患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師3種類の血圧の薬を飲んでもらっているのに、なかなか血圧が下がりませんね。 患者すみません。なかなか体重が減らなくて…。どうしても夜の食事が遅くなっちゃって…。 医師なるほど。夜の食事が遅くなると、朝食がなかなか食べられないんじゃないですか？ 患者そうなんです。朝は空腹感がなくて…それに目覚めもあまり良くなくて…。 医師なるほど。昼間に眠気が強くなることはありませんか？ 患者はい、あります。ぐっすり寝ているはずなんですが…。 医師寝ていて、いびきをかくことはありますか？ 患者はい、「大きないびきをかいている」って妻から怒られることもあって…。 医師もしかすると、夜中に一時的に呼吸が止まっているかもしれませんね。睡眠時に無呼吸があると、血圧が上がりやすくて、薬も効きにくいことがありますからね。 患者そうなんですか？　どうしたらいいですか？●ポイント治療抵抗性高血圧の陰に、睡眠時の無呼吸が潜んでいることをわかりやすく説明します1）Peppard PE, et al. N Engl J Med.2000;342:1378-1384.

　アルツハイマー型認知症における抗精神病薬の累積投与量が、既知の危険因子で調整後の全死亡率に対して及ぼす影響について、デンマーク・オールボー大学病院のR E Nielsen氏らが検討を行った。Acta psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2016年6月30日号の報告。　全国集団ベース後ろ向きコホート研究により、アルツハイマー型認知症と診断された患者における死亡率をアウトカムとしてを調査した。　主な結果は以下のとおり。・4万5,894例を対象として、追跡期間（380万3,996人年）における死亡数は2万7,894例であった。・重症度と身体的および精神的併存疾患のマーカーで調整後、抗精神病薬累積曝露は、死亡率を増加させた。　1日投与量0～90未満（HR：2.20、95％CI：2.14～2.27、p＜0.001）　1日投与量90～365未満（HR：1.81、95％CI：1.74～1.89、p＜0.001）　1日投与量365～730未満（HR：1.38、95％CI：1.428～1.49、p＜0.001）　1日投与量730以上（HR：1.06、95％CI：0.95～1.18、p＝0.322）関連医療ニュース 認知症者への抗精神病薬投与の現状は 非薬物的介入の併用で認知症への抗精神病薬使用が減らせるか 非定型抗精神病薬は認知症に有効なのか

　魚は、最もアレルギーを起こす食べ物の1つであり、その特徴として、異なる魚間でも臨床的に交差反応を示す可能性が高いことが広く知られている。一方で他の食物アレルギーとの関連は十分わかっていない。ルクセンブルク保健研究所のAnnette Kuehn氏らは、魚と鶏肉が交差反応を起こしうることを明らかにした。魚アレルギーおよび鶏肉アレルギーの患者は、それぞれ鶏肉または魚にも食物アレルギーを呈するリスクを有している恐れがあるという。著者は、「この臨床的な現象は、パルブアルブミン、エノラーゼおよびアルドラーゼに交差反応性のあるアレルゲンによる『魚-鶏肉症候群』と呼ぶことを提唱する」と報告している。Allergy誌オンライン版2016年6月27日号の掲載報告。　研究グループは、鶏卵への感作を伴わずに鶏肉に対するアレルギーを有する患者において、魚と鶏肉との臨床的な交差反応の関連を調べた。　対象は、魚と鶏肉（29例）または鶏肉だけ（7例）に対する食物アレルギー患者であった。IgE反応性の鶏肉タンパク質をエドマン法、MS分析法で同定し、ELISAで定量化した後、IgE-ELISAと皮膚試験でアレルゲンとして用いた。　主な結果は以下のとおり。・鶏肉パルブアルブミンならびに2つの新しいアレルゲン（アルドラーゼおよびエノラーゼ）が、それぞれ12kDa、40kDaと50kDaで同定された。・それらは、全患者血清のそれぞれ61％、75％と83％のsIgEで認識された。・魚類ホモログに陽性を示す症例の血清でも同様に多数を占めた。・魚と鶏肉のアレルゲンは、高度に交差反応を起こした。一方、魚または鶏肉のアレルゲンに対する高い阻害率は、魚または鶏肉への患者の最初の感作と相関した。・煮るか焼いた場合、鶏もも肉と鶏手羽肉でパルブアルブミンが、鶏むね肉でエノラーゼとアルドラーゼが検出可能であった。

