【第5回】スルホニル尿素（SU）薬による治療のキホン―SU薬が第1選択薬となる典型的な症例は、どのような患者でしょうか。 直接、膵β細胞上のSU受容体に結合してインスリン分泌を促進し、血糖を低下させるSU薬は、インスリン分泌障害のある、非肥満の患者さんに適しています。古くからある薬剤で、以前は臨床現場でも多く使われていましたが、DPP-4阻害薬が登場し、さらにSGLT2阻害薬が出るなど、糖尿病治療の選択肢が増えたことで、長期にわたる治療が必要な糖尿病においては、強力な血糖降下作用を示すSU薬は、「経口血糖降下薬の最後の手段として温存しておく」という考えが徐々に広がっています。 食事・運動療法を行っても血糖コントロールが改善しない場合は、患者さんの病態（インスリン分泌能低下、インスリン抵抗性、空腹時高血糖、食後高血糖など）に合わせ、“単独で低血糖を来しにくい”、“体重増加を来さない”といった安全性の面からも使いやすい薬剤から始め、それでも空腹時血糖値が下がらないようであれば、SU薬を検討してもよいと思います。また、そのときには、“膵β細胞に十分な残存機能がある（インスリン分泌能が比較的保たれている）こと※”、また、“食事・運動療法が守られていること”が重要です。 ※空腹時血中Cペプチド（CPR）値≧0.6ng/mL、24時間尿中CPR排泄量＞20μg/日1） インスリン分泌能の評価には、血中インスリン、血中Cペプチド、尿Cペプチドがありますが、尿中Cペプチドは畜尿が必要なため、外来では用いにくい指標です。朝食前血中Cペプチドの正常値は1.0～3.5ng/mlで、0.5ng/ml以下ではインスリン依存状態と考えられます。低値であればあるほど、インスリン分泌障害が高度であり、インスリン療法が必要になります。また、この血中Cペプチドを用いたCペプチドインデックス(CPI)というものが、内因性インスリン分泌能の評価に有用な指標として使用されています。CPIの計算式は、CPI＝ [朝食前血中Cペプチド(ng/ml) / 朝食前血糖値(mg/dl)]×100 であり、CPI≦0.7ではインスリン療法が必要、CPI≧1.2では食事療法、運動療法を十分に行えば、経口薬で良好な血糖コントロールが得られるとされています2）。―長期使用による膵β細胞の疲弊、アポトーシス（二次無効）のリスクはあるのでしょうか。 SU薬を長期使用した患者さんで、膵β細胞が疲弊し、機能が低下することで、SU薬の効果が減弱し、血糖上昇を認める“二次無効”がみられることがあります。しかし、この効果減弱が、SU薬の長期使用による刺激が直接原因になっているのか、あるいは食事・運動療法の乱れによる血糖コントロール不良により、持続する高血糖が原因になっているのかを見極めることは容易ではありません。 このような状態になってしまうと、膵β細胞を休息させ、インスリン分泌能を回復させる必要があるため、インスリン治療が必要となります（糖毒性の解除）。インスリン分泌能が回復すれば、再び経口血糖降下薬による治療に戻すことができるようになる可能性もありますが、膵β細胞の機能低下程度や二次無効の期間によっては、回復が難しいこともあります。インスリン治療に対しては、患者さんにとって心理的障壁があるというだけでなく、実は医師にとっても大きな負担になることが報告されています3）。できるだけ医師、患者さんの双方で負担なく治療を続けるためにも、二次無効に至らないよう、SU薬は漫然と使用せず上手に使うことが重要です。今は、さまざまな治療薬がありますので、病態や安全性を考慮し、SU薬を使用するのであれば、他の薬剤も組み合わせ、それらの用量を調節しながら、SU薬はできるだけ低用量で維持するのがよいと思います。―低血糖を回避するためには、どのようなことに気を付ければよいでしょうか？ SU薬では低血糖に注意する必要があります。強力なインスリン分泌促進作用が長時間続くため、血糖値にかかわらず“遷延性低血糖”が問題になります。とくに肝・腎機能低下例や生理機能の低下した高齢者では注意が必要で、高齢者の場合は認知症と間違われてしまうことがあります。 もう1つ、SU薬を投与する場合に注意したいのが“夜間の無自覚性低血糖”です。第2回　薬物療法のキホン（総論）－ファーストチョイスや併用に迷っています。機序の異なる薬の使い分け・効果的な組み合わせを教えてください。でもお話ししましたが、血糖値は1日の中で常に変動しており、その変動する血糖値をならした“平均血糖”を反映しているのがHbA1cです。持続的にインスリン分泌を促進するSU薬の場合、血糖変動幅はそのままの状態で、全体を下にスライドさせるように血糖値を低下させています。SU薬単独で比較的HbA1cが低い患者さんでは、食後の血糖値は高くても、夕食前や夜間の血糖値がかなり低いためにそれらが相殺されて、見かけ上はHbA1cが低くなっているということがあります。このような患者さんでは、食後高血糖が改善されていないうえに、夜間の血糖値は低血糖域付近であったり、低血糖を起こしている可能性があります（無自覚性低血糖）。夜間に低血糖を生じている場合、悪夢をみて気分が悪くなって目が覚めたり、起床時の頭痛や就寝時の発汗、倦怠感などを訴えることがあります。 夜間の低血糖を回避するためには、SU薬単独で血糖正常化を目指さずに（7.5％以下は目指さない）、食後高血糖を改善する薬剤などを併用して血糖変動幅を縮小する、血糖コントロールが悪化した場合にも、SU薬を増量するのではなく、単独で低血糖や体重増加を来しにくい薬剤の用量を調節するなどして、“上質な”HbA1cの低下を目指すとよいでしょう。―体重増加を回避するためには、どのようなことに気を付ければよいでしょうか？ SU薬では、体重増加もしばしば問題になります。これはSU薬により空腹時血糖が下がり過ぎてしまい、空腹を感じて食べてしまうことが原因になります。前述したように、SU薬単独で治療しており、食後高血糖が改善されておらず、それを相殺するように、空腹時血糖値が低血糖傾向になっているような、見かけ上HbA1cが良好な患者さんでよくみられます。このような患者さんでは、血糖コントロールが悪化してくると、どうしても使用中のSU薬を増量したくなることもあるかと思いますが、SU薬を増量すると、ますます空腹感が強くなってしまうため、食後高血糖を改善する薬剤を追加するなどして、血糖変動幅を縮小する治療を行うとよいでしょう。1）日本糖尿病学会編・著．糖尿病治療ガイド2016-2017．文光堂；2016．2）鈴木ひかり、浦風雅春、戸邊一之. インスリン分泌能や膵島量の指標とは. 糖尿病レクチャー 1(1):69-74, 21003）Ishii H, et al. PLoS One. 2012;7:e36361.

