安定冠動脈疾患で降圧治療を受ける患者において、収縮期血圧120mmHg未満、拡張期血圧70mmHg未満と、それぞれ140mmHg以上、80mmHg以上で、死亡を含む有害心血管イベント発生リスクが増大するという「Jカーブ」を描くことが確認された。フランス・パリ第7大学のEmmanuelle Vidal-Petiot氏らが、45ヵ国、約2万3,000人を対象に行った前向きコホート研究の結果、明らかにした。至適降圧目標についてはなお議論の的であり、とくに冠動脈疾患患者では、拡張期血圧が低すぎる場合に心筋の血流低下が起きることが懸念されている。結果を踏まえて著者は、「所見は、冠動脈疾患患者に対する降圧治療は注意深く行うべきことを示すものだった」とまとめている。Lancet誌オンライン版2016年8月26日号掲載の報告。心血管死、心筋梗塞、脳卒中の心血管イベントと血圧値の関連を分析　研究グループは、2009年11月～2010年6月にかけて45ヵ国で、安定冠動脈疾患で標準治療を受ける患者が登録されたレジストリ「CLARIFY」を基に、降圧治療を受ける2万2,672例のデータを解析した。　主要エンドポイントは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合心血管イベント。収縮期・拡張期血圧値（各イベント前の平均値を10mmHg単位で分類）との関連を分析した。収縮期血圧120mmHg未満、心血管リスク120～129mmHgの1.6倍　追跡期間の中央値は5.0年だった。分析の結果、収縮期血圧140mmHg以上、または拡張期血圧80mmHg以上において、心血管イベントの発生リスクをそれぞれ有意に増大した。具体的に、収縮期血圧140～149mmHg群は、120～129mmHg群（収縮期参照群）に比べ、心血管イベント発生に関する補正後ハザード比は1.51（95％信頼区間[CI]：1.32～1.73）、また、150mmHg以上群の同ハザード比は2.48（同：2.14～2.87）だった。拡張期血圧については、80～89mmHg群の70～79mmHg群（拡張期参照群）に対する同ハザード比は1.41（同：1.27～1.57）だった。　一方で、収縮期血圧120mmHg未満群でも、心血管イベント発生リスクが増大することが示された。収縮期参照群に対する同ハザード比は1.56（同：1.36～1.81）だった。拡張期血圧については、60～69mmHgの拡張期参照群に対する同ハザード比は1.41（同：1.24～1.61）、60mmHg未満は同2.01（同：1.50～2.70）だった。

　急性冠症候群（ACS）で冠動脈ステント留置術後の75歳以上ハイリスク患者に対してP2Y受容体拮抗薬プラスグレル（商品名：エフィエント）を投与する際、5mg/日投与後に血小板機能検査によるモニタリングを実施し用量調整を行っても、同検査をせずに5mg/日を投与し続ける場合と比べ、1年後までの心血管イベント発生率は変わらないことが明らかにされた。フランス・モンペリエ大学のGuillaume Cayla氏らが、877例を対象に行ったエンドポイント盲検化による非盲検無作為化比較試験「ANTARCTIC」試験の結果、明らかにしLancet誌オンライン版2016年8月28日号で発表した。心血管死、心筋梗塞、脳卒中などの複合エンドポイント発生率を比較　研究グループは、2012年3月27日～2015年5月19日にかけて、フランス35ヵ所の医療機関を通じて、ACSの治療で冠動脈ステント留置術を受けた75歳以上の患者877例を対象に、無作為化比較試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはプラスグレル5mg/日を投与し、14日後に血小板機能検査を行い、その結果に応じて用量を調整し、さらに14日後に再度検査を行った（モニタリング群）。もう一方の群には、プラスグレル5mg/日を投与し、血小板機能検査や用量の調整は行わなかった（対照群）。　主要エンドポイントは、12ヵ月後の心血管死、心筋梗塞、脳卒中、ステント血栓症、緊急血行再建術、BARC（Bleeding Academic Research Consortium）定義の出血性合併症（分類タイプ2、3、5）の複合だった。出血性合併症リスクも両群で同等　877例は、モニタリング群442例、対照群435例に無作為に割り付けられた。　Intention-to-treatによる解析の結果、主要複合エンドポイントの発生は、モニタリング群120例（28％）、対照群123例（28％）と、両群で同等だった（ハザード比[HR]：1.003、95％信頼区間[CI]：0.78～1.29、p＝0.98）。キー複合エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、ステント血栓症、緊急血行再建術）の発生（モニタリング群10％ vs.対照群9％、HR：1.06、95％CI：0.69～1.62、p＝0.80）、およびその他の虚血性エンドポイントについても有意差はみられなかった。結果は、項目別にみたエンドポイントすべてにおいて一貫していた。　主要エンドポイントの発生は、主として出血イベントが占めていた。その出血イベントの発生も両群間で有意差はなかった。主要安全性エンドポイント（BARC分類タイプ2、3、5）の発生は、両群ともに約20％（モニタリング群21％、対照群20％）だった（HR：1.04、95％CI：0.78～1.40、p＝0.77）。　結果を踏まえて著者は、「投与調整のための血小板機能モニタリングは、ACSでステント留置を受けた高齢患者の臨床的アウトカムの改善には結び付かなかった。血小板機能検査は、多くの施設で行われており、各国ガイドラインでハイリスク患者への使用が推奨されている。しかし、今回の結果はそれらの適用を支持しないものであった」とまとめている。

