきりしないことも多いため、一度、皮膚科のアトラスなどで写真を見ていただくことをお勧めします。 以下、American Family Physician 2015年8月1日号1) より子供の発疹は見た目だけでは鑑別することが難しいので、臨床経過を考慮することが大切である。発疹の外観と部位、臨床経過、症状を含め考慮する。発熱は、突発性発疹、伝染性紅斑、猩紅熱に起こりやすい。掻痒はアトピー性皮膚炎やばら色粃糠疹、伝染性紅斑、伝染性軟属腫、白癬菌により起こりやすい。突発性発疹のキーポイントは高熱が引いた後の発疹の出現である。体幹から末梢へと広がり1～2日で発疹は消える。ばら色粃糠疹における鑑別は、Herald Patch（2～10cmの環状に鱗屑を伴った境界明瞭な楕円形で長軸が皮膚割線に沿った紅斑）やクリスマスツリー様の両側対称的な発疹であり、比較的若い成人にも起こる。大抵は積極的な治療をしなくても2～12週間のうちに自然治癒するが、白癬菌との鑑別を要する場合もある。上気道症状が先行することが多く、HSV6.7が関与しているとも言われている。猩紅熱の発疹は大抵、上半身体幹から全身へ広がるが、手掌や足底には広がらない。膿痂疹は表皮の細菌感染であり、子供では顔や四肢に出やすい。自然治癒する疾患でもあるが、合併症や広がりを防ぐために抗菌薬使用が一般的である。伝染性紅斑は、微熱や倦怠感、咽頭痛、頭痛の数日後にSlapped Cheekという顔の発疹が特徴的である（筆者注：この皮疹の形状から、日本ではりんご病と呼ばれる）。中心臍窩のある肌色、もしくは真珠のようなつやのある白色の丘疹は伝染性軟属腫に起こる。接触による感染力が強いが、治療せずに大抵は治癒する。白癬菌は一般的な真菌皮膚感染症で、頭皮や体、足の付け根や足元、手、爪に出る。アトピー性皮膚炎は慢性で再燃しやすい炎症状態にある皮膚で、いろいろな状態を呈する。皮膚が乾燥することを防ぐエモリエント剤（白色ワセリンなど）が推奨される。もし一般的治療に反応がなく、感染が考えられるのであれば組織診や細菌培養もすべきであるが、感染の証拠なしに抗菌薬内服は勧められない。※本内容にはプライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Allmon A, et al. Am Fam Physician. 2015;92:211-216.

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師どんな風に減塩をされていますか？ 患者しょう油をなるべく使わないようにしています。 医師それはいいですね。味付けは、どうされていますか？（味付けの確認） 患者ポン酢を使うようにしています。 医師そうですか。どんなポン酢ですか？（ポン酢の種類も確認） 患者普通に売っている、○○というポン酢を使っています。 医師なるほど。じつはポン酢は大きく分けると3種類あるんですが。種類によって含まれている塩分量が全然違うんです。 患者えっ、そうなんですか！（驚きの声） 医師Aさんが使っている味付けポン酢は、薄口醤油より塩分量は少ないのですが、減塩醤油と同じくらいの塩分量です（大さじ1杯で1.4g）。 患者ポン酢は酢だから、塩分はないと思っていました。これからは気を付けます。●ポイントポン酢には3種類ある。そして、味付けポン酢だからといって、使いすぎないようにアドバイス●資料 大さじ1杯の塩分量 薄口しょうゆ  2.9g 濃口しょうゆ  2.6g 減塩しょうゆ  1.4g 味付けポン酢  1.4g ポン酢        0g ポン酢の種類 （1）ポン酢（かんきつ果汁に醸造酢を加えたもの） （2）味付けポン酢（かんきつ果汁に醸造酢としょう油を加えたもの） （3）ダシ入り味付けぽん酢（かんきつ果汁に醸造酢としょう油、昆布や鰹のだしを加えたもの）