　「ワクチンの日（7月6日）」を記念し、在日米国商工会議所（ACCJ）は、7月11日に「日本の予防接種率向上に向けた課題と取組み」をテーマに、都内で講演会を開催した。講演会では、ワクチン接種に関するわが国の課題や、世界的なワクチン開発の動向などが広く語られた。なぜ、ワクチンのベネフィットは報道されない!?　はじめに、森内 浩幸氏（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 新興感染症病態制御学系専攻 感染分子病態学講座 感染病態制御学分野 教授）が、わが国のワクチン接種の現状と、とくにHPV（ヒトパピローマウイルス）ワクチンをめぐる諸課題について解説した。　日本では、1990年代頃よりワクチンの副反応への懸念などから接種率が向上せず、ワクチン後進国として位置してきた。しかし、2008年から小児領域でHib（インフルエンザ）ワクチンが任意接種となり、以降、米国とのギャップを埋めるべくHPV1ワクチン、PCV7（肺炎球菌）ワクチンなど接種できる種類が増やされ、定期・任意接種と幅広く接種できるようになった。しかし、ここに来て、HPVワクチンについて副反応、副作用が広く報道され、その接種が定期接種から任意接種となったことを受けて、現在では接種がほとんど行われていない状況だという。　ワクチンのリスクについて米国では、子供に重症アレルギー反応を起こす確率は100万分の1とされている。これは落雷に遭う（1万2,000分の1）、億万長者になる（76万6,000分の1）確率よりも低いとされているが、マスコミは、このまれなケースを取り上げて報道していることが多いと指摘する。また、HPVワクチンに関しては、世界保健機関（WHO）からの勧告や関連学会からの声明、全国の地域での独自調査報告など、さまざまな科学的な検証が行われ、ワクチンの有用性が示されているにもかかわらず、依然としてベネフィットに関する報道は少ないという。　今後も検証が必要だが、HPVワクチンの不定愁訴では、接種と因果関係のないものが散見され、明確に接種を中止すべきエビデンスがない以上、接種しないことで起こる将来の子宮頸がん（毎年約3,000人の患者が死亡）や性感染症でQOLを損なう患者が増えることに憂慮すべきという。　最後に、森内氏は「WHOなどの基準からすれば、わが国は今でもワクチン後進国であり、定期接種に向けてさらに働きかけを行う必要がある。また、疾病予防が評価対象とされていないことも問題ではないか」と課題を提起し、講演を終えた。医療費を抑えるならワクチンは武器になる　続いて、マイケル・マレット氏（サノフィ株式会社サノフィパスツールワクチンビジネスユニット執行役員/ジェネラルマネジャー）が、ワクチンメーカーの視点から開発の現状と今後の展開について講演を行った。　ジェンナーの天然痘ワクチンから始まる開発の歴史を振り返り、ワクチンの効果について、ポリオを根絶しつつあることを一例に挙げて説明した。　次に、ワクチン接種の経済的ベネフィットとして、コスト効果が高いことを挙げた。ワクチン接種により、重症化による医療費増大、疾病による経済損失リスクなどを避けることができるという。また、日本のような超高齢社会では、医療コストが増大する中、予防接種により少しでもその上昇を抑えることが重要であると指摘した。さらに、日本では小児・成人ワクチン接種が増加しているが、まだ未導入のワクチンもあり、早急な導入を望むとも述べた。　世界的なワクチン開発の現状をみると、前臨床試験でジカウイルス感染症が、I/II相試験でノロウイルス、C型肝炎、III相試験でマラリア、エボラ出血熱、承認段階ではデング熱などの開発が進められている。そのうえで、大切なことは、完成したワクチンが確実に患者さんの元に届くことであり、新しいワクチンの供給には約3年が必要となることから、ワクチンがスムーズに安定供給されるために、今後も政府・産業・医療のパートナーシップが不可欠となる、と見解を述べた。　最後に「現在、ワクチンは20疾患で供給され、毎年600万人の命を救っている。これは公衆衛生上の大成果であり、今後も社会貢献のために産業、学術が手を取り合って開発・供給を行っていく」と講演を終えた。

　本論文は、HBe抗原陽性でHBV-DNAが20万IU/mL より高い母親 200例を対象とした治験である。　（1）抗ウイルス療法なしで予防処置を含む通常のケアを受けるか、（2）テノホビル（TDF）を1日300mg経口・妊娠30～32週から産後4週まで内服するかに、ランダムに1対1に割り付けた。　その結果、分娩時にHBV-DNAが20万IU/mLより低かった頻度は、TDF群68％（66例/97例） vs.対照群 2％（2例/100例）と有意な差を認めた（p＜0.001）。さらに、産後28週における母児感染率は、ITT解析では、TDF群5％（5例/97例） vs.対照群18％（18例/100例）（p＝0.007）、per-protocol解析では、TDF群 0％ vs.対照群7％（6例/88例）（p＝0.01）と、どちらも有意な差を認めた。母児の安全性に関しては、児の先天異常の頻度を含めて、TDF群2％（2例/95例）と対照群1％（1例/88例）で差は認められなかった。　一方、TDF中止後に母親の血中ALT値が基準値を超える頻度が、対照群においてALT値が高値となる頻度と比較して高かった［TDF群 45％（44例/97例） vs.対照群 30％（30例/100例）（p＝0.03）］。しかし、母体の血中HBVマーカーに関しては、両群で有意な差を認めなかった。　結論として、妊娠第3期でHBe抗原陽性でHBV-DNAが20万IU/mLより高い母親を対象としたコホートで、母児感染の頻度は、TDF療法を受けた群において、抗ウイルス療法なしで通常のケアを受けた群と比べて、有意に低かった。　本邦では、B型肝炎ウイルス母子感染予防のための指針が2013年に変更され（出生直後にHBグロブリンとHBワクチン、生後1ヵ月・生後6ヵ月にHBワクチン投与を行う。さらに、生後9～12ヵ月を目安にHBs抗原・HBs抗体検査を実施し、結果に応じた対応をとる。）、その指針に基づいた診療が行われている。今後、本論文のTDF療法がさらに母子感染を減少させる1つの方策となる可能性が示唆された。

【骨粗鬆症】【転倒防止対策】転ばないために、注意することを教えてください靴がブカブカかかとがない足の裏が平らでない●転ばないように、靴は慎重に選びましょう！足の大きさに合わない（サイズ違い）つまずきやすい（つっかけ、草履など）バランスを崩しやすい（ハイヒールなど）これらの靴やサンダル、はき物はダメ！！監修：習志野台整形外科内科 院長 宮川一郎 氏Copyright © 2016 CareNet,Inc. All rights reserved.

くしゃみの速度は時速何km？ 「くしゃみの速度は新幹線よりも速いんだ」と書いてある雑誌を子供の頃に読んだことがあり、それ以来私はくしゃみとはとてつもない速度で飛び出すという固定観念を抱いていました。 しかし、近年の研究によってくしゃみの速度がだいたいわかってきました。どうやら新幹線というのは言い過ぎのようですね。 Nishimura H, et al. A new methodology for studying dynamics of aerosol particles in sneeze and cough using a digital high-vision, high-speed video system and vector analyses. PLoS One. 2013 Nov 27;8:e80244. デジタルハイビジョン・ハイスピードビデオシステムを用いて、くしゃみの速度を計測した研究です。これはくしゃみに特化した研究ではないのですが、その中からくしゃみに関する部分だけを取り出してみます。被験者は身長180cmの20代前半の男性で、ティッシュで作ったこよりを使ってくしゃみを誘発しました。速度は、6m/秒以上の部分はありますが、どうやら10m/秒を超える粒子はなさそうです。最大速度を7m/秒とした場合、時速は25.2kmです。あれ？ 新幹線どころか、ノロノロ運転の軽トラックに近い数値ですね。この被験者のくしゃみの飛距離は85cmあたりです。 画像を拡大する 図. くしゃみの飛距離と速度（文献より引用） Tang JW, et al. Airflow dynamics of human jets: sneezing and breathing - potential sources of infectious aerosols. PLoS One. 2013;8:e59970. 同じ雑誌のこの論文。今度は被験者6人です（男性4人、女性2人、平均年齢は20代後半）。飛距離は60cm程度と1つ目の論文ほど伸びていません。そのため、速度は最大で4.5m/秒程度、時速に換算すると16.2kmです。成人男性が普通に走ったらこのくらいの速度は出せるんじゃないでしょうか。 画像を拡大する 図. くしゃみの飛距離と速度2（文献より引用）時速がとてつもなく速いというのは、Wells氏らの報告により時速360kmと推定されたためです1)。しかし、これは今から60年以上前の報告であり、水滴Rayleigh formulationのCastleman adaptation※に基づいた推定値とされています。他にもいろいろ文献はありそうですが、くしゃみの速度は、少なくとも新幹線のような高速の乗り物に匹敵するということはなさそうで、せいぜい成人～ウサイン・ボルトが走る程度の速度しかないと考えてよさそうです。※おそらく物理学に精通している方にはわかるのでしょうが、私にはさっぱり意味がわかりません（笑）。参考文献1）Wells WF. Airborne Contagion and Air Hygiene: an Ecological Study of Droplet Infection. Cambridge, MA:Harvard University Press;1995. p.423.インデックスページへ戻る