BMJ誌に2つの相反する解析データが掲載　2016年3月末、英国のプライマリケアのデータベースを利用して、14万5,806例の新たに治療を開始した2型糖尿病患者を解析したデータにおいて、ピオグリタゾン投与群ではそれ以外の薬剤治療群と比較してハザード比で1.63（95％信頼区間：1.22～2.19）倍、膀胱がんの発症が多いことがBritish Medical Journal誌に報告された1）。ピオグリタゾンの使用期間が2年以上、累積使用量が2万8,000mgを超えるとリスクが高まるとされている。そして、5ヵ月後の同誌には、ピオグリタゾンと膀胱がんのリスクは関連がないという報告が掲載されている2）。欧州4ヵ国の37万人の解析　フィンランド、オランダ、スウェーデン、英国の欧州4ヵ国の医療データベースを用いた後ろ向きコホート研究で、ピオグリタゾンが投与された5万6,337例とピオグリタゾン以外の薬剤を投与された同一国の2型糖尿病患者31万7,109例を対象として、1対1（nearest match cohort）および1対10（multiple match cohort）でマッチングした2つのコホートを設定し、Cox比例ハザードモデルを用いて解析を行っている。　平均追跡期間2.9年において、ピオグリタゾン群では130例の膀胱がんが認められ、対照群では1対1コホートで153例、1対10コホートで970例であった。膀胱がん発症のリスクについて、ピオグリタゾンの対照群に対するハザード比は1対1コホートで0.99（95％信頼区間：0.75～1.30）、1対10コホートで1.00（95％信頼区間：0.83～1.21）であった。また、ピオグリタゾンの投与期間や累積使用量と膀胱がんのリスクは関連せず、1対1コホートでピオグリタゾンの使用期間が48ヵ月を超えている群の補正後ハザード比は0.86（95％信頼区間：0.44～1.66）、累積使用量が4万mgを超えている群では0.65（95％信頼区間：0.33～1.26）であったと報告されている。いくつもの報告があるが…　ピオグリタゾンは承認前の動物実験において、雄ラットにおける膀胱腫瘍の増加が確認されており、米国の医療保険組織であるKNPC（Kaiser Permanente North California）の医療保険加入者データベースを用いた前向きの観察研究が2004年から行われ、2011年に公表された5年時の中間報告で、ピオグリタゾンを2年間以上使用した患者において膀胱がんのリスクが1.40倍（95％信頼区間：1.03～2.00）と有意に上昇することが報告された。さらに、フランスでの保険データベースによる糖尿病患者約150万例を対象とした後ろ向きコホート研究でも膀胱がんのリスクが1.22倍（95％信頼区間：1.05～1.43）であることが報告され、フランスとドイツではピオグリタゾンが販売停止となっている。　その後、欧州と北米の6つのコホート研究を対象に、100万例以上の糖尿病患者を対象として、割り付けバイアス（allocation bias）を最小化したモデルを用いた検討が2015年3月に報告され、年齢、糖尿病の罹患期間、喫煙、ピオグリタゾンの使用歴で調整した後の100日間の累積使用当たりの発症率比は、男性で1.01（95％信頼区間：0.97～1.06）、女性で1.04（95％信頼区間：0.97～1.11）であり、ピオグリタゾンと膀胱がんのリスクは関連が認められないと結論付けられた3）。　KNPCの10年時における最終解析でも、ピオグリタゾンは、膀胱がんのリスクの増加とは関連しない（調整後ハザード比1.06：95％信頼区間：0.89～1.26）と報告されている4）。薬の安全性が確立されるには…　日本においては、ピオグリタゾンは1999年9月に製造が承認され、同年の12月に発売された。心血管イベントの発生抑制、冠動脈疾患におけるインターベンション後の再狭窄抑制などに対する有効性が喧伝され、一時期、多くの患者に使用された。しかし、副作用としての膀胱がん発症リスク、骨折のリスクなどに対する懸念が広まり、DPP-4阻害薬の発売とあいまってその使用量は減少している。ピオグリタゾンと膀胱がんの関連が示唆されてから5年以上経ってもこの問題には決着がついていない。　優れた臨床研究には長い期間と研究に対する情熱、膨大な基金が必要になるが、薬剤の安全性を担保するのに20年という期間が十分ではないということを私たちに教えてくれるのが、ピオグリタゾンという薬剤である。

　魚類の摂取やn-3多価不飽和脂肪酸（PUFA）は、うつ病予防に効果的であるといわれているが、賛否両論がある。イタリア・Ospedaliero-Universitaria Policlinico-Vittorio EmanueleのGiuseppe Grosso氏らは、食事による魚類やn-3PUFAの摂取とうつ病との関連を調査した観察研究の結果からシステマティックレビュー、メタ解析を行った。Journal of affective disorders誌オンライン版2016年8月16日号の報告。　主要な書誌より2015年8月までの観察研究を検索した。暴露および用量反応のメタ解析における最高摂取 vs.最低摂取（参照）カテゴリのランダム効果モデルを行った。　主な結果は以下のとおり。・31件の研究より、25万5,076人、うつ病2万人以上が抽出された。・魚類の摂取とうつ病との関連を調査した21件のデータセットの解析では、中程度の異質性が認められたが、線形の用量反応と有意なリスク低減を示した（RR：0.78、95％CI：0.69～0.89）。・プールされたうつ病のリスク推定値は、総n-3PUFAと魚類由来n-3PUFA（EPA、DHA）の両端カテゴリにおける最低摂取と比較して、最高摂取においてリスク低下をもたらした（それぞれ、RR：0.78、95％CI：0.67～0.92、RR：0.82、95％CI：0.73～0.92）。・用量反応解析では、ピークJ字型の関係はn-3PUFAを1.8g/日摂取によりリスクが減少することが明らかとなった（RR：0.30、95％CI：0.09～0.98）。・本解析では、食事によるn-3PUFA摂取量は、うつ病リスク低下と関連することが示唆された。関連医療ニュース 魚をよく食べるほど、うつ病予防に：日医大 うつ病にEPAやDHAは有用なのか 少し歩くだけでもうつ病は予防できる

