【概要】背景　冠動脈バイパス術（CABG）は、左主冠動脈疾患（LM）に対する標準的な治療法と考えられてきたが、近年、LM病変に対する経皮的冠動脈インターベンション（PCI）治療が増加している。本研究は、PCIとCABGのLM疾患治療における有効性を比較することを目的とした。方法　北欧の36心臓センターが参加し、LM症例を対象としてCABG群とPCI群を1：1に割り付けた前向き無作為、非盲検、非劣性試験を実施した。試験参加適格症例は、安定狭心症、不安定狭心症または非ST上昇心筋梗塞症例とした。除外基準は、24時間以内のST上昇型心筋梗塞、CABGやPCIのリスクが高すぎる症例、または1年の生命予後が期待できない症例とした。　主要評価項目は主要な有害心臓および脳血管イベント（MACCE）の複合（全死因死亡、心筋梗塞、冠動脈に対する再血行再建術、および脳卒中）とした。CABG群に対するPCI群の非劣性は、5年間の経過観察で1.35のハザード比（HR）を超えないことを必要条件とした。結果　2008年12月9日～2015年1月21日の間に、1,201例のLM症例を無作為にPCI群598例とCABG群603例に割り付け、各グループ592例を分析対象とした。　5年間カプランマイヤーカーブのMACCE推定値は、PCI群29％（121イベント）、CABG群19％（81イベント）で、HR：1.48でPCIが劣性の結果であった。CABG群の治療成績は、PCI群に対して有意に良好であった（p＝0.0066）。5年間のMACCEの発症推定値をPCI群 vs.CABG群で比較すると、全死因死亡率は12％ vs.9％（p＝0.77）、心筋梗塞は7％ vs.2％（p＝0.0040）、再血行再建術は16％ vs.10％（p＝0.032）、脳卒中は5％ vs.2％（p＝0.073）で有意水準まで到達していない項目もあるがいずれもCABG群のほうが成績良好であった。コメント　これまでのPCIに適したLM病変に対してPCIを推奨するとしたガイドラインは主に、SYNTAX試験結果に基づき作成されてきた。また、ガイドラインは無作為化試験であるLE MANS試験、PRECOMBAT試験、Boudriot試験などの結果も参照しているが、患者サンプル数が少ないため、PCIをunprotected LM病変の最良の治療法と決定するためにはエビデンスとしては弱いと考えられていた。　今回のNOBLE試験は、unprotected LM治療でCABG群と比較してPCI群は非劣性の臨床結果をもたらすと仮定して実施されたが、結果は逆にPCI群はCABG群に対して劣性であった。本研究の結果は、LM治療においてCABGの治療成績がPCIよりも優れている可能性を示唆している。

禁煙にチャレンジするあなたに贈る5つのメッセージ楽々卒煙 あいうえお「あかるくやめよう」卒煙すれば元気になり、肌もきれいになり、お金もたまり、楽しいことばかり！タバコ代が浮いた分増える楽しみの選択肢あれこれ…「楽々卒煙あいうえお」は、タバコフリー京都で活躍した故・繁田正子先生が遺した標語です。NPO法人京都禁煙推進研究会 タバコフリー京都http://web.kyoto-inet.or.jp/people/zensyou/社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.禁煙にチャレンジするあなた贈るに5つのメッセージ楽々卒煙 あいうえお「いっきにやめよう」中途半端に減らしても、ニコチン血中濃度は減りません。″減煙“ではなく、思い切って一気に″禁煙”してしまいましょう！「楽々卒煙あいうえお」は、タバコフリー京都で活躍した故・繁田正子先生が遺した標語です。NPO法人京都禁煙推進研究会 タバコフリー京都http://web.kyoto-inet.or.jp/people/zensyou/社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.禁煙にチャレンジするあなたに贈る5つのメッセージ楽々卒煙 あいうえお「うごいてやめよう」じっとしていると、タバコのことばかり考えがちです。ストレッチやウオーキングなどで体を動かして、気分をうまく切り替えて乗り越えましょう。「楽々卒煙あいうえお」は、タバコフリー京都で活躍した故・繁田正子先生が遺した標語です。NPO法人京都禁煙推進研究会 タバコフリー京都http://web.kyoto-inet.or.jp/people/zensyou/社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.禁煙にチャレンジするあなたに贈る5つのメッセージ楽々卒煙 あいうえお「えん（縁）を結んでやめよう」1人で、意志の力でやめるのは大変です。意志だけに頼らず、医師の力も借りて、科学的に禁煙しましょう！みんなで、あなたを応援していますよ！「楽々卒煙あいうえお」は、タバコフリー京都で活躍した故・繁田正子先生が遺した標語です。NPO法人京都禁煙推進研究会 タバコフリー京都http://web.kyoto-inet.or.jp/people/zensyou/社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.禁煙にチャレンジするあなたに贈る5つのメッセージ楽々卒煙 あいうえお「おきあがりこぼしでやめよう」一度で禁煙できなくて当たり前。そこで諦めずにできるまで何度でもチャレンジしてみましょう！やめようと頑張ってはみたんですが、飲み会の席で1本どう？って勧められちゃってそれでつい…ゴニョゴニョでは、次は勧められてもキッパリ断れるようになりましょうね！「楽々卒煙あいうえお」は、タバコフリー京都で活躍した故・繁田正子先生が遺した標語です。NPO法人京都禁煙推進研究会 タバコフリー京都http://web.kyoto-inet.or.jp/people/zensyou/社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.