　統合失調症患者における抗精神病薬単独療法を中止するまでの期間について、イタリア・ミラノ大学のMassimiliano Buoli氏らは、36ヵ月のフォローアップ研究により比較検討を行った。Human psychopharmacology誌2016年7月号（オンライン版2016年6月13日号）の報告。　対象は、ミラノ大学とオランダ・ユトレヒト大学の精神科外来において抗精神病薬単独療法でフォローアップされた統合失調症患者220例。36ヵ月のフォローアップ期間の生存分析（Kaplan-Meier）は、単一治療群と比較した。エンドポイントは、再発、副作用、ノンコンプライアンスによる治療中止とした。　主な結果は以下のとおり。・ハロペリドール治療群は、他の治療群と比較し中止率が高かった（リスペリドン：p＜0.001、オランザピン：p＜0.001、クエチアピン：p＝0.002、クロザピン：p＜0.001、アリピプラゾール：p＝0.002）。・有効性の欠如による再発が、オランザピン群よりもハロペリドール群で、より高頻度な理由であった（p＜0.05）。・錐体外路系副作用（EPS）は、オランザピン群よりもハロペリドール群で、より高頻度であった（p＜0.05）。・オランザピン群は、他の治療群よりも体重増加がより高頻度であったが、統計学的な有意差は認められなかった。　著者らは「非定型抗精神病薬治療群は、ハロペリドール治療群よりも、より長く薬物療法が継続できると思われる。また、非定型抗精神病薬は、ハロペリドールよりも再発に対し保護的であると考えられる。しかし、これらの結果は、潜在的な交絡因子に照らし合わせて慎重に解釈すべきである」としている。関連医療ニュース 抗精神病薬の変更は何週目が適切か 統合失調症治療、安定期の治療継続は妥当か 抗精神病薬の単剤化は望ましいが、難しい

　HER2陽性ホルモン受容体陰性乳がんに対する術前化学療法は、標準療法＋neratinibの併用が、トラスツズマブを用いた標準療法と比較し病理学的完全奏効率が高くなる可能性が高いことが示された。米国・カリフォルニア大学のJohn W. Park氏らが、I-SPY2試験の結果、報告した。I-SPY2試験は、複数の新薬候補を同時に評価できる適応的無作為化デザインを用い、StageII/IIIの高リスク乳がんに対する標準的な術前化学療法と併用する新薬候補の有効性をバイオマーカーで評価する多施設共同第II相臨床試験。新薬候補としてチロシンキナーゼ阻害薬であるneratinibを含む7種が検討されている。本試験で、neratinibは有効性の閾値に達したことから「卒業」となり、第III相臨床試験（I-SPY3試験）へ進んでいる。NEJM誌オンライン版2016年7月7日号掲載の報告。neratinib併用の病理学的完全奏効率を適応的無作為化デザインにて比較　研究グループは、適応的無作為化デザインにより、パクリタキセル→ドキソルビシン＋シクロホスファミド（AC）（対照群）と、neratinib＋パクリタキセル→AC（neratinib併用群）を比較した。対照群でHER2陽性例にはトラスツズマブも投与した。　適格基準は、18歳以上、StageII/III、未治療、腫瘍径が臨床検査で2.5cm以上および画像で2cm以上、ECOG PSが0～1、MRIが実施可能、MammaPrint検査で高リスク、MammaPrint検査の結果に関係なくHER2陽性またはHR陰性、である。適格患者をHER2の状態、HRの状態および70遺伝子の発現プロファイル（MammaPrint検査）に基づき8つのサブタイプに分類し、10種類のバイオマーカー特性（あらゆるバイオマーカー、HR陽性、HR陰性、HER2陽性、HER2陰性、MammaPrint検査で高リスクカテゴリー2、HER2陽性/HR陽性、HER2陽性/HR陰性、HER2陰性/HR陽性、HER2陰性/HR陰性）に関して有効性を評価した。　主要評価項目は病理学的完全奏効（pCR）で、対照群に対するneratinib併用群の優越性のベイズ確率に基づき患者を割り付けた。1種類以上のバイオマーカー特性においてあらかじめ規定した有効性の閾値（300人規模の第III相試験で成功のベイズ予測確率が85％以上）を満たした場合に「卒業」（第III相試験へ進む）、すべてのバイオマーカー特性について成功のベイズ予測確率が10％未満の場合は登録中止とした。neratinib併用療法はHER2陽性HR陰性乳がんに対して有効である確率が高い　2010年3月～2013年1月に、計127例がneratinib併用群に、84例が対照群に割り付けられ、このうちpCRの評価可能症例はそれぞれ115例および78例であった。　neratinibは、HER2陽性/HR陰性に関してのみ事前に規定した有効性の閾値に達した。HER2陽性/HR陰性乳がん患者の推定pCR率は、neratinib群56％（95％ベイズ確率区間[PI]：37～73％）、対照群33％（95％PI：11～54％）で、第III相試験における成功予測確率は79％であった。