　プライマリケアでの高リスク処方減少に、どのような介入が有効か。英国・ダンディー大学のBruce Guthrie氏らは、教育的介入とフィードバックを行う介入、さらにフィードバックに行動変容を促す介入を加えた3つの方法を比較するクラスター無作為化試験を行った。結果、教育的介入では有意な減少効果はみられなかったが、フィードバックを加味した2つの介入は教育的介入との比較で12～14％減少し、高リスク処方減少に有効であることが認められたという。医療やアウトカムの質の向上や安全対策では、審査とフィードバックを行う介入が有効であることが示されているが、処方安全の観点ではエビデンスはほとんどなかった。また、これまでのフィードバック試験では、方法論的に限界があった。BMJ誌オンライン版2016年8月18日号掲載の報告。教育的介入 vs.フィードバックも実施 vs.さらに行動変容介入も　試験は、スコットランドの3つの衛生局区域からプライマリケア医262/278例（94％）が参加して行われた。被験者を3群に無作為に割り付け、第1（通常介入）群には、教育的介入として、患者特定の検索をサポートする教育的教材を電子メールで送付した（88例）。第2（フィードバック介入）群には、通常介入に加えて、高リスク処方の実施率が年4回、試験期間中計5回にわたって電子メールで送られた（87例）。第3（フィードバック＋理論的行動変容介入）群には、前者2つの介入に加えてさらに、フィードバックの際に、行動変容要素が組み込まれた介入が行われた（87例）。　主要アウトカムは、患者レベルでみた、抗精神病薬、NSAIDs、抗血小板薬の高リスクに関する6つの処方（1：75歳以上の患者における経口抗精神病薬の処方割合、2：65歳以上で利尿薬とACE阻害薬またはARB治療を受ける患者における経口NSAIDの処方割合など）の複合であった。副次アウトカムは、6つの処方それぞれの評価であった。　主要解析は、15ヵ月時点で評価した、2つのフィードバック介入群の第1群と比較した高処方の割合であった。副次解析では、それぞれの介入による即時の変化傾向を調べた。フィードバックの有用性を確認　主要解析の結果、高リスク処方（主要アウトカム）は、通常介入群では6.0％（3,332/5万5,896例）から5.1％（2,845/5万5,872例）への減少であったが、フィードバック介入群では5.9％（3,341/5万6,194例）から4.6％（2,587/5万6,478例）への減少が認められた（通常介入と比較したオッズ比[OR]：0.88、95％信頼区間[CI]：0.80～0.96、p＝0.007）。また、フィードバック＋行動変容介入群では、6.2％（3,634/5万8,569例）から4.6％（2,686/5万8,582例）への減少が認められた（0.86、0.78～0.95、p＝0.002）。　副次解析において、本試験の介入前に、高リスク処方が減少傾向にあったことが認められた。そのうえで各介入の介入前と介入後の影響を調べた結果、通常介入の教育的介入では、介入前にみられた減少傾向に影響を与えていないことが判明した。一方、フィードバックを求めた2つの介入では、介入前よりも介入後に、有意に急速な減少が認められた。　これらの結果を踏まえて著者は、「処方の安全性データのフィードバックは、高リスク処方減少に効果的である。介入は、電子カルテが一般的に使用されるようになっているかどうかで実施可能である」と述べている。

　外来での皮膚外科手術後の創部感染発症率に、使用した手袋が滅菌か非滅菌かにより影響を及ぼすかどうかは結論が得られていない。米国・メイヨークリニックのJerry D. Brewer氏らは、システマティックレビューおよびメタ解析を行い、滅菌手袋と非滅菌手袋とで術後創部感染の頻度に差はないことを報告した。JAMA Dermatology誌オンライン版2016年8月3日号掲載の報告。滅菌手袋使用群は6,040例中121例（2.0％）　研究グループは、外来での皮膚外科手術における滅菌手袋使用時と非滅菌手袋使用時の術後創部感染発症について調査する目的で、MEDLINE（1946年～）、Cochrane Central Register of Controlled Trials （1991年～）、EMBASE（1988年～）、EBSCO Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature（1980年～）、Scopus（1996年～）、およびWeb of Science（1975年～）を用いて研究を検索し、システマティックレビューおよびメタ解析を行った。　解析対象は無作為化試験および比較試験で、試験デザイン、手術背景および結果に関するデータを、論文および未発表データから独立して抽出した。無作為化、割り付け方法、盲検化および追跡率から研究の質を評価するとともに、術後創部感染の相対リスクおよび95％信頼区間を算出した。　主な結果は以下のとおり。・適格基準を満たした14件の研究（計1万2,275例）が本レビューに組み込まれた。・このうち、単一群観察研究1件を除いた13件、1万1,071例がメタ解析の対象となった。・術後創部感染症は、1万1,071例中228例（2.1％）にみられた。非滅菌手袋使用群では5,031例中107例（2.1％）、滅菌手袋使用群で6,040例中121例（2.0％）であった。・非滅菌手袋使用による術後創部感染の相対リスクは、1.06（95％CI：0.81～1.39）であった。

