米国食品医薬品局（FDA）は2017年5月26日、セリチニブ（商品名：ジカディア）に、ALK陽性の転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する通常承認を与えた。　セリチニブは2014年4月、クリゾチニブで病勢進行したか、クリゾチニブ耐性のALK陽性転移性NSCLCに対する迅速承認を得ている。これは、163例のシングルアーム試験での独立第3者評価機関（BIRC）による44％の奏効率（ORR）に基づいている。　今回の承認は、未治療のALK陽性NSCLCに対する多施設オープンラベル無作為化実薬比較試験ASCEND-4のデータに基づいたもの。ASCEND-4では31ヵ国201施設376例の対象患者が、セチニブ群またはプラチナ＋ペメトレキセド化学療法群に無作為に割り付けられた。　結果、BIRC評価の無増悪生存期間（PFS）の中央値は、セリチニブ群16.6ヵ月（95％CI：12.6～27.2）、化学療法群は8.1ヵ月（95％CI：5.8～11.1）と、セリチニブ群で有意に長かった（HR：0.55、95％CI：0.42～0.73、p＜0.0001）。また、ORRはセリチニブ群73％（95％CI：66～79％）、化学療法群27％（95％CI：21～34％）であった。■参考FDA（Resources for Information on Approved Drugs）ASCEND04試験（Clinical Trials.gov）■関連記事セリチニブがALK陽性肺がん1次治療の優先審査対象に：FDAALK陽性NSCLCの1次治療、セリチニブでPFS延長／Lancet

　うつ病における残存症状は、予後に悪影響を及ぼす。しかし、アウトカムを予測するうえで各残存症状の影響については、ほとんど知られていない。慶應義塾大学の櫻井 準氏らは、自己報告および臨床医評価に基づいて、どの症状がその後の再発を予測できるかを検討した。Psychopharmacology誌オンライン版2017年5月3日号の報告。　STAR*D（Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression）試験において第1段階の治療（citalopramで14週間）で寛解を達成し、1回以上受診した後に、12ヵ月の自然経過フォローアップ期間に入った非精神病性うつ病の外来患者1,133例のデータを分析した。再発予測のフォローアップ項目における、16項目の簡易抑うつ症状尺度自己報告（QIDS-SR16）および臨床医評価（QIDS-C16）によって特定された残存症状は、Cox比例ハザードモデルを用いて確認した。　主な結果は以下のとおり。・不穏（HR：1.197、p＝0.018）、過眠症（HR：1.190、p＝0.009）、体重変化（HR：1.127、p＝0.041）の3つのQIDS-SR16症状が、その後の再発と有意に関連していた。・フォローアップ時における不穏（HR：1.328、p＝0.001）、入眠障害（HR：1.129、p＝0.047）、体重増加（HR：1.125、p＝0.045）の3つのQIDS-C16症状が、再発と有意に関連していた。　著者らは「オリジナルの試験は、うつ病の再発予測を評価するために行われたわけではなく、各症状は互いに関連している可能性があり機能的状態として扱われていない」としながらも、「不穏、不眠、体重変化などのいくつかの残存症状は、うつ病が再発しやすい患者を特定するのに役立つであろう。再発に対する各残存症状の影響は、自己報告と臨床医評価で類似していた」としている。■関連記事うつ病の寛解、5つの症状で予測可能：慶應義塾大学たった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能うつ病の薬物治療、死亡リスクの高い薬剤は

　精神疾患患者は、重大な公衆衛生上の懸念である過剰な死亡率を示す。韓国・延世大学校のWoorim Kim氏らは、統合失調症、気分障害、精神活性物質使用による精神的および行動的障害と診断された韓国人患者の全死因および自殺死亡率を調査し、これを一般人と比較した。Journal of Korean medical science誌2017年5月号の報告。　対象は、2002～13年の韓国National Health Insuranceコホートより得られた15歳以上の10万7,190例。10万人年当たりの死亡率を算出した。全死因および自殺死亡リスクに対するベースライン特性の影響を定量化するために、ポアソン回帰モデルを用いた。標準化死亡率（SMR）も算出した。　主な結果は以下のとおり。・全死因では、精神的および行動的障害の患者で最も高く（10万人年当たり1051.0）、次いで統合失調症患者（10万人年当たり949.1）、気分障害患者（10万人年当たり559.5）であった。・自殺死亡では、統合失調症患者で最も高く（10万人年当たり177.2）、次いで精神的および行動的障害の患者（10万人年当たり143.7）、気分障害患者（10万人年当たり59.7）であった。・全死因および自殺死亡率に対する率比（RR）は、若者および女性で低下した。・精神疾患患者は、一般集団よりも全死因死亡率が高かった（統合失調症SMR：2.4、95％信頼区間[CI]：2.2～2.5。気分障害SMR：1.4、95％CI：1.3～1.5。精神的および行動的障害SMR：2.6、95％CI：2.5～2.8）。・精神疾患患者は、一般集団よりも自殺死亡率が高かった（統合失調症SMR：8.4、95％CI：7.2～9.6。気分障害SMR：2.8、95％CI：2.1～3.5。精神的および行動的障害SMR：6.8、95％CI：5.7～7.9）。　著者らは「これらの知見より、精神疾患における過剰死亡率を減少させる努力がなされるべきである」としている。関連医療ニュースうつ病の薬物治療、死亡リスクの高い薬剤は重度な精神疾患＋物質使用障害、自殺リスクへの影響統合失調症、心臓突然死と関連するプロファイルは