　ベンゾジアゼピン（BDZ）による有害作用と同時に、BDZやz薬（BDZR）使用による認知・記憶への影響も知られており、高齢者に対するBDZRと認知症リスクとの関連は大きな議論を呼んでいる。コホートや保険請求データによるこれまでの研究の多くでは、BDZやBDZR使用による認知症リスク増加が示されている。これまでドイツでは、大規模な人口ベースデータセットによる分析が不足していた。ドイツ神経変性疾患センターのWilly Gomm氏らは、大規模なドイツ保険請求データセットを用いて、定期的なBDZR使用と認知症事象との関連を評価した。Journal of Alzheimer's disease誌2016年9月6日号の報告。　2004～11年の長期的なドイツ公的医療保険データを用いて、ケースコントロールデザインによるBDZR使用（非BDZR使用に対する）と認知症事象との関連を分析した。ベースライン時に認知症でなかった60歳以上の患者を調査した。潜在的な原発性バイアスに対応するため、BDZR処方と認知症診断との間に遅延時間を設けた。オッズ比は、条件付きロジスティック回帰分析により算出し、併存疾患や多剤併用などの潜在的な交絡因子を調整した。　主な結果は以下のとおり。・BDZRの定期的な使用は、60歳以上の患者において認知症事象の有意な増加と関連が認められた（調整OR：1.21、95％CI：1.13～1.29）。・その関連は、短時間作用型よりも長時間作用型で少し強かった。・高曝露と認知症リスク増加の傾向が認められた。　著者らは「高齢者の認知症予防に対し、BDZRの使用制限が寄与すると考えられる」としている。関連医療ニュース 長期ベンゾジアゼピン使用は認知症発症に影響するか 不適切なベンゾジアゼピン処方、どうやって検出する ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は

　日本人の2型糖尿病患者において、プロトンポンプ阻害薬（PPI）やH2受容体拮抗薬（H2RA）の使用に関係なく、若年が独立して胃食道逆流症（GERD）に関連する可能性が示唆された。愛媛県内の関連病院による多施設共同研究である道後Studyにおける解析を愛媛大学の池田 宜央氏らが報告した。Digestive diseases and sciences誌オンライン版2016年9月22日号に掲載。　日本人の2型糖尿病患者における年齢とGERDの関連についてのエビデンスは少ない。今回の多施設横断研究では、被験者を年齢に応じて、19歳以上56歳未満、56歳以上64歳未満、64歳以上71歳未満、71歳以上89歳未満の四分位に分割して比較した。GERDは、Carlsson-Dentの自己記入式質問票（QUEST）でスコア4以上と定義した。　主な結果は以下のとおり。・GERD有病率は31.5％であった。・若年であることは、独立してGERDの高い有病率と関連していた。GERDの調整オッズ比（95％信頼区間）は、56歳未満、56歳以上64歳未満、64歳以上71歳未満、71歳以上でそれぞれ、3.73（2.16～6.53）、1.98（1.21～3.27）、1.66（1.05～2.68）、1.00（基準）であった（傾向のp＝0.001）。・PPIまたはH2RAを使用している201例において、56歳未満は独立してGERDと相関していた。調整ORは5.68（1.55～22.18）（傾向のp＝0.02）であった。