　スイスRoche社は 2016年9月1日、第III相試験、OAK研究の結果atezolizumab（商品名：TECENTRIQ）が、プラチナベース化学療法で増悪した局所進行または転移性の非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対し、ドセタキセルと比べ有意に全生存率の改善（OS）を示したと発表した。　米国食品医薬品局（FDA）はatezolizumabに対し、プラチナベース化学療法（またはEGFR変異陽性またはALK陽性腫瘍に対する適切な標的療法）中または後に進行した、PD-L1陽性NSCLC患者の治療のブレークスルーセラピー（画期的治療薬）指定を与えた。　OAK研究は、国際的な多施設オープンラベル無作為化第III相試験で、プラチナベース化学療法による治療後に増悪した局所進行性または転移性NSCLC患者を対象に、atezolizumabの有効性と安全性をドセタキセルと比較検討している。1,225例の患者が、無作為にドセタキセル75mg/m2またはatezolizumab1,200mg（いずれも3週間ごと）投与群に1：1に割り付けられた。主要評価項目は、全患者およびPD-L1で選別されたサブグループ患者の全生存期間、副次的主要評価は客観的奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）、および奏効期間（DOR）である。　atezolizumabは、PD-L1（programmed cell death-1 ligand-1）タンパク質に結合する初めてのモノクローナル抗体。 PD-L1に結合し、T細胞の表面上に発現するPD-1およびB7.1の相互作用を遮断することで、T細胞の活性化、効果的な腫瘍細胞の検出、攻撃能力の回復を可能にする。FDAで承認されているatezolizumabの適応はプラチナベース化学療法中または後に増悪した、あるいは術前術後のプラチナベース化学療法実施後12ヵ月以内に悪化した、局所進行性または転移性尿路上皮がん（MUC）患者に対する治療。Roche社のプレスリリースはこちら

　冠動脈疾患合併の高血圧症例では、過度な降圧によってかえって心血管予後が悪くなるという、いわゆるJカーブ論争というのが古くからあるが、本研究はそれをぶり返す論文である。すなわち、登録時および観察中の血圧が120mmHg以上では心血管死、心血管合併症は増えるものの、120mmHg未満であっても予後は悪化するという結論である。　“ぶり返す”というのは、昨年発表された米国からのランダム化試験SPRINTで、中等度以上のリスクを有する高血圧症例では、収縮期血圧120mmHg未満への降圧が140mmHg未満よりも心疾患予後の点で優れているという、J-曲線仮説を否定する結論が出ているからである。　CLARIFY登録研究は観察研究であり、エビデンスの信頼性ではランダム化試験SPRINTには及ばないことを認識しておくべきである。　本試験は、登録観察研究の大きな欠点である交絡因子を除外しきれていない点は難点である。具体的には、収縮期血圧120mmHg未満の群では、登録時すでに心筋梗塞症例が66％であり、他の血圧群（120～129：60％、130～139：57％、140～149：56％、＞150mmHg：53％）よりも明らかに多い。また、登録時の左室駆出率も＜120mmHgの群では52.7％と他の群の56～57％よりも明らかに低い。　これらのことは何を意味するか？登録時および観察時収縮期血圧が低い群は、すでに冠動脈疾患が重症でありかつ心機能が低下していることを意味し、登録時点で予後不良であったことを意味する。このことは、登録時の心不全合併率が高いことからも明らかである。つまり、血圧が下がったから心血管予後を悪くしたのではなく、最初から冠動脈疾患が重症だったから血圧が低かったのである。心血管死が多いのは血圧が下がった結果ではなく、心血管が重症だったから血圧が低かったという因果の逆転である。　しかも、血圧測定はたった5分間安静にしただけの診察室血圧であり、さらに年に1回の測定である。医師のいないところで自動血圧計での3回測定で、3ヵ月に1回測定したSPRINT試験とは大きな違いがある。　ちなみに、Jカーブ論争はそろそろ打ち止めとすべきであると私は考える。元々、この仮説はCruickshank氏という人物が、冠動脈疾患合併症を有する高血圧では拡張期血圧を85mmHg以下に下げると冠動脈死が増えるといって一時話題になった仮説であるが、拡張期85mmHgなどというレベル以下での予後悪化は、今では完全に否定されている。高齢化社会となった現在では、むしろ収縮期血圧が重視されており、拡張期血圧はかなり低いレベルでも問題にならない。血圧と死亡の関係では必ずJ曲線は存在するのである。致死的疾患では死に近づくほど、血圧は0になることは明白で、死と血圧の関係はJカーブとなるからである。Jカーブ論争には終止符を打つべきである。

　ヨガや運動は、統合失調症の認知機能障害のための補助的介入として用いられるが、対照比較研究は不十分である。インド・RML病院のTriptish Bhatia氏らは、パイロット研究に基づき、ヨガや運動トレーニングが統合失調症患者の認知機能を向上させるかを評価するために単盲検ランダム化比較試験を行った。Acta neuropsychiatrica誌オンライン版2016年8月12日号の報告。　対象は、試験の同意を得ることができ、臨床的に安定した統合失調症成人外来患者286例。ベースライン評価完了後、通常治療（TAU）、TAU＋ヨガトレーニング（YT）、TAU＋運動トレーニング（PE）に無作為に割り付けた。パイロット研究に基づき、主要評価項目は、Pennコンピュータ神経認知バッテリーにおける「注意」認知領域の速度を指標とした。ベースライン時、21日目（トレーニング終了時）、トレーニング終了3、6ヵ月後に治療企図パラダイムで評価した。　主な結果は以下のとおり。・YT群における6ヵ月後の注意領域スピード指数は、PE群よりも大きく改善した（p＜0.036、エフェクトサイズ：0.51）。・PE群では、6ヵ月後の注意領域精度指数が、単独TAU群よりも大きく改善した（p＜0.025、エフェクトサイズ：0.61）。・他のいくつかの認知領域では、単独TAU群と比較し、YT群またはPE群で有意な改善が認められた（p＜0.05、エフェクトサイズ：0.30～1.97）。　著者らは「統合失調症患者に対するヨガ、運動トレーニング補助療法は、ともにトレーニング終了後も注意、認知領域を改善した。また、注意領域のスピード指数に対するヨガ補助療法の有益な効果が示された」としている。関連医療ニュース 統合失調症へのヨガ補助療法、その有用性は “ヨガ”で精神症状とQOLが改善 ヨガはうつ病補助治療の選択肢になりうるか