　南アフリカ共和国・ステレンボッシュ大学のRobin Emsley氏らは、抗精神病薬による維持療法の長所と短所に関する最近の文献をレビューし、推奨事項をまとめた。Current opinion in psychiatry誌2016年5月号の報告。　最近の主な知見は以下のとおり。・単一エピソード後でさえ、抗精神病薬治療を中止した場合の再発率はきわめて高い。再発の確実な予測因子はなく、再発は重篤な心理社会的および生物学的結果に結び付く。・一方で、よく認識されている抗精神病薬の副作用の負担に加えて、最近の文献では、抗精神病薬治療の曝露の多さと長期転帰の不良との関連性が示唆されている。・抗精神病薬を中止した患者と比較し、維持した患者のほうが有効であるというエビデンスの報告は多い。・統合失調症単一エピソード後の維持療法に関して確実な回答を得るために、より多くの、より良い研究が緊急に必要である。・現状では、臨床医はとくに初期段階では、抗精神病薬治療の継続するよう促すことで、再発防止を優先する必要がある。そのうえで、可能な限り低用量かつ最も適した忍容性の高い抗精神病薬を選択することで、副作用を回避する必要がある。関連医療ニュース 統合失調症に対し抗精神病薬を中止することは可能か ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は 統合失調症患者の抗コリン薬中止、その影響は

　化学放射線療法が適応の頭頸部がん患者の頸部リンパ節転移の治療において、PET-CTによる注意深い監視（PET-CT-guided surveillance：PET-CT監視）は、事前に予定された頸部郭清術（planned neck dissection：planned ND）に比べ予後は劣らないことが、英国・バーミンガム大学のHisham Mehanna氏らPET-NECK Trial Management Groupの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2016年3月23日号に掲載された。頸部リンパ節転移の管理では、前向き無作為化試験が行われていないため、種々の対処法が採られているという。planned NDは、予後の改善効果が示唆されているが、不要な手術や合併症のリスクを伴う。PET-CTは、メタ解析で良好な陰性予測値（94.5～96.0％）が報告されており、不要な手術の適応を抑制し、合併症を回避できる可能性がある。PET-CT監視の有用性を無作為化非劣性試験で評価　研究グループは、化学放射線療法適応の頭頸部がんの頸部リンパ節転移に対する治療において、PET-CT監視とplanned NDを比較する前向き無作為化非劣性試験を行った（英国国立健康研究機構［NIHR］医療技術評価プログラムなどの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、Stage N2/N3のリンパ節転移を有する中咽頭、下咽頭、喉頭、口腔、原発巣不明の頭頸部の扁平上皮がんで、化学放射線療法の適応と判定された患者であった。　被験者は、化学放射線療法施行後にPET-CT監視を12週行う群、またはplanned NDの前後のいずれかに化学放射線療法を実施する群に無作為に割り付けられた。PET-CT監視群のうち、PET-CTで完全奏効が確証されないか、境界的と判定された患者には4週以内にplanned NDが行われた。　主要評価項目は、全生存期間（OS）であった。　2007年10月～12年8月までに、英国の37施設に564例が登録され、PET-CT監視群に282例、planned ND群にも282例が割り付けられた。約80％で頸部郭清術が不要に、費用対効果も優れる　平均年齢はPET-CT監視群が57.6±7.5歳、planned ND群は58.2±8.1歳で、男性がそれぞれ79.1％、84.0％を占めた。全体の84％が中咽頭がんで、79％がN2a/N2bであり、74％が喫煙者/元喫煙者であった。また、75％が、がんの原因がヒトパピローマウイルス（HPV）であることの指標であるp16蛋白が陽性であった。　頸部郭清術は、PET-CT監視群が54例に行われたのに対し、planned ND群は221例に施行された。合併症の発生率は、それぞれ42％、38％とほぼ同等であった。　2年OSは、PET-CT監視群が84.9％（95％信頼区間[CI]：80.7～89.1）、planned ND群は81.5％（同：76.9～86.3）であった。死亡のハザード比（HR）は0.92（同：0.65～1.32）とPET-CT監視群でわずかに良好であり、planned ND群に対する非劣性が示された（95％CIの上限値＜1.50、p＝0.004）。　