WHOグループII無排卵女性の治療として、アロマターゼ阻害薬レトロゾールは、ほかの治療に比べ生児出産率が高く、妊娠率や排卵誘発率も良好で、多胎妊娠率は低いことが、オーストラリア・アデレード大学のRui Wang氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2017年1月31日号に掲載された。英国のNICEガイダンス（2013年）によれば、7組の男女に1組の割合で不妊がみられ、その4分の1が排卵障害に起因する。無排卵性不妊の多くが性腺刺激正常無排卵（WHOグループII無排卵）で、ほとんどが多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）によって引き起こされる。現行ガイドラインの多くが選択的エストロゲン受容体調節薬クロミフェンを標準的1次治療としているが、最も有効性が高い治療法は必ずしも明確ではないという。8つの排卵誘発治療をネットワークメタ解析で比較　研究グループは、妊娠を望むWHOグループII無排卵女性の1次治療における8つの排卵誘発治療の効果を比較するために、文献を系統的にレビューし、ネットワークメタ解析を行った（オーストラリア政府研究訓練プログラムなどの助成による）。　2016年4月11日現在、医学データベース（Cochrane Central Register of Controlled Trials、Medline、Embase）に登録された関連文献を検索した。対象は、クロミフェン、レトロゾール、メトホルミン、クロミフェン＋メトホルミン、タモキシフェン、ゴナドトロピン製剤、腹腔鏡下卵巣多孔術、プラセボ/無治療を比較した無作為化対照比較試験の論文とした。　主要評価項目は妊娠（臨床的妊娠が望ましい）とした。臨床的妊娠は、超音波エコーによる1つ以上の胎嚢の描出で診断された妊娠と定義した。副次評価項目は生児出産、排卵、流産、多胎妊娠であった。surface under the cumulative ranking curve（SUCRA）を用いて、各項目の有効性の順位付けを行った（流産と多胎妊娠は順位が低いほど有効）。　1966～2015年に発表された57試験（56論文）に参加した8,082人のWHOグループII無排卵女性がネットワークメタ解析の対象となった。45試験は最近10年間に報告されていた。レトロゾール：妊娠3位、生児出産1位、排卵誘発2位、多胎妊娠6位　妊娠率と排卵誘発率は、すべての薬物療法がプラセボ/無治療よりも有意に良好であった。一方、腹腔鏡下卵巣多孔術は、いずれについてもプラセボ/無治療との間に有意な差はなかった。　妊娠率は、クロミフェン単剤と比較してレトロゾールおよびクロミフェン＋メトホルミンが有意に高く（それぞれ、オッズ比[OR]：1.58、95％信頼区間[CI]：1.25～2.00、1.81、1.35～2.42）、排卵誘発率も有意に優れた（それぞれ、1.99、1.38～2.87、1.55、1.02～2.36）。　レトロゾールは、妊娠率が3位（SUCRA：80％）、排卵誘発率は2位（同：86％）であった。クロミフェン＋メトホルミンは妊娠率が最も高かった（同：90％）が、生児出産率は3位（同：71％）だった。　生児出産率は、レトロゾールが最も優れ（SUCRA：81％）、クロミフェン単剤（5位、同：36％）との間に有意差が認められた（OR：1.67、95％CI：1.11～2.49）。また、多胎妊娠率は、クロミフェン単剤（2位、SUCRA：70％）に比し、レトロゾール（6位、同：34％）およびメトホルミン単剤（最下位、同：14％）が有意に低かった（それぞれ、0.46、0.23～0.92、0.22、0.05～0.92）。　流産については、有意な差を認めた比較の組み合わせはなかった。　腹腔鏡下卵巣多孔術に関して、著者は「長期フォローアップのデータも含めた最近のエビデンスによれば、クロミフェン抵抗性PCOS女性の排卵誘発の有効かつ実用的な2次治療として推奨される」と記している。

　中東各国の紛争地で病院が標的となる爆撃が相次ぎ、患者や現地で支援活動に当たっている医療関係者が命を落としている事態を受け、特定非営利活動法人 国境なき医師団（MSF）は、より一層の安全確保に努めるよう日本政府に働きかけを行うための署名を募っている。　MSFによると、2015年10月、当団体が運営するアフガニスタン・クンドゥーズの病院（MSF外傷センター）が米軍による空爆を受け（右上の写真）、患者・スタッフ42人が命を落としたほか、その後もシリア、イエメンなどの紛争地で病院が攻撃の対象となる状況が相次いでいる。MSFの支援する病院への攻撃は、2016年だけでも21ヵ所50回にも及んだという（2016年11月22日現在）。　2016年5月の国連安全保障理事会では、紛争下での病院、医療・人道援助活動従事者、傷病者への攻撃を強く非難し、こうした事態に対し迅速かつ公正な調査を求める決議が全会一致で採択された。この決議作成には、日本も提案5ヵ国の1つとして加わっている。　国境なき医師団日本は、「紛争地においては、医療・人道支援活動者は不安なく活動でき、患者は常に安全でなくてはならない。先の決議が単なる文書に留まらず、医療者および患者の中立・安全・保護を維持し、攻撃の責任者に説明責任を果たさせる具体的な行動へと結びつくよう、あらゆる影響力の行使を日本政府に求めていきたい」とコメントしている。　署名は下記キャンペーンサイトにて受け付け中。受付期間は2017年3月31日まで。国境なき医師団日本「病院を撃つな！」キャンペーン署名サイトはこちら国境なき医師団日本のホームページはこちら

　以前より、慢性的なストレスが循環器疾患のリスクを増大させうることが知られていたが、そのメカニズムは長い間不明であった。今回、マサチューセッツ総合病院でFDG-PET検査を受けた293例を平均3.7年間追跡した成績から、慢性ストレスが、扁桃体の活性化、骨髄由来前駆細胞の放出、動脈壁の炎症を経て、循環器疾患のリスクを増大させる可能性が示唆されたとLancet誌に報告された。ストレスから循環器疾患に至るメカニズムが明らかになったことにより、ストレス対策およびストレスから動脈硬化へ至るプロセスへの対策が、循環器疾患の予防戦略となりうることが示唆された。　しかし、本論文にはさまざまなLimitationがある。本研究は、がんのスクリーニングなどのためFDG-PET検査を受けた者を対象とし、全検査受診者のうち5％だけを解析対象としている。したがって、本研究の成績が一般住民に当てはまるかどうかは不明である。また、追跡期間中に発症した循環器疾患はわずか22例であり、本研究から得られた成績に再現性があるかどうかは不明である。さらに、扁桃体活性化から動脈硬化に至るまでに、骨髄由来前駆細胞の放出、動脈壁の炎症を経ているという結論は、あくまでも統計学的な検討に基づいており、メカニズムには不明な点も残されている。今後、大規模な疫学研究による再現性の検討およびメカニズムに関する詳細な検討が必要であるが、新たな循環器疾患の予防戦略につながりうる非常に重要な報告であったと考えられる。