　Absorb生体吸収性冠動脈スキャフォールド（Bioresorbable vascular scaffold：BVS、Abbott Vascular社）の1年超の臨床結果が、JACC: Cardiovascular Intervention誌 2016年9月号に発表された。ABSORB II、ABSORB JAPANなどの複数の試験によって、実現性と安全性が証明されているが、中長期の臨床結果に関する報告が限られているうえ、先行研究は比較的単純な冠動脈病変のみを対象としていた。医師主導型前向き単一施設単群試験　この試験は、医師主導型の前向き単一施設単群試験で、石灰化や完全閉塞、長病変、小血管径のような日常臨床でみられる病変に対するBVSの有用性を評価した。冠動脈へのインターベンションの既往がない新規の狭窄による非ST上昇型心筋梗塞、安定または不安定狭心症、無症候性虚血を対象とした。手技に関連した中長期的な臨床結果を評価した。主要評価項目を、心臓関連死亡、心筋梗塞、標的冠動脈病変の再灌流療法で定義された主要心血管イベントの発生とした。249例の335冠動脈病変が対象、平均追跡期間622日　2012年9月～2015年1月までに249例の患者の335冠動脈病変が組み込まれた。患者1人当たりのスキャフォールドの数は1.79±1.15であった。IVUSなどの侵襲的な画像診断を39％に用いている。ACC/AHA分類のタイプB2/C病変（複雑病変）が38.1％に認められ、冠動脈病変の平均病変長が22.16±13.79mmであった。ステント留置後の初期獲得径は1.39±0.59mm、平均追跡期間は622日（四分位範囲：376～734）であった。18ヵ月での主要心血管イベント、確定したステント血栓症は6.8％と1.9％　Kaplan-Meier法による18ヵ月時点の主要心血管イベント発生率が6.8％であった。18ヵ月時点の心臓死、心筋梗塞および標的冠動脈病変に対する再灌流療法施行の割合はそれぞれ1.8％、5.2％および4.0％であった。確定診断されたスキャフォールドに関連した18ヵ月時点の血栓症の割合は1.9％であった。報告者らは、複雑な患者および冠動脈病変に対するBVS留置後の有害事象発生率が、追跡期間が長期となっても許容できる程度であった一方で、早期の血栓症は確認されなかったという結論を示している。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　再発または転移上咽頭がんに対し、ゲムシタビン＋シスプラチンはフルオロウラシル＋シスプラチンと比較して、無増悪生存期間を有意に延長することが報告された。中国・中山大学がんセンターのLi Zhang氏らが第III相多施設共同無作為化非盲検試験の結果を、Lancet誌オンライン版2016年8月23日号で発表した。試験は中国国内22施設で、ECOG PSが0または1、臓器機能正常、RECISTガイドラインver1.1で測定可能病変を有する患者を対象に行われたもの。再発または転移上咽頭がんの転帰は不良であり、1次治療の化学療法は確立されていない。今回の結果を踏まえて著者は、「本検討の患者集団においてゲムシタビン＋シスプラチンは、1次治療の治療オプションであることが確認された」とまとめている。フルオロウラシル＋シスプラチンと比較　試験は、被験者を1対1の割合で無作為に2群に割り付けて行われた。1群にはゲムシタビン（1g/m2静注、1日目と8日目に）＋シスプラチン（80mg/m2静注、1日目に）を（ゲムシタビン群）、もう一方の群にはフルオロウラシル（4g/m2持続点滴静注、96時間超で）＋シスプラチン（80mg/m2静注、1日目に）を（フルオロウラシル群）、いずれも3週に1回、最大6サイクル投与した。無作為化は中央施設で双方向電話システムにより、6サイズブロックの無作為化法を用いて行われた。　主要エンドポイントは、無増悪生存期間（PFS）で、intention-to-treat集団にて独立画像委員会によって評価された。安全性の解析は、試験薬を最低1サイクル受けた患者を包含して行われた。PFSが有意に延長、安全性も確認　2012年2月20日～2015年10月30日の間に、計362例の患者が無作為に各群（181例ずつ）に割り付けられた。両群の特性は均衡しており、ゲムシタビン群は男性78％、EOCG PS 0が67％、年齢中央値47歳、非喫煙者78％、WHO分類type IIIが83％、遠隔転移72％などであった。また、6回サイクル投与は、ゲムシタビン群105例、フルオロウラシル群91例が完了している。　PFS評価は、追跡期間中央値19.4ヵ月（IQR：12.1～35.6）で行われた。結果、PFS中央値は、ゲムシタビン群7.0ヵ月（4.4～10.9）、フルオロウラシル群5.6ヵ月（3.0～7.0）で、ゲムシタビン群の有意な延長が確認された（ハザード比[HR]：0.55、95％信頼区間[CI]：0.44～0.68、p＜0.0001）。　安全性解析には、計353例（98％）が含まれた（ゲムシタビン群180例、フルオロウラシル群173例）。有意差が認められた治療関連のGrage3/4の有害事象は、白血球減少（52例[29％] vs.15例[9％]、p＜0.0001）、好中球減少（41例[23％] vs.23例[13％]、p＝0.0251）、血小板減少（24例[13％] vs.3例[2％]、p＝0.0007）、粘膜障害（0例 vs.25例[14％]、p＜0.0001）であった。　重篤な治療関連の有害事象の報告は、ゲムシタビン群7例（4％）、フルオロウラシル群10例（6％）。また、薬物関連の有害事象で治療を中断したのは、ゲムシタビン群6例（3％）、フルオロウラシル群14例（8％）であり、治療に関連した死亡の報告は両群ともになかった。

