冠動脈疾患（CHD）がアルツハイマー病（AD）における認知機能低下を加速させるかどうかを、ドイツ・ボン大学のMarkus Bleckwenn氏らがプライマリケアでの前向き縦断的コホート研究で検討したところ、CHDは晩期発症型の高齢認知症患者における認知機能低下に有意に影響を及ぼすことが認められた。心血管疾患の予防が認知症の進行に影響するかもしれない。The British journal of general practice誌オンライン版2016年12月19日号に掲載。　本研究は、ドイツの6都市における一般診療科における多施設コホート研究である。参加者は、軽度～中等度のprobableアルツハイマー型認知症または混合型認知症の患者で（118例、平均年齢85.6±3.4歳、範囲80～96歳）、CHDの評価は家庭医の診断に従った。認知機能は、6ヵ月ごとに最大3年間、家庭訪問時にミニメンタルステート検査（MMSE）と臨床的認知症重症度判定尺度（CDR-SoB）を用いて測定した。観察期間中の死亡も記録した。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時、65例（55％）がCHDを有しているか、心筋梗塞に続く心臓の異常があった。・CHDの存在は、認知機能の低下を約66％加速し（MMSE、p＜0.05）、認知機能を約83％低下させた（CDR-SoB、p＜0.05）が、生存には影響しなかった。

　多発性硬化症再発患者において、ヒト化抗CD20モノクローナル抗体ocrelizumabはインターフェロンβ-1aよりも、疾患活動性および進行を有意に抑制することが示された。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のStephen L Hauser氏らによる、2つの第III相国際多施設共同無作為化試験OPERAIとOPERAIIの結果で、NEJM誌オンライン版2016年12月21日号で発表された。多発性硬化症にはB細胞が関与していることが知られる。ocrelizumabはCD20＋B細胞を選択的に減少する作用を有している。2つの第III相試験で96週投与、年間再発率を評価　多発性硬化症再発患者計1,656例（OPERAIでは32ヵ国141施設で821例、OPERAIIでは24ヵ国166施設で835例）が、それぞれの試験で無作為に2群に割り付けられ、ocrelizumab 600mg静注を24週ごとに投与、またはインターフェロンβ-1a 44μg皮下注を週3回投与した。　試験治療期間は96週間。主要エンドポイントは、年間再発率であった。ocrelizumab群の年間再発率が46～47％低下　結果、ocrelizumab群の年間再発率は、両試験において有意に低下した。OPERAIでは、0.16 vs.0.29（ocrelizumab群が46％低下、p＜0.001）、OPERAIIでも、0.16 vs.0.29（ocrelizumab群が47％低下、p＜0.001）であった。　事前規定のプール解析の結果、12週時点で確認された障害進行を呈した患者の割合は、ocrelizumab群がインターフェロンβ-1a群より有意に低かった（9.1％ vs.13.6％、ハザード比[HR]：0.60、95％信頼区間[CI]：0.45～0.81、p＜0.001）。24週時点でも同様に有意な低下が確認された（6.9％ vs.10.5％、HR：0.60、95％CI：0.43～0.84、p＝0.003）。　ガドリニウム増強MRIT1強調画像で確認した平均病変数は、OPERAIではocrelizumab群0.02に対しインターフェロンβ-1a群0.29でocrelizumab群の病変数は94％少なく（p＜0.001）、OPERAIIでは0.02 vs.0.42（同95％減少、p＜0.001）であった。　多発性硬化症機能複合（MSFC）スコア（歩行速度・上腕運動・認知機能を複合評価、zスコアがマイナス値は増悪を示し、プラス値は改善を示す）の変化は、OPERAIIではocrelizumab群がインターフェロンβ-1a群よりも有意に良好であった（0.28 vs.0.17、p＝0.004）。しかし、OPERAIでは有意差は認められなかった（0.21 vs.0.17、p＝0.33）。　注入に伴う反応は、ocrelizumab群において34.3％で認められた。重篤な感染症は、ocrelizumab群では1.3％、インターフェロンβ-1a群では2.9％報告された。腫瘍発生の報告は、ocrelizumab群0.5％、インターフェロンβ-1a群0.2％であった。　結果を踏まえて著者は、「さらなる大規模かつ長期の試験を行い、ocrelizumabの安全性を評価する必要がある」とまとめている。

　前糖尿病状態と心血管障害の関連の有無についてはこれまで議論があったが、最近161万例もの前糖尿病状態を含む前向きコホート研究のメタ解析が行われ、前糖尿病状態は心血管疾患リスクの増加と関連することが報告された。　そもそも「前糖尿病状態」とはどういう状態であるのか、実のところその定義は曖昧である。空腹時の高血糖、食後の高血糖、糖負荷試験の負荷後の高血糖、HbA1cの高値など、前糖尿病であると判断する状態には種々あり、必ずしもこれらがすべてそろうわけではない。また、前糖尿病状態を「耐糖能異常」あるいは「境界型糖尿病」と別の用語で表現することもあるし、患者さんは「以前に糖尿病のけがあると言われた」と表現したりもする。さらに、糖尿病の診断は国や地域により診断基準が異なるため、どの診断基準を用いるかにより前糖尿病に判定されたり、正常型に判定されたりする。そのためこの研究では、空腹時血糖は米国糖尿病学会とWHOの基準別に、HbA1cは米国糖尿病学会と英国立臨床評価研究所の基準別に分けて解析が行われている。　以前に、前糖尿病状態は心血管障害リスクを増加するという報告がある一方、増加しないという報告もあった1）2）。今回の研究では、前糖尿病状態は心血管疾患リスクを高めることが示されたが、問題点は平均9.5年の経過中に糖尿病を発症した症例を把握できていないことである。この研究では、全症例のどの程度が糖尿病を発症したか特定できていないため、糖尿病症例が含まれて心血管障害リスクが高くなった可能性が否定できない。また、米国糖尿病学会の空腹時血糖の基準による前糖尿病状態では総死亡、冠動脈疾患、脳卒中のリスクはそれぞれ1.13倍、1.10倍、1.06倍とそれほど顕著ではなく、糖尿病を発症せずに前糖尿病状態であり続けることで心血管イベントが本当に増加するかどうかは依然として不明である。　前糖尿病状態であると、わずかに心血管疾患のリスクが増加することが今回示されたが、それでただちにイベント抑制のために前糖尿病状態でも薬物療法を開始するかというと、そうはならない。当然ながら前糖尿病状態では、食事や運動などの生活習慣の改善が最も重要である。生活習慣の改善により、前糖尿病状態から正常な状態に戻ることは日常臨床でしばしば経験するところである。また、過去に行われたDPP試験で、生活習慣強化介入群のほうが薬物療法介入群よりも糖尿病の発症をより強く抑制することが証明されている3）。