　ウイルス性肝炎は、世界的に死亡と障害の主な原因となっており、結核、AIDS、マラリア等の感染症と異なり、ウイルス性肝炎による絶対的負担と相対的順位は、1990年に比べ2013年は上昇していた。米国・ワシントン大学のJefferey D Stanaway氏らが、世界疾病負担（Global Burden of Disease：GBD）研究のデータを用い、1990～2013年のウイルス性肝炎の疾病負担を推定した結果、報告した。検討は、ウイルス性肝炎に対するワクチンや治療が進歩してきていることを背景に、介入戦略を世界的に周知するためには、疾病負担に対する理解の改善が必要として行われた。結果を踏まえて著者は、「ウイルス性肝炎による健康損失は大きく、有効なワクチンや治療の入手が、公衆衛生を改善する重要な機会となることを示唆している」と述べている。Lancet誌オンライン版2016年7月6日号掲載の報告。急性ウイルス性肝炎、肝硬変と肝がんの罹患率と死亡率を評価　研究グループは、GBDのデータを用い1990～2013年における、重要な4つの肝炎ウイルス（HAV、HBV、HCV、HEV）による急性ウイルス性肝炎の罹患率と死亡率、ならびにHBVとHCVによるウイルス性肝炎に起因した肝硬変および肝がんの罹患率と死亡率を、年齢・性別・国別に算出した。　方法としては、急性肝炎については自然経過モデルを、肝硬変・肝がんについてはGBD 2013の死因集合モデルを用いて死亡率を推定するとともに、メタ回帰モデルを用いて全肝硬変有病率および全肝がん有病率、ならびに各原因別の肝硬変および肝がんの割合を推定した。その後、原因別有病率（全有病率と特定の原因別の割合の積）を算出した。障害調整生存年（DALY）は、損失生存年数（YLL）と障害生存年数（YLD）の合計とした。ウイルス性肝炎に起因する死亡数は世界で63％増加　世界のウイルス性肝炎による死亡数は、1990年の89万人（95％不確定性区間[UI]： 86～94万）から2013年は145万人（134～154万）に増加した。同様にYLLは、3,100万年（2,960～3,260万）から4,160万年（3,910～4,470万）へ、YLDは65万年（45～89万）から87万年（61～118万）へ、DALYは3,170万年（3,020～3,330万）から4,250万年（3,990万～4,560万）に上昇した。　ウイルス性肝炎は、1990年では主要死因の第10位（95％UI：10～12位）であったのに対して、2013年では第7位（95％UI：7～8位）であった。　2013年にウイルス性肝炎に起因する死亡が最も多かったのは、アジア東部および南部で、ウイルス性肝炎関連死亡の96％（95％UI：94～97）をHBVとHCVが占めていた。この2つのウイルスの割合はほぼ同等で（HBV 47％［95％UI：45～49］ vs.HCV 48％［46～50］）であった。　ウイルス性肝炎による死亡数は、結核、AIDS、マラリアの年間死亡数と同等以上であった。

　「夏風邪は長引く」と慣用句的に言われるが、診察室に来た高齢の患者が長引く発熱や咳の症状を訴えた時、急性上気道炎と決めてかかるのは危険かもしれない。6月30日、都内でファイザー株式会社がプレスセミナー「夏風邪かと思っていたら肺炎に!? 高齢者が注意すべき夏の呼吸器疾患の最新対策」を開催した。講演に登壇した杉山 温人氏（国立国際医療研究センター病院 呼吸器内科診療科長）は、「肺炎はワクチンで予防できる呼吸器疾患だが、当事者である高齢患者たちはワクチン接種の必要性を感じておらず、接種を勧めたい医療者の認識との間に大きな乖離がある」と述べた。急性上気道炎（感冒）との鑑別が紛らわしい肺炎　いまや肺炎は、がん、心疾患に続く日本人の死因第3位となっている。また、肺炎はその死亡の96.9％を高齢者が占めている。高齢者の肺炎は、若年者や中高年者の肺炎と異なり、罹患がADLの低下や心身の機能低下へと連鎖し、寝たきりや、認知症の進行といった悪循環に陥りやすいという特徴がある。　杉山氏によると、夏風邪と紛らわしい肺炎の鑑別にはとくに注意が必要だという。問診時に聞き取るポイントとして、発熱期間（風邪が数日～1週間程度であるのに対し、肺炎は1週間以上続く）や痰の色（肺炎の場合は黄～緑色、鉄さび色）などが挙げられる。しかし、高齢者の場合には、無熱性の場合があることも鑑別を難しくしており、意識障害のみで搬送され、肺炎と診断されたケースもあるという。肺炎への危機感が希薄な高齢者　肺炎の主な原因菌は何なのか。65歳以上の市中肺炎で入院したケースをみると、インフルエンザ菌や黄色ブドウ球菌などと比べても、肺炎球菌が圧倒的に多い。大学病院における医療・介護関連肺炎（NHCAP）についても同様に、肺炎球菌が最も多いことが過去の調査から明らかになっている。　2014（平成26）年10月から、65歳以上の高齢者を対象に肺炎球菌ワクチンが定期接種化（65歳より5歳刻み）されたが、ファイザーが同年11月に行ったインターネット調査によると、65～70歳の男女600人のうち、肺炎球菌ワクチンを接種したことがある人は、70歳で14％、65歳ではわずか3％にとどまった。さらに、肺炎にかかる可能性を感じているかと尋ねたところ、「感じている」と答えた人は70歳では10％、65歳では5％にとどまり、危機感がきわめて希薄である実情も浮き彫りになった。複雑なワクチン接種フローが課題　国内で承認されている肺炎球菌ワクチンは、13価結合型ワクチン（商品名：プレベナー）と、23価多糖体ワクチン（同：ニューモバックス）の2種類があるが、65歳以上の肺炎球菌ワクチン接種で公費対象となっているのは23価ワクチンのみである。一方、13価ワクチンは小児（生後2ヵ月～6歳未満）の定期接種で使用されており、優れた免疫応答と長期的な免疫記憶の獲得が特徴である。　杉山氏は「作用機序が異なるプレベナーとニューモバックス、2種類をうまく組み合わせて肺炎球菌に対する抵抗力を維持することが肝要である」と強調。さらに、定期接種はニューモバックスのみでプレベナーは任意接種であるために、ワクチン接種のフローが複雑になっている課題を指摘し、「現場の運用はシンプルであるべき。ニューモバックスだけでなく、プレベナーについても定期接種化を望みたい」と述べた。