　乳児食として、早期に卵およびピーナッツを導入すると、これらのアレルゲン食品によるアレルギー性疾患のリスクが低減することが、英国インペリアル・カレッジ・ロンドンのDespo Ierodiakonou氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2016年9月20日号に掲載された。アレルゲン食品の導入時期が、アレルギー性疾患や自己免疫疾患のリスクに及ぼす影響への関心が高まっている。乳児食のガイドラインは、両親にアレルゲン食品の導入を遅らせることを推奨しなくなっているが、多くの場合、早期の導入を勧めてもおらず、最近の6つのアレルゲン食品の早期導入の無作為化試験（EAT試験）では、いずれの食品でも予防効果は認められていない。導入時期の影響をメタ解析で評価　研究グループは、アレルギー性疾患および自己免疫疾患のリスクに及ぼすアレルゲン食品の導入時期の影響を評価するために、文献を系統的にレビューし、メタ解析を行った（英国食品基準庁の助成による）。　医学データベース（MEDLINE、EMBASE、Web of Science、CENTRAL、LILACS）を用いて、1946年1月～2016年3月までに報告された文献を検索した。　生後1年以内の乳児において、アレルゲン食品（牛乳、卵、魚類、甲殻類、ナッツ類［tree nuts］、小麦、ピーナッツ、大豆）の導入時期を検討し、アレルギー性疾患や自己免疫疾患、アレルギー感作との関連について報告した介入試験および観察試験を対象とした。　主要評価項目は、喘鳴、湿疹、アレルギー性鼻炎、食品アレルギー、アレルギー感作、1型糖尿病、セリアック病、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患、若年性関節リウマチであった。エビデンスレベルは低いが、魚類の早期導入が鼻炎を抑制　146試験の204編の論文が解析に含まれた。介入試験のうち、24件（39論文、1万3,298例）がアレルギー性疾患、5件（6論文、5,623例）は自己免疫疾患に関するものであった。また、観察試験のうち、69件（90論文、14万2,103例）がアレルギー性疾患、48件（69論文、6万3,576例）は自己免疫疾患に関するものだった。　日本の研究を含む5試験（1,915例）のメタ解析では、乳児食に早期（生後4～6ヵ月時）に卵を導入した乳児は、これより遅い時期に導入した乳児に比べ卵アレルギーのリスクが低いことを示す、確実性が中等度のエビデンス（moderate-certainty evidence）が得られた（率比[RR]：0.56、95％信頼区間[CI]：0.36～0.87、I2＝36％、p＝0.009）。　卵アレルギーの発生率が5.4％の集団における絶対リスク減少率は、1,000人当たり24例（95％CI：7～35）であった。　また、2試験（1,550例）のメタ解析では、早期（生後4～11ヵ月時）にピーナッツを導入した乳児は、これより遅い時期に導入した場合に比べピーナッツアレルギーのリスクが低いことを示す、確実性が中等度のエビデンスが得られた（RR：0.29、95％CI：0.11～0.74、I2＝66％、p＝0.009）。　ピーナッツアレルギーの発生率が2.5％の集団における絶対リスク減少率は、1,000人当たり18例（95％CI：6～22）だった。　エビデンスの確実性は、効果の推定値の不正確性および試験の集団や介入の間接性によって、低下した。卵およびピーナッツの導入時期は、他の食品に対するアレルギーのリスクとは関連しなかった。　一方、早期の魚類導入のアレルギー感作および鼻炎の低減との関連を示す、確実性が非常に低い～低いエビデンスが確認された。グルテンの導入時期とセリアック病のリスク、アレルゲン食品の導入時期と他のアウトカムは、いずれも関連がないことを示す、確実性の高いエビデンスが得られた。　著者は、「これらの知見は、各試験の限界との関連を考慮して解釈すべきである」と指摘している。

　抗TNF薬の効果が不十分な関節リウマチ患者の治療では、TNF以外を標的とする生物学的製剤のほうが、他のTNF薬による治療よりも有効性が高いことが、フランス・ストラスブール大学病院のJacques-Eric Gottenberg氏らが行ったROC試験で明らかとなった。研究の成果は、JAMA誌2016年9月20日号に掲載された。腫瘍壊死因子α（TNF-α）阻害薬は、メトトレキサートの効果が十分でない関節リウマチ患者のQOLを改善するが、約3分の1の患者は疾患活動性が持続し、効果は不十分とされる。これらの患者の治療選択肢の指針は確立されていない。治療医が薬剤を選択するプラグマティックな無作為化試験　ROC（Rotation or Change）は、TNF-α阻害薬の効果が不十分な関節リウマチ患者において、TNF以外を標的とする生物学的製剤と、他の抗TNF薬の有効性を比較するプラグマティックな非盲検無作為化試験（フランス保健省の助成による）。　患者登録は、2009年12月～2012年8月にフランスの47施設で行われた。対象は、年齢18歳以上、びらんを認め、疾患活動性スコア（DAS28-ESR）が≧3.2（範囲：0～9.3）であり、抗TNF薬の効果が十分でない関節リウマチ患者であった。　被験者は、TNF以外を標的とする生物学的製剤（non-TNF）に切り換える群または前治療薬とは異なる抗TNF薬（2nd anti-TNF）を投与する群に無作為に割り付けられ、52週の治療が行われた。　non-TNF群の薬剤は、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブであり、2nd anti-TNF群にはアダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブが含まれた。各群の薬剤の選択は、治療医の裁量とした。　主要評価項目は、24週時の欧州リウマチ学会議（EULAR）の反応基準で良好（good：DAS28-ESRが1.2以上低下し、3.2以下となる）または中等度（moderate：同0.6以上低下し、5.1以下となる）の達成率であった。主要評価項目：69 vs.52％、他の抗TNF薬も約半数に有効　300例が登録された。両群に150例ずつが割り付けられ、146例ずつが解析の対象となった。ベースラインの平均年齢は57.1歳（SD 12.2）、女性が83.2％を占めた。　罹病期間中央値は10.0年（IQR：4.0～18.0）、合成DMARDの前投与数中央値は2.0（IQR：1.0～3.0）であり、DAS28-ESRは5.1（SD 1.1）、健康評価質問票（HAQ）の機能障害スコアは1.3（SD 0.6）であった。　24週時のEULAR反応基準で良好/中等度の達成率は、non-TNF群が69％（101/146例）であり、2nd anti-TNF群の52％（76/146例）に比べ有意に優れた（欠測値データ補完［各群4例ずつ］によるオッズ比[OR]：2.06、95％信頼区間[CI]：1.27～3.37、p＝0.004、絶対差：17.2％、95％CI：6.2～28.2％）。　24週時のDAS28-ESRのベースラインからの変化の平均値は、non-TNF群が2nd anti-TNF群よりも大きく（補正平均差：－0.43、95％CI：－0.72～－0.14、p＝0.004）、12週時（－0.40、－0.70～－0.10、p＝0.008）、52週時（－0.38、－0.69～－0.08、p＝0.01）にも有意差が認められた。　低疾患活動性（DAS28-ESR＜3.2）の達成率は、24週時（45 vs.28％、OR：2.09、95％CI：1.27～3.43、p＝0.004）、52週時（41 vs.23％、2.26、1.33～3.86、p＝0.003）とも、non-TNF群が2nd anti-TNF群に比べ良好であった。　また、寛解（DAS28-ESR＜2.6）の達成率も、non-TNF群が2nd anti-TNF群よりも優れた（12週時：p＝0.02、52週時：p＝0.008）。一方、HAQには両群間に有意な差はなかった（12週時：p＝0.09、24週時：p＝0.44、52週時：p＝0.75）。　重篤な有害事象は、non-TNF群が16例（11％）に18件、2nd anti-TNF群は8例（5％）に13件発現した。重篤な感染症は、両群とも7例（5％）に認められた。　著者は、「治療効果はnon-TNF群のほうが高かったが、2nd anti-TNF群でも約半数の患者で臨床的改善効果が得られた」としている。