飲み物に含まれる糖分は、意外と見落としがち!?炭酸飲料を飲む習慣は糖尿病前症リスクを上昇させる！砂糖入り飲料の摂取量と糖尿病前症発症リスクの関係 糖尿病前症とは、糖尿病と診断されていないものの、血糖値（HbA1c）の値が5.7～6.4％と高く、糖尿病予備軍と考えられます。246%増に！ 糖尿病前症は、砂糖の摂取量を減らすことで、完全な糖尿病への移行を防ぐことが可能です。 発 甘みを感じにくい炭酸飲料には、350mL/缶あたり、角砂糖10個相当の糖質が含まれています。炭酸飲料を飲むことが習慣化している人は、とくに注意が必要です。1.46症リ 1スク1.00砂糖入り飲料（350mL）をまったく飲まない人砂糖入り飲料（350mL）を平均６回/週 飲む人【対象】米国の中年男女1,700例年齢（平均±SD）:51.9±9.2歳、BMI（平均±SD）:26.3±4.4Jiantao Ma, et al. J Nutr. 2016 Nov 9. [Epub ahead of print]Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.

第16回 内科系フェローシップ選考の実際（前編）明けましておめでとうございます。今年も、臨床留学中の日本人医師として、日々のことや米国の循環器内科の最新事情などをお伝えしていきます。新年最初は、内科系のフェローシップ選考について書いてみたいと思います。米国では、内科のレジデンシー3年目の夏にフェローシップの選考が行われます。毎年7月頃から応募が始まり、12月にマッチングの発表があります。現在、内科のサブスペシャルティーのフェローシップには、循環器内科、内分泌内科、消化器内科、老年科、血液内科、血液/腫瘍複合プログラム、緩和医療、感染症内科、腎臓内科、腫瘍内科、呼吸器・集中治療、リューマチ膠原病内科があります。面白いことに、神経内科は内科のサブスペシャルティーではありません。神経内科医になるには、医学生の段階で3年間の内科のレジデンシーではなく、4年間の神経内科に応募しなければなりません。具体的には１年間のpreliminaryと呼ばれる内科インターンを行い、その後3年間の神経内科のトレーニングを行います。米国人に聞いても、なぜこういう区分になっているかはわからないと言っていました。このpreliminaryという1年間の内科のトレーニングは、麻酔科、眼科などに進むレジデントも経験しなければなりません。さて、このフェローシップの応募ですが、毎年の詳細な統計が発表されています。2015～16年のデータによると、応募者数がポジションを上回っている（倍率が1.0倍以上）のは消化器、循環器、血液腫瘍内科、呼吸器・集中治療、リューマチ膠原病などです。逆に、腎臓、感染症内科などは、ここ数年定員割れの状態が続いており、内科のレジデンシーを修了していない外国人を受け入れているプログラムもあるようです。一番人気は消化器内科で、466人に対して718人の応募があったようです。ちなみに循環器には、844人のポジションに対し1,108人の応募者がいたようです。選考する側は下記のような項目を使って、候補者の選別を行います。米国医学部卒業/外国医学部卒業出身大学レジデンシープログラム循環器フェローシップについては、米国の医学部の卒業者が93％の割合でポジションを得ている（マッチ）一方で、われわれのような外国の医学部卒業者のマッチ率は62％でした。つまり、外国の医学部を卒業しているというだけで、かなりのハンデがある一方、米国医学部卒業者が循環器のフェローシップに進むこと自体は、さほど難しいことではないと思われます。また、出身大学やレジデンシープログラムも重要で、Cleveland Clinic、 Stanford大学、Columbia大学などの医学部やレジデンシー出身だと、優秀と判断されて、面接に呼ばれる確率が上がります。USMLEの点数USMLEは医学生がレジデンシーとしての資格を得るために必要なテストです。USMLEは日本の国家試験と異なり、USMLEをすべてパスしてもレジデントを1～2年修了しない限り、米国医師免許を持てません（つまりUSMLEの合格＝米国医師免許ではないということです）。この点数が良ければ優秀と判断され、レジデンシーの際はUSMLEの点数がとくに重要ですが、フェローの選考でもUSMLEは重要で、点数による足切りも行われます。ビザの有無米国に滞在するのにビザが必要なことは、それだけで不利になります。ビザ保有者をまったく取らないというプログラムもたくさんあります。USMLE、ビザ、米国医学部出身かどうか、卒業年度などの項目は、回答がありかなしか、または数字（点数）ですから、コンピューター上でプログラムが条件を絞れば、候補者を選別することが容易です。われわれのいるカリフォルニア大学アーバイン校（UCI）のプログラムでは、外部の候補者向けに3つのポジションがあり、そこに400人程度の応募があるので、すべての応募者に目を通すのは不可能です。そこで、「USMLEの点数が230点以上」、「米国人（ビザ不要）」、「卒業後○年以内」などの条件を付けて、候補者を100～200人に減らし、そのうえで書類を見ていく作業に入ります。ですから、外国医学部卒業、ビザありなどの条件があると、いくら研究歴などにアピールする材料があっても、書類すら見てもらえない可能性があるわけです。次回は、実際の面接からマッチングの発表までの過程を取り上げたいと思います。

　認知症とせん妄の精神症状が合併すると、せん妄の診断は複雑化する。シンガポール・Tan Tock Seng病院のJennifer Abengana氏らは、認知症に合併したせん妄（DSD）患者において、BPSDの有無によりせん妄の発現および転帰の差異について検討を行った。International psychogeriatrics誌オンライン版2016年12月5日号の報告。　著者らは、特別なせん妄ユニットに入院したDSD高齢者における前向きコホート研究（2010年12月～2012年8月）を行った。患者背景、併存疾患、疾患重症度、せん妄発現、認知機能スコアに関連するデータを収集した。認知症の重症度は、Delirium Rating Scale Revised-98（DRS-R-98）とCognitive Assessment Method severity score（CAM-sev）を用いて評価した。患者は、行動心理学的障害に基づきBPSD＋群とBPSD－群に分類した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は、BPSD合併例37例（21.3％）を含むDSD患者174例（84.4±7.4歳）。・DRS-R-98によるせん妄重症度と症状頻度は類似していたが、BPSD＋群では、多くは単一のせん妄発現であったが（40.5％ vs.21.9％、p＝0.07）、持続時間が有意に長かった（中央値：7日 vs.5日、p＜0.01）。・せん妄の解消により、BPSD＋群は、睡眠覚醒障害、不安定作用、運動興奮の有意な改善を示し、BPSD－群では運動遅延を除くすべての非認知症が改善された。・BPSD＋群では薬理学的抑制がより頻繁であり（62.2％ vs.40.1％、p＝0.03）、高用量であった（CP換算：0.95±1.8 vs.0.40±1.2、p＜0.01）。　著者らは「BPSDは、認知症者のせん妄への脆弱性を増加させ、遅発性のせん妄に対する回復を遅らせる可能性がある。睡眠覚醒障害、不安定作用、運動興奮は、せん妄の疑いを強めると考えられる」としている。関連医療ニュース せん妄に対する薬物治療、日本の専門家はどう考えているか せん妄治療への抗精神病薬投与のメタ解析：藤田保健衛生大 BPSDへの対応、どうすべきか