　EU・米国で認可された医療機器の安全性に関する報告があった。EU・米国で認可された309件の医療機器を調査した。EUで先に認可された機器に安全面の問題が多かった、という結論である。安全面の報告レベルには、安全性警告（Safety Alert）・回収（Recall）・撤収（Withdrawal）の3種類が知られる。この順に厳しくなっている。本研究では、安全性警告・回収の割合をEU・米国で比較した。EU先行認可の機器では27％（=62/232件）、米国先行認可の機器では14％（=11/77件）であり、EUで先に認可された医療機器に安全面の懸念がうかがわれた。　では、どうしてだろうか？それはたぶん、EUと米国で医療機器の認可制度が異なるためだろう。米国ではClass IIIというハイリスク医療機器の多くには、臨床試験を課している。いわゆるPMA制度で承認されなければならない。本研究でも、PMA対象の機器でEUより3年も認可が遅れていた。一方、510(k)という届出で済む機器では遅れはみられなかった。PMA対象の物には心臓関係の機器が多く、しかも、ピカ新といわれる機器が多い。そうした機器では、米国ではより慎重に審査をしてから認可しているが、EUでは少し甘いように思われる。いち早く利用できることと安全面の担保、あなたならどちらを重視しますか？　米国FDAでは医療機器の安全性については、MedWatchというデータベースが公開されている。どのような安全性警告が出ているかを確認できるので、一度開いてみてほしい1）。食品・医薬品・化粧品などの安全性情報も載っている。医療機器ではそうでもないが、医薬品では膨大な警告リストが挙がっている。

　私たちは、主に三大栄養素（炭水化物、脂肪、タンパク質）をエネルギーの糧として生きているが、そのなかでも炭水化物が最大のエネルギー源であることは周知の事実である。しかしながら、炭水化物の摂り過ぎが、糖尿病、肥満、心臓疾患、がんの誘因になりうる可能性が取りざたされており、その反動で行き過ぎた糖質制限食が一部で行われ、逆に健康を悪化させているケースも散見されている。本研究は、炭水化物の主たるエネルギー源を精製穀物でなく全粒穀物に置き換えれば、がん1）、心血管疾患1）、脳血管障害1）、糖尿病2）、炎症性疾患らを対象とした全死亡リスクの発症抑制または回避に役立つことを、厳選された既存論文に基づき明らかにすることである。この視点から、英国インペリアル・カレッジ・ロンドンのDagfin Aune氏らがシステマティックレビュー・メタ解析を行い、レビュー論文をBMJ誌2016年6月14日号に掲載した。目的：全粒穀物および特定穀物の消費量と心血管疾患、全がん、全病因および死因別死亡リスク間での用量反応関係を定量評価化すること。データ選択と分析手法：2016年4月3日までにPubMedおよびEmbaseに掲載された論文を検索し、全粒および特定穀物の摂取量と心血管疾患・全がん・全死因または死因別死亡リスクとの関連を報告した前向き研究45件（64論文）を特定し、ランダム効果モデルを用いて要約相対リスクおよび95％信頼区間を算出した。結果：全粒穀物の食事摂取が1日90g増加すれば（90gは3食分に相当；たとえば、全粒パン2枚と全粒シリアル1ボウルまたは全粒ピタパン1.5枚）、要約相対リスクは冠動脈疾患：0.81（95％CI：0.75～0.87、I2＝9％、n＝7）、脳卒中：0.88（95％CI：0.75～1.03、I2＝56％、n＝6），心血管疾患：0.78（95％CI：0.73～0.85、I2＝40％、n＝10）それぞれで低下した。また、死亡の相対リスクは、がん全体：0.85（95％CI：0.80～0.91、I2＝37％、n＝6）、全死亡：0.83（95％CI：0.77～0.90、I2＝83％、n＝11）、呼吸器疾患：0.78（95％CI：0.70～0.87、I2＝0％、n＝4）、糖尿病：0.49（95％CI：0.23～1.05、I2＝85％、n＝4）、感染症：0.74（95％CI：0.56～0.96、I2＝0％、n＝3）、神経疾患：1.15（95％CI：0.66～2.02、I2＝79％、n＝2）、非血管疾患または非がんによる死亡：0.78（95％CI：0.75～0.82、I2＝0％、n＝5）で、それぞれ同様に低下した。1日210～225gまでの摂取量（7～7.5食/日）では、要約相対リスクの多くの評価項目で低下が観察された。全粒パン、全粒シリアル、ブラン添加など、特定の種類の全粒穀物およびパン全体ならびに朝食用シリアル全体で、心血管疾患や全死亡リスク低下と関連は認めたが、精製穀物、白米、米全体あるいは穀物全体では関連性はほとんど認められなかった。コメント：全粒穀物の摂取は、非線形用量反応分析から、1日90gから210～225gまでは明らかに有効で、曲線の急峻～やや急峻な下降部位がまず観察され、その後、緩徐～フラットな部位に移行する。このシステマティックレビュー・メタ解析論文は、急峻～やや急峻部位で全粒穀物を摂取することが病気発症予防上重要なポイントで、健康維持/病気回避を達成するための全粒穀物適量摂取に目を向けている。しかしながら、選択論文の出所対象集団が欧州、米国に偏り過ぎていること、および選択された論文間の不均質性が解釈の一般化にわずかながら疑問が残る。