血清ナトリウム192mEq/Lの食塩中毒 >FREEIMAGESより使用 食塩を大量に摂取するのは至難の業です。もちろん、あまりにしょっぱくて随意的にできるものではないからです。久々に日本の文献を紹介したいと思います。 泉谷義人ほか. 食塩過剰摂取により食塩中毒を来した1例 日救急医会誌. 2016;27:251-255. この症例報告は、統合失調症の患者さんが食塩約200gを5～6時間かけてゆっくり摂取し、自宅で嘔吐しているところを家族に発見されたのが始まりです。救急搬送時、血液検査で血清ナトリウム値192mEq/L、血漿浸透圧385mOsm/Lと、とんでもないデータを示していました。通常高ナトリウム血症の場合、ゆるやかにナトリウム値を下げるのが望ましいとされていますが、本症例では補正速度を 2mEq/L/時間以内に調整しました。入院してから10時間後血清ナトリウム値は170mEq/Lと救急搬送時よりは20mEq/L以上の低下がみられたものの、自発呼吸は消失し、瞳孔は散大し、著明な脳浮腫がみられたそうです。賢明な治療が続けられましたが、入院30日目の時点で脳機能停止と判断され、その1週間後に亡くなりました。過去の症例報告では、Carlbergらが1クォート（約1リットル）のしょうゆを飲用し、血清ナトリウム値が190mEq/L以上に陥った19歳男性の事例がよく知られています1)。この症例は、30分で6リットルもの点滴が行われ、希釈によるナトリウム降下治療によって救命できたそうです。本症例報告の考察によれば、脳細胞は浸透圧性物質を細胞内に産生することで浸透圧較差を是正し、脳浮腫に対する防御機構が数時間～2日間で成立するとされています。防御機構が成立した後に急激なナトリウム補正を行うと、再び細胞内外の浸透圧較差が生じて脳浮腫を来すとされています。そのため、数時間～2日以内であれば急激な補正は理論上可能ということになり、致死的な食塩中毒では防御機構が成立する前に早期に血清ナトリウム値を正常範囲内に戻すことが需要であると書かれています。参考資料1）Carlberg DJ, et al. J Emerg Med. 2013;45:228-231.インデックスページへ戻る

Investigators InterviewABSORB臨床試験プログラムのグローバルリーダーGregg W. Stone氏生体吸収性スキャフォールド（BRS：bioresorbable scaffold）の先駆的臨床試験であるABSORB臨床試験プログラム。その最高責任者であり、数多くのBRSの臨床試験に携わるGregg W. Stone氏にケアネットが単独インタビュー。本邦でも近々の承認が予想されるAbsorb BVSをはじめとしたBRSについて、Stone氏はどう考えるのか。ゲスト：Gregg W. Stone氏    Columbia大学 メディカルセンター Cardiovascular Research Foundation後編はこちらから生体吸収性スキャフォールド（BRS）の開発目的について教えてください。PCI患者の慢性期の結果を良好にすることが開発の目的です。なぜ生体吸収なのか？たとえば骨折の治療を考えてみてください。骨折したらギプスをして治癒を促進し、治ったらギブスを取り除きます。その後もつけたままだと害になるだけです。心臓も同じです。ステントとしての機能は最初の半年間、薬剤溶出も最初の3～4ヵ月で十分です。それ以上冠動脈にステントがあると、長期間の炎症、拍動の制限、血管の伸展など、血管にストレスを与えることになります。またステントの残存が、将来的な血管の狭小化、不安定プラークの発生、ステントフラクチャーによる血栓症の原因になることもあり得ます。ステントは、その機能を果たしたら血管からなくなるほうが、患者さんの長期的なアウトカムを改善する可能性があるのです。スキャフォールドが吸収された後の組織はどうなるのですか？スキャフォールドがあった部分には、まずプロテオグリカンなどが入り込んでいきます。その後、細胞が入り込み、心臓の収縮や弛緩に合わせて動く機能性を持った組織に置き換わり、運動性のある血管に戻っていきます。BRSでは血管運動性、内腔拡大といった生体吸収後のアドバンテージが期待されていますが、それは臨床でも確認されているのでしょうか？これはABSORBコホートB試験で多く報告されています。1年以降からの血管運動性の回復、晩期内腔拡大がLancetなどの著名な医学誌で発表されています。また、ABSORB II試験では、主要評価項目として3年後の血管運動性と最小血管径の変化を見ています。この試験の3年目の中間報告はTCT（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics）2016で発表されます。ABSORB Japanの2年の試験結果が発表されました。標的病変不全（TLF）や血栓症発症などが1年の間に上昇し、有意ではないもののXIENCEとの差が開いています。この結果についてどのようにお考えですか？どのような試験でもそうですが、小規模試験の結果を見る時は、その試験のLimitationおよびその試験が実臨床を反映しているか、を見ることが重要だと思います。ABSORB Japan試験は400例の小規模試験であり、この結果を見る時には注意が必要です。考えなければならないのは、ABSORB Japanでは日本の実臨床とは異なる手技で行われたという点だと思います。これを顕著に表しているのは、この試験でのイメージングの使用率です。日本の実臨床では、およそ9割でIVUS（血管内超音波検査）やOCT（光干渉断層撮影）が使われていますが、本試験での使用率は2割未満でした。日本のPCIの試験結果は世界的に最も優れているのが通常ですが、今回ABSORB Japanの結果は、海外の一連のABSORB試験と比べても最も悪いものだといえるでしょう。これはBVS群だけでなくXIENCE群でも同様でした、このことから、通常とは違う手技を強いられたことが結果に影響している可能性があると考えられます。実臨床での使用が始まり、イメージングがより多く使用されれば結果は変わってくると思います。個人的には、ABSORB Japan試験から得られた最も重要な知見は、イメージングのフォローアップから1年以降の超遅発性スキャフォールド血栓症に関するものだと思います。初期段階で良好な結果を得るためには、最初の留置の段階でしっかり圧着させて、きちんと被覆される状態を作り上げることの重要性が再度確認されました。