　1型糖尿病成人患者への新たな連続血糖測定（CGM）付きインスリンポンプの安全性と有用性について、自由生活下で検討した多施設共同無作為化クロスオーバー比較試験の結果が発表された。米国・ボストン大学のFiras H El-Khatib氏らが検討したのは、iPhone 4SとG4 Platinum CGMを連動させた人工膵臓システムで、体格の情報のみで初期化し、インスリンおよびグルカゴンを自動投与する。既存のセンサー増強型インスリンポンプとの比較において、カーボカウントの食事療法を要することなく優れた血糖コントロールを達成したことが示された。CGM付きインスリンポンプについて、これまで、自宅で自由に生活しながらという設定で安全性・有効性を調べる臨床試験は行われていなかった。Lancet誌オンライン版2016年12月20日号掲載の報告。従来型インスリンポンプと無作為化クロスオーバー比較試験　研究グループは、この新たな人工膵臓システムが、食事や運動の制約を受けることなく自宅で日常生活を送る1型糖尿病成人患者の、平均血糖値や低血糖症の頻度を減じることが可能かを評価した。米国内4施設（マサチューセッツ総合病院、マサチューセッツ大学、スタンフォード大学、ノースカロライナ大学）で、車で30分圏内に住む1型糖尿病の18歳以上患者をボランティア参加で募った。　被験者は無作為に1対1の割合で、連番が付されている密封封筒を用いて2ブロックに割り付けられ、人工膵臓および通常ケア（従来型またはセンサー増強型インスリンポンプ療法）による血糖コントロールをクロスオーバーで受けた。それぞれの治療期間は11日間。期間中、被験者はスポーツやドライブなども含めてあらゆる活動に制限を受けなかった。　この人工膵臓は、被験者の体格の情報のみで初期化するようになっており、連続血糖モニターからのデータを用いた自動適応用量アルゴリズムによって、インスリンとグルカゴンが皮下注で投与される。　主要アウトカムは2つで、平均血糖値と、平均CGM血糖値が3.3mmol/L未満であった時間。両療法を完了した被験者の2～11日のデータを解析した。従来インスリンポンプ法よりも血糖コントロールが有意に優れる　2014年5月6日～2015年7月3日の間に43例が無作為化を受け、39例が試験を完了した。人工膵臓療法を最初に受けたのは20例、対照ケアを最初に受けたのは19例であった。　結果、平均CGM血糖値は、人工膵臓療法の期間中は7.8mmol/L（SD 0.6）、対照ケアの期間中は9.0mmol/L（1.6）であった（差：1.1mmol/L、95％信頼区間[CI]：0.7～1.6、p＜0.0001）。　平均CGM血糖値が3.3mmol/L未満であった時間は、人工膵臓期間中では0.6％（0.6）、対照ケア期間中では1.9％（1.7）であった（差：1.3％、95％CI：0.8～1.8、p＜0.0001）。　視覚アナログスケール（0～10）で評価した悪心の平均スコアは、人工膵臓療法の期間中（0.52[SD 0.83]）が対照ケア期間中（0.05[0.17]）よりも有意に高かった（差：0.47、95％CI：0.21～0.73、p＝0.0024）。　体重および各種検査値（収縮・拡張期血圧など）の変化について、両療法期間中で有意差はみられなかった。また、人工膵臓療法期間中に、重篤または不測の有害事象の発生はなかった。　結果を踏まえて著者は、「さらなる大規模かつ長期の試験を行い、人工膵臓による自動血糖管理の長期的な有用性とリスクを確立する必要がある」とまとめている。【訂正のお知らせ】本文内の表記に誤りがあったため、一部訂正いたしました（2017年1月4日）。

　セント・ジュード・メディカル株式会社（本社：東京都港区、代表取締役：ウィリアム・フィリップス）は2016年12月19日、新たな心筋血流予備量比（FFR）計測システムPressureWire X Guidewire の日本での上市を発表した。　この新たなPressureWire X Guidewireは、血管損傷リスクを軽減するためシェイピングの付けやすさおよび形状保持力が向上する設計を採用し、とくに複雑な病変に対して精度が高く簡便にPCIを行えることが期待できる。　FFR測定により冠動脈狭窄の重篤度を確認できることで、正確な診断とより適切な治療法決定の実現が可能になる。日本では年間約26万件のPCIが実施されているが、FFRガイダンスの使用は5件に1件にとどまるという。販売名：SJM　プレッシャワイヤ　アエリス承認番号：22300BZX00469000製造販売元：セント・ジュード・メディカル株式会社販売名：SJM　プレッシャワイヤ　サルタス承認番号：22300BZX00247000製造販売元：セント・ジュード・メディカル株式会社セント・ジュード・メディカル株式会社プレスリリースはこちら（PDF）

循環器内科といえば冠動脈インターベンション！というわけでは現在すでになく、今は弁膜症に対してもさまざまなカテーテル手技が行われるようになってきています（こちらをストラクチャー・インターベンションといいます）。その代表例たるものこそTAVR（経カテーテル的大動脈弁置換術）ではないでしょうか？わが国でも80以上の施設で行われるようになっており、すでに2013年から4年間で5,000例近くのTAVRが施行されています。図1 TAVRはこのように行われるこのTAVRについて、臨床試験の対象となったのは術前予測死亡率8～15％程度のハイリスク患者でした（PARTNER 1試験）。だいたいこの領域の予測死亡率になると、外科医は手術することにためらいを覚えます。そうした重症例を対象としたPARTNER 1試験で、TAVRが外科手術とほぼ同等の成績を収めたため 「ではまあハイリスク患者限定ならよいだろう」 ということでTAVRは世界中で認可されました。こうした状況で、当然次のステップとしては、より予測死亡率の低い患者群でのTAVRの成績はどうなのかというところが気になります。今回のBMJ誌のメタ解析は、こうした低リスク（予測死亡率4％以下）、あるいは中等度リスク（同4～8％）の患者を対象とした前向き試験のメタ解析です。その結果ですが、全体としてみるとTAVRと外科手術はほぼ同等の成績であり、大腿動脈からアプローチできたTAVRに限ると、TAVRのほうが外科手術よりも成績が良いかもしれないというものでした（逆に、心尖部からアプローチせざるを得なかったTAVRは普通の外科手術よりも成績が悪かった）。図2 上部の心尖部アプローチのTAVR（図内ではTAVIと表記）では外科手術（SAVR）のほうが成績が良いが、下部の大腿動脈アプローチのTAVRは外科手術よりもリスクが低いとされる。こうした結果を踏まえ、おそらく今後TAVRはよりリスクの低い患者へと加速度を増して使用されることが予想されます（とくにきちんと大腿動脈からアクセスできる患者さんたち）。ただオチとして、実はリアルワールドで行われているTAVRのほとんどが中等度リスクの患者であるという報告がすでに多くなされており、たとえば、ドイツのレジストリからの報告でも、すでに2011年から2013年の間に、5,000例以上の中等度リスク患者がTAVRを受けているとされています（【Medscape】中等度リスク患者のTAVIの死亡率はSAVRよりも高い：GARYレジストリ）。さらに、わが国で行われているTAVR患者の術前予測死亡率の平均は、すでに5～6％の領域であるという学会報告もなされており、こうした RCTの結果を待つまでもなく、すでに広く中等度リスク患者へのTAVRはリアルワールドで行われているとも解釈できます（今回のメタ解析の結果はポジティブなものであったので、その先行投資は正しかったといえるのですが…）。今後、この領域で課題となるのは費用対効果、さらにまだ2～3年の追跡データからの報告がほとんどなので、さらに長期のデータがどうなのかというところではないでしょうか。また、さらにリスクの低い領域（予測死亡率4％以下、手術がほとんど失敗しない患者群）にどのくらいのスピードで浸透していくかというところも興味深いところです。