ニンニクは末梢動脈に良い？ >FREEIMAGESより使用 ニンニクを毎日食べ続けることで、末梢動脈閉塞性疾患に少しは効果があるかも？ という論文を紹介しましょう。 Kiesewetter H, et al. Effects of garlic coated tablets in peripheral arterial occlusive disease. Clin Investig. 1993;71:383-386. これは、末梢動脈閉塞性疾患に対してニンニクが有効かどうか調べた研究です。なぜこの考えに至ったのかはちょっと不明ですが、興味深いテーマですね。末梢動脈閉塞性疾患を有する40～75歳の男女が登録されました。追跡期間は12週間です。被験者には、ニンニクパウダー（800mg）あるいはプラセボによる治療を毎日続けてもらいました。また、両群共に運動療法を併用しました。その結果、ニンニク群では無疼痛歩行距離が161.0±65.1mから207±85.0mに延長し、プラセボ群では172.0±60.9mから203.1±72.8mに延長しました。ほとんど差がないように思いますが、この文献では一応、距離の伸び幅に統計学的な差があったと記載されています（p＜0.05）。また、拡張期血圧、血小板凝集能、血液粘度、血清コレステロール濃度はニンニク群で有意に減少していたそうです。副作用として、ニンニク群の被験者では、有意にニンニク臭いと訴えた人が多かったそうです。そりゃそうだ、クサイに決まってる。このニンニク療法、短期では効果が出ないようで、少なくとも5週間以上は毎日しっかり飲み続けたほうが良いと結論付けられています。ニンンクによって末梢の血流が増加するという報告もあり1)、まぁ、摂取しても悪くはないんでしょう。参考資料1） Anim-Nyame N, et al. J Nutr Biochem. 2004;15:30-36.インデックスページへ戻る

第31回：膝の痛みにおける非外科的治療監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 人口の高齢化に伴い、整形外科領域で保存的治療（非外科的治療）を行っている方を多く見かけます。また、プライマリケア医が遭遇する頻度の高い疾患・症候群としてかぜ症候群、胃腸炎などと並んで「痛み・関節炎症状」が挙げられており1)、今後ますます外来で関節痛、関節炎に対する保存的治療の重要性が増すことが予想されます。今回の記事では、膝の痛みの原因として「変形性膝関節症」「膝蓋大腿疼痛症候群」「半月板・腱・靱帯の損傷」が取り上げられ、それぞれの非外科的治療について解説されていますので、ご紹介します。 以下、American Family Physician 2015年11月15日号2) より１．変形性膝関節症理学療法・運動療法：非外科的治療の基礎であり、ストレッチ、筋力強化（大腿四頭筋訓練）、運動プログラムが効果的である。また、BMI25以上の患者には減量が推奨され、有酸素運動とストレッチを組み合わせるとさらに効果的とされている。自宅で行う運動療法は専門家によるものと同様の効果がある。薬物療法：アセトアミノフェンとNSAIDsが第1選択と考えられている。無作為化試験ではアセトアミノフェンは投与量に関係なくイブプロフェンと同程度に効果的であることが示され、さらに5つのRCTの系統的なレビューでは、アセトアミノフェンは、その効果と副作用がNSAIDsより少ないことから、第1選択薬として考慮すべきとされている。NSAIDsは長期に使用すべきでないが、短期間ならプラセボより効果があるとしている。ビタミンD、グルコサミン・コンドロイチンサプリメントについては、疼痛に対する効果が証明されていない。関節内注射：関節内ステロイド注射について、コクランレビューでは、疼痛緩和の効果は1～2週間のみとしている。アメリカ整形外科学会ではステロイド関節内注射を推奨しておらず、使用するとしても3か月に1回以上投与するべきではないとしている。ヒアルロン酸注射（viscosupplementation）については、2012年の質の高いシステマティックレビューでは、プラセボと比較して何ら臨床的な効果は示されなかったと結論されている。※いずれの場合も、人工関節のある患者には感染のリスクとなるため、関節穿刺は避けるべきである。装具療法：矯正装具 （足底板やサポーター）の使用が害を及ぼすというエビデンスはなく、変形性関節症を含めた膝の慢性的な摩耗による症状に対して、有用なオプションといえる。２．膝蓋大腿疼痛症候群（PFPS；Patellofemoral pain syndrome）理学療法・運動療法：筋力トレーニングとストレッチが第1選択の治療になる。テーピングはコクランレビューでは疼痛に顕著な効果がないとしているが、最近のメタ分析では早期のテーピングが疼痛を改善するという報告もある。経皮的電気刺激やバイオフィードバック、カイロプラクティックを支持するエビデンスはない。薬物療法：疼痛に対してNSAIDsの短期間投与が効果的だという限られたデータしかない。装具療法：理学療法併用の有無にかかわらず疼痛緩和に効果的である。しかし、膝蓋矯正装具の効果を臨床的に裏付けるエビデンスはなく、患者への有益性を裏付けるデータもないことに留意する。３．半月板、腱、靱帯の損傷理学療法・運動療法：第1選択の治療である。退行性の半月板損傷や変性は、変形性関節症の原因となる。ロッキングやキャッチングがあれば整形外科医に紹介する。薬物療法：NSAIDsは短期の疼痛緩和に有用だが、治療の効果はまだはっきりしていない。関節内注射：大腿四頭筋や膝蓋腱など、体重のかかる腱へのステロイド注射は避けるべきだが、保存的治療で効果がない場合は、腸脛靭帯摩擦症候群（ランナー膝）の患者へのステロイド投与は許容される治療法である。慢性膝蓋腱障害と変形性関節症の疼痛と機能をわずかに改善させたという報告がある。装具療法：短期間の使用は靭帯断裂や膝蓋骨骨折といった外傷の直後であれば膝の保護に役立つ。一度あるいは二度の内側側副靱帯損傷には、装具使用に加え、経口鎮痛薬と早期からの理学療法が効果的である。一般的に装具療法は、腸脛靭帯摩擦症候群（ランナー膝）または膝蓋下腱障害といった膝の使い過ぎに使用される。前十字靱帯部分損傷には、急性期に装具を使用すれば保存的治療に効果があるかもしれないが、完全断裂は専門医に紹介する。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 田中勝巳ほか. プライマリ・ケア. 2007;30:344-351. 2） Jones BQ, et al. Am Fam Physician. 2015;92:875-883.