インデックスページへ戻る第4回　ギモンを解決！一問一答質問7　ノンパラメトリックの検定とは？（その1）■ノンパラメトリックの検定とは？統計的検定は、母集団の分布が正規分布に従っていなければ、適用できないという制限があります。ただし、正規分布でなくてもサンプルサイズが大きい場合、結論の正しさがあまり損なわれなければ、ｔ検定が適用できます（これを「頑健」であるといいます）。しかし、母集団の分布が不明でサンプルサイズが小さい場合（n数が30ぐらいまで）では、これから解説するノンパラメトリックの検定を用います。ノンパラメトリックの検定には、数多くの手法がありますが、大半の手法は次の例で示す考え方で検定を行います。■ノンパラメトリックの検定の種類ノンパラメトリックの検定手法を下の表1に整理してみました。表1　ノンパラメトリックの検定の種類では、今回は「対応のある」場合の検定について、医学論文などでよく目にするウィルコクソンの符号順位和検定（サインランク検定）を解説していきます。■ウィルコクソンの符号順位和検定（サインランク検定）ウィルコクソンの符号順位和検定（サインランク検定）は、対応している標本に対して2つの母集団の分布に差があるかを検定する手法です。【公式】データ例（対応している標本）帰無仮説H0：2つのグループの中央値に差はない対立仮説H1：2つのグループの中央値に差がある（両側検定）H1：グループ1の中央値はグループ2の中央値より右にずれている（右側検定）H1：グループ1の中央値はグループ2の中央値より左にずれている（左側検定）順位付け2グループ間の差を di＝x1i－x2i とおきます。絶対値diの小さい順に順位をつけます。同順位（タイ：Tie）があればウィルコクソンの順位和検定と同じように順位をつけます。ウィルコクソンの順位和検定は、2つの母集団の分布の中央値に差があるかどうか、つまり2つの分布にずれがあるかどうかを検定する手法です。標本のデータを順位に置き換え、統計量を算出することから「順位和検定」と名付けられています。なお、ウィルコクソンの順位和検定については、次回、詳しく解説いたします。ウィルコクソンの符号順位和検定（サインランク検定）の解説に戻りますね。diが負のもの、正のものの順位を加算し、小さいほうの値をJとおきます。［nが25以上］次の統計量Tは標準正規分布に従います。両側検定H1：|T|＞Z（α/2）　対立仮説を採択片側検定H1：T＞Z（α）　　　対立仮説を採択H1：T＜-Z（α）　　 対立仮説を採択［nが25未満］サインランク検定を用い検定します。表2　ウィルコクソンのサインランク表詳細は、ウィルコクソンのサインランク表を参照。有意水準α、nに対応する値 J（α）を求めます。〔例〕α＝0.05、n＝20のとき、J（0.05）＝60この値は下側％点を示しています。リンク先の付表の（　）内の数値は、帰無仮説のもとで、統計量TがJ（0.05）＝60以下になる確率が0.0487であることを示しています。両側検定H1：J＜J（α/2）片側検定H1：J＜J（α）今回は、たくさんあるノンパラメトリックの検定の手法の中から、「対応のある」場合の検定について解説しました。次回は、「対応のない」場合のノンパラメトリックの検定の手法について解説します。t検定の種類と選び方については、『わかる統計教室　第3回 セクション12　t検定の種類と選び方』をご参照ください。今回のポイント1）母集団の分布が不明でサンプルサイズが小さい場合はノンパラメトリックの検定を用いる！2）ノンパラメトリックの検定もデータの「対応のある」「対応のない」で、検定の種類と選び方が異なる！3）ウィルコクソンの符号順位和検定（サインランク検定）は、対応している標本に対して2つの母集団の分布に差があるかどうかを検定する手法！インデックスページへ戻る

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者コレステロールって、どこでつくられるんですか？医師コレステロールは肝臓でつくられます。患者なるほど。肝臓でつくられるんですね。医師血液中のコレステロールの濃度は、食事から摂っているのが3割程度です。患者残りの7割は？医師肝臓など身体の中で合成されたり、腸で再吸収されたりしています。「肝心要」ではないですが、肝臓は大事ですね。それに…。患者それに？医師それに、「コレステロールは夜につくられる」といわれています。患者なるほど。夜遅い食事には気を付けます（納得した顔）。●ポイントコレステロールが肝臓で、夜につくられることをわかりやすく説明します

　抗うつ薬の使用がアルツハイマー病などの認知障害や認知症と関連しているかを、カナダ・サスカチュワン大学のJohn Moraros氏らは、検討を行った。Depression and anxiety誌オンライン版2016年12月28日号の報告。　Medline、PubMed、PsycINFO、Web of Science、Embase、CINAHL、the Cochrane Libraryのシステマティックな検索を行った。アブストラクトとタイトルより初期のスクリーニングを行い、関連する全文献をレビューし、その方法論的質について評価した。検索した文献より粗悪な効果推定値を除き、ランダム効果モデルを用いてプールされた推定値を算出した。　主な結果は以下のとおり。・最初にプールされた4,123件から5件の研究が抽出された。・抗うつ薬の使用は、認知障害や認知症の2倍増と関連していた（OR：2.17）。・年齢は、抗うつ薬使用と認知障害や認知症、アルツハイマー病と関連の可能性がある修飾因子であった。・65歳以上の平均年齢の参加者を含む研究では、抗うつ薬使用が認知障害のオッズの増加と関連し（OR：1.65）、65歳未満の参加者での研究では、さらに強い関連が示された（OR：3.25）。　著者らは「抗うつ薬の使用は、アルツハイマー病や認知症と関連しており、65歳未満での使用では特に顕著であった。この関連は、うつ病やその重症度により生じる可能性もある。しかし、認知症への抗うつ薬曝露を潜在的に結び付ける生物学的メカニズムが説明されているため、抗うつ薬の病因学的影響の可能性がある。この関連性の確認とともに、根底にある病因経路の明確化に緊急に注目する必要がある」としている。関連医療ニュース ベンゾジアゼピンと認知症リスク～メタ解析 米国の認知症有病率が低下、その要因は 抑うつ症状は認知症の予測因子となりうるのか