　私たちは、炭水化物、脂肪、タンパク質と少量のミネラル、ビタミンを摂取することによりエネルギーを獲得している。しかしながら、炭水化物の過剰摂取と運動不足が糖尿病・肥満の主要因になっている。糖質制限は治療上重要だが、適切な供給カロリーを維持するためには炭水化物以外の栄養素からエネルギーを獲得することが必要となる1）。1g当たりの産生カロリーは、炭水化物4kcal、脂肪9kcal、タンパク質4kcalのエネルギーを産生する。単純計算から、糖質制限食は代替エネルギーを脂肪またはタンパク質から取らざるを得ない。飽和脂肪酸を不飽和脂肪酸置換することは冠動脈疾患死を減らす　今回取り上げた、BMJ誌2016年11月23日号に掲載された米国・ハーバード大学公衆衛生大学院のGeng Zong氏らが、米国男女大規模コホート2試験で1984～2012年の看護師健康調査に参加した女性7万3,147例と、1986～2010年の医療従事者追跡調査に参加した4万2,635例の2つのコホートによる前向き縦断コホート試験により、飽和脂肪酸の冠動脈疾患への関与に対して解析を行った。本研究の被験者はベースラインでは主たる慢性疾患を認めない人のみを対象とした。　被験者のうち、冠動脈疾患の発生（n＝7,035）は自己申告により、関連死は全米死亡記録や親戚縁者、郵便局からの報告により裏付けられた。冠動脈疾患症例については診療記録により確認が行われた。　その結果、追跡期間中の総エネルギー摂取量に占める飽和脂肪酸の割合は9.0～11.3％で、ラウリン酸（12：0）、ミリスチン酸（14：0）、パルミチン酸（16：0）とステアリン酸（18：0、8.8～10.7％エネルギー）が主な構成脂肪酸であった。これら4種の脂肪酸は、冠動脈疾患発症と強い相関を示し、スペアマンの順位相関係数は0.38～0.93（すべてのp＜0.001）であった。　生活習慣要因と総エネルギー摂取量については多変量調整後、各々の飽和脂肪酸の摂取量の最高5分位数群 vs.最小5分位数群のハザード比は、タウリン酸が1.07（95％信頼区間[CI]：0.99～1.15、傾向p＝0.05）、ミリスチン酸が1.13（1.05～1.22、傾向p＜0.001）、パルミチン酸が1.18（1.09～1.27、傾向p＜0.001）、ステアリン酸が1.18（1.09～1.28、傾向p＜0.001）、4種複合飽和脂肪酸で1.18（同：1.09～1.28、傾向p＜0.001）であった。　4種の飽和脂肪酸から摂取するエネルギーの1％相当分を、多価不飽和脂肪酸で置換することにより同ハザード比は0.92（p＜0.001）に、また1価不飽和脂肪酸で置換すると0.95（p＝0.08）、全粒炭水化物で0.94（p＜0.001）、植物性タンパク質で0.93（p＝0.01）とリスクの減少がみられた。また、単体ではパルミチン酸での置換がリスクを最も低下させ、ハザード比は多価不飽和脂肪酸の置換で0.88（p＝0.002）、1価不飽和脂肪酸で0.92（p＝0.01）、植物性タンパク質で0.89（p＝0.01）であった。糖質制限食使用上の注意点　糖質制限食の重要性がクローズアップされている今日、代替エネルギーを脂肪から取ることは一見理にかなっているが、本論文の結果から脂肪酸の質が重要となり2）3）、飽和脂肪酸の摂取を抑え、多価不飽和脂肪酸または1価不飽和脂肪酸、植物性タンパク質を糖質代替エネルギー源とすることは、糖質制限食の弱点強化につながる可能性を示唆する。

　安定期統合失調症患者に対するアリピプラゾール400mg月1回製剤（AOM400）とパリペリドンパルミチン酸（PP）の改善を評価した、28週間無作為化オープンラベル直接比較試験（QUALIFY）について、米国・カリフォルニア大学アーバイン校のSteven G Potkin氏らが、機能的アウトカムに関する多次元的評価を実施した。その結果、AOM400はPPと比較し、良好な改善を示し、より多くの患者が試験終了後、就労可能であることが示唆された。The international journal of neuropsychopharmacology誌オンライン版2016年12月8日号の報告。　副次的有効性は、Work Readiness Questionnaire、CGI-S、CGI-Iスコア、Heinrichs-Carpenter QOLスコアを用いて評価した。患者の治療満足度は、Subjective Well-Being under Neuroleptic Treatment-short version、忍容性、QOLアンケートにより評価した。　主な結果は以下のとおり。・アリピプラゾール群は、パリペリドン群と比較し28週目に就労の準備ができていた割合が有意に高かった（調整オッズ比：2.67、95％CI：1.39～5.14、p＝0.003）。・アリピプラゾール群は、ベースライン、パリペリドン群と比較し、すべてのQOL項目において有意な改善効果を示した。・28週目において、アリピプラゾール群は、パリペリドン群と比較し、CGI-S（調整オッズ比：2.26、p＝0.010）、CGI-I（調整オッズ比：2.51、p＝0.0032）のレスポンスが有意に多く、CGI-Iスコアが有意に良好であった（最小二乗平均差：－0.326、95％CI：－0.60～－0.05、p＝0.020）。・アリピプラゾール群は、パリペリドン群と比較し、Subjective Well-Being under Neuroleptic Treatment-short version、忍容性、QOLについて大幅な改善が認められた。関連医療ニュース 2つの月1回抗精神病薬持効性注射剤、有用性の違いは パリペリドン持効性注射剤、国内市販後の死亡例分析結果 アリピプラゾール持続性注射剤の評価は：東京女子医大