BRSにおける被覆不全と血栓症はどのように関係するのですか？Absorb BVSのような大きなストラットが血管内に留置される場合、最初にうまく圧着されないと、その後、組織で十分に被覆されないことがあります。スキャフォールドは分解過程でもろい状態になりますが、その時に被覆されていないと、ストラットが血管内腔に落ちてしまいます。いわゆるISDL（inter luminal scaffold dismantling）と呼ばれる現象ですが、それが血栓を誘発することがあります。通常、血管壁に圧着されたストラットは被覆され、分解は組織内で起こる為に問題にはなりませんが、まれにこのようなケースがあるのです。イベント発生には拡張不足も関与していると思いますが、BRSの拡張不足の原因としては十分な圧力をかけていないことが主なものでしょうか？BRSの拡張については、圧力ではなくサイズが合っていないことで問題が起こります。サイズさえ合っていれば、高い圧力をかけても問題は起きないのです。たとえば3mmのスキャフォールドを3mm～3.5mmのNCバルーンで拡張する場合は100atmかけても問題は起きません。しかし、過拡張は問題となります。3mmのスキャフォールドを4mmのバルーンで拡張する場合、低圧でもリスクがあります。BRSは素材的にメタルステントに比べ拡張能力が少ないのです。過拡張を恐れるあまり十分な圧力をかけられなかった、これがイベント発症の大きな原因の1つである可能性があります。今までの一連のABSORB試験を振り返って得られたBRSのベネフィットは？そもそも1年で本来のベネフィットが出てくることは期待していません。現在最高レベルのDESであるXIENCEに対して1～2年で非劣性を示していることは、良好な結果だと言えるでしょう。ABSORB II、III、Japan、Chinaの4つの試験からは、直径2.5mm以下の小血管は避けたほうが良いという点、留置手技については、イメージングを活用すること、後拡張はより確実に行うことが非常に重要だという貴重な知見を得られたと思います。今後のABSORB試験について現在、TLFを主要評価項目とした3,000例登録予定の大規模試験であるABSORB IV試験が進行中で、現時点で2,400名が登録されています。初年度の登録後1年目の結果が発表されます。さらに、ABSORB IVとIIIを合わせた5,000例の大規模分析も予定しています。BRSのアドバンテージの仮説が検証できるのは、デバイスが完全になくなってからですので、10年かかるかもしれません。それもあり、ABSORB III試験は1年のデータが発表されましたが、これから5年まではブラインドです。ABSORB IVも1年のデータ以降は5年目までブラインドです。また、どちらの試験も7年のフォローアップが可能なデザインになっています。デバイスがなくなった血管とメタルフレームが残った血管を、10年、20年という長い年月が経過した多くの患者さんで比較した時に、初めて結果がわかるのだと思います。BRSはどういう患者さんに適しているとお考えですか？すべてのBRSに言えることですが、最も恩恵を受けるのは、デバイス吸収後も長期間生きる患者さん、たとえば75歳以下の患者さんだと思います。第1世代であるAbsorb BVSの場合、非複雑病変、重度石灰化がない病変、太い血管、位置としては近位から中間部の病変が、その特性から適していると思います。現在の実臨床を考えると、およそ3分の1の患者さんに適用できると考えています。ACS（急性冠症候群）病変については適していると思いますか？証明するエビデンスは揃っていませんが、肯定的な仮説はいくつかあります。ACSでは第1世代のメタルステントでは治癒が十分進まず、ストラットがむき出しのままの状態がよく見られます。第2世代では改善されたものの、まだ十分とは言えません。治癒が遅延するような病変では、完全になくなるデバイスのほうが、より良好な治癒を促進する可能性が考えられます。また、ACSでは責任病変が大きい血管で、プラークはソフトな性状であることが多く、より拡張しやすいこともBRSに有利です。実際に、STEMI（ST上昇心筋梗塞）症例でAbsorb BVSと第2世代DESを比較したTROFI II試験では、第2世代DESよりも有意にhealing scoreが改善しています。Absorb BVSが初のBRSとして登場したわけですが、このほかにはどのようなBRSが開発されていますか？ストラットの厚さを改良したデバイスが開発されています。Absorb BVSは厚さが150μmでしたが、同社の次世代のデバイスもそれ以外のメーカーの新しいBRS もほとんどが100μm程以下になっています。それにより、デリバリー性能が向上し、小血管への留置も可能となるでしょう。拡張能力も向上し、メタルステントのように+1mm、+1.5㎜の拡張も可能となっています。また、従来のBRSの欠点であった視認性の改善のため、ポリマーにヨウ素を入れ、造影で確認できる製品も開発されています。さらに、Radial Strengthを高めて内腔保持機能を向上させるために、マグネシウムのような金属を採用している製品もあります。そのほか、自己拡張機能のある製品など、進化したデバイスが数多く開発されています。BRSについて本邦の臨床医へのメッセージ※この動画はTCT2016開催前に収録したものです。講師紹介

　東京都医学総合研究所の宮下 光弘氏らのこれまでの研究では、カルボニルストレスが統合失調症と密接に関連していることが示唆されていた。内因性分泌型終末糖化物質受容体（esRAGE）は、AGER遺伝子のスプライス変異であり、RAGEの可溶性形態の1つである。esRAGEは、終末糖化産物（AGE）閉じ込めることにより、カルボニルストレスの負担を軽減するための重要な物質であると考えられている。本研究では、AGERに焦点を当て、遺伝子関連解析を行った。Biochemical and biophysical research communications誌2016年10月21日号の報告。　統合失調症患者群212例と対照群214例の比較を行った。また、患者群104例と対照群89例でのesRAGEレベルを比較し、さらに、患者群25例と対照群49例の全循環可溶性RAGE（sRAGE）の測定を行った。　主な結果は以下のとおり。・遺伝子関連研究では決定的な結果が得られなかったが、重回帰分析では、特定のハプロタイプは、完全な連鎖不平衡（r2＝1）であるrs17846798、rs2071288、63bpの欠損が示された。また、rs2070600（Gly82Ser）は、血清esRAGEレベルの著しい減少と有意に関連していた。・統合失調症患者は、対照群と比較して、esRAGEレベル（p＝0.007）とsRAGEレベル（p＝0.03）が有意に低かった。・これは、血清esRAGEレベルが、AGERで新規に同定された特定のハプロタイプにより調整され、統合失調症患者が、カルボニルストレスに対して脆弱であることが示された最初の研究である。関連医療ニュース 統合失調症の病態生理とBDNFの関連：産業医科大 統合失調症、大脳皮質下領域の新発見：東京大学 統合失調症患者の脳ゲノムを解析：新潟大学