　一般集団における心房細動の危険因子は明らかだが、特定の疾患を持つ患者への影響は不明である。今回、札幌医科大学の村上 直人氏らが、冠動脈疾患（CAD）患者と非CAD患者における心房細動の危険因子を調べた結果、CADの有無により心房細動の主要な危険因子が異なることが示唆された。CAD患者では血清尿酸値高値、非CAD患者ではスタチン非使用で心房細動が発症しやすいことが示された。Open heart誌オンライン版2017年1月16日号に掲載。　著者らは、BOREAS-CAGレジストリにおいて、2014年8月～2015年1月にCAD症状の評価のために冠動脈造影を実施した1,871例を連続して登録した。心臓弁膜症患者とPCI/心臓手術歴のある患者を除外した1,150例（非CAD群576例、CAD群574例）について、多変量ロジスティック回帰分析により心房細動の危険因子を同定した。また、2013年4月～2014年7月に札幌医科大学病院に入院したCAD患者361例のうち、BOREAS-CAGレジストリと同じ組み入れ基準と除外基準に合う166例のデータを分析した。　主な結果は以下のとおり。・意外にも、CADが独立して「心房細動なし」に関連した。・CADの有無にかかわらず、脳性ナトリウム利尿ペプチドレベルが心房細動と強い関連を示した。・非CAD群では「スタチン非使用」が独立して心房細動に関連し、CAD群では「血清尿酸値高値」が心房細動の独立した説明変数となった。・札幌医科大学病院のCADコホートに登録された患者群（166例）で、心房細動と血清尿酸値との関連が確認された。

　2017年1月31日、第6回アストラゼネカ・オンコロジーサイエンス・メディアセミナー「肺がん患者さんの薬剤へのアクセスを考える」が開催された。　タグリッソ（一般名：オシメルチニブ）の使用には再生検の実施が必要だが、侵襲性への懸念等から十分に実施されていない。静岡県立がんセンターでは、EGFR-TKI治療に耐性を生じた患者120例のうち、再生検未実施が45例（37.5％）であったとの報告がある。再生検実施に至らなかった理由には、アクセス不能な腫瘍部位（19例）に続き、医師の判断（10例）、患者拒否（6例）などが挙がった。　昨年末に血漿検査（リキッドバイオプシー）が承認され、アストラゼネカ株式会社によるEGFR T790M血漿検査の倫理提供が開始されている。血漿検査は生検に比べて侵襲性が低く、これまで生検が不適合であった患者にとって福音であるものの精度は改善の余地があり、血漿検査で陰性であっても生検で陽性となることがある。患者が嫌がっているのではないかと心配して医師が再生検を実施しないことがあると考えられるが、患者は再生検を望んでいないのだろうか。意思決定にあたって患者の気持ちを知っておくことは重要である。　このような中、「進行・再発非小細胞肺がん患者の組織採取や遺伝子検査に関する意識調査」が行われ、遺伝子検査の実施には、これまで以上に医師・患者双方による意思決定の重要性が増していることがわかった。　演者である北里大学医学部附属新世紀医療開発センター教授／北里大学病院集学的がん診療センター長 佐々木 治一郎氏は、「進行・再発非小細胞肺がん患者への組織採取や遺伝子検査に関する意識調査」の結果を解説した。本調査では、有効回答数167例のうち102例（77.3％）の患者が、確定診断時の検査がつらかったと回答した。一方で、検査がつらかったと回答した92例のうち82例（89.2％）が、リキッドバイオプシーで陰性であった際、遺伝子変異が特定できる可能性がある場合は再度つらい思いをした組織採取を受けると回答した。　患者の経験する検査の「つらさ」の実態とはどのようなものだろうか。上述の定量調査の対象者のうち、同意のとれた10名に対して行われた定性調査の結果がNPO法人肺がん患者の会ワンステップ代表の長谷川 一男氏より紹介された。1対1の患者インタビューを行った結果、「えずくし、咳込んでしまう」「窒息している感じ」「喉にちょっとした異物が入っただけでも違和感があるのに、そこに管が入っていく」など、組織採取時のつらさが浮き彫りになった。だが、遺伝子検査により薬剤の効果が保証されるようになった今、患者は次の治療につながるのであればつらい検査でも受けたいと考えている、と長谷川氏は自身の経験を交えて語った。　組織採取は患者さんにとってつらい検査であるため、そのつらさを認識し、なるべく侵襲性の低い選択をすることが望まれる。一方で、つらい検査であっても、患者さんは次の治療の可能性があるのであれば受けたいと思っていることも事実である。意思決定に際し、がん細胞が持つ遺伝子情報をきちんと患者さんに提示し、その情報に基づいた治療を理解してもらうための努力が求められている、と佐々木氏は述べた。