　2013年10月から2014年5月にかけて、脂質改善薬であるスタチンの副作用が懸念された時期があった。非盲検の観察研究の結果に過ぎなかったのだが、BMJ誌にネガティブデータが2報発表された。それを受けて、2014年3月13日に、イギリス大衆誌であるDaily Mail（日本でいうと夕刊フジに類する）に記事が掲載された。さらに、同年5月18日には大手一般新聞であるThe Guardianにも記事が掲載された。こうしたメディア情報に影響され、その後6ヵ月間にスタチン投与をやめた人の割合が、1.12倍に増加したそうだ。元々は不十分な根拠だったにもかかわらず、大衆はメディアの発する健康情報に対して敏感に影響されがちである。しかし、安心したことには、そのまた6ヵ月後にはほぼ1倍と、元の状態に戻っていた。つまり、一時的には大衆はメディアに洗脳されたものの、ほとぼりが冷めるとちゃんと元に戻っていた。　この研究は、イギリスのGP（かかりつけ医）データベースから、スタチンの薬歴情報を時系列的に調べるという地道な研究であった。常識的な結論ではあったが尊敬に値するだろう。なお、高齢者ほど、そして長く服用しているほど、メディアの発する副作用情報に対して敏感に反応していた。高齢者になると無頓着になるかと思いきや、イギリスのお年寄りはたいしたものである。

百二十七の段　怒られる夢今朝、お好み焼き屋に怒られる夢を見ました。事の始まりはこうです。目の前の鉄板で焼いていた兄ちゃんに、「お客さん、良かったら餅を乗せてください」と言われました。そこで餅を取ろうとしたら、数枚重なっていたのがバラバラッと倒れてしまったのです。すると、いきなり兄ちゃんに「何枚も取んなよ、コラ！」と怒鳴られたのです。「あわわ」と思っていたら、遠くの方から高校時代の同級生の女の子が「中島く～ん。焼きそばとモダン焼きも頼んどいて～」と言ってきました。まだ怒っている兄ちゃんに「あの、焼きそばとモダン焼きもお願いします」と言ったのですが、無視されてしまいました。「えらいことになっちまった」と、うろたえているところでハッと目が覚めたのです。アホらしいといえば、アホらしい夢です。でも、何か意味のある夢だったのかもしれないと思って、「怒られる夢」というキーワードでGoogle検索すると、夢占いのサイトがズラリと出てきました。「人に構われたいという甘えの気持ちがあることを暗示しています」とか、「あなたが友達を欲しがっているという現れなのです」などなど。人に構われたい？　ほんまかいな。実は、学生時代に本当にお好み焼き屋のおっちゃんに怒鳴られたことがあります。友人たちと3人で昼休みに地下街のお好み焼き屋で食べていた時のことでした。もうすぐ試験があるので、夢中になって予想問題を話していたのです。すると突然、「あんたら、食べたらさっさと出ていってくれ。他のお客さんが待っとるんや！」と店の大将に怒られてしまったのです。横には怖い顔でにらんでくる女将さんも……。慌てて支払いを済ませ、「すいませんでした」と謝ってゾロゾロと店を出ました。何もいきなり怒鳴らなくても、普通に言ったら良かったんじゃないかという気もします。でも80年代ってのはそんな時代でした。今考えると、バブルの時代も含めて結構殺伐としていました。乱暴者は多かったし、皆が煙草を吸っていたし、駅のトイレは汚かったし。よく病院の雑談で、若い人たちから「私たち、バブルってのを知らないんです～」と言われますが、必ずしも楽しい事ばかりでもありませんでした。「あの頃に戻りたいか」と言われれば、ちょっと勘弁して欲しいですね。今の時代の方が平和で、ずっと住みやすいように感じます。バブル経験者の皆さんはどう思われますか。最後に1句バブルでは　お好み焼きまで　怖かった

　うつ病の再発を防ぐためには、急性期の抑うつ症状を効果的に抑制する用量の抗うつ薬で、6ヵ月以上治療を継続するのが理想的である。しかし、治療反応を得たり維持するための抗うつ薬の用量は、個人間で異なる。静岡県立大学の井上 和幸氏らは、日本人うつ病患者を対象に維持期の抗うつ薬投与量における遺伝子多型を含む臨床的特徴の役割を調査した。Biological & pharmaceutical bulletin誌オンライン版2016年6月17日号の報告。　対象は、日本人うつ病患者82例。抗うつ薬の用量はイミプラミン換算を用いて計算し、併用した抗不安薬や催眠薬の用量はジアゼパム換算を用いて計算した。対象患者82例は、イミプラミン換算の中央値に基づき2群に割り付け、抗うつ薬の維持用量における患者特性の影響、脳由来神経栄養因子（BDNF）遺伝子多型（rs6265）およびCREB1遺伝子多型（rs2253306、rs4675690、rs769963）の存在について調べた。　主な結果は以下のとおり。・多変量ロジスティック回帰分析では、併用薬のジアゼパム換算量とCREB1 rs4675690は、抗うつ薬の維持量と有意に関連していることが示された。・日本人うつ病患者の維持期における抗うつ薬投与量に対し、これらの要因が影響を与えると考えられるが、さらなる大規模コホート研究が必要とされる。関連医療ニュース 各種抗うつ薬の長期効果に違いはあるか うつ病急性期治療、どの抗うつ薬でも差はない 抗うつ薬の効果発現を加速するポイントは

　トリプルネガティブの乳がん患者では、術前補助化学療法として標準療法に加え、ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害薬veliparib＋カルボプラチンを併用することで、病理学的完全奏効率が向上することが示された。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のHope S. Rugo氏らが、多施設共同の適応的無作為化第II相試験「I-SPY2」で明らかにしたもので、NEJM誌2016年7月7日号で発表した。乳がんは、遺伝的・臨床的不均一性から有効な治療の特定が困難になっている。研究グループは、実験的試験で効果のあるがんサブタイプを見つけることを目的とした。被験者を10種のバイオマーカー標識に分類　試験は、腫瘍が直径2.5cm以上でステージIIまたはIIIの乳がんの女性を対象に、実験的レジメンにより治療アウトカムが向上する乳がんサブタイプについて調べるもので、現在も継続中である。　具体的には、乳がんをヒト上皮増殖因子受容体2（HER2）、ホルモン受容体、70の遺伝子アッセイにより8つのバイオマーカー・サブタイプに分類。そのうえで、あらかじめ定義したバイオマーカーの組み合わせで10種のバイオマーカー標識を作成し、標準治療と実験的レジメンを比較することとした。被験者は、標準療法よりも良好な成績のレジメンを受けられるよう、バイオマーカー・サブタイプ内で適応的無作為化を行った。　今回報告されている標準療法にveliparibとカルボプラチンを併用するレジメンは、HER2陰性腫瘍について検討され、3標識について評価が行われた。　主要評価項目は、病理学的な完全奏効で、治療中にMRIで腫瘍体積を測定して完全奏効を予測する形で評価。また、ベイズ確率で第III相試験での成功予測が高いと示されたレジメンについて、第II相から第III相へ進めると判定することとした。標準療法にveliparib＋カルボプラチンで病理学的完全奏効が51％　veliparib＋カルボプラチンを投与した被験者は72例、対照群は44例だった。トリプルネガティブ（エストロゲン受容体・プロゲステロン受容体・HER2が陰性など）の患者において、化学療法終了時点で病理学的完全奏効が予測された人の割合は、veliparib＋カルボプラチン群が51％（95％ベイズ確率区間：36～66）だったのに対し、対照群では26％（同：9～43）だった。　また、トリプルネガティブ乳がんに関して、veliparib＋カルボプラチンレジメン治療が第III相で成功する確率は88％だった。　なお、veliparib＋カルボプラチン群の毒性は、対照群より高かった。