冠動脈ステント、BRS、DAPT最新知見司会：北里大学 阿古 潤哉氏、ゲスト：帝京大学 上妻 謙氏講師紹介

　MRI上の脳血管病変は、アルツハイマー型認知症（AD）では一般的であるが、レビー小体型認知症（DLB）における頻度や影響はあまり知られていない。米国・メイヨークリニックのLidia Sarro氏らは、DLB患者の脳血管病変に関して検討を行った。Alzheimer's & dementia誌オンライン版2016年8月10日号の報告。　連続したDLB患者81例、AD患者240例のMRIによる白質病変（WMHs）と梗塞を評価し、年齢、性別をマッチさせた認知機能正常者（CN）との比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・DLBは、CNと比較し、高いWMH容積を有していた。DLBのWMH容積は、ADと比較し、後頭部および後脳室周辺で高かった。・高いWMH容積は、心血管疾患や糖尿病の既往歴と関連していたが、DLBの臨床的重症度との関連はみられなかった。・DLBにおける梗塞の頻度に、マッチさせたCNやADとの違いはみられなかった。関連医療ニュース レビー小体型とアルツハイマー型を見分ける、PETイメージング レビー小体型認知症、認知機能と脳萎縮の関連：大阪市立大学 認知症、アルツハイマー型とレビー小体型の見分け方：金沢大学

　治療支援デジタルサービスを展開する株式会社ウェルビー（本社：東京都千代田区、代表取締役：比木武、以下ウェルビー）は、患者・医師間の治療方針選択時のコミュニケーションである、Shared Decision Making（SDM）をサポートする新サービス「Welbyマイチョイス」を本年10月より提供開始する。　「Welbyマイチョイス」は、新たな治療方針を検討・選択する際に、医師が患者に応じた複数の治療選択肢をディスプレイ上に一覧表示し、治療方針比較検討の際のコミュニケーション（SDM）をサポートするもの。　一般的に、治療方針の選択にあたっては、個々の病状やこれまでの治療効果、候補となる治療選択肢の有効性や副作用のリスク、投薬方法やスケジュール、経済負担など、さまざまな側面を考慮して検討が行われる。多くの疾患領域において続々と新薬が開発され、治療選択肢が多様化する一方で、個々の患者の病状、ライフスタイルや価値観を考慮したうえで、適切な治療選択肢の候補を提示し、限られた診療時間で患者・家族の前提知識に合わせてわかりやすく説明するのは容易なことではない。　「Welbyマイチョイス」は、多くの治療選択肢の中から、患者さんに提示する療選択肢を医師がピックアップし、それぞれの治療選択肢について注意すべき副作用、費用、投薬方法とスケジュールなどを一覧で表示する。　第1弾として、2016年10月から、血液がんの一種である「多発性骨髄腫」向けに提供開始する。多発性骨髄腫は近年、新薬が次々と発売され治療選択肢が複雑化・多様化している疾患で、国内患者数は18,000人（平成 26 年人口動態統計・患者調査(厚生労働省大臣官房統計情報部）。多発性骨髄腫向け「Welbyマイチョイス」開発にあたっては、帝京大学ちば総合医療センター 血液内科などと連携している。ウェルビーのプレスリリースはこちら