　潜在性甲状腺機能低下症の妊婦では、甲状腺ホルモン薬の投与により妊娠喪失のリスクが低減するが、早産などのリスクは増加することが、米国・アーカンソー大学のSpyridoula Maraka氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2017年1月25日号に掲載された。潜在性甲状腺機能低下症は妊婦に有害な転帰をもたらすことが、観察研究で示唆されている。甲状腺ホルモン薬のベネフィットを支持するエビデンスは十分でないにもかかわらず、米国の現行ガイドラインではレボチロキシンが推奨されているという。甲状腺ホルモン薬は5年間で約16％に投与　研究グループは、潜在性甲状腺機能低下症の妊婦における甲状腺ホルモン薬（レボチロキシン、リオチロニン、甲状腺抽出物製剤）の有効性と安全性を評価するレトロスペクティブなコホート試験を実施した（Mayo Clinic Robert D. and Patricia E. Kern Center for the Science of Health Care Deliveryの助成による）。　米国の全国的なデータベース（Optum-Labs Data Warehouse）を検索し、2010年1月1日～2014年12月31日に登録された潜在性甲状腺機能低下症（甲状腺刺激ホルモン[TSH]：2.5～10mIU/L）の妊婦のデータを抽出した。　主要評価項目は妊娠喪失（流産、死産）とし、副次評価項目には早産、早期破水、胎盤早期剥離、妊娠糖尿病、妊娠高血圧、妊娠高血圧腎症、胎児の発育不全などが含まれた。　解析の対象となった5,405例の妊婦のうち、843例（15.6％）が甲状腺ホルモン薬の投与を受け、4,562（84.4％）例は受けていなかった。832例（98.7％）がレボチロキシン、7例（0.8％）が甲状腺抽出物製剤、4例（0.5％）はレボチロキシン＋リオチロニンを投与されていた。ベネフィットは治療前TSH 4.1～10.0mIU/Lに限定　甲状腺ホルモン薬の投与を受けた妊婦の割合は経時的に増加し（2010年：12％～2014年：19％）、地域差（北東部/西部＞中西部/南部、p＜0.01）がみられた。TSH検査から投与開始までの期間中央値は11日（IQR：4～15）、出産までの期間中央値は30.3週（IQR：25.4～32.7）だった。　ベースラインの平均年齢は、治療群が31.7（SD 4.7）歳、非治療群は31.3（SD 5.2）歳と差はなかったが、18～24歳が非治療群で多かった（5.8％ vs.9.5％）。平均TSHは治療群が4.8（SD 1.7）mIU/Lと、非治療群の3.3（SD 0.9）mIU/Lに比べ高値であった（p＜0.01）。また、治療群は妊娠喪失の既往（2.7％ vs.1.1％、p＜0.01）、甲状腺疾患の既往（6.2％ vs.3.4％、p＜0.01）のある妊婦が多かった。　解析の結果、妊娠喪失の発生率は治療群が10.6％と、非治療群の13.5％に比べ有意に低かった（補正オッズ比：0.62、95％信頼区間[CI]：0.48～0.82、p＜0.01）。　一方、治療群では、早産（7.1％ vs.5.2％、補正オッズ比：1.60、95％CI：1.14～2.24、p＝0.01）、妊娠糖尿病（12.0％ vs.8.8％、1.37、1.05～1.79、p＝0.02）、妊娠高血圧腎症（5.5％ vs.3.9％、1.61、1.10～2.37、p＝0.01）の頻度が非治療群に比し高かった。その他の妊娠関連の有害な転帰の頻度は両群でほぼ同等であった。　さらに、妊娠喪失は、ベースラインのTSHが4.1～10.0mIU/Lの妊婦では、治療群が非治療群よりも有意に抑制された（補正オッズ比：0.45、95％CI：0.30～0.65）のに対し、2.5～4.0mIU/Lの妊婦では治療の有無で差はなく（0.91、0.65～1.23）、これらのサブグループの間に有意な差が認められた（p＜0.01）。　逆に、妊娠高血圧は、TSH 4.1～10.0mIU/Lの妊婦では治療群と非治療群に有意な差はなかった（補正オッズ比：0.86、0.51～1.45）が、2.5～4.0mIU/Lの妊婦では治療群のほうが有意に多くみられ（1.76、1.13～2.74）、サブグループ間に有意差を認めた（p＝0.04）。　著者は、「甲状腺ホルモン薬による妊娠喪失の抑制効果は、治療前のTSHが4.1～10.0mIU/Lの妊婦に限られ、早産、妊娠糖尿病、妊娠高血圧腎症はむしろ増加した」とまとめ、「甲状腺ホルモン薬の安全性を評価するために、さらなる検討を要する」と指摘している。

　精神的苦痛（うつ、不安の症状）が重くなるほど、大腸がんや前立腺がんのリスクが高まり、精神的苦痛は発がんの予測因子となる可能性があることが、英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのG David Batty氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2017年1月25日号に掲載された。精神的苦痛とがんとの関連については、（1）精神的苦痛に繰り返し曝されるとナチュラルキラー細胞の機能が喪失して腫瘍細胞の増殖を招く、（2）うつ症状は視床下部-下垂体-副腎系の異常をもたらし、とくにホルモン関連がんの防御過程に不良な影響を及ぼす、（3）苦痛の症状は、喫煙、運動不足、食事の乱れ、肥満などの生活様式関連のリスク因子への好ましくない影響を介して、間接的に発がんの可能性を高めるなどの機序が提唱されている。英国の16研究の参加者16万人以上を解析　研究グループは、部位別のがん死の予測因子としての、精神的苦痛（うつ、不安の症状）の可能性を検証するために、1994～2008年に開始された16件の前向きコホート研究に参加した患者の個々のデータの統合解析を行った（特定の研究助成は受けていない）。　イングランドの13件およびスコットランドの3件の健康調査から、英国の典型的なサンプルを収集した。試験登録時に16歳以上で、がんの診断歴がなく、参加者自身の報告による精神的苦痛スコア（精神健康調査票[GHQ-12]）の記録がある16万3,363例が解析の対象となった。　精神的苦痛はGHQ-12スコアにより、無症状（0点）、潜在性症状（1～3点）、有症状（4～6点）、重度症状（7～12点）に分類した。16種のがん、その他のがん、喫煙関連がん、喫煙非関連がんに分け、精神的苦痛との関連を解析した。苦痛が重度の群はがんのリスクが32％増加　ベースラインの平均年齢は46.3（SD 18.3）歳、女性が54.9％を占めた。精神的苦痛スコアの平均値は1.5（SD 2.6）点、平均BMIは26.6（SD 4.8）、義務教育修了年齢以降の学歴ありは67.9％、喫煙者は26.3％、週1回以上の飲酒は62.0％だった。　16件の研究の死亡調査の平均期間は9.5年で、この間に1万6,267例が死亡し、このうち4,353例ががんで死亡した。　年齢、性別、教育、社会経済的状況、BMI、喫煙、アルコール摂取で補正し、逆因果関係を左側打ち切り（left censoring）で、欠損データを代入法で調整した解析を行ったところ、精神的苦痛が軽度の群（GHQ-12スコア：0～6点）に比べ、苦痛が重度の群（同スコア：7～12点）は、すべての部位のがんを合わせた死亡率が有意に高かった（多変量補正ハザード比[HR]：1.32、95％信頼区間[CI]：1.18～1.48）。　また、精神的苦痛が重度の群は、喫煙非関連がん（HR：1.45、95％CI：1.23～1.71）、大腸がん（1.84、1.21～2.78）、前立腺がん（2.42、1.29～4.54）、膵がん（2.76、1.47～5.19）、食道がん（2.59、1.34～5.00）、白血病（3.86、1.42～10.5）のリスクが有意に高かった。大腸がんと前立腺がんのリスクは、精神的苦痛スコアが上がるにしたがって有意に増加した（いずれも、傾向検定のp＜0.001）。　著者は、「精神的苦痛が、特定のがん発症の予測能を有する可能性を示唆するエビデンスが得られた」とまとめ、「個々の精神的苦痛とがんの因果関係がどの程度に及ぶかを解明するために、さらなる検討が求められる」と指摘している。