　左主冠動脈狭窄に対する望ましい再灌流療法の戦略は、いまだに結論が出ていない。現在のガイドラインにおいて、プロテクトされていない左主冠動脈の狭窄に対しては、冠動脈バイパス術（CABG）が望ましいとされている。Monash Cardiovascular Research Centre（MCRC）のNerlekar氏らオーストラリアと英国の研究グループが、最近のランダム化比較試験を踏まえて、プロテクトされていない左主冠動脈に対し、経皮的冠動脈形成術（PCI）がCABGと同様の安全性と効果を得られるかをメタ解析を用いて評価した。Circulation：Cardiovascular Intervention誌2016年11月29日号の掲載。5研究の4,594例で全死亡、心筋梗塞、脳梗塞と再灌流療法を評価　本研究では、プロテクトされていない左主冠動脈狭窄に対するPCIとCABGのランダム化比較試験について、デジタルおよび手動でのデータベース検索を実施した。検索には、MEDLINEおよびEMBASE、PubMedのデータベースを用い、期間は2000年1月1日～16年10月31日とした。その結果、本研究に関連する可能性がある3,887試験のうち、Syntaxなど5つの研究が本研究の基準と合致した。安全性の主要評価項目は、全死亡、心筋梗塞、脳梗塞および再灌流療法とした。メタ解析にはランダム効果モデルが用いられ、患者4,594例を対象とした。主要評価項目に両群に有意差なし、再灌流療法の有効性ではPCI群が劣勢　主要評価項目においては、PCI群とCABG群とでは有意差が認められなかった（オッズ比［OR］：0.97、95％信頼区間［CI］：0.79～1.17、p＝0.73）。しかし、CABGと比較してPCIでは再灌流療法が行われる頻度が有意に高く（OR：1.85、95％CI：1.53～2.23、p＜0.001）、有効性において劣勢であった（OR：1.36、95％CI：1.18～1.58、p＜0.001）。　全死亡率（OR：1.03、95％CI：0.78～1.35、p＝0.61）および心筋梗塞（OR：1.46、95％CI：0.88～2.45、p＝0.08）、脳梗塞（OR：0.88、95％CI：0.39～1.97、p＝0.53）に関しては、両群で有意差は認められなかった。プロテクトされていない左主冠動脈に対する薬剤溶出性ステントを用いたPCIは、開心術によるリスクが低い患者においてはCABGと同様に安全な方法である。しかしながら、CABG群ではPCI群と比べて再灌流療法の施行が有意に少なかった。本研究における限界として筆者らは、フォローアップ期間が12ヵ月、36ヵ月、60ヵ月とばらつきがあること、また、再灌流療法の定義が試験によって異なることなどを挙げている。

　米国のジカウイルス感染妊婦の胎児および乳幼児の6％に、ウイルス感染関連の先天性異常を認め、感染が妊娠初期の場合は11％に上り、とくに脳異常や小頭症が多いことが、米国疾病対策予防センター（CDC）のMargaret A Honein氏らUS Zika Pregnancy Registry Collaborationの調査で明らかとなった。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2016年12月15日号に掲載された。妊娠初期のジカウイルス感染妊婦の胎児/乳幼児における小頭症のリスクは、仏領ポリネシアのデータでは約1％、ブラジル・バイア州では1～13％と報告されている。2009～13年に米国で実施されたジカウイルス感染がない妊婦の調査では、小頭症の発症率は生児出産1万人当たり約7件であったが、感染妊婦におけるリスクの程度は知られていなかった。感染妊婦442例で先天性異常のリスクを検討　研究グループは、母親の妊娠中のジカウイルス感染時期別の、胎児/乳幼児における先天性異常の発症率および母親の症状を調査した。　US Zika Pregnancy Registry（USZPR）に、2016年1月15日～9月22日にアメリカ大陸とハワイ島から登録された、ジカウイルス感染が検査で確認された母親とその胎児、乳幼児のデータを解析した。　ジカウイルス関連の先天性異常として、小頭症を伴う脳異常、これを伴わない脳異常、神経管欠損および他の早期脳形成異常、眼異常、他の中枢神経系異常について検討を行った。　ジカウイルス感染が確認された442例の妊婦が解析の対象となった。年齢中央値は28歳（範囲：15～50歳）だった。271例（61％）は無症状で、167例（38％）に症状が認められたが、4例（1％）は症状に関する情報が得られなかった。症状の有無でリスクに差ない、妊娠中期～後期感染で発症なし　ジカウイルス関連の先天性異常は26例（6％、95％信頼区間[CI]：4～8％）の胎児/乳幼児に認められた。このうち、21例が395例の生児出産の乳幼児、5例が47例の妊娠損失の胎児であった。また、16例（6％、95％CI：4～9）は271例の妊娠中に無症状の妊婦、10例（6％、95％：3～11）は167例の有症状の妊婦の胎児/乳幼児であった。　26例の先天性異常を有する胎児/乳幼児のうち、4例は小頭症で、神経画像検査は行われていなかった。また、14例は小頭症を伴う脳異常、4例は小頭症を伴わない脳異常であった。脳異常には、脳内石灰化、脳梁異常、皮質形成異常、脳萎縮、脳室拡大、水頭症、小脳異常が含まれた。　小頭症は、全体で4％（18/442例）の乳幼児に認められた。母親に症状がみられるか、妊娠初期（第1三半期および妊娠前後）にウイルスに曝露した85例の胎児/乳幼児のうち、先天性異常が認められたのは9例（11％、95％CI：6～19％）であった。また、妊娠中のウイルス曝露が妊娠第2、3三半期の母親では、胎児/乳幼児に先天性異常はみられなかった。　著者は、「これらの知見は、ジカウイルスに曝露したすべての妊婦に対するスクリーニングの重要性を支持するもの」としている。