　経静脈植込み型除細動器（TV-ICD）は、心臓突然死のリスクがある患者の予後を改善するが、合併症の問題が残っている。一方、皮下植込み型除細動器（S-ICD）は、リードに関連した合併症を克服するために開発された。これら2つのICDをめぐっては、それぞれの患者特性が異なるため、これまでの研究では臨床成績の比較が難しかった。そこで、オランダの2施設の研究グループが、プロペンシティスコアによるマッチングによって、S-ICDとTV-ICDの長期臨床成績を後ろ向きに比較検討した。Journal of the American College of Cardiology誌2016年11月号に掲載。プロペンシティスコアにより両群それぞれ140例を解析　筆者らは、オランダにおいてICDの植込みを多数実施している2施設で、S-ICDもしくはTV-ICDを植込まれた1,160例について分析した。プロペンシティスコアを用いたマッチングは、病名を含めた16項目のベースライン特性に基づいて行われ、特性が一致した両群それぞれ140例（平均年齢の中央値：41歳、四分位範囲：30～52歳、40％が女性）をペアにして比較を行った。結果の評価は、外科的処置を必要としたデバイス関連合併症、適切もしくは不適切なICDによる治療を対象として行い、5年間のKaplan Meier生存率予測が用いられた。　合併症の発症率は、S-ICDの13.7％に対して、TV-ICDでは18.0％であった（p＝0.80）。感染症の発症率は、S-ICDが4.1％だったのに対し、TV-ICDでは3.6％であった（p＝0.36）。リードに関連した合併症は、S-ICDがTV-ICDに比べて有意に少なかった（0.8％ vs.11.5％、p＝0.03）。一方、リードに関連しない合併症は、S-ICDがTV-ICDより多かった（9.9％ vs.2.2％、p＝0.047）。　抗頻拍に対するペーシング、もしくは除細動の両方を含めた適切なICDの作動については、TV-ICDで頻度が高かった（ハザード比［HR］：2.42、p＝0.01）。適切な除細動（TV-ICDのHR：1.46、p＝0.36）および不適切な除細動（TV-ICDのHR：0.85、p＝0.64）は両群で同等であった。合併症の頻度は両群で同等、ただし合併症の種類が異なる　S-ICDはリード関連の合併症を有意に減らす一方で、リードに関連しない合併症が増加した。適切および不適切な除細動は両群で同等であった。しかし、合併症の種類が異なっていた。この研究で解析された患者は比較的若く、ほかの疾患をあまり有しておらず、この結果をICDが植込まれる一般的な患者に当てはめるのは難しいと思われる。さらに、プロペンシティスコアによるマッチングでは、解析に含まれていないベースライン特性の交絡を除外することは難しい。S-ICDとTV-ICDそれぞれの長所/短所を調べるには、より大規模で多様な特性を持つ患者を含む多施設のランダム化試験が必要だとしている。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　妊娠期間中の抗レトロウイルス療法（ART）は、ジドブジン単独療法と比較してHIVの母子感染率を有意に低下させたが、母親と新生児の有害転帰リスクの増加も認められた。米国・ジョンズ・ホプキンス大学医学部のMary G. Fowler氏らが、無症候性HIV感染妊婦を対象としたThe Promoting Maternal and Infant Survival Everywhere （PROMISE）試験の結果、報告した。ARTはHIV母子感染の予防に有効であるが、妊娠の転帰に悪影響を及ぼすことが示された研究も散見される。CD4高値のHIV感染妊婦における、ジドブジン＋ネビラピン単回投与とARTの、母子感染予防効果と安全性を比較した無作為化試験は十分ではない。NEJM誌オンライン版2016年11月3日号掲載の報告。約3,400例の無症候性HIV感染妊婦で、母子感染率と母子の安全性を評価　PROMISE試験は、7ヵ国14施設において、CD4高値の無症候性HIV感染妊婦を対象に妊娠期間中のARTの有効性と安全性を検討した無作為化非盲検比較試験である。　研究グループは、妊娠14週超でCD4数350/mm3以上のHIV感染妊婦3,490例（登録時妊娠期間中央値26週［四分位範囲：21～30］、CD4数中央値530/mm3）を、ジドブジン＋ネビラピン単回投与＋出産後テノホビル・エムトリシタビン1～2週間投与群（ジドブジン単独療法群）、ジドブジン＋ラミブジン＋ロピナビル・リトナビル投与群（ジドブジン併用ART群）、テノホビル＋エムトリシタビン＋ロピナビル・リトナビル投与群（テノホビル併用ART群）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、生後1週時の新生児HIV感染および母子の安全性とし、intention-to-treat解析を実施した。ART群で有意に低下するも、低出生体重児や早産が増加　新生児HIV感染率は、ART群（両ART群の併合）でジドブジン単独療法群より有意に低下した（0.5％ vs.1.8％、絶対差：－1.3ポイント、反復信頼区間：－2.1～－0.4）。　一方、母親における有害事象（Grade2～4）の発現率は、ジドブジン単独療法群よりジドブジン併用ART群で有意に高かった（17.3％ vs. 21.1％、p＝0.008）。また、Grade2～4の血液検査異常値の発現率は、ジドブジン単独療法群よりテノホビル併用ART群で高かった（0.8％ vs.2.9％、p＝0.03）。血液検査値異常の有害事象に関して、両ART群に有意差は認められなかった（p＞0.99）。　