疾患特異的死亡率や他の原因による死亡率も両群間に有意な差はみられなかった（それぞれ、p＝0.80、p＝0.41）。また、p16陽性例（HR：0.74、95％CI：0.40～1.37）および陰性例（同：0.98、0.58～1.66）のいずれにおいても、両群間にOSの差は認めなかった。　重篤な有害事象は、PET-CT監視群が113例、planned ND群は169例に発現した。また、EORTC QLQ-C30による全般的健康状態（global health status）スコアは、6ヵ月時はPET-CT監視群のほうが良好であった（p＝0.03）が、この差は12ヵ月時には小さくなり（p＝0.09）、24ヵ月時には消失した（p＝0.85）。　試験期間中の1例当たりの医療費は、PET-CT監視群がplanned ND群よりも1,492ポンド（約2,190米ドル）安価であった。　著者は、「両群のOSはほぼ同等であったが、PET-CT監視群では約80％の患者で頸部郭清術が不要となり、郭清術の遅延による不利益もなく、費用対効果が優れていた。HPV陽性例と陰性例の効果は同じであった」としている。

　プライマリケア受診のうつ病患者約24万例のデータを用いたコホート研究で、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、心血管リスクの増加と関連しないことが示された。英国・ノッティンガム大学のCarol Coupland氏らによる検討で、BMJ誌オンライン版2016年3月22日号で発表された。先行研究で指摘されていたシタロプラムの不整脈リスク増加のエビデンスも認められなかった。分析の結果、むしろSSRIに心筋梗塞リスクを低下する効能がある可能性が示され、とくにfluoxetineで有意な低下がみられたという。リスク増加が示されたのは、三環系抗うつ薬のロフェプラミンであったと報告している。プライマリケア受診のうつ病患者23万8,963例のデータを分析　検討は、英国一般医が関与するQReseachプライマリケアデータベースを用いて行われた。2000年1月1日～11年7月31日の間に、初発のうつ病と診断された20～64歳、23万8,963例のデータを包含し、処方された抗うつ薬の種類（三環系抗うつ薬、SSRI、その他抗うつ薬）、用量、投与期間、また各薬剤の別に、3つの心血管アウトカム（心筋梗塞、脳卒中/一過性脳虚血発作(TIA)、不整脈）との関連について分析した。　主要評価項目は、追跡期間5年間の心筋梗塞、脳卒中/TIA、不整脈の初発の診断とした。Cox比例ハザードモデルを用いて、潜在的交絡因子を補正後、ハザード比（HR）を推算し評価した。不整脈・心筋梗塞・脳卒中/TIAのリスク増加と関連するエビデンス見つからず　5年間の初発診断例は、心筋梗塞772例、脳卒中/TIAは1,106例、不整脈は1,452例であった。　5年の追跡期間中、抗うつ薬の種類ベースで、心筋梗塞との有意な関連はみられなかった。　追跡1年目において、SSRI治療患者で抗うつ薬未治療患者と比較して、心筋梗塞リスクの有意な低下がみられた（補正後HR：0.58、95％信頼区間[CI]：0.42～0.79）。薬剤別にみると、同リスクの低下が顕著であったのはfluoxetineであり（同：0.44、0.27～0.72）、一方でロフェプラミンのリスク増大が顕著であった（同：3.07、1.50～6.26）。　脳卒中/TIAとの有意な関連は、抗うつ薬の種類ベースおよび薬剤別においてみられなかった。　不整脈との有意な関連は、5年の追跡期間中、抗うつ薬の種類ベースではみられなかった。ただし、三環系抗うつ薬について治療開始28日間における同リスクの有意な増加がみられた（補正後HR：1.99、95％CI：1.27～3.13）。fluoxetineは5年の間、不整脈リスク低下との有意な関連がみられた（同：0.74、0.59～0.92）。シタロプラムは、高用量の投与であっても不整脈リスクの有意な増加は認められなかった（用量40mg/日以上での補正後HR：1.11、95％CI：0.72～1.71）。　以上を踏まえて著者は、「今回の大規模観察研究で、うつ病と診断された20～64歳の集団において、SSRIが不整脈・心筋梗塞・脳卒中/TIAのリスク増加と関連するというエビデンスは見つからなかった。むしろ心筋梗塞や不整脈リスクを低下する関連が、とくにfluoxetineで示された。シタロプラムが不整脈リスクを増加するとのエビデンスは、CI値は広域にわたっていたが、高用量の場合でも見つからなかった」と述べ、「今回の結果は、最近のSSRIの安全性に関する懸念を払拭するものである」とまとめている。