禁煙がうまくいかないときのチェックポイント確認しよう ５つの E① ENVIRONMENT（環境）環境（Environment）を整えよう 灰皿が置きっぱなし ライターがいつでも使える 手の届く所にタバコがある……これではうまくいかないのが当たり前ですまずは身の回りからタバコに関連したものを遠ざけて吸いにくい環境をつくってみましょう！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.

　小児や青年期に対する抗精神病薬の使用は増加しており、適応外での使用が懸念される。ノルウェー・Diakonhjemmet HospitalのRagnar Nesvag氏らは、国内の0～18歳の男女に処方された抗精神病薬について、使用薬剤と精神障害の診断に関して調査を行った。European neuropsychopharmacology誌2016年9月号の報告。　国民健康レジストリデータより、2010年の処方薬データおよび2008～12年の精神障害の診断データを用いて、抗精神病薬の使用率、使用薬剤、精神障害の診断、性別における診断カテゴリごとの使用薬剤を調査した。　主な結果は以下のとおり。・2010年のノルウェーの小児、青年期に対する抗精神病薬処方率は0.18％（男児：0.23％、女児：0.13％）であった。・男女ともに、リスペリドンが最も処方されていた（男児：57.4％、女児：32.3％）。2番目に多かった薬剤は、男児はアリピプラゾール（19.4％）、女児はクエチアピン（27.4％）であった。・主な精神障害の診断は、男児では、多動（49.9％）、自閉症スペクトラム障害（27.1％）、女児では、不安障害（41.5％）、うつ病（33.6％）であった。・統合失調症様精神障害の診断は、男児11.1％、女児18.2％であった。・リスペリドン処方男児の56.9％、アリピプラゾール処方男児の52.4％は、多動性障害と診断されていた。・クエチアピン処方女児の57.1％は不安障害、52.4％はうつ病と診断されていた。・抗精神病薬が処方されている小児および青年の主な診断は、非精神病性精神障害（男児では多動性障害、女児では不安障害やうつ病）であった。関連医療ニュース 小児への抗精神病薬使用で推奨される血糖検査、その実施率は 小児に対するLAI治療、その安全性は 第2世代抗精神病薬、小児患者の至適治療域を模索

　心血管リスクが高い2型糖尿病患者において、プラセボと比較しsemaglutideの投与により心血管死・非致死性心筋梗塞・非致死性脳卒中の発生リスクが26％有意に低下し、プラセボに対するsemaglutideの非劣性が確認された。米国・Research Medical CenterのSteven P. Marso氏らが「SUSTAIN-6試験」の結果、報告した。規制ガイダンスの規定によりすべての新規糖尿病治療薬は心血管系への安全性を立証する必要があるが、約1週間という長い半減期を持つGLP-1受容体作動薬semaglutideの心血管への影響はこれまで不明であった。NEJM誌オンライン版2016年9月15日号掲載の報告。心血管リスクの高い2型糖尿病患者3,297例を対象、プラセボと比較　SUSTAIN-6試験は、semaglutideの心血管安全性を評価する二重盲検無作為化比較対照並行群間試験で、20ヵ国230施設にて実施された。　対象は、50歳以上で心血管疾患（CVD）の既往のある慢性心不全または慢性腎疾患（CKD）ステージ3以上、または60歳以上で1つ以上の心血管リスク因子を有する、HbA1c 7.0％以上の2型糖尿病患者3,297例で、2013年2月～12月に、semaglutide（0.5mgまたは1.0mg）週1回皮下投与を標準治療（運動・食事療法、経口血糖降下薬、心血管系治療薬）に追加する群（semaglutide 0.5mg/週群および1.0mg/週群）と、プラセボ群（プラセボ0.5mg/週群および1.0mg/週群）に1対1対1対1の割合で無作為に割り付けた。治療期間は104週間、追跡期間は5週間であった。　主要評価項目は、心血管複合イベント（心血管死・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中）の初回発生で、プラセボに対するsemaglutideの非劣性マージンは、ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）の上限1.8とした。心血管複合イベントのリスクは26％、非致死的脳卒中リスクは39％、有意に低下　観察期間中央値は2.1年で、ベースライン時の、2型糖尿病平均罹患期間は13.9年、HbA1c平均値は8.7％、2,735例（83.0％）がCVDまたはCKDの既往があった。　心血管複合イベントは、semaglutide群で1,648例中108例（6.6％）、プラセボ群1,649例中146例（8.9％）に発生した（HR：0.74、95％CI：0.58～0.95、非劣性p＜0.001）。非致死的心筋梗塞の発症率はそれぞれ2.9％および3.9％（HR：0.74、95％CI：0.51～1.08、p＝0.12）、非致死的脳卒中は1.6％および2.7％（HR：0.61、95％CI：0.38～0.99、p＝0.04）であった。また、心血管死亡率はsemaglutide群2.7％、プラセボ群2.8％であり、両群で類似していた。　新規腎症発症または悪化率はsemaglutide群で低下したが、網膜症関連合併症（硝子体出血、失明、硝子体内注射または光凝固術などの治療を要する状態）は有意に高値であった（HR：1.76、95％CI：1.11～2.78、p＝0.02）。semaglutide群では有害事象による投与中止（多くは胃腸障害）が多かったが、重篤な有害事象はみられなかった。　なお著者は、研究の限界として「他の患者集団や治療期間がより長期的になった場合にも今回の結果が当てはまるかどうかは不明で、semaglutide群で確認された血糖値の低下がどの程度心血管イベントの抑制に寄与しているかも不明である」と述べている。