出生時体重が2,500g未満の新生児の割合は、ジドブジン単独療法群と比較し、ジドブジン併用ART群（12.0％ vs.23.0％、p＜0.001）ならびにテノホビル併用ART群（8.9％ vs.16.9％、p＝0.004）で多く、妊娠37週未満の早産の割合もジドブジン単独療法群と比較し、ジドブジン併用ART群で多かった（13.1％ vs.20.5％、p＜0.001）。テノホビル併用ART群は、ジドブジン併用ART群と比較して妊娠34週未満の超早産率（6.0％ vs.2.6％、p＝0.04）、ならびに早期新生児死亡率（4.4％ vs. 0.6％、p＝0.001）が高かったが、ジドブジン単独療法群とは差はなかった（それぞれp＝0.10、p＝0.43）。　HIV非感染生存率は、ジドブジン併用ART群の新生児が最も高かった。　なお、WHOが推奨するART（テノホビル＋エムトリシタビン＋エファビレンツ）が本試験のレジメンより有害事象が少ないかどうかの評価はできていないことを、著者は研究の限界として挙げている。

　高リスク早期乳がん患者において、テーラードdose-dense化学療法は標準化学療法と比較して、乳がん無再発生存率を有意に改善するという結果には至らず、むしろ非血液学的毒性の頻度が高まることが示された。スウェーデン・カロリンスカ大学病院のTheodoros Foukakis氏らが、Pan-European Tailored Chemotherapy（PANTHER）試験の結果を報告した。体表面積を基に投与量を決定する標準化学療法は、患者の薬物動態・毒性・有効性の個人差が大きい。患者の状態に合わせて投与量を調整するテーラード化学療法と、投与間隔を短縮するdose-dense化学療法の組み合わせが、予後を改善できるかどうかについてはこれまで明らかになっていなかった。JAMA誌2016年11月8日号掲載の報告。約2,000例でテーラードdose-dense化学療法と標準化学療法を比較　PANTHER試験は、2007年2月20日～2011年9月14日に、スウェーデン・ドイツ・オーストリアの86施設で実施された多施設共同無作為化非盲検第III相臨床試験である。対象は、65歳以下のリンパ節非転移陽性あるいは高リスクリンパ節転移陰性乳がん術後患者2,017例で、テーラードdose-dense（dose-dense）群と標準化学療法（対照）群に1対1の割合で無作為割り付けした。　dose-dense群では、白血球最下点を基にエピルピジン（90mg/m2から開始、38～120mg/m2）＋シクロホスファミド（600mg/m2から開始、450～1,200mg/m2）を2週ごと4サイクル、その後ドセタキセル（75mg/m2から開始、60～100mg/m2）を2週ごと4サイクル投与した。対照群では、フルオロウラシル（500mg/m2）＋エピルビシン（100mg/m2）＋シクロホスファミド（500mg/m2）を3週ごと3サイクル、その後ドセタキセル（100mg/m2）を3週ごと3サイクル投与した。　主要評価項目は、乳がん無再発生存率（BCRFS）、副次評価項目は5年無イベント生存率（EFS）、遠隔無病生存率（DDFS）、全生存率（OS）、Grade3/4の有害事象発現率であった。乳がん無再発生存率はそれぞれ88.7％と85.0％で有意差なし　2,017例（dose-dense群1,006例、対照群1,011例、年齢中央値51歳、四分位範囲：45～58歳、ホルモン受容体陽性80％、リンパ節転移陽性97％）中、2,000例が1サイクル以上の治療を受けた（dose-dense群1,001例、対照群999例）。　追跡期間中央値5.3年（四分位範囲4.5～6.1年）において、乳がん再発が269件（dose-dense群118件、対照群151件）発生し、5年BCFRSはdose-dense群88.7％、対照群85.0％であった（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.61～1.01、log-rank検定のp＝0.06）。dose-dense群では対照群と比較しEFSが有意に改善した（5年EFS：86.7％ vs.82.1％、HR：0.79、95％CI：0.63～0.99、p＝0.04）。OS（5年OS：92.1％ vs.90.2％、HR：0.77、95％CI：0.57～1.05、p＝0.09）、およびDDFS（5年DDFS：89.4％ vs.86.7％、HR：0.83、95％CI：0.64～1.08、p＝0.17）は、両群で差はなかった。　Grade3/4の非血液学的有害事象の発現率は、dose-dense群52.6％、対照群36.6％であった。　著者は結果について、「追跡期間が短く、テーラード療法とdose-dense化学療法を組み合わせているため、どちらの方法による影響かを結論付けることはできない」と述べている。

　アムジェン社は2016年11月15日、冠動脈疾患（CAD）患者に対して最適用量のスタチン療法にエボロクマブ（商品名：レパーサ）を上乗せした結果、統計学的に有意なアテローム性動脈硬化の退縮が確認されたことを発表した。この第III相プラセボ対照無作為化二重盲検比較試験（GLAGOV試験）の結果は、2016年米国心臓学会議（AHA）学術集会での発表と同時に、Journal of the American Medical Association（JAMA）誌にも掲載された。　GLAGOV試験では、サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）阻害剤エボロクマブの、最適用量のスタチン療法を受けている患者に対する冠動脈のアテローム性プラーク進展への影響をベースラインおよび78週目の血管内超音波（IVUS）測定により検証した。　この試験は主要評価項目を達成し、エボロクマブの治療が、動脈血管内に占めるプラークの割合であるアテローム体積率（PAV：Percent Atheroma Volume）をベースライン時から統計学的に有意に減少することを明らかにした。　最適用量スタチン＋エボロクマブ（エボロクマブ群）ではPAVがベースラインに対し0.95％の減少が認められたが、最適用量スタチン＋プラセボ群では0.05％の増加が認められた（エボロクマブ群：p＜0.0001、プラセボ群：p＝0.78）。投与群間で統計的に有意な差が認められた（p＜0.0001）。