　気道感染症に対する抗菌薬処方が減っても、肺炎と扁桃周囲膿瘍の発症リスクがわずかに増大するものの、乳様突起炎や蓄膿症、細菌性髄膜炎、頭蓋内膿瘍、レミエール症候群の合併症リスクは増加しなかった。英国キングス・カレッジ・ロンドンのMartin C. Gulliford氏らが、英国内610ヵ所のプライマリケア診療所を対象に行ったコホート試験の結果、示されたもので、BMJ誌オンライン版2016年7月4日号で発表した。延べ4,550万人年の患者について前向きに追跡　Gulliford氏らは2005～14年にかけて、英国内のプライマリケア診療所610ヵ所で診察を受けた患者、延べ4,550万人年について調査を行った。　気道感染症で診察を受けた患者のうち、抗菌薬を処方された割合を診療所別に調べ、肺炎や扁桃周囲膿瘍、乳様突起炎などの合併症発生リスクとの関連を検証した。抗菌薬投与率を10％引き下げで、肺炎患者は1年に1人増加するのみ　英国全体の傾向としては、2005～14年にかけて、気道感染症で診察を受け抗菌薬を処方された人の割合は、男性は53.9％から50.5％へ、女性は54.5％から51.5％へと減少した。また、同期間に新たに細菌性髄膜炎、乳様突起炎、扁桃周囲膿瘍の診断を受けた人の割合も、年率5.3％、4.6％、1.0％それぞれ減少した。一方で肺炎については、年率0.4％の増加が認められた。　診療所別にみると、年齢・性別標準化後の肺炎と扁桃周囲膿瘍発症率は、気道感染症で抗菌薬を投与した割合が最も低い四分位範囲（44％未満）の診療所において、最も高い四分位範囲（58％以上）の診療所に比べ高かった。　気道感染症への抗菌薬投与率が毎10％減ることによる、肺炎発症に関する補正後相対リスク増加幅は12.8％だった（95％信頼区間：7.8～17.5、p＜0.001）。扁桃周囲膿瘍発症についての同補正後相対リスク増加幅は、9.9％（同：5.6～14.0、p＜0.001）だった。この結果は、登録患者7,000人の平均的な診療所において、気道感染症で抗菌薬を投与する割合が10％減った場合に、1年間で肺炎発症が1.1人、10年間で扁桃周囲膿瘍が0.9人増加するにとどまるというものだった。　そのほか、乳様突起炎、蓄膿症、細菌性髄膜炎、頭蓋内膿瘍、レミエール症候群の発症率についてはいずれも、気道感染症への抗菌薬投与率の「最低四分位範囲の診療所」と「最高四分位範囲の診療所」で同等だった。　これらの結果を踏まえて著者は、「抗菌薬処方がかなり減っても、関連する症例の増加はわずかだった。ただし、高リスク群では、肺炎のリスクについては注意が必要だろう」とまとめている。（医療ジャーナリスト　當麻 あづさ）【訂正のお知らせ】本文内の表記に誤りがあったため、一部訂正いたしました（2016年7月14日）。　

　バイエル薬品株式会社は7月6日に都内にて、リアルワールド・エビデンスに関するプレスセミナーシリーズの第2回を開催し、慶應義塾大学医学部循環器内科特任講師の香坂 俊氏と東邦大学医学部内科学講座循環器内科学分野主任教授 池田 隆徳氏が登壇した。（第1回：リアルワールドの成績はどう読み解くべき？）リアルワールド・エビデンスはなぜ必要か？　リアルワールド・エビデンスとは、臨床研究のうちコホート研究、データベース研究、症例対照研究と呼ばれるものから得られるエビデンスのことである。香坂氏は、開発段階の無作為化対照試験（RCT）の問題点が明らかになった事例として、心不全の標準治療に抗アルドステロン薬を追加することの有効性を示したRALES試験を紹介した。同試験の発表後、カナダ・オンタリオ州では高カリウム血症による入院が顕著に増加したという。その原因として、リアルワールドでは臨床試験で除外されていた腎機能障害例などにも同療法が使用されたことや、実臨床では臨床試験ほど厳格な管理が行われない点などが考えられている。これらのことから、薬自体の有効性はRCTから確認できるが、治療法を適応できる人やその恩恵を享受できる人を見極めるために、リアルワールド・エビデンスが重要であることを同氏は説明した。　そのうえで、「RCTが可能性を示し、診療ガイドラインがルールを設定し、それに沿って実践した結果であるリアルワールド・エビデンスが、さらにフィードバックをかけるという循環が機能することが、現在の医療においてあるべき体制である」と述べた。解析対象9,000例、リバーロキサバンのリアルワールドでの使用成績は？ 　続いて池田氏が講演し、臨床試験の結果とリアルワールド・エビデンスにおいて、一貫性が得られるかどうかを検証する必要があると述べた。また、欧米と日本では用量設定が異なることから、日本におけるリアルワールド・エビデンスが重要であることを強調し、同氏が委員を務める、平均観察期間392日、9,011例を解析対象としたリバーロキサバン市販後特定使用成績調査XAPASSの第3回中間集計結果（2015年9月15日時点）を発表した。　同調査では、重大な出血事象1.31％/年、脳卒中・非中枢神経系塞栓症・心筋梗塞の複合イベントの発現1.42％/年であり、第III相臨床試験であるJ-ROCKET AF試験と比較して、予測し得ない頻度の出血関連イベントや複合イベントは確認されていないとのことである。この結果を受けて、同氏は、リアルワールドにおける有効性と安全性はこれまでのところ、きわめて良好なバランスであるとの見解を示した。今後、用量ごとのアウトカム、ならびに服薬アドヒアランスとの関係についても、より詳しく調査していく予定であると述べた。本解析結果の詳細は、8月に開催される2016年欧州心臓病学会（ESC）のLate Braking Science Sessionで発表される予定だ。

　インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬およびGLP-1受容体作動薬）は、血糖依存性インスリン分泌作用を有することから低血糖の少ない血糖降下薬と位置付けられ、とくにDPP-4阻害薬は経口薬であることから、わが国で多用されている。心血管イベント高リスク2型糖尿病患者に対する安全性を確認する目的でこれまでに報告されたCVOTs（CardioVascular Outcomes Trials）は、SGLT2阻害薬エンパグリフロジンを用いたEMPA-REG OUTCOME試験を除くと、SAVOR-TIMI53（サキサグリプチン）、EXAMINE（アログリプチン）、TECOS（シタグリプチン）、ELIXA（リキシセナチド）とも、すべてインクレチン関連薬を用いた試験であった。しかし、これら4試験においてはプラセボに対する有益性を示すことができず、インクレチン関連薬は2型糖尿病患者の心血管イベントを減らすことはできないだろうと考えられていた時に、今回のLEADER試験が発表された。　　その結果は、リラグルチド投与量の中央値1.78mg/日（わが国の投与量の上限は0.9mg/日）、観察期間3年において、主要評価項目である心血管死、非致死性心筋梗塞および非致死性脳卒中からなる3-point MACEが、リラグルチド投与により13％減少し（HR：0.87、95％CI：0.78～0.97、p＝0.01）、さらに全死亡も15％減少する（同：0.85、0.74～0.97、p＝0.02）との結果であった。　主要評価項目を個別にみると、有意な減少を示したのは心血管死（HR：0.78、95％CI：0.66～0.93、p＝0.007）のみであり、非致死性心筋梗塞（0.88、0.75～1.03、p＝0.11）、非致死性脳卒中（0.89、0.72～1.11、p＝0.30）には有意な減少が認められなかった。3-point MACEの中で心血管死のみが有意な減少を示した点は、SGLT2阻害薬を用いたEMPA-REG OUTCOME試験と同様である。　この結果は、心血管イベント高リスク2型糖尿病患者に対する包括的心血管リスクの減少を目指した現時点での標準的治療（メトホルミン、スタチン、ACE阻害薬、アスピリンなど）により、非致死性心筋梗塞・脳卒中の発症がほぼ限界まで抑制されている可能性を示唆している。したがって、本試験の結果もEMPA-REG OUTCOME試験と同じく、リラグルチドの標準的治療への上乗せの効果であることを再認識しておく必要がある。　ADA/EASD2015年高血糖管理ガイドライン1）では、メトホルミンへの追加薬剤としてSU薬、チアゾリジン薬、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬、基礎インスリンの6種類を横並びに提示してある。どの薬剤を選択するかの判断基準として提示されているのは、有効性（HbA1c低下作用）、低血糖リスク、体重への影響、副作用、費用であり、アウトカムに基づいた判断基準は含まれていない。今後も多くのCVOTsの結果が発表される予定であるが2）、将来的にはガイドラインにもアウトカムに基づいた判断基準が含まれることになるのだろうか？　ここで、CVOTsから得られるエビデンスについて、あらためて考えてみよう。本来CVOTsは、新規血糖降下薬が心血管イベントのリスクを、既存の標準的治療に比べて増加しないことを確認するための試験である。そこで、新規血糖降下薬が有する可能性のある血糖降下作用以外のリスクを検出するために、新規血糖降下薬群とプラセボ群とがほぼ同等の血糖コントロール状態になるよう最初からデザインされている。つまり、血糖降下薬に関する試験でありながら、得られた結果は血糖降下作用とは無関係であるという、ある意味矛盾した試験デザインとなっている。さらに、対象には心血管イベントをすでに発症した、または発症のリスクがきわめて高い患者、かつ糖尿病罹病歴の長い患者が含まれることになる。したがってCVOTsで得られたエビデンスは、厳密には糖尿病罹病歴の長い2次予防患者にのみ適用されるエビデンスといってよい。　一方、ADA/EASDをはじめとした各種ガイドラインは、初回治療initial therapyを示したものであり、その対象患者はCVOTsが対象とする患者とは大きく異なっている。したがって、ここではEBMに内包されている外的妥当性 external validity（一般化可能性 generalizability）の問題を避けて通れないことになる。換言すれば、糖尿病罹病歴の長い2次予防患者で得られたCVOTsのエビデンスを、ガイドラインが対象とする初回治療患者に適用できるのだろうか？教科書的には2次予防のエビデンスと1次予防のエビデンスははっきり区別しなければならない。つまり、CVOTsで得られたエビデンスは、厳密には1次予防には適用できないことになる。しかし、2次予防のエビデンスのない薬剤と2次予防のエビデンスのある薬剤との、二者のいずれかを選択しなくてはならない場合には、眼前の患者におけるリスクとベネフィットを十分に考慮したうえで、2次予防のエビデンスのある薬剤を選択するのは妥当と思われる。この点でリラグルチドは、インクレチン関連薬のLEADERとしての資格はあるだろう。ただし、部下の標準的治療（メトホルミン、スタチン、ACE阻害薬、アスピリンなど）に支えられてのLEADERであるのを忘れてはならない。　ADA/EASDのガイドラインには、治療にかかる費用も薬剤選択判断基準の1つに含まれている。本試験における全死亡のNNTは3年間で98であり、0.9mg/日の投与で同様の結果が得られると仮定すると（大きな仮定かもしれない）、薬剤費のみで約5,500万円の医療費を3年間に使用することで、1人の死亡が防げる計算になる。これが、高いか安いかの判断は筆者にはつきかねるが、この点も患者とのshared decision makingには必要な情報であろう。