　包括支払制度（Bundled Payments for Care Improvement：BPCI）導入後最初の21ヵ月間において、下肢関節置換術に関するメディケア（高齢者および障害者向け公的医療保険）の支払い額は、対照病院との比較でBPCI参加病院で低下したが、医療の質に重要な変化はなかったことが示された。BPCIとは、エピソードごとに一連の医療行為（episode of care）として提供されるすべての治療やサービスの診療報酬を一括して支払う方法で、メディケア・メディケイドサービスセンター（CMS）の自発的イニシアチブである。下肢関節置換術は、メディケア受給者で最も一般的な手術であることから、米国・Lewin GroupのLaura A. Dummit氏らは、BPCIの導入で医療の質を低下させることなく費用を削減できるかどうかを評価し、報告した。JAMA誌2016年9月27日号（オンライン版2016年9月19日号）掲載の報告。BPCI参加病院 vs.対照病院で検討　研究グループは、ベースライン期間（2011年10月～2012年9月）と介入期間21ヵ月（2013年10月～2015年6月）における下肢関節置換術を受けたメディケア受給者のアウトカムを、BPCI参加病院176施設およびマッチングした対照病院とで比較した。　主要評価項目は、入院期間中および退院後90日間における標準化メディケア支払い額、サービス利用および医療の質（計画外の再入院率、救急部受診率、死亡率）とした。　下肢関節置換術を施行した患者数は、BPCI参加病院ではベースライン期間中は2万9,441例、介入期間中は3万1,700例（平均年齢±SD：74.1±8.89歳、女性65.2％）、対照病院ではそれぞれ2万9,440例（768施設）および3万1,696例（841施設）（74.1±8.92歳、女性64.9％）であった。メディケア支払い額は約1,166ドル減少、医療の質に差はなし　平均メディケア支払い額は、BPCI参加施設でベースライン期間3万551ドル（95％CI：3万201～3万901）から介入期間2万7,265ドル（同：2万6,838～2万7,692）へと、3,286ドル減少した。対照施設は、それぞれ3万57ドル（2万9,765～3万350）から2万7,938ドル（2万7,639～2万8,237）へと、2,119ドルの減少であった。メディケア支払い額は、主に回復期ケア施設の利用減少により、対照群よりBPCI群で約1,166ドル有意に多く減少した。　　退院後30日における予定外再入院率（－0.1％、95％CI：－0.6～0.4％）、退院後90日間における予定外再入院率（－0.4％、95％CI：－1.1～0.3％）、退院後30日救急部門受診率（－0.1％、95％CI：－0.7～0.5％）、退院後90日救急部門受診率（0.2％、95％CI：－0.6～1.0％）、退院後30日死亡率（－0.1％、95％CI：－0.3～0.2％）、退院後90日死亡率（－0.0％、95％CI：－0.3～0.3％）など、診療報酬請求データを基にした医療の質の評価に、統計的な差は認められなかった。　著者は今後の課題として、他の治療や、より長期間の追跡調査で評価する必要があると指摘している。

百三十八の段　シン・ゴジラを観たいろいろと話題になる「シン・ゴジラ」を観て来ました。最初にお断りです。エンドロールに私の名前が出てきますが、残念ながら同姓同名の別人です。自分で自分の名前を見つけ、他の人からも指摘されてびっくりしましたが、実は別人でした。さて、肝心の内容のほうですが、正直言って微妙です。ハリウッド映画を観たときのように、文句なしに面白かったとか余韻があったとか、そんなことはまったくありませんでした。子供の頃に観たゴジラのほうが泣きそうなくらい怖かったです。私にとって印象的だった場面を挙げるとするならば、海から東京に上陸した巨大生物（ゴジラの第二形態）を前に右往左往する対策会議のところです。この巨大生物が何故出現し、何処から来たのか、ということを皆が議論しているときに、発言を求められた官僚の1人が、こう言います。「この巨大生物を害獣とみなした場合、原因はなんであれ対策は4つしかありません。すなわち静観、捕獲、駆除、排除です。排除というのは東京湾の外に出ていってもらうということを意味します」記憶に頼って書いているので違っているかもしれませんが、御容赦ください。この発言は事の本質をよく捉えています。巨大生物を目の前にして大切なのは、これをどうするかであって、何故出現したのかはどうでもいいわけです。にもかかわらず、つい人は「何故？」「何処から？」にこだわってしまいがちです。このあたり、日常診療でも似たような場面に出くわします。頭を動かすたびに目の回る良性発作性頭位変換めまいの場合、つい患者さんは「何でこんなことに？」などと仰るわけです。ここで、「耳の奥にある三半規管のうちの後半規管に耳石が迷入して……」などとクソ真面目に説明しても、理解されるどころか余計に相手を混乱させてしまいます。シン・ゴジラに倣って言うなら、「対策は2つしかありません。すなわち、静観もしくは耳石置換法です」といったところでしょう。そして、「治療しなくても1週間すれば自然に軽快します」と言って患者さんに安心してもらえばそれでOKですね。ということで最後に1句シン・ゴジラ　対策4つ　さあ決断