さらに、エボロクマブ群ではプラセボ（プラセボ群）と比較し、より多くの患者でPAVの退縮が認められた（エボロクマブ群：64.3％、プラセボ群：47.3％、p＜0.0001）。　プラーク量測定のもう1つの基準である標準化した総アテローム体積（TAV：Total Atheroma Volume）の減少ついては、エボロクマブ群で平均5.8mm3、プラセボ群では0.9mm3で（エボロクマブ群：p＜0.0001、プラセボ群：p＝0.45）、2群間で統計的に有意な差が認められた（p＜0.0001）。　ベースラインでは、いずれの群でも患者の平均LDL-C値は92.5mg/dLであり、両群で98％の患者が高用量から中用量のスタチン療法を受けていた。78週間の治療期間中、エボロクマブ群のLDL-C値の時間加重平均は36.6mg/dLで、プラセボ群の93.0mg/dLと比較し59.8％の低下が認められた。78週目において、エボロクマブ群の平均LDL-C値は29mg/dLで、プラセボ群が90mg/dLを示したのに対し、ベースラインから68.0％低下を認めた。 　この試験では、安全性に関する新たな所見は認められなかった。治療中の有害事象の発現率は両群で同等であった（エボロクマブ群：67.9％、プラセボ群：79.8％）。本試験で検討された臨床的に重要な有害事象は筋肉痛（エボロクマブ群：7.0％、プラセボ群：5.8％）、新たに診断された糖尿病（エボロクマブ群：3.6％、プラセボ群：3.7％）、神経認知機能関連の事象（エボロクマブ群：1.4％、プラセボ群：1.2％）、注射部位反応（エボロクマブ群：0.4％、プラセボ群：0.0％）であった。 GLAGOV試験では結合抗体はほとんど認められず（エボロクマブ群：0.2％［1例］）、中和抗体は検出されなかった。　また、心血管イベントへの影響を評価する目的では設計されていないものの、明確に主要心血管イベントと判定された事象の発現率はエボロクマブ群で12.2％、プラセボ群で15.3％であった。判定された事象の多くは、冠動脈血行再生術（エボロクマブ群：10.3％、プラセボ群：13.6％）、心筋梗塞（エボロクマブ群：2.1％、プラセボ群：2.9％）、その他の判定された心血管イベントの発現率はいずれの治療群でも0.8％以下であった。GLAGOV試験について　GLAGOV（GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound）試験は、臨床的に冠動脈造影が必要とされている最適用量のスタチン治療中の患者968例を対象に、冠動脈疾患における動脈硬化（プラーク）に対するエボロクマブの効果を評価するため設計された。患者は、最低4週間継続して定用量のスタチン療法を受けており、LDL-C80mg/dL以上か、60～80mg/dL の場合は、1件の重要な心血管リスク要因（冠動脈以外のアテローム性血管疾患、直前2年間における心筋梗塞または不安定狭心症による入院、もしくは2型糖尿病と定義）または3件の軽微な心血管リスク要因（現在喫煙している者、高血圧、HDLコレステロール低値、若年性冠動脈疾患の家族歴、2mg/dL以上の高感度C反応性タンパク質、50歳以上の男性、55歳以上の女性）があることが要件であった。被験者は、エボロクマブ420mg月1回またはプラセボに1：1で割り付けられた。最適用量のスタチン療法の定義は、20mg/日以上相当のアトルバスタチンを投与し、ガイドラインに沿ってLDL-Cを低下させられる投与用量とした。主要評価項目は、IVUS測定による、プラセボと比較した78週目におけるPAVのベースラインからの変化率。副次的評価項目は、PAVの減少（ベースラインからのすべての減少）、78週目におけるTAVのベースラインからの変化、およびTAVの減少（ベースラインからのすべての減少）であった。（ケアネット　細田 雅之）原著論文はこちらNicholls SJ, et al.JAMA. 2016 Nov 15. [Epub ahead of print]参考アムジェン社（米国）：ニュースリリースGLAGOV試験（ClinicalTrials.gov）

　ピロリ菌に対する除菌治療において、標準的レジメとして使用されている3剤（プロトンポンプ阻害薬：PPI＋アモキシシリン：AMPC＋クラリスロマイシン：CAM）併用療法（PAC療法）の除菌率が、著明に低下していることが世界的に問題となっている。　今回の台湾からの報告では、ピロリ感染者に対する1次除菌治療として、標準的なPAC療法14日間、ビスマス併用4剤療法（ビスマス＋PPI＋メトロニダゾール：MNZ＋テトラサイクリン：TC）および非ビスマス4剤療法（PPI＋AMPC＋CAM＋MNZ）の3群で無作為化比較試験を行った結果、ビスマス併用4剤療法の除菌率がPAC療法に比べて有意に高いことが示されている。　除菌治療の有効性ないしは除菌率は、地域のCAMおよびMNZに対する耐性菌率により大きな影響を受ける。わが国の保険診療では、ピロリ感染に対する1次除菌治療としてPAC療法が承認されており、この1次治療における除菌失敗例に対する2次除菌治療として、CAMをMNZに置換したPAM療法が承認・使用されている。本邦でもCAM耐性率が30％を超え、PAC療法の除菌率が60％台に低下しているが、2次治療法であるPAM療法の除菌成功率が意外にも90％以上に保たれている。さらに、新たなPPIを用いたレジメの1次除菌率が90％以上であると報告されており、医療保険でカバーされない3次除菌治療を必要とする症例は非常に少ないのが現状である。したがって、CAM耐性による影響が世界中で危惧されているものの、わが国の臨床現場における新たな1次除菌法や2次除菌法の除菌成功率は90％以上と満足すべきものであり、さらにビスマスやTCを除菌治療に使用することは薬事承認されていない日本の医療現場に、今回の台湾からの研究結果が影響を与えることはないと思われる。