　米国・ジョンズ・ホプキンス大学のDaniel F Hanley氏らが、世界73施設で実施した無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験CLEAR III（Clot Lysis：Evaluating Accelerated Resolution of Intraventricular Hemorrhage Phase III）の結果を報告し、脳室内出血に対して、脳室ドレーンを介した血栓溶解剤：アルテプラーゼによる血腫洗浄を行っても、生理食塩水での洗浄と比較して有意な機能改善は認められなかったとした。　脳室内出血は、死亡と生存者の重度障害が50％を超えると報告されているが、これまでメタ解析などで血腫の除去が閉塞性水頭症の軽減や神経毒性の減少をもたらし、生存率や機能転帰を改善することが示唆されていた。今回のCLEAR III試験の目的は、脳室ドレーンを介したアルテプラーゼと、生理食塩水による脳室内出血の洗浄除去のどちらが患者の機能アウトカムを改善するかを確認することであった。　CLEAR III試験では、出血量が30mL未満の非外傷性脳出血患者で、集中治療室にて状態が安定しており、脳室内出血により第3または第4脳室が閉塞し脳室ドレーンを留置した患者を対象に行われた。被験者を、アルテプラーゼ群（脳室ドレーンを介して8時間間隔でアルテプラーゼ1mgを最大12回注入）、またはプラセボ群（0.9％生理食塩水を同様に注入）に1対1の割合で無作為に割り付け、投与期間中24時間ごとにCTを撮影した。　500例を対象として、180日後のmRS：3点以下を機能良好として比較　主要有効性アウトカムは、良好な機能アウトカム（180日後のmRSが3点以下）とした。2009年9月18日～2015年1月13日の間に500例が無作為化され、アルテプラーゼ群で249例中246例、プラセボ群で251例中245例が解析対象となった。良好な機能アウトカムを示した患者の割合は、両群で同程度であった（アルテプラーゼ群48％ vs.プラセボ群45％、リスク比[RR]：1.06、95％CI：0.88～1.28、p＝0.554）。脳室内出血量と視床出血で補正後の両群差は3.5％で有意差はなかった（RR：1.08、95％CI：0.90～1.29、p＝0.420）。180日後の致死率は、アルテプラーゼ群で有意に低かった（18％ vs.29％、ハザード比：0.60、95％CI：0.41～0.86、p＝0.006）が、mRS 5点（寝たきりなどの重度障害）の割合が有意に多かった（17％ vs.9％、RR：1.99、95％CI：1.22～3.26、p＝0.007）。脳室炎（7％ vs.12％、RR：0.55、95％CI：0.31～0.97、p＝0.048）や重篤な有害事象（46％ vs.60％、RR：0.76、95％CI：0.64～0.90、p＝0.002）は、アルテプラーゼ群で低かったが、症候性出血の割合は同程度であった（2％ vs.2％、RR：1.21、95％CI：0.37～3.91、p＝0.771）。　脳室内出血で通常の脳室ドレーンで管理される患者では、アルテプラーゼ洗浄は、mRS3点をカットオフとする機能アウトカムを大幅には改善しない。脳室ドレーンに使用されるアルテプラーゼは安全と思われるので、今後は、アルテプラーゼによる完全な脳室内血腫の除去の頻度を上げることが機能回復をもたらすかどうか、を検討する必要があるとまとめている。（Lancet誌オンライン版2017年1月9日号掲載の報告。）　CLEAR III試験のパイロット試験として位置付けられたCLEAR-IVH試験では、アルテプラーゼ洗浄の有効性が示されたが、CLEAR III試験では、その効果は限定的であった。著者らは、現在のアルテプラーゼ洗浄による脳室内血腫の除去は不十分であると評価しており、将来の研究では、有効な脳室内血腫の除去がより高頻度でより迅速に行われるために脳室内カテーテルの外科的留置法の改良が必要であるとしている。わが国の脳卒中治療ガイドライン2015では、（1）脳室内出血に関して、血腫除去を目的とする血栓溶解薬の投与は考慮しても良い（グレードC1）、（2）脳室内出血の外科治療に関しては、神経内視鏡手術や定位的血腫除去を考慮しても良い（グレードC1）とされているが、その有効性に関する国内での検証が必要である。

新型タバコは無煙で安心!? 火を使わず、電気でタバコの葉を加熱することで、従来のタバコのような喫煙感を味わえると注目されている新型タバコ。 メディアでは、煙やにおいがほとんど出ない、火で燃やすことで生じるタールの心配もほとんどない、などと説明されています。しかし… 煙の代わりに、加熱して吸ったときに出る水蒸気には微量ながら有害成分が含まれていることが過去の研究でも明らかになっています。火を使わなくても、新型タバコから排出される有害物質はゼロではありません。煙が出ないから安心、とは言えないのです。社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.Copyright © 2017 CareNet, Inc. All rights reserved.