　てんかん患者におけるエピソード記憶機能障害が、てんかん発症時期が早期（小児期、思春期）かまたは後期（成人期）かで異なるのかを明らかにするため、オーストラリア・メルボルン大学のGenevieve Rayner氏らが検討を行った。Neurology誌オンライン版2016年9月16日号の報告。　焦点てんかん患者92例と健常対照者74例について認知および精神機能を比較した。エピソード記憶障害の予測因子は、早期発症患者47例と遅発性患者45例で対比した。　主な結果は以下のとおり。・全体的に、てんかん患者においてセマンティックおよびエピソード記憶の有意な悪化が認められ、うつ症状およびうつ病が高率で認められた。・早期発症てんかん患者におけるエピソード記憶の減少は、発症の低年齢や頻繁な発作と関連し、ワーキングメモリを減少させた。・対照的に、遅発性てんかん患者は、エピソード情報のリコールが困難であり、うつ病やMRIで同定された病変の存在と関連付けられた。　著者らは「本研究により、焦点てんかん患者の記憶障害は、てんかん発症時期により異なることが明らかとなった。神経生物学的要因の強さは、早期発症てんかん患者のエピソード記憶減少には、生物学的要因が関連するが、遅発性てんかん患者にみられる障害は、心理的不適応が関連する。認知機能障害の個別の予測因子を明確にするために、臨床的特徴に応じた患者の細分化が必要である」としている。関連医療ニュース てんかん重積状態に対するアプローチは てんかん患者の性的問題の現状 高齢者焦点てんかん、治療継続率が高い薬剤は

　視力障害と認知障害は共に高齢者のQOLを左右する重要な問題であるが、両者には関連があるのだろうか。奈良県立医科大学眼科学教室の峯 正志氏らは、奈良県在住の65歳以上の高齢者を対象としたコホート研究「藤原京スタディ」を行い、認知障害は視力障害と有意に関連していることを明らかにした。著者は、「認知障害のリスクを減らすためには良好な視力を維持することが重要である」とまとめている。BioResearch Open Access誌2016年8月1日号掲載の報告。　藤原京スタディは、2007年に初回健康調査が実施された後、年1回のアンケート調査と5年ごとの追跡検診が予定されているが、眼科検診は2012年に初めて実施された。　今回研究グループは、眼科検診と認知機能検査（Mini Mental State Examination：MMSE）の両方を受けた68歳以上の計2,818例（平均76.3±4.8歳）について解析した。評価に際して、軽度視力障害は最高矯正視力（BCVA）が0.2logMAR超、認知障害はMMSEが23ポイント以下と定義した。　主な結果は以下のとおり。・左右眼の良いほうの平均BCVAは－0.02±0.13logMARで、軽度視力障害ありに分類されたのは6.6％であった。・平均MMSEスコアは27.3±2.3で、5.7％が認知障害ありと判定された。・認知障害または視力障害を有する人の割合は年齢に伴って増加し、視力とMMSEとの間に有意な関連が認められた（r＝－0.10、p＜0.0001）。・軽度視力障害を有する人は、有さない人と比較して、認知障害を有するリスクが2.4倍高かった（年齢、性別および教育期間で補正後のオッズ比：2.4、95％信頼区間[CI]：1.5～3.8、p＜0.001）。

　心不全や左心室機能不全を認めない急性心筋梗塞の患者に対し、入院後48時間以内にβ遮断薬の投与を始めることで、30日死亡リスクは半分以下に減少することが示された。一方で、退院時のβ遮断薬服用は1年死亡リスクの低減にはつながらず、1年後のβ遮断薬服用も5年死亡リスクの低減効果はないことも明らかになった。フランス・Georges Pompidou European HospitalのEtienne Puymirat氏らが、患者2,679例について行った前向きコホート試験の結果明らかにしたもので、BMJ誌2016年9月20日号で発表した。フランス国内223ヵ所の医療センターで2,679例を追跡　研究グループは、2005年末時点の急性ST上昇・非ST上昇型心筋梗塞の全仏レジストリを基に、フランス国内223ヵ所の医療センターで治療を受け、心不全や左心室機能不全の認められない2,679例の急性心筋梗塞患者について、前向きコホート試験を行った。　早期（入院48時間以内）のβ遮断薬投与開始と30日死亡率、退院時β遮断薬投与の有無と1年死亡率、1年時点のβ遮断薬投与の有無と5年死亡率の関連について、それぞれ検証を行った。1年時点スタチン継続投与は5年死亡リスクを半減　早期にβ遮断薬の投与を開始した人の割合は、77％（2,679例中2,050例）、退院時に処方されていた人の割合は80％（2,217例中1,783例）、1年時点で服用していた人の割合は89％（1,383例中1,230例）だった。　30日死亡率についてみると、β遮断薬の早期投与は、同発症率を半分以下に低減した（補正後ハザード比：0.46、95％信頼区間[CI]：0.26～0.82）。　一方、退院時にβ遮断薬を処方された人の、そうでない人に対する1年死亡率の補正後ハザード比は、0.77（95％CI：0.46～1.30）で有意な低下は認められなかった。また、1年時点のβ遮断薬服用についても、5年死亡率の低下にはつながっていなかった（補正後ハザード比：1.19、95％CI：0.65～2.18）。傾向スコア分析および感度解析でも、同様の結果が示された。　なお、1年時点でスタチンを継続投与していた人は、そうでない人に比べ、5年死亡率が半分以下に減少した（補正後ハザード比：0.42、95％CI：0.25～0.72）。