百四十五の段　80歳と盛り上がった！娘さんに付き添われて外来にやってきた高齢女性、御年80歳！御主人が亡くなってからは、1人で映画鑑賞するのが唯一の趣味なのだとか。中島「最近どんな映画を観たのですか？」患者「『シン・ゴジラ』かな」中島「面白かったですか？」患者「うーん、ちょっとね」私と同じような感想です。中島「『ハドソン川の奇跡』は面白かったですよ」患者「私も観ました！」中島「サレンバーガー機長が凄かったですね」患者「そうそう」やはり面白いと思う映画は、誰でも同じなのでしょうか。中島「日本映画でも頑張っているのもあるようですね」患者「あれね。私も観なくちゃいけないと思っているのよ」娘さん「何という映画なの、お母さん」患者、中島「『君の名は。』！」娘さんをほったらかしにして、80歳と盛り上がってどないするねん！というわけで「君の名は。」かつて一世を風靡した、1953年の映画「君の名は」と似たタイトルですが、リメイクではありません。東京の男子高校生（タキ）と岐阜の糸守町の女子高生（ミツハ）の体が、寝ている間に入れ替わってしまうというところからストーリーが始まります。やがて糸守町に隕石が落ちるということを知ったタキは、仲間とともに何とか町の人々を安全な場所に避難させようと奮闘します。しかし、誰も耳を貸してくれないうちに落下の時刻はどんどん迫ってきました。（以下、省略）ネットではいろいろな評判のある映画「君の名は。」ですが、やはり自分の目で見なくてはコメントできません。というわけで、ある休日の昼間に観てきました。「100回でも観たい！」という人もおられるようですが、私には1回で十分でした。突っ込みたくなるところは沢山ありますが、まだ観ていない人のために、良かったところだけ挙げておきます。1. 絵が凝っている何気ない日常の風景をこんなに綺麗に描写できるのか、と感心しました。これこそ、新海誠監督作品の真骨頂ですね。2. 滅びゆくものの美しさそもそも何らかの形で災害や滅亡に触れている日本映画は多いように思います。あのシン・ゴジラも例外ではありません。今回の「君の名は。」も、恋愛よりも滅亡のほうがテーマとして相応しいという気がします。滅びゆくものに美しさを見出すのが、われわれ日本人なのでしょう。3. 薄れゆく記憶寝ている間の夢の中で、男女の意識が入れ替わるという設定なのですが、本物の夢と同じように、目が覚めてからその記憶が徐々に消えていきます。いろいろな出来事がどんどん薄らいでいき、ついには大切な人の名前まで思い出せなくなる、というのが「君の名は。」というタイトルであり、ここは「うまい！」と思わされました。まだ当分は上映していそうなので、興味ある方はぜひ、御自分の目で見て下さい。最後に1句薄れゆく　記憶の中で　君の名は

　2015年3月、WHO加盟国80ヵ国と4つの国連機関を含む160人の代表が集まり、認知症に対する世界的アクションに関する第1回WHO大臣級会合が開かれた。そのなかで、さらなる研究に向けて総力結集を後押しし、認知症の世界的な負担を軽減するためのアクションの呼びかけ（Call for Action）が発表された。米国・コロンビア大学のHiral Shah氏らは、この取り組みを促進するために、Child Health and Nutrition Research Initiative法の改良バージョンを用いて、世界の代表的研究の優先順位付けを行った。The Lancet Neurology誌2016年11月号の報告。　201人の参加者から863件の研究質問を収集し、59テーマの研究手段に統合した。39ヵ国、162人の研究者、利害関係者により、5つの基準に従って匿名により採点した。　主な結果は以下のとおり。・トップ10の研究優先順位のうち6件は予防に重点が置かれていた。その他、鑑別、認知症リスク低下、デリバリー、認知症者と介護者のためのケア品質であった。・診断に関する他の優先順位は、バイオマーカー、治療法の開発、疾患メカニズムの基礎研究、一般市民の意識、認知症への理解であった。・このシステマティックな国際法により識別された研究の優先順位は、世界的な認知症研究状況との重要なギャップを特定するためにマッピングする必要がある。そのうえで、通知し、政策立案者や資金提供者に動機を与え、研究者をサポートし、認知症の世界的な負担を軽減するための研究を行う必要がある。・Global Dementia Observatoryなどの国際プラットホームを介した継続的な研究への投資と進捗状況の監理するために、WHO、WHO加盟国、一般市民社会といったすべてのステークホルダーの努力が必要である。関連医療ニュース 認知症のための学部医療教育強化 認知症の世界的トレンドはどうなっているか 認知症に進行しやすい体型は

　近年、不同視弱視や斜視弱視の治療について両眼アプローチが提唱され、小規模試験で有望との結果が示されている。それを受けて米国・メイヨークリニックのJonathan M. Holmes氏らは、大規模無作為化試験により、弱視小児の視力改善について、両眼アプローチとしてiPadを用いたゲーム療法と、従来の定時的なアイパッチ療法を比較する検討を行った。その結果、弱視眼の視力改善はいずれの療法でもみられ、とくに弱視治療歴のない年少児（5～7歳未満）で認められた。しかし主要非劣性解析の結果は、割付治療のアドヒアランスの問題などもあり、確定には至らなかった。また、事後解析では、両眼iPad治療は1日2時間のアイパッチ療法ほど弱視眼の視力改善は良好ではないことが示唆されている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2016年11月3日号掲載の報告。　研究グループは、2014年9月16日～2015年8月28日にコミュニティクリニックで、多施設共同非劣性無作為化試験を行った。試験には、斜視または不同視、もしくは両者により弱視（20/40～20/200、平均20/63）を有する5～13歳未満の小児385例が参加した。　385例は、1日1時間の両眼iPadゲーム療法を行う群（両眼群190例）、または1日2時間の両眼アイパッチ療法を行う群（パッチ群195例）に無作為に割り付けられ、それぞれ16週間治療を受けた。　主要評価項目は、ベースラインから16週時点までの弱視眼の視力の変化であった。試験期間中、4、8、12、16週時にフォローアップ受診の予定が組まれ、16週間の試験治療を完了した被験者を組み込んで修正intent-to-treat解析を行い、評価した。　主な結果は以下のとおり。・被験者385例の特性は、女児187例（48.6％）、平均年齢（SD）8.5（1.9）歳であった。・16週時点で、弱視眼視力の平均改善値は、両眼群1.05 lines（0.105 logMAR）（両側95％信頼区間[CI]：0.85～1.24）、パッチ群1.35 lines（同：1.17～1.54）であった。・補正後両群差は0.31 linesで、パッチ群を支持する結果であった。片側95％CIの上限値は0.53 linesであり、事前規定の非劣性の制限値0.5 linesを上回った。・しかしながら、両眼群に無作為化されログファイルデータが入手できたのは39/176例（22.2％）のみであり、それら被験者の両眼療法の実行率は75％超（中央値46％、四分位範囲：20～72％）であった。・より年少（5～7歳未満）で、弱視治療歴のない小児では、弱視眼の視力改善の平均値（SD）は、両眼群で2.5（1.5）lines、パッチ群2.8（0.8）linesであった。・有害事象（複眼など）はまれであり、発現頻度は両群で同程度であった。