　顔面移植では術前の十分な手術可否の検討と、術後の長期的なサポートプログラムが必要であることを、フランス・パリ第5大学のLaurent Lantieri氏らが単施設において前向きに追跡した結果、報告した。顔面移植は2005年以降に30件以上が実施されているが、これまでに長期追跡の報告論文はなかった。Lancet誌オンライン版2016年8月24日号掲載の報告。顔面外傷20例のうち移植手術を行った7例を追跡　研究グループは、顔面移植の長期的なリスク（合併症、免疫抑制薬治療の副作用、急性/慢性拒絶反応）とベネフィット（QOLの改善）を明らかにするため、2000年1月～2009年12月に受診した顔面外傷（腫瘍、熱傷、銃創）の患者20例を前向きに追跡評価した。顔面移植は、第1除外基準（直近のがん既往、精神状態が不安定など）の判定により10例が選択され、その後、第2除外基準によって3例が除外され（強度の抗HLA感作を呈した熱傷2例、予後不良の黒色腫を併発した色素性乾皮症1例）、7例に実施された（神経線維腫症I型2例、熱傷1例、自傷銃創4例）。実施時期は2007年1月21日～2011年4月16日。　予定されたリビジョン手術、免疫抑制薬のフォローアップ治療を除くすべての入院を有害事象とみなし（安全性エンドポイント）、事前規定の免疫学的・代謝的・手術関連・社会的統合に関するエンドポイントを前向きに収集して評価した。また、SF-36健康調査票を用いて健康関連QOLの定量的評価を行った。早期死亡1例を除く6例について、平均6年追跡　7例のうち、2例が術後に死亡した。1例は、顔面移植に伴う緑膿菌感染症により術後65日で死亡、もう1例は術後3.4年時点で自殺によるものであった。　長期アウトカムの評価には、6例（顔面同種移植後平均6年［範囲：3.4～9年］）のデータを包含した。　6例全員が、機能的移植を受けた。またリビジョン手術は平均3回（範囲：1～6）受けていた。　安全性エンドポイントとして、術後1ヵ月以内では感染症が、1日目～7年時点までは急性拒絶反応が、または免疫抑制薬治療の副作用が報告された。拒絶反応の再発事例には維持療法として高用量のステロイドの投与が、追跡期間最後までハイレベルに行われた。しかし、ステロイド使用の副作用としての糖尿病を発症した患者はいなかった。　3例の患者において、高血圧症が認められ治療を必要とした。また全患者において糸球体濾過量の顕著な低下がみられた。　レシピエントおよび家族とも全員が、移植を受け入れていた。一方で、社会的統合およびQOLの改善は、患者間でばらつきが大きく、またベースライン値および精神科合併障害によっても異なっていた。　これらを踏まえて著者は、「所見は、顔面移植のリスクベネフィットにおいて、社会的支援と患者の既存の精神状態が重大な影響を及ぼすことを示すものであった」と指摘し、「検討したようなタイプの顔面移植では、厳格な施設内倫理委員会の下、術前の患者選択を慎重に行い、また術後の長期にわたるフォローアップが求められる」とまとめている。

　遺伝子診断の導入により、臨床リスクが高い乳がん患者の半数近くが、術後の化学療法は不要と判定され、毒性を伴う化学療法による過剰治療の回避につながる可能性があることが、ポルトガル・Champalimaud臨床センターのFatima Cardoso氏らが行ったMINDACT試験で示された。研究の成果はNEJM誌2016年8月25日号に掲載された。早期乳がん患者への術後補助療法の適用は、腫瘍および患者の特性に基づく臨床リスクで決定される。これらの特性を判定する診断ツールのアルゴリズムは、個々の患者の腫瘍の生物学的特性を考慮していないため、多くの患者が過剰治療となり、効果のない治療による毒性のリスクに曝されている可能性があるという。70遺伝子シグニチャー検査（MammaPrint）は、早期乳がん女性の臨床アウトカムの予測を改善することが示されている。遺伝子診断追加の臨床的有用性を無作為化試験で評価　MINDACT試験は、術後補助化学療法の対象の選択において、標準的な臨床病理学的判定基準に、70遺伝子シグニチャー検査を追加することの臨床的な有用性を前向きに評価する無作為化第III相試験（欧州委員会第6次フレームワークプログラムなどの助成による）。　2007～2011年に、欧州9ヵ国112施設で患者登録を行った。対象は、年齢18～70歳、組織学的に浸潤性の原発乳がん（Stage T1、T2、切除可能なT3）が確認され、リンパ節転移陰性の女性であった（2009年8月以降は、最大3個の腋窩リンパ節転移のある女性も可とした）。　ゲノムリスクは、70遺伝子シグニチャーで評価し、臨床リスクの評価には、改訂版Adjuvant! Onlineを用いた。　双方のリスクが低い患者は、術後補助化学療法が施行されなかったが、両リスクが高い患者には行われた。2つのリスクが一致しない患者は、いずれかのリスクに基づき、化学療法を施行する群と施行しない群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、無遠隔転移生存とし、初回遠隔転移の発現または死亡までの期間と定義した。臨床リスクは高いが、ゲノムリスクが低く、化学療法を行わなかった患者において、5年無遠隔転移生存率の95％信頼区間（CI）の下限値が92％（非劣性境界）を上回るかを検討した。術後補助化学療法なしでも、5年無遠隔転移リスク上昇せず　6,693例が登録された。年齢は、＜35歳が1.8％、35～49歳が31.4％、50～70歳が65.9％、＞70歳が0.8％であり、リンパ節転移陰性が79.0％、ホルモン受容体陽性が88.4％、HER2陰性は90.3％であった。　低臨床リスク/低ゲノムリスク群は2,745例（41.0％）、低臨床リスク/高ゲノムリスク群は592例（8.8％）、高臨床リスク/低ゲノムリスク群は1,550例（23.2％）、高臨床リスク/高ゲノムリスク群は1,806例（27.0％）であった。　高臨床リスク/低ゲノムリスク群の化学療法非施行例の5年無遠隔転移生存率は、94.7％（95％CI：92.5～96.2）であり、95％CI下限値≧92％を満たした。　同群の化学療法非施行例と施行例の5年無遠隔転移生存率の絶対差は1.5ポイントであり、非施行例のほうが低かったが、有意な差は認めなかった（ハザード比[HR]：0.78、95％CI：0.50～1.21、p＝0.27）。　エストロゲン受容体陽性、HER2陰性、リンパ節転移陰性、同陽性のサブグループの無遠隔転移生存率も、同様の結果であった。　著者は、「70遺伝子シグニチャーを加えることで、臨床リスクは高いがゲノムリスクは低い患者において、5年時の遠隔転移または死亡のリスクを高めることなく、毒性を伴う化学療法を回避できる可能性が示唆された」とまとめ、「これらの知見により、臨床リスクの高い乳がん女性の約46％は、化学療法を必要としない可能性がある」と指摘している。