　閉経後骨粗鬆症の女性に対し、モノクローナル抗体romosozumabの月1回投与は、1年時点の椎体骨折リスクを7割超低減し、臨床骨折リスクについても3割超の低減が認められたことが報告された。米国ヘレン・ヘイズ病院のF. Cosman氏らが、7,180例の閉経後女性を対象に行った第III相国際共同無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果で、これまでの検討で、romosozumabはスクレロスチンに結合し、骨形成を増強し、骨吸収を減少することが示されていた。NEJM誌オンライン版2016年9月18日号掲載の報告。13～24ヵ月はデノスマブを6ヵ月ごとに投与　試験は、股関節全体または大腿骨頚部のTスコアが－2.5～－3.5の、閉経後女性7,180例を集めて行われ、閉経後骨粗鬆症の女性に対するromosozumabの有効性と安全性を評価した。　被験者を無作為に2群に分け、一方の群にはromosozumab（210mg/月）を、もう一方の群にはプラセボを12ヵ月にわたり皮下投与。その後の12ヵ月は、両群ともにデノスマブ（60mg/回）を6ヵ月に1回の頻度で皮下投与した。　主要評価項目は、12ヵ月、24ヵ月時点での新規椎体骨折の累積発生率。副次的評価項目は、非椎体骨折と症候性椎体骨折の複合エンドポイントなどだった。2年椎体骨折リスクも75％低減　結果、12ヵ月時点の椎体骨折発生率は、プラセボ群1.8％（3,322例中59例）だったのに対し、romosozumab群は0.5％（3,321例中16例）と、7割超の有意な減少が認められた（リスク低下率73％、p＜0.001）。臨床骨折発生率は、プラセボ群が2.5％（3,591例中90例）に対し、romosozumab群は1.6％（3,589例中58例）だった（リスク低下率36％、p＝0.008）。　また、24ヵ月時点の椎体骨折発生率についても、プラセボ群が2.5％（3,327例中84例）に対し、romosozumab群は0.6％（3,325例中21例）と、大幅に減少した（リスク低下率75％、p＜0.001）。　なお、骨化過剰症、心血管イベント、変形性関節症、がんの発生率は、両群で均衡していた。また、romosozumab群で非定型大腿骨骨折1例、顎骨壊死2例が報告された。

　日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社（本社：東京都品川区、代表取締役社長：青野吉晃）は、2016年9月28日、直接トロンビン阻害剤ダビガトラン（商品名：プラザキサ）の特異的中和剤であるイダルシズマブ（遺伝子組換え）（商品名：プリズバインド）の製造販売承認を取得したことを発表した。直接トロンビン阻害剤やXa因子阻害剤などの直接作用型経口抗凝固薬（DOAC：Direct oral anticoagulant）に対する特異的中和剤の製造販売承認取得は日本初である。なお、米国と欧州では昨年、承認を取得している。　イダルシズマブは、頻度は非常に低いものの、ダビガトラン服用中に生命を脅かす出血または止血困難な出血の発現時や、重大な出血が予想される緊急を要する手術または処置の施行時において、ダビガトランの抗凝固作用を迅速に中和する必要がある場合に使用される。イダルシズマブはヒト化抗体フラグメントで、ダビガトランに特異的に結合し、凝固カスケードを妨げることなく抗凝固作用を中和する。効能・効果以下の状況におけるダビガトランの抗凝固作用の中和・生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時・重大な出血が予想される緊急を要する手術又は処置の施行時用法・用量通常、成人にはイダルシズマブ（遺伝子組換え）として1回5g（1バイアル2.5g/50mLを2バイアル）を点滴静注又は急速静注する。ただし、点滴静注の場合は1バイアルにつき5〜10分かけて投与すること。日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社のプレスリリースはこちら

　MSD株式会社（本社：東京都千代田区、社長：ヤニー・ウェストハイゼン、以下MSD）は2016年9月28日、根治切除不能な悪性黒色腫に対して、ヒト化抗ヒトPD-1モノクローナル抗体（抗PD-1抗体）ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）（商品名：キイトルーダ点滴静注20mgおよび100mg）の製造販売承認を取得した。　ペムブロリズマブは、T細胞に主に発現する受容体であるPD-1と、腫瘍細胞に発現するリガンドPD-L1およびPD-L2の相互作用を阻害するヒト化モノクローナル抗体。PD-1受容体に結合して受容体とリガンドとの相互作用を阻害することによって、抗腫瘍免疫応答を含むPD-1経路を介する免疫応答の阻害を解除する。　ペムブロリズマブは、米国を含む50ヵ国以上で悪性黒色腫における承認を取得しており、米国では非小細胞肺がん、頭頸部がんの適応においても承認されている。国内においては、膀胱がん、肺がん、乳がん、大腸がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、肝がん、卵巣がん、前立腺がんなどを対象とした後期臨床試験が進行中。2015年10月27日には、治癒切除不能な進行・再発の胃がんに対する効能・効果について、厚生労働省から『先駆け審査指定制度』施行後初めての対象品目の1つに指定され、2016年2月29日には、切除不能な進行または再発の非小細胞肺がんを効能・効果として承認申請を行っている。　ペムブロリズマブの製造販売はMSDが行い、大鵬薬品工業株式会社と共同してプロモーションを行う。効能・効果根治切除不能な悪性黒色腫用法・用量通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回2mg/kg（体重）を3週間間隔で30分間かけて点滴静注する。MSD株式会社のニュースリリースはこちら