　街はゾンビ映画の1シーンのようだった…2016年7月12日朝、米国ニューヨーク市ブルックリン地区で発生した薬物の過剰摂取によると思われる33人の集団中毒について、ニューヨークタイムズ紙は目撃者の証言として、こう伝えた。調査を行ったカリフォルニア大学サンフランシスコ校のAxel J Adams氏らは、中毒の原因物質として合成カンナビノイドAMB-FUBINACAを同定し、今回、NEJM誌オンライン版2016年12月14日号で報告した。近年、米国では新たな精神活性物質が、乱用薬物クラスとして急速に成長、活発化しているという。8人の血清、全血、尿サンプルをLC-QTOF/MSで解析　合成カンナビノイドは、当初、研究用のツールとして開発された。2008年、欧州で「Spice」、北米で「K2」のブランド名で知られるハーブ混合物中に初期の合成カンナビノイドであるJWH-018やCP 47,497-C8が見つかり、乱用薬物に転用されるようになったという。それ以降、中国や南アジアの違法な密造所で開発が進められたと考えられている。　今回、同定されたmethyl 2-(1-(4-fluorobenzyl)-1H-indazole-3-carboxamido)-3- methylbutanoate（AMB- FUBINACA、別名：MMB-FUBINACA、FUB-AMB）は、Pfizer社が開発した合成カンナビノイドAB-FUBINACAのエステル化アナログである。同社は、2009年、AB-FUBINACAの特許を取得している。　2012年、AB-FUBINACAは、脱法ドラッグの成分として日本で初めて同定され、米国では2014年1月に、規制物質のスケジュールI（あらゆる状況で使用禁止）に指定された。一方、AMB-FUBINACAは、2014年7月、ルイジアナ州で「Train Wreck 2」と呼ばれる製品の成分として発見され、同州の緊急事態宣言により即座に禁止されている。　今回の集団薬物中毒の研究グループは、地域の2つの病院に搬送された18人のうち8人から血清、全血、尿のサンプルを採取し、検査を行った。また、今回のアウトブレイクに関与したと考えられるハーブ香料製品「AK-47 24 Karat Gold」のサンプルも検査した。解析には、液体クロマトグラフィ-四重極飛行時間型質量分析計（LC-QTOF/MS）を用いた。「超強力な」新規薬物クラスの実例　病院に搬送された18人の平均年齢は36.8歳（25～59歳）、全員が男性で、8人はホームレスだった。現場に立ち会ったニューヨーク市救急医療班（EMS）によれば、典型的な臨床的特徴を呈する28歳の男性は、質問への応答が緩慢で、「ぼんやりとした目つき」であった。また、搬送後の救急治療室では、だるそうにしていたが、触刺激には反応したという。　解析の結果、8つのAK-47 24 Karat Goldの試料から、12.5～25.2mg/g（平均16.0±3.9mg/g）のAMB-FUBINACAが同定された。また、8人全員の試料からはAMB-FUBINACAの親化合物は同定されなかったが、血清または全血から77～636ng/mLの脱エステル化された酸代謝物が検出された。また、1人の尿からは、AMB-FUBINACAの酸代謝物165ng/mLが検出された。他の違法薬物はみつからなかった。　AMB-FUBINACAは、カンナビノイド受容体作動薬の化学構造の継続的な進化を反映する強力なインダゾール型合成カンナビノイドである。最近のin vitroにおける薬理学的研究では、カンナビノイド受容体への作用は、テトラヒドロカンナビノール（Δ9-THC）の85倍、JWH-018の50倍と報告されている。　著者は、「同定された合成カンナビノイドの影響として、強力な身体機能の抑制作用が一貫して確認されており、集団中毒の現場で報告された“ゾンビ様”行動の主な要因と考えられる。AMB-FUBINACAは、“超強力な”合成カンナビノイドの新たな薬物クラスの実例であり、公衆衛生上の懸念を引き起こす」とし、「今回は、臨床検査技師、医療者、法の執行機関が協働することで、タイミングよく化合物の同定が進み、保健当局が適切な行動を取ることが可能となった」と指摘している。

　大麻の使用は公衆衛生上の重要な問題であり、大麻が中枢神経系の神経伝達に作用することが知られている。フランス・Pole Hospitalo-Universitaire de Psychiatrie du Grand NancyのThomas Schwitzer氏らは、複雑な精神現象における脳神経伝達異常の直接的なマーカーとして網膜機能を用いた、症例対照研究を行った。その結果、大麻の常用者では、網膜神経節細胞の活動電位伝導の遅れが認められたことを明らかにした。これは、視覚の変化を裏付けるものだという。著者は「大麻使用が網膜処理に影響を及ぼすことが認められた。大麻の中枢神経系に対する神経毒性作用が浮き彫りになったことは、公衆衛生の観点から重要と思われる」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2016年12月8日号掲載の報告。　研究グループは、2014年2月11日～10月28日の間に、大麻常用者28例［男性24例、女性4例、年齢中央値22歳（95％信頼区間[CI]：21～24歳）］と、健常対照24例［男性20例、女性4例、年齢中央値24歳（95％CI：23～27歳）］を対象に、網膜機能について調査した。　主要評価項目は、パターン網膜電図N95の振幅と潜時であった。　主な結果は以下のとおり。・教育年数とアルコール摂取年数で補正後、大麻常用者のパターン網膜電図N95の潜時は対照者と比較して、有意な延長が認められた（潜時中央値はそれぞれ98.6ms[95％CI：93.4～99.5]、88.4ms[85.0～91.1]、群間差中央値8.4ms[4.9～11.5]、p＜0.001、Wald検定）。・ROC曲線分析（曲線下面積0.84[95％CI：0.73～0.95]、p＜0.001）の結果、カットオフ値は91.13msで、大麻常用者と対照者の両方を正しく分類する感度は78.6％（95％CI：60.5～89.8％）、特異度は75.0％（95％CI：55.1～88.0％）であった。・また、陽性的中率は78.6％（95％CI：60.5～89.8％）、陰性的中率は75.0％（95％CI：55.1～88.0％）であった。