　HIV患者に対し、HIV CD4結合部位を標的にする広域中和抗体（bNAb）「VRC01」を、抗レトロウイルス療法（ART）の中断前後に投与し受動免疫を試みた結果、中断後の血清ウイルスが再び増殖する（viral rebound）までの経過時間をわずかだが遅らせることができるが、その効果は8週時までは継続しないことが示された。米国・ペンシルベニア大学のKatharine J. Bar氏らが、患者24例を対象に2つの試験を行い明らかにした。HIVの中和抗体の発見は、HIV感染症の予防および治療における受動免疫戦略を可能とするものである。研究グループは、VRC01が安全にウイルス・リバウンドを防止または遅延できるかを調べた。NEJM誌オンライン版2016年11月9日号掲載の報告。VRC01の安全性や抗ウイルス活性などを検証　研究グループは、HIV患者24例を対象に、2つの非盲検試験「A5340」と「NIH 15-I-0140」を行った。ARTを計画的に中断し、その前後にVRC01を投与して、投与の安全性、副作用、薬物動態特性、抗ウイルス活性について検証した。ART中断4週間時点でのウイルス抑制率は有意に高率　結果、ウイルスのリバウンドは、血清VRC01濃度が50μg/mL超でも発生が認められた。ART中断からリバウンドまでの経過時間の中央値は、A5340群が4週間、NIH群が5.6週間だった。　両試験の被験者は、従来療法対照群に比べ、ART中断4週間時点でのウイルス抑制率が高かった。A5340試験では、VRC01群38％ vs.対照群13％（フィッシャー正確両側検定のp＝0.04）、NIH試験では80％ vs.13％（同p＜0.001）だった。しかし、その後ART中断8週間時点の評価では、A5340試験、NIH試験共に対照群との有意差は認められなかった。　ART実施前、ART中断前後のウイルス集団分析では、VRC01がウイルスのリバウンドを抑制し、ウイルス再発を抑制し、既存または新たな中和抵抗性ウイルス抗体の選別を促したことがわかった。　なお、被験者のうち1人が、アルコール関連の重篤な有害事象を発症したが、著者は被験者が少数であり、安全性の懸念をVRC01による受動免疫と関連づけることはできないとしている。

　可逆的経口脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH）阻害薬「BIA 10-2474」の第I相臨床試験で1日50mg、5～6日投与した結果、脳死状態を含む急性重度神経障害の発現が報告された。フランス・レンヌ大学病院のAnne Kerbrat氏らによる試験の結果で、NEJM誌2016年11月3日号で発表した。FAAH阻害薬は、動物試験では鎮痛作用や抗炎症作用が報告されており、第I相・II相の臨床試験もいくつか行われているが、有効性の検出力が低く、第III相試験には至っていなかった。BIA10-2474を、累積250～300mg投与　研究グループは、健常ボランティア84例を対象に、BIA10-2474を単回投与（0.25～100mg）と反復投与（2.5～20mgを10日間）をそれぞれ投与する連続コホート試験を行った。その結果、重度の有害事象の報告はなかった。　同グループはまた、別のコホート試験の被験者を、プラセボ（2例）またはBIA10-2474（50mg/日、連続5～6日投与、6例）に割り付け、それぞれ投与した。このうちBIA10-2474群の4例について、臨床・放射線画像データの公表に関する同意を得た。脳死状態、記憶障害、小脳症候群が残る　その結果、投与開始後5日目から、BIA10-2474群の4例中3例で、急性・急速進行性の中枢神経系障害が発現した。　主な臨床的特徴は、頭痛、小脳症候群、記憶障害、意識障害だった。　MRI検査で主に橋と海馬に微小出血や、また脳髄液信号抑制反転回復（FLAIR）法や拡散強調画像シーケンスによって、両側対称性の脳病変が認められた。　3例のうち1例は、脳死状態となった。残りの2例は、その後症状が改善したが、1例は記憶障害の症状が残り、もう1例は小脳症候群が残った。　なお、残りの1例では、いずれの症状も発現しなかった。　研究グループは、この有害な脳症候群の発生機序は不明だとしている。

　クリゾチニブ（商品名：ザーコリ）治療歴のあるALK変異陽性非小細胞肺がん（非小細胞肺がん以下、NSCLC）患者において、ALK阻害薬セリチニブ（商品名：ジカディア）が化学療法に比べ無増悪生存期間（PFS）を延長した。ASCEND-5試験の結果として欧州臨床腫瘍学会（ESMO 2016）で発表された。　ASCEND-5試験は非盲検無作為化試験。クリゾチニブ治療歴のある患者231例が、セリチニブ群または化学療法群（ペメトレキセドあるいはドセタキセル）に1：1に割り付けられた。病勢進行（PD）により化学療法が中止となった患者は、セリチニブへのクロスオーバーが許可された。　結果、PFS中央値はセリチニブ群で化学療法群に比べ有意に改善された（5.4ヵ月 vs.1.6ヵ月、p＜0.001）。客観的奏効率（ORR）も、セリチニブ群で化学療法群に比べ高かった（39.1％ vs.6.9％）。また、PDとなり化学療法が中止となった患者のうち、75例がセリチニブにクロスオーバーした。　セリチニブ投与患者の有害事象は第I、II相試験と同様であった。頻度が高かったGrade3/4の有害事象は悪心（7.8％）、嘔吐 （7.8％）、下痢（4.3％）であった。化学療法では好中球減少（15.0％）、疲労感（4.4％）、悪心（1.8％）であった。また、セリチニブ群では肺がん特異的症状および全般的健康状態などの患者報告アウトカムを有意に改善した（p＜0.05）。※患者背景：年齢中央値 54歳、治療期間（セリチニブ群 30.3週、化学療法群 6.3週）、追跡期間中央値 16.5ヵ月（ケアネット　細田 雅之）参考ESMO：プレスリリースASCEND-5試験（ClinicalTrials.gov）