　本論文は、原発性胆汁性胆管炎（従来の病名：原発性胆汁性肝硬変）に対するオベチコール酸の効果を、二重盲検でプラセボを対照群とした12ヵ月間の第III相試験で検討した結果の報告である。　オベチコール酸は、Farnesoid X核内受容体の作動薬である。ウルソデオキシコール酸（UDCA）が十分な効果を示さなかった、あるいは、UDCAの副作用のために内服できなかった217例をランダムに3群に割り付けた。（1）オベチコール酸の容量10mg（10mg群）、（2） オベチコール酸を5mgで開始し可能であれば10mgまで増量する群（5～10mg群）、（3） プラセボ群の3群である。　Primary endpoiont（主要評価項目）は、ALP（アルカリホスファターゼ）値が基準値上限の1.67倍未満で、基礎値の少なくとも15％以上の低下、総ビリルビン値の正常化とした。　オベチコール酸またはプラセボを内服した216例のうち、93％が背景の治療としてUDCAを内服していた。結果としてのPrimary endpointは、5～10mg群で46％、10mg群で47％で達成され、プラセボ群（10％）と比較して有意に高かった(p＜0.001）。5～10mg群と10mg群において、プラセボ群と比較して、ALP値の大きな低下（最小二乗平均：－113U/L、－130U/L vs.－14U/L；p＜0.001）、および、総ビリルビン値の大きな低下（－0.02 mg/dL、－0.05 mg/dL vs.0.12mg/dL；p＜0.001）が認められた。一方、瘙痒感は、オベチコール酸群においてプラセボ群と比べて出現の頻度が高かった（5～10mg群で56％、10mg群で68％ vs.プラセボ群で38％）。重篤な有害事象の頻度は、5～10mg群で16％、10mg群で11％、プラセボ群で4％であった。　結論として、原発性胆汁性胆管炎における12ヵ月間のオベチコール酸のUDCAとの併用、あるいは、単独投与により、ALP値および総ビリルビン値の低下がプラセボ群と比べて有意に大きかった。一方で、有害事象の頻度は、オベチコール酸群において多かった。　わが国における原発性胆汁性胆管炎の治療は、UDCAを中心として、さらに、ベザフィブラートや茵陳蒿湯などが用いられている。将来、オベチコール酸も治療薬の１つとなる可能性があると考える。

第9回　弁当で上手にカロリー調整する方法【TIPS編】

　感情の調整に対して、長鎖n-3、n-6系多価不飽和脂肪酸（LC n-3/n-6 PUFA）は重要な役割を担っている。以前の著者らの研究では、LC n-3 PUFAが豊富な魚類の消費量とうつ病へのレジリエンス（逆境に直面してストレスに対処する能力）との関連が報告されていた。魚類の高摂取は日本の伝統的な食事パターンであるが、現在の日本人の食事パターンは西欧化している。西洋食は、一般的に揚げ物に使用される植物油によるLC n-6 PUFAを多く含有し、うつ病リスクと関連する。日本医科大学 多摩永山病院の吉川 栄省氏らは、揚げ物の消費量とうつ病へのレジリエンスとの関連を検討した。Lipids in health and disease誌2016年9月15日号の報告。　対象は、日本企業に勤務する715人。抑うつ症状の測定には、うつ症状をうつ病自己評価尺度（CES-D）、レジリエンスを14-item Resilience Scale（RS-14）を用いて評価した。魚や揚げ物の摂取頻度は、自己記入式食物摂取頻度調査票（FFQ）を用いて調査した。患者背景要因の調整、身体活動や魚類の摂取頻度は、Preacher and Hayesブートストラップ法を用いた回帰分析を使用した。　主な結果は以下のとおり。・揚げ物の消費量とCES-D合計スコアとの関連は有意であった（path c、B＝0.72、p＜0.01）。・揚げ物の消費量とRS-14合計スコアとの関連は有意であった（path a、B＝－1.73、p＜0.01）。・RS-14合計スコアとCES-D合計スコアとの関連も有意であった（path b、B＝－0.35、p＜0.01）。・RS-14合計スコアで調整した場合、揚げ物の消費量とCES-D合計スコアとの間に有意な関連はみられなかった。・ブートストラップ法により、RS-14スコアを介して揚げ物の消費量とCES-Dスコアが間接的に有意な関係にあることが示された（BCa信頼区間：0.34～0.92；95％信頼区間）。　著者らは「本検討により、揚げ物の消費量とうつ病への低レジリエンスとの関連が認められた。うつ病へのレジリエンスや予防のために、さらなる栄養介入研究が必要である」としている。関連医療ニュース 魚をよく食べるほど、うつ病予防に：日医大 魚を食べるほどうつ病予防に効果的、は本当か 日本食は認知症予防によい：東北大