第15回　食生活を客観的に振り返る方法【TIPS編】

レポーター紹介はじめに2016年SABCSは12月6日～10日まで5日間開催された。今年から会場が新しくなり、非常に快適であった。しかし、外は風も強くとても寒い日が続いた。メイン会場は従来と雰囲気は変わらないが、柱やスクリーンが障壁となって、座席によりスライドの見えにくいところが多かったのが難点である。来年より改善して欲しいところである。今回私たちの臨床をすぐに変えるようなものはほとんどなかった。しかし、腫瘍浸潤リンパ球（TILs）をはじめとするがん免疫、ERやHER2も含めた体細胞変異、BRCA1/2以外の胚細胞変異、多遺伝子アッセイ、リキッドバイオプシー（循環癌細胞、セルフリーDNA）、マイクロRNA（miRNA）、がん幹細胞、腫瘍の不均一性といった話題は引き続き多くみられた。また、臨床試験デザインの演題も多く採用されていたように思う。まずはOral sessionから紹介する。NSABP B-42は閉経後乳がんにおいて、アロマターゼ阻害剤（AIs）を5年服用後（タモキシフェン3年以下服用も含む）に、さらにレトロゾールを5年延長した場合の効果をみる試験である。現在までにタモキシフェン5年服用後にレトロゾールを5年延長するMA.17試験でその有効性が示されている。MA.17R試験では、レトロゾール5年にさらにレトロゾール5年を追加したが、遠隔再発抑制効果はほとんどみられなかった。しかし、それ以前にタモキシフェンを5年使用していた患者も多く含まれているため、私たちが知りたい条件とは異なっていた。B-42試験では3,964例が2群に割り付けられた。約40％の患者が治療を完遂できず、そのうち治療拒否または中止は14％、有害事象によるものは10％であった。主要評価項目である無病生存期間は、7年でレトロゾール群84.7％、プラセボ群81.3％と有意差が認められた（p＝0.048、 HR＝0.85：0.73～0.99）。さらに遠隔再発もそれぞれ3.9％、5.8％で有意差を認めた（p＝0.03、HR＝0.72：0.53～0.97）。しかし全生存期間には差を認めなかった（92.3％ vs.91.8％）。すなわち、アロマターゼ阻害剤5年にさらにレトロゾール5年を延長することによる利益は全体としてはわずかである。スライドでは示されなかったが、予後不良（リンパ節転移陽性など）群などでは効果が大きくなると思われる。そのため、TAM→TAM、TAM→AIs、AIs→AIs共に、より予後不良と考えられる患者には使うメリットがあろうと考えられ、個々の患者の状況により対策を立てるのが賢明である。DATA研究は2～3年のタモキシフェンの後に3年または6年のアナストロゾールを服用した際の効果を比較する第III相試験である。3年無病生存率は79.4％ vs.83.1％で有意差はみられなかったが（p＝0.07、HR＝0.79：0.620～1.02）、ホルモン受容体陽性、HER2陰性、pN+、化学療法施行例に限ると75.9％ vs.86.0％で有意差が認められた（p＝0.01、HR＝0.58：0.39～0.89）。なお、全生存率にはまったく差は認められていない。まだ観察期間も短く、何ら結論は出せないが、他の延長試験と合わせて考えると、やはり再発リスクが高いグループでアロマターゼ阻害剤の延長を考慮したほうが良さそうである。BRCA1/2乳がんにおける体細胞遺伝子の変化について、メモリアル・スローンケタリングがんセンターから報告があった。BRCA1/2乳がんは先天的に一方のアレルのBRCA1/2遺伝子が変異により機能喪失しており、2ヒットとしてもう一方のアレルも何らかの理由で機能喪失すると乳がんに進展していく。BRCA1では29例中28例で両アレルが失活していたが、1例では失活しておらず散発性の乳がん発症と考えられた。両アレルの失活に伴い、その他の遺伝子変異がTP53-76％（ER陰性-95％、ER陽性-25％）、NF1-10％、PTEN-10％、RB1-7％に認められた。BRCA2では10例中全例でLOHが認められた。BRCA1/2胚細胞変異保有者における散発性乳がんの割合とBRCA1/2遺伝子変異に伴う他の体細胞遺伝子変異は、私も兼ねてより知りたかったことの1つだったのでここに紹介した次第である。すなわち、BRCA1/2遺伝子変異保有者ではその大半が遺伝性乳がんとして発症し、散発性乳がんはごくわずかであるということである。当然のことながら散発性乳がんは遺伝の有無にかかわらず発症する訳であるが、遺伝を持っている方は散発性乳がん発症に加え、より大きな遺伝性乳がん発症のリスクを持っていると考えられ、やはり個別化医療としての選択的なサーベイランスを行うことが大切であろう。化学療法に伴う脱毛を予防するための頭皮冷却に関する無作為化比較試験SCALPの結果が報告された。本研究はPaxmanの頭皮冷却装置が用いられているが、これは国内でもすでに薬事承認されている。182例の患者が無作為化割り付け（冷却群119例、非冷却群63例）され、１レジメンでの効果が検討された。その結果、非冷却群での脱毛は100％であったのに対し、冷却群では脱毛を50.5％予防できていた。薬剤別での予防率はタキサンで65.1％であったが、アントラサイクリンではわずか21.9％であった。冷却により強い不快感を訴えた方はわずかであった。比較的良好な結果を示しているといえるが、本報告の問題点として、薬剤の詳細（種類や投与量）がわからないこと、最も多く使われているアントラサイクリン＋タキサンレジメンでの脱毛の割合が不明であることが挙げられる。また、パクリタキセルの毎週投与では頭皮冷却の回数が非常に増えてしまうことが懸念される。実地臨床では、時間が長くなり化学療法室を１例で長く占拠してしまうこと、化学療法室のスペース不足、誰に行うのか、といった問題があるのが現実であり、データ不足と相まって普及にはまだ困難を伴いそうである。アロマターゼ阻害剤関連の筋骨格系症状（AIMSS）に対するデュロキセチンの効果をみる無作為化比較試験の結果が報告された（SWOG S1202））。慢性疼痛の治療薬としてFDAで認可されているセロトニン・ノルアドレナリン再吸収阻害薬（SNRI）の１つであるデュロキセチンの効果をみたものである。299例の患者をデュロキセチンとプラセボを12週間内服する群にそれぞれ割り付け、QOL評価を行った。その結果、関節痛や関節のこわばりはデュロキセチン内服群で有意に改善傾向がみられ、QOLも有意に向上していた。しかしながら、その差はわずかにみえる。デュロキセチン群の方で明らかに有害事象が多いこと、プラセボ群でもそれなりの効果と有害事象が出ていることから、直ちにデュロキセチンを使うというよりは１つの提案をしてみたい。まずは何らかの副作用の少ない薬剤（たとえば漢方薬、ビタミンD3など）を使って効果を確認し、改善が不十分であればデュロキセチンに変えてみるなどすると、有害事象を最小限にしながら治療効果を上げることができるのではないか。

　米国高齢者がアルツハイマー病を予測する検査を受けたいのか、また検査が行動に影響を及ぼすかは不明である。米国・スタンフォード大学のMeera Sheffrin氏らは、代表的なサンプルを使用し、将来のアルツハイマー病を正確に予測する無料検査を受けるかどうか、そのような検査を行うことが事前ケア計画にどのような影響を及ぼすかを調査した。Alzheimer's research & therapy誌2016年12月13日号の報告。　2012年のHealth and Retirement Study横断研究において、65歳以上の高齢者874人を対象に、アルツハイマー病の予測検査についての質問を行った。対象者は、将来のアルツハイマー病を正確に予測する無料検査への受診意向を回答した。その後、仮にアルツハイマー病を発症することがわかった場合、事前ケア計画活動を実施するかを0～100で評価し、スコアが50超をその活動を実施する可能性が高いと定義した。アルツハイマー病の検査に対する受診意向に関連する特性、事前治療指示書の作成や家族との医療計画の話し合いの影響を評価した。　主な結果は以下のとおり。・将来のアルツハイマー病を正確に予測する無料検査への受診意向は、全体の75％（648人）であった。・受診意向は、人種や教育水準に影響を受けなかったが、75歳以下で高かった（OR：0.71、95％CI：0.53～0.94）。・仮にアルツハイマー病を発症することがわかった場合、事前ケア計画活動を実施する可能性が高かったのは81％であった。一方、すでに実施している人は15％のみであった。　著者らは「アルツハイマー病の予測検査は関心が高く、事前ケア計画の話し合いに患者を引き入れる機会となる可能性を示唆している」としている。関連医療ニュース 早期アルツハイマー病診断に有用な方法は アルツハイマーの早期発見が可能となるか 認知症になりやすい職業は