　2016年3月28日、バイエル薬品株式会社（本社：大阪市、代表取締役社長：カーステン・ブルン）は、骨転移のある去勢抵抗性前立腺癌の効能・効果で、塩化ラジウム223（商品名：ゾーフィゴ静注、以下、ゾーフィゴ）の製造販売承認を取得したと発表。ゾーフィゴは、日本で初めてのアルファ線を放出する放射性医薬品。　今回の承認は、国際共同第III相試験ALSYMPCA（ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer）試験のデータ、および日本人の患者を対象に塩化ラジウム223の安全性と有効性を評価した試験のデータに基づいている。ALSYMPCA試験は、症候性の骨転移を有する去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）の患者を、標準的治療下で、塩化ラジウム223投与群とプラセボを投与群に無作為に割り付けた二重盲検プラセボ対照国際共同第III相臨床試験。中間解析では、塩化ラジウム223投与群のOS中央値14.0ヵ月に対し、プラセボ投与群11.1ヵ月と、塩化ラジウム223投与群が有意に延長した（HR：0.681、95%CI：0.542-0.857、p=0.00096）。盲検解除後に実施した2回目の解析では、塩化ラジウム223群14.9ヵ月と、プラセボ群の11.3ヵ月に比べ、OS中央値のさらなる延長が認められた（HR：0.691、95% CI：0.578-0.827）。　ALSYMPCA試験において、塩化ラジウム223群で発現頻度の高かった有害事象（25%以上で発現）は、骨痛（塩化ラジウム群 51.7%、プラセボ群 63.5%）、悪心（35.5% vs. 33.9%）、貧血(31.2% vs. 30.6%)、疲労（26.5% vs. 25.9%）、下痢（25.7% vs. 15.0%）であった。発現頻度の高かった血液学的事象は、貧血（31.2% vs. 30.6%）、好中球減少症（5.0% vs. 1.0%）、汎血球減少症（2.0% vs. 0%）、血小板減少症（11.5%vs. 5.6%）、白血球減少症(4.2% vs. 0.3%)、リンパ球減少症（0.8% vs. 0.3%）であった。　ゾーフィゴは、2013年にEUおよび米国で発売以来、世界40カ国以上で使用されている。有効成分であるラジウム223は、アルファ線を放出する放射性同位元素。骨塩（ヒドロキシアパタイト）複合体を形成することにより、骨、とくに骨転移巣を選択的に標的とする。高LET（線エネルギー付与）放射線であるアルファ線は、腫瘍細胞に対して高頻度でDNA二本鎖切断を誘発し、強力な殺細胞効果をもたらす。また、アルファ線の飛程は 100 µm未満であるため、周辺正常組織へのダメージを最小限に抑えるという。バイエル薬品株式会社のプレスリリースはこちら

　昨年厚生労働省より発表された20年後を見据えた保健医療政策ビジョン「保健医療2035」。この提言を受けて、一般社団法人日本薬学生連盟（会長：慶應義塾大学薬学部4年 飯塚 千亜希氏）は3月20日にパネルディスカッション「薬学2035」を同団体の年会（会場：星薬科大学）にて開催した。　保健医療2035策定懇談会メンバーである厚生労働省 大臣官房総務課企画官の岡本 利久氏をはじめ、星薬科大学 実務教育研究部門講師の鳥越 一宏氏、国際薬学生連盟 アジア太平洋支部長のJanet Mirzaei氏（オーストラリア）および6年制課程と4年制課程の薬学生代表らがパネリストとして登壇し、全国から160人の薬学生が参加した。　ディスカッションに先立ち、岡本氏より「保健医療2035」策定の経緯や基本理念が概説された。