　エビデンスに基づく臨床実践ガイドラインにおける双極性障害I型II型のための薬物療法は、双極性障害治療のために利用可能である。スウェーデン・サールグレンスカ大学病院のCharlotte Persson氏らは、本ガイドラインがスウェーデンの臨床現場でどの程度利用されているかを調査した。Lakartidningen誌オンライン版2017年1月10日号の報告。　双極性障害のための国際品質のレジスタ（BipolaR）を用いて、2015年の双極性障害患者に対する薬物療法を分析した。そして、双極性障害I型（BD I）とII型（BD II）とを比較した。　主な結果は以下のとおり。・大部分の患者に対し、単剤療法または一部併用療法で気分安定薬が処方されていた（BD I：87％、BD II83％、p＜0.001）。・リチウムはBD I（BD I：65％、BD II：40％、p＜0.001）、ラモトリギンはBD II（BD I：18％、BD II：42％、p＜0.001）に対して、もっとも一般的な気分安定薬として処方されていた。・抗うつ薬は、BD IにおいてBD IIよりも使用されていなかった（BD I：35％、BD II：53％、p＜0.001）。・抗精神病薬（第1または第2世代）は、BD IにおいてBD IIよりも頻繁に使用されていた（BD I：49％、BD II：35％、p＜0.001）。・中枢神経刺激薬は、あまり使用されていなかった（BD I：3.1％、BD II：6.6％、p＜0.001）。・気分安定薬と抗精神病薬の併用は、BD IにおいてBD IIよりも多かった（BD I：27％、BD II：12％、p＜0.001）のに対し、気分安定薬と抗うつ薬の併用は、BD IにおいてBD IIよりも少なかった（BD I：16％、BD II：28％、p＜0.001）。　著者らは「ほとんどの双極性障害患者に対し気分安定薬が使用されており、BD IとBD IIの違いは臨床症状の違いと合理性があると結論付けられる。また、長年議論されている双極性障害に対する抗うつ薬の使用は、非常に高かった」としている。関連医療ニュース 双極性障害の過去のエピソードや治療反応を評価する簡便なスケール 双極性障害に抗うつ薬は使うべきでないのか 成人てんかんに対するガイドライン準拠状況は

　心房細動（AF）はTAVR（経カテーテル大動脈弁置換術）を受ける患者においてよく認められ、心房細動と関連がある左心耳血栓は、周術期の脳梗塞の原因となりうる。TAVRの患者群における左心耳血栓の発生率とその臨床的な影響は報告されていない。また、左心耳血栓を診断するうえでどの画像診断が最適であるかも明確になっていない。そこで、英国のThe James Cook University HospitalのSonny Palmer氏らは、TAVRを受ける患者群において、左心耳の血栓の発生率と臨床的な影響と心臓CTの役割を評価した。JACC Cardiovascular Intervention誌2017年1月号に掲載。TAVRを検討する198例で心臓CTを施行　TAVRに紹介された連続198例の患者に対し、二相性心臓CTが施行された。経食道エコー（TEE）も併せて施行された患者においては、心臓CTの結果をTEEの結果と比較した。対象者は、男性が113例（57％）で、平均年齢は82.6±6.1歳。CHA2DS2-VASc Scoreの平均値は4.0±1.4、左室駆出率が30％以下の患者は37例（18.7％）だった。心臓CTにより、全体の11％、AF既往患者の32％で左心耳血栓を診断　心臓CTで左心耳血栓の確定診断に至ったのは22例（11％）、左心耳血栓が否定されたのは166例（84％）、残りの10例（5.1％）は左心耳血栓が否定できない、という結果であった。つまり、198例中188例（95％）で、心臓CTによって左心耳血栓の有無を診断できた。また、左心耳血栓が認められた患者のうち 2例（1.6％）においては、AFの既往がなかった。AFは、心臓CTで診断された左心耳血栓のリスクファクターであった（オッズ比[OR]：19.8、95％信頼区間[CI]：4.5～88、p

　救済放射線療法にビカルタミド150mg/日経口投与を24ヵ月間併用することにより、放射線療法＋プラセボと比較し、12年全生存率が有意に上昇するとともに、転移性前立腺がん発生率や前立腺がん死亡率が有意に低下した。米国・マサチューセッツ総合病院のWilliam U Shipley氏らが、前立腺摘除術後再発に対する抗アンドロゲン療法長期併用の有効性を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験（RTOG 9601試験）の結果を報告した。根治的前立腺摘除術後の前立腺特異抗原（PSA）再発には救済放射線療法が行われるが、約半数は後に疾患進行を認める。ビカルタミド150mg/日経口投与は前立腺がんに有効であることが知られているが、放射線療法との併用が、がんのコントロールをさらに改善し、長期的に全生存期間を延長するかどうかは明らかにされていなかった。NEJM誌2017年2月2日号掲載の報告。前立腺摘除術後PSA再発患者760例を無作為化し、全生存率を評価　研究グループは、1998～2003年の間に、初期治療としてリンパ節郭清を伴う前立腺全摘除術（病理検査はステージT2：腫瘍が前立腺内に限局しているが切徐断端陽性、T3：腫瘍が前立腺被膜の外へ進展）を受け、術後8週以降にPSA値が0.2～4.0ng/mLかつリンパ節転移陰性であった患者760例を、放射線療法＋抗アンドロゲン療法（ビカルタミド150mg/日経口投与、24ヵ月間）を行う群（ビカルタミド併用群）と、放射線療法＋プラセボ併用投与を行う群（対照群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、全生存率とした。放射線療法＋ビカルタミド2年間併用で、全生存率が上昇　患者の年齢中央値は65歳、試験登録時のPSA中央値は0.6ng/mL、生存患者における追跡期間の中央値は13年であった。　追跡期間12年時点の生命表法による全生存率は、ビカルタミド併用群76.3％に対し、対照群71.3％であった（死亡に関するハザード比：0.77、95％信頼区間[CI]：0.59～0.99、p＝0.04）。中央評価による12年時点の前立腺がん死亡率はビカルタミド併用群5.8％、対照群13.4％（p＜0.001）、転移性前立腺がん累積発生率はそれぞれ14.5％、23.0％であった（p＝0.005）。　放射線療法関連晩期有害事象の発現率は、両群で同程度であった。女性化乳房は、ビカルタミド群で69.7％にみられたのに対し、対照群では10.9％であった（p＜0.001）。　本試験が開始されてから20年が経過した現在、ビカルタミドに替わりゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アゴニストが放射線療法と併用する内分泌療法の第1選択となっており、ビカルタミドの150mg/日経口投与はこの治療目的に関して承認されていないが、「本試験は、救済放射線療法と抗アンドロゲン療法の併用が、前立腺がんの転移率や死亡率の有意かつ臨床的に重要な低下と関連していることを証明するものである」と著者は述べている。