　1980～2014年における、米国の州レベルの特異的死亡率を分析した結果、いずれの死因についても州間差が大きいことが認められ、死因特性が地域によってかなり異なることが、米国・ワシントン大学のLaura Dwyer-Lindgren氏らによる検討の結果、明らかにされた。州レベルの死亡パターンをみることは、公衆衛生当局、医師および研究者にとって、健康増進や健康地域格差の縮小に役立つとみられているが、これまで系統的な分析がされていなかったという。研究グループは、新たな手法を開発し21の死因について州単位で年率を算出した。著者は、「今回の研究で用いた、小地域モデルによる州レベル分析のアプローチは、米国の特異的疾患死亡率の経時的変化やその地域差に、新たな洞察を提供するものと思われる」と述べている。JAMA誌2016年12月13日号掲載の報告。小地域を母集団に21の死因について州レベルの年次死亡率を推算　研究グループは、米国人口動態統計の死亡登録データに、garbage codes（あり得ないもしくは不十分な死因コード）の再分配法と小地域評価法（小地域を母集団に率を算出する統計法）を適用し、21の死因について州レベルの年次死亡率を推算した。それら推算データを集めて（複数のディメンションで測定されたもの）、原因と既存の国家レベルの推定値との整合性を調べた。また、最高負荷の10の死因に関する2014年の年齢標準化死亡率の地理的パターンと、1980～2014年の年齢標準化死亡率の変化の地理的パターンを確認した。　主要評価項目は、原因特異的年齢標準化死亡率であった。詳細な地域差が明らかに　米国における1980年1月1日～2014年12月31日の死亡は、8,041万2,524例であった。　このうち1,940万例の死がgarbage codesであった。死亡率の分析は、3,110の郡または群のグループについて行った。　郡間差の大きさは、死因ごとに、年齢標準化死亡率のギャップとして明白に認められた。すなわち10万人当たりの死亡数（最小値、10thパーセンタイル値、中央値、90thパーセンタイル値、最大値）の90thパーセンタイル値と10thパーセンタイル値の差は、14.0（肝硬変と慢性肝疾患）から147.0（心血管疾患）にわたっていた。　死亡率上昇の地理的パターンも、死因によって異なっていた。たとえば、心血管疾患死亡率は、ミシシッピ川の南半分の地域で高い傾向がみられ、自傷行為や対人暴力は南西部の州で上昇がみられ、慢性呼吸器疾患による死亡率はケンタッキー州の東部の郡およびウェストバージニア州の西部の郡で高かった。　1980～2014年の間の疾患特異的死亡率の変化に関しては、郡レベルの変化も大きかった。また、大半の死因（がん、神経障害、自傷行為・対人暴力など）について、州レベルの死亡率の増加および減少の両方が観察された。

　第57回日本肺癌学会プレナリーセッションにて、EGFR-TKI耐性非小細胞肺がん（以下、NSCLC）に対する第3世代EGFR-TKIオシメルチニブの第III相試験AURA3について、第17回世界肺癌学会議（WCLC）で発表された主要結果とともに日本人サブ解析の結果を、愛知がんセンターの樋田豊明氏が発表した。　AURA3試験は、1次治療のEGFR-TKIで進行したT790M変異陽性のNSCLCに対し、オシメルチニブとプラチナベース化学療法とを比較した無作為化比較試験。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）である。　全体集団のPFSは、オシメルチニブ群10.1ヵ月、化学療法群4.4ヵ月（HR：0.30、p＜0.001）と、オシメルチニブ群で有意に延長した。日本人集団においては、オシメルチニブ群で12.5ヵ月（95％CI：6.9～NC）、化学療法群では4.3ヵ月（95％CI：4.0～6.7）と、全体集団と同じくオシメルチニブ群で延長した（HR：0.27、95％CI：0.13～0.56）。オシメルチニブは、中枢神経系においても効果を発揮することが示されている。当試験での脳転移例におけるPFSは、オシメルチニブ群8.5ヵ月、化学療法群4.2ヵ月（HR：0.32、95％CI：0.21～0.49）と、オシメルチニブ群で優れていた。ちなみに、脳転移のない例においては、オシメルチニブ群10.8ヵ月、化学療法群5.6ヵ月であった（HR：0.40、95%CI：0.29～0.55）。　Garde3以上の有害事象の発現率は、全体集団ではオシメルチニブ群で23％、化学療法群で47％であった。日本人集団ではオシメルチニブ群32％、化学療法群68％、と全集団と同様にオシメルチニブ群で少なかった。その中で、オシメルチニブ群の間質性肺疾患の発現は、全体集団では10例（Grade3以上は1例）、日本人集団では3例（Grade3以上は0）であった。　ディスカッサントである和歌山県立医科大学の山本信之氏は以下のように論述した。　今回のAURA3の日本人サブ解析の結果は、有効性についても有害事象についても、第II相試験の結果を踏襲するものである。オシメルチニブはT790M変異陽性NSCLCに対する標準治療として確立されたといえる。さらに、EGFR変異陽性NSCLCの1次治療としての効果も期待される。このセッテイングにおいても、早期臨床試験で良好な結果が示されており、今後発表される第III相試験でも同様の良好な結果が示される可能性がある。しかし、耐性評価のための再生検については問題が残る。現状、T790Mは組織生検で評価するが、組織からのサンプル採取は容易ではない。自施設の経験では、4例に1例は複数回の生検を行っており、他科に組織採取を依頼せざるを得ない症例も少なくない。PDからオシメルチニブ投与の開始までの時間もかかる。リキッドバイオプシーの早期保険償還を期待したいと、同氏は述べた。参考AURA3試験（ClinicalTrials.gov）関連ニュース記事【ジャーナル四天王】オシメルチニブ、T790M変異陽性NSCLCのPFSを有意に延長／NEJMオシメルチニブ、T790M変異陽性NSCLCのPFSを6ヵ月延長：AURA3 試験T790M変異陽性NSCLCに対するオシメルチニブの有効性：AURA2試験