とくに薬学と関連する点として、本提言発表後に厚生労働省より示された「患者のための薬局のビジョン」における「健康サポート機能」、「かかりつけ機能」、「高度薬学管理機能」などの役割や、本提言記載の「レギュラトリーサイエンスイニシアチブ」を挙げ、医薬品開発の国際規制の調和を推進することで、良い薬を必要な人がより早く利用できるように薬学部出身者が貢献していくことに期待を寄せた。　これに対し、Mirzaei氏は、高齢社会においては、多職種連携がカギであり、学生のうちから積極的に協働すべきであると述べた。また、オーストラリアでは、地域の健康促進において薬剤師が活躍していることに触れ、「予防医療や疾病スクリーニングの分野に薬剤師をもっと活用していくことで、低コストで健康を確保できる。同提言の内容を実行していくための具体的な計画が、政府や職能団体により作成される必要がある」と訴えた。　登壇者らの意見を受けて、参加した薬学生らは、20年後に向けた抱負を語った。慶應義塾大学4年の秤谷 隼世氏は、「地域で面白い活動をしている人や他分野の人を巻き込んで、薬学研究者として慢性疾患の改善、健康長寿社会の実現に向けて取り組みたい」と述べ、東京薬科大学3年の北澤 裕矢氏は、「薬局が地域における健康相談のファーストアクセスポイントとして機能することで、薬剤師は住民が病気になる前から関わることができる。生活習慣の改善や受診勧奨など、同提言で重要視されている予防の分野でもっと役に立ち、地域全体を良くしていくためにモデルとなるような薬局をつくっていきたい」と語った。　最後に、星薬科大学 学長の田中 隆治氏は、「世界に先駆けて高齢社会に推移している日本において、安全かつ安心、納得していただける医療を提供するためのこれからの薬局や薬剤師の在り方を考えていってほしい。また、レギュラトリーサイエンスの国際協調は難しい課題ではあるが、若い世代がブレークスルーしていき、日本や世界の人々のために活躍する人材へとなっていっていただきたい」と学生らを激励した。

オリジナルニュース長期アスピリン使用によるがん予防効果～13万6千人の前向き研究　動脈硬化は血管の老化とされる。また、動脈壁の慢性炎症変化ともいわれる。老化した細胞では、がん化のリスクも増加する。慢性炎症は発がんとも関連する。これらの事実を踏まえて考えると、心筋梗塞発症予防効果を有する薬剤に「がん化」予防効果があることは論理的必然ともいえる。　歴史的に心筋梗塞発症予防効果が明確に確認されている薬剤は、アスピリンとスタチンである。アスピリンのほうが使用歴が長いので、長期間の観察データの蓄積がある。以前から、英国の長期間の観察研究では、アスピリン服用例のがんの転移と初発が少ないことが以前から報告されていた。　今回の研究では、13万5 ,965例にも及ぶ看護師および医療関連職の前向きコホートを用いた観察研究にて、アスピリン常用者において、悪性腫瘍の発症が低かったこと（RR：0.97、95％CI：0.94～0.99）、消化管の悪性腫瘍（RR：0.85、95％CI：0.80～0.91）、とくに、大腸がんが少なかったこと（RR：0.81、95％CI：0.75～0.88）が示された。英国の長期観察データに引き続き、米国の長期観察データでも、アスピリン常用者において消化器の悪性腫瘍発症が低率であったことは興味深い。　ピロリ菌感染と同様に、アスピリンは日本における上部消化管粘膜障害の主要な原因である。ピロリ菌発症が、胃がんと関連するのに比較して粘膜障害を惹起しても、アスピリンと胃がんの関係は報告されていない。粘膜障害は、NSAIDsとしてのアスピリンが共有する副作用であるが、心筋梗塞発症予防効果はアスピリンに限局される。アスピリンは古い薬剤であるが、奥の深い薬剤である。大腸がん予防効果が科学的事実と認定されれば、日本でも多くの人がアスピリンの服用を希望すると想定される。特許が切れ、価格の安い薬なので、メーカーは新規の適応追加試験の施行に積極的になれないと推定される。日本には膨大な検診データがあるので、前向き観察研究を行い、英国、米国と同様の傾向が確認され、医師主導の大規模仮説検証ランダム化比較試験を実施することができれば、医学的インパクトはきわめて大きいと想定される。