　中等度の細気管支炎に対する高流量加温加湿鼻カニューレ酸素療法（HFWHO）は、低流量鼻カニューレ酸素療法（標準酸素療法）と比較して、酸素離脱までの時間を短縮しないことが示された。オーストラリア・John Hunter小児病院のElizabeth Kepreotes氏らが、HFWHOの有用性を検証することを目的とした第IV相無作為化非盲検比較試験の結果を報告した。細気管支炎は乳幼児で最も一般的な肺感染症であり、治療は呼吸困難や低酸素症の管理が中心となる。HFWHOの使用は増加しているが、これまで無作為化試験は行われていなかった。今回の結果について著者は、「中等度細気管支炎に対するHFWHOの早期使用は、基礎疾患の経過を緩和するものではないことを示唆するが、HFWHOには、費用が高額な集中治療を必要とする小児を減らす緊急処置としての役割があるかもしれない」とまとめている。Lancet誌オンライン版2017年2月1日号掲載の報告。2歳未満の細気管支炎患児約200例で、HFWHOと標準酸素療法を比較　研究グループは、オーストラリア・ニューサウスウェールズ州にあるJohn Hunter病院救急診療部またはJohn Hunter小児病院を受診し、中等度細気管支炎と診断された24ヵ月未満の小児を、HFWHO群（空気-酸素が1対1の混合ガス、最大流量1L/kg/分、上限20L/分、FiO2上限0.6）と、標準療法群（乳児用鼻カニューレを介した100％酸素、最大流量2L/分の低流量）に1対1の割合で、封筒法を用いて無作為に割り付けた（ブロックサイズ4、出生時の妊娠週数で層別化）。　主要評価項目は、無作為化から酸素療法を離脱するまでの時間で、無作為化された全小児を対象に、主要および副次安全解析が行われた。　2012年7月16日～2015年5月1日の期間で、小児202例がHFWHO群と標準療法群に101例ずつ無作為に割り付けられた。酸素離脱までの時間に有意差はないが、HFWHOは治療失敗までの時間を遅らせる　酸素療法離脱までの時間（中央値）は、標準療法群が24時間（95％信頼区間[CI]：18～28）であったのに対して、HFWHO群は20時間（95％CI：17～34）であった（ハザード比[HR]：0.9、95％CI：0.7～1.2、log rank検定p＝0.61）。　治療の失敗（最大流量でもSpO290％未満、呼吸困難悪化など）に関しては、HFWHO群が14例（14％）で、標準療法群の33例（33％）より少なかった（p＝0.0016）。また、治療失敗児において、標準療法群と比較してHFWHO群で治療失敗までの時間の延長が認められた（HR：0.3、95％CI：0.2～0.6、p＜0.0001）。標準療法群の治療失敗児33例中20例（61％）が、HFWHOによる緊急対応で改善した。集中治療室への入室を要したのは、標準療法群12例（12％）、HFWHO群14例（14％）であった（差：－1％、95％CI：－7～16、p＝0.41）。　有害事象は4例（HFWHO群で機械の接続不良による酸素飽和度低下と回路からの結露の吸引が1例ずつ、標準療法群で酸素チューブ接続不良が2例）発生したが、いずれも試験中止には至らず、酸素吸入に関連した重大な有害事象（気胸、圧損傷、出血など）は認められなかった。

　アルツハイマー病では、脳内にアミロイドベータ（Aβ）が蓄積することにより神経細胞に異常が現れると考えられている。最近、Aβの集合体（Aβオリゴマー）がこれらの病態の引き金になることが明らかになってきたが、この引き起こされた神経細胞の障害が回復する可能性について明確な実証はなされていなかった。今回、国立精神・神経医療研究センターなどの研究グループが、ラット由来の神経細胞モデルを用いて検討した結果、Aβオリゴマーによって引き起こされる神経細胞の障害は、Aβオリゴマーを除去することによって回復可能であることを初めて実証した。Molecular Brain誌オンライン版2017年1月31日号に掲載。 　研究グループは、ラットの胎児脳由来の神経細胞をAβオリゴマーで2日間処理した後、Aβオリゴマー処理を継続する細胞と、Aβオリゴマーを含まない培養液に交換しAβオリゴマーを除去する細胞に分け、さらに2日間培養した。　主な結果は以下のとおり。・最初の2日間のAβオリゴマー処理後の細胞では、無処理の細胞に比較し、カスパーゼ3の活性化などのアポトーシス誘導性の変化が現れるとともに、リン酸化や分子内切断の増加といったタウタンパク質の異常変化が認められた。また、シナプスの形成・維持などに重要な役割を持つβカテニンの異常変化も観察された。・Aβオリゴマー処理と除去に分けた2日間で、Aβオリゴマー処理を継続した細胞では、細胞死誘導性変化は増悪し、タウタンパク質やβカテニンの異常が持続した。一方、Aβオリゴマーを除去した細胞では、細胞死誘導性変化やタウタンパク質の異常が無処理の細胞と同程度まで回復し、βカテニンの異常も部分的に回復した。　これらの結果から、Aβオリゴマーが主に細胞外から毒性作用を発揮し、その結果生じる細胞内の障害性変化は可逆的なものであること、また、Aβオリゴマーを除去することにより回復可能なことが示唆された。国立精神・神経医療研究センターのプレスリリースはこちら

　市販後調査（PMS：Post Marketing Surveillance）は、医薬品や医療機器が販売された後に行われるもので、有効性・安全性の担保を図るために重要なものである。実際の医療現場では、医薬品や医療機器が治験の段階とは異なる状況下で使用されることもあり、治験では得られなかった効果や副作用が発生する可能性がある。しかし、企業のみによるPMSにはさまざまな問題点がある。現在、世界的には産官学の連携による市販後レジストリの構築が重要とされている。よくデザインされた質の高い市販後レジストリによって、迅速な安全対策の実施や患者治療の最適化につながる可能性があるからである。　今回、血管止血デバイスの1つであるMynxデバイスのPMSの結果がNEJM誌オンライン版2017年1月25日号に掲載された。この研究では、DELTAという前向きレジストリシステムを用いている。その結果、Mynxデバイスは、ほかの血管止血デバイスと比較して、全血管合併症のリスクが有意に増加していた。合併症の増加が有意であることが最初に認められた時点は、モニタリング開始後12ヵ月以内であったという。つまり、DELTAシステムを用いてPMSを施行することによって、早く医療機器の問題点を同定することが可能となったことを示した論文である。この論文のタイトルは「Registry-Based Prospective, Active Surveillance of Medical-Device Safety」となっており、血管止血デバイスを想起することは不可能な論文タイトルである。質の高い市販後レジストリシステムの有用性を示すことが主目的であり、血管止血デバイスはわかりやすい実例として紹介されているにすぎない。今後の日本におけるPMSの方向性が示唆される論文である。本論文内で具体的な政策提案をしているわけではないが、NEJM誌は時に政策的な論文を掲載する。NEJM誌は純粋に医学的な興味を越えた論文も積極的に扱うことを示した実例といえる。すでに、わが国でも産官学の連携によるJ-MACS（日本の補助人工心臓市販後レジストリ）や、TAVIレジストリなどの市販後レジストリが開始されていることも紹介しておく。　ここで、米国におけるNEJM誌の位置付けを考えてみたい。同誌はアイビー・リーグ（米国東部私立大学連合）に代表されるエスタブリッシュメント勢力を反映した医学雑誌である。ドナルド・トランプ氏は合衆国大統領に就任して以来、排外主義的な施策を実施し、波紋を投げかけている。ご存じのように、トランプ旋風を支えたのは反エスタブリッシュメント勢力である。NEJM誌オンライン版2017年2月1日号には「Denying Visas to Doctors in the United States」と題された一文が掲載されている。これは、米国で働く外国人医師へのビザ発給が拒否される懸念について述べたもので、相当に政治的な内容である。現場で医療を遂行していくには、政策との関わりなしには困難である。米国の医療関係者は政治的な立場を鮮明にして仕事を行っている。日本人医師は政治的にあまりに能天気なのであろうか。　自分は今、深夜にこの原稿を執筆している。まもなく明け方になろうか。2月初旬の奈良の冷え込んだ凛とした空気の中で思いつくままに書き散らしてみた。

百五十六の段　30秒で名医になれる！先日、とある講習会を受講した時のことです。出席者それぞれが自分の専門診療科に関することで3分間のプレゼンを行い、誰が上手いかを競うというセッションがありました。最初は7人1グループの中での予選です。内科や外科の先生方に混ざって、脳外科の私もプレゼンを行い、無事に代表に選ばれました。決勝は各グループからの代表4人の対戦です。最初は病理の先生が「病理に誤診させる3つの方法」というひねったタイトルでプレゼンをされました。次が外科の先生、「ピロリ菌陰性だからといって安心できない」というもの。そして内科の先生の「歯科技工士の塵肺例」という症例報告っぽいお話。いずれも各グループから選ばれただけあって、素晴らしいプレゼンでした。そして最後が私の番です。私のタイトルは「30秒で名医になれる！」というものです。せっかくなので、以下に再現いたします。脳外科の中島です。本日、私は「30秒で名医になれる！」というタイトルでお話しさせていただきます。脳外科に限らず、内科、外科、ここにお集まりの皆さん全員が名医になれる方法を伝授しましょう。お話する疾患は、私の外来を訪れる患者さんの中で3番目に多い頭痛です。多い頭痛の1番と2番は、言うまでもなく緊張型頭痛と片頭痛です。3番目が意外なことに低髄圧症、またの名を髄液減少症という頭痛なのです。そもそも脳というのは普段、髄液という水の上に機嫌良くプカプカ浮いているのです。ところが、髄液が漏れて減ってしまうと脳が下に引っ張られて頭が痛くなったり、耳鳴りがしたり、といろいろな愁訴が現れます。こうなると寝ている時は調子がいいのですが、座ったり立ったりすると、途端に頭が痛くなります。また、朝起きたときは調子いいのですが、昼から夜にかけて髄液が漏れてどんどん頭が痛くなります。このような特徴的な病歴を確認しておいてから診断をいたします。確定診断のための検査は、造影MRIとかRIシンチとかいろいろありますが、私は診察室で患者さんの頸を絞めてその場で診断しています。ここで聴衆から「ええーっ！」というどよめきが聞こえてきました。椅子に座っている患者さんの後方に回り、後ろから両手を回して軽く頸を絞めます。この程度が重要で、静脈還流をとめて頭蓋内圧を上げる程度のごく軽い圧迫です。決して頸動脈を絞めてはなりません。腰椎穿刺の時に行う、いわゆるクエッケンステット試験ですね。実際に椅子に1人座っていただき、実演して見せました。そうすると、さっきまで頭を痛がっていた患者さんが「先生、楽になりました」と仰います。そこでパッと頸から手を放すと、再び「痛たたた！」となります。手間のかかる検査をしなくても、たった30秒で誰でも簡単に診断できます。この時点で目の前に置かれたタイマーは残り30秒を示していました。後は治療です。私の経験では、早ければ1週間、長くても3ヵ月でほとんどの方が自然軽快してしまいます。ブラッドパッチという大がかりな治療が必要になるのは、20～30人に1人もいないんじゃないでしょうか。自然に治りはしますが、早く楽になろうと思ったら、患者さんにできるだけゴロゴロしてもらうといいです。「決して無理をしてはなりません。ソファに寝転がって、テレビを見ながらポテトチップスを食べましょう。家事なんかは全部、御主人にやってもらいなさい」と患者さんに申し上げると、大変感謝されます。タイマーは残り5秒、やはり時間を使い切りたいところ。するべきことは、ソファに寝転んでリモコン持って、テレビに「ピッ」、貴方に「ピッ」ここでちょうど3分ピッタリになりました。貴方に「ピッ」というのは、リモコンで亭主を操って、家事もゴミ捨ても全部やってもらえ、という意味です、言うまでもないことですが。自分では思い通りにプレゼンできたと思いましたが、残念ながら優勝はピロリ菌にさらわれてしまいました。まあ、皆さん、プレゼンが上手だったので仕方ありません。プレゼンのポイントを1つ挙げるとするなら、冒頭で「会場の全員が名医になれる」と宣言し、私だけの話ではなく聴衆1人ひとりの話題にした事です。聴衆の中には病理の先生も眼科の先生もおられたので、さすがに頭痛の診療は関係なさそうですが、あえて「全員が30秒で名医になれる」と言い切りました。自分の話をするより、相手の話をする方が耳を傾けてもらえます。聴いていた先生から、後で一言いただきました。貴方に「ピッ」なんて、咄嗟によく出てきましたね。あの台詞、僕は一生忘れません！お褒めいただき、ありがとうございました。最後に1句プレゼンは　掴みが大切　全力で