　周産期（産褥性）心筋症は、「心疾患既往のない女性が、妊娠中から産後5ないし6ヵ月以内に、原因不明の心機能低下と心不全を発症する」と定義される、2次性心筋症の1つである。周産期心筋症患者の4割が、妊娠高血圧症候群を発症した後に心筋症を診断されているため、妊娠高血圧症候群は周産期心筋症の最大危険因子といえる。しかしながら、妊娠高血圧症候群が、周産期を過ぎた後にも心筋症の危険因子となりうるかについては、これまでまったく知られていなかった。今回Behrens氏らは、デンマークの全国コホート研究から、妊娠高血圧症候群が周産期を過ぎても心筋症の発症リスクであると、JAMA誌2016年3月8日号に初めて報告した。　対象は、デンマークで1978～2012年に最低1回は分娩した107万5,763人（既存の心疾患や糖尿病、母体死亡症例や周産期心筋症の患者などを除外）、206万7,633妊娠である。The National Patient Register、the Medical Birth Register、Causes of Death Register with cardiomyopathyから対象者・病名などを抽出し、妊娠高血圧症候群の有無と産後6ヵ月以降の心筋症診断率を検討した。　206万7,633妊娠中、7万6,108妊娠が妊娠高血圧症候群を合併しており、その内訳は、重症妊娠高血圧腎症1万2,974妊娠、軽症妊娠高血圧腎症4万4,711妊娠、妊娠高血圧症1万8,423妊娠であった。妊娠高血圧症候群のなかった女性における産後6ヵ月以降の心筋症診断率は7.7/10万person-yearsであったのに対し、重症妊娠高血圧腎症では15.6/10万person-years、軽症妊娠高血圧腎症では14.6/10万person-years、妊娠高血圧症では17.3/10万person-yearsの診断率であった。妊娠高血圧症候群のない群をreferenceにし、母体年齢・母体出生年・経産回数・多胎妊娠や死産の有無で補正した後のハザード比はそれぞれ2.20、1.89、2.06倍であった。　また、産後5年以降に限定した心筋症診断率の検討において、妊娠高血圧症候群のなかった女性では10.9/10万person-years、重症妊娠高血圧腎症では22.5/10万person-years、軽症妊娠高血圧腎症では19.9/10万person-years、妊娠高血圧症では26.1/10万person-yearsの診断率（各ハザード比2.22、1.86、2.25倍）であり、妊娠高血圧症候群は産後5年以降も心筋症の発症リスクであった。　心筋症の中でも拡張型心筋症に限定した診断率や、虚血性心疾患を合併した女性を除外し、糖尿病で補正した心筋症診断率においても、同様に妊娠高血圧症候群は発症リスクであった。　以上から、妊娠高血圧症候群を発症した女性において、周産期以降に心筋症を発症する率は、決して高くはないが、有意差をもって非発症女性よりも増加していることが判明した。妊娠高血圧症候群と周産期心筋症においては、血管新生障害や血管内皮障害や炎症、循環動態変動の関与が示唆されている。今回明らかになった、妊娠高血圧症候群と周産期以降の心筋症の関連については、今後さらなる研究が期待される。

禁煙なんて、もっと先の話!? あなたがタバコを吸い始めたきっかけは、単なる“好奇心”や“反抗心”など、ごく軽い気持ちからではなかったでしょうか。そして20年後… そんなきっかけでも、いったん習慣になってしまえば、タバコの持つ中毒性により、いずれ止めたいと思っても、簡単には止められなくなるのです。 そうなる前に、思い切って今、禁煙を始めてみませんか？「若者にとってタバコを吸い始めるという行為は、象徴的な意味もあります。すなわち『オレはもうおふくろべったりのガキじゃねえ。タフで、命知らずで、イケてる…』といった具合です。いずれにせよ、こうした心理的な動機づけが薄れていったとしても、今度はタバコの薬理学的な作用が働くようになり、禁煙は困難になるわけです。」（日経BP社刊『悪魔のマーケティング タバコ産業が語った真実』より引用）社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2016 CareNet,Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