　認知症と家族歴について、オランダ・エラスムス医療センターのFrank J. Wolters氏らがコホート研究で調査したところ、親が80歳未満で認知症と診断された被験者では認知症リスクが高く、またこれらの被験者では診断時年齢と親の診断時年齢の間に強い相関が示された。Neurology誌2017年4月25日号に掲載。　著者らは2000～02年、ロッテルダム研究において、認知症ではない被験者の親の認知症歴を調査した。2015年まで、認知症リスクと親の認知症歴との関連性を調査し、人口統計、心血管リスク因子、既知の遺伝的リスクバリアントについて調整した。さらに、親の病歴とMRIでの神経変性および血管疾患のマーカーとの関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・2,087人（平均年齢64歳、女性55％）のうち407人（19.6％）が、親のいずれか（診断時平均年齢79歳）に認知症歴があった。・平均12.2年間の追跡期間中、142人の参加者が認知症を発症した。・親の認知症歴は、既知の遺伝的リスク因子とは独立して認知症リスクと関連し（ハザード比[HR]：1.67、95％信頼区間[CI]：1.12～2.48）、親がより若い年齢で診断されていた場合にリスクが高かった（80歳未満で診断された場合のHR：2.58、95％CI：1.61～4.15、80歳以上で診断された場合のHR：1.01、95％CI：0.58～1.77）。・親が80歳未満で認知症を診断されていた場合は、被験者の診断時の年齢が親の診断時の年齢と強い相関が示された（r＝0.57、p＝0.001）が、80歳以上で診断された場合は有意ではなかった（r＝0.17、p＝0.55）。・脳MRIで認知症が認められなかった1,161人の被験者において、親の認知症歴は、脳灌流の低下および白質病変および微小出血の負荷の大きさと関連していた。・認知症リスクおよびMRIマーカーは、家族歴が父親か母親で差がなかった。

　経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）は、高リスクな症候性大動脈弁狭窄症（AS）患者への新たな技術として発展してきた。これまでの無作為化比較試験において、開心術が難しい、もしくは高リスクな患者に対し、TAVRを標準治療として用いることが妥当であることが証明されてきたが、形態学的な特徴を理由に、先天性二尖弁の患者は除外されてきた。　二尖弁に対するTAVRの報告は少数であるが、これまでのレジストリによれば、二尖弁AS患者の割合は2～6％に及んでいる。米国Cedar Sinai Medical CenterのSung-Han Yoonshi氏、Raj Makkar氏らは、Bicuspid AS TAVR多施設レジストリのデータを基に、二尖弁と三尖弁それぞれの患者に対する手技と臨床結果についてプロペンシティスコアマッチを用いて比較した。Journal of the American College of Cardiology誌2017年5月15日号掲載の報告。プロペンシティスコアでマッチさせた546例の三尖弁と二尖弁のASを比較　本研究では、欧米アジアを含む33ヵ国のレジストリデータを基に、二尖弁患者561例と、三尖弁患者4,546例をプロペンシティスコアでマッチさせ、ベースライン時に同様の特徴を有する546例のペアを比較した。手技と臨床結果については、VARC-2 基準に従って記録された。　その結果、二尖弁のAS患者は、三尖弁のAS患者と比べてより高い頻度で外科手術に変更され（2.0％ vs. 0.2％、p＝0.006）、人工弁の留置の成功率は有意に低かった（85.3％ vs. 91.4％、p＝0.002）。旧世代の人工弁（Sapien XT、CoreValve）は二尖弁患者320例と三尖弁患者321例に使用され、新世代の人工弁（Sapien、Lotus、Evolut R）は二尖弁患者226例と三尖弁患者225例に使用された。旧世代の人工弁については、二尖弁の患者がSapien XTの植込みを受けた際、大動脈基部の損傷がより頻繁に起こり（4.5％ vs. 0.0％、p＝0.015）、CoreValveの植込みを受けた患者は、より高頻度に中等度～重度の弁周囲逆流が生じていた（19.4％ vs. 10.5％、p＝0.02）。一方、新世代の人工弁を植込まれた患者では、手技に関する成績は異なる種類の人工弁でも相違なく、同等であった。2年間での累積全死亡率は、二尖弁と三尖弁で同等であった（17.2％ vs. 19.4％、p＝0.28）。大動脈障害を考慮した長期のフォローアップ研究が必要　三尖弁と比較して、二尖弁患者に対するTAVRは同様の予後であったが、人工弁留置の成功率は低かった。手技に伴う成績の差は、旧世代の人工弁では認められたが、新世代の人工弁では違いが認められなかった。　TAVRの適応を若くリスクが低い患者に広げることは、二尖弁のASに併存する大動脈拡大などの大動脈障害を考慮しなければならないことを意味する。著者らは、二尖弁のASに対するTAVRの評価には、これらの併存する大動脈障害と、人工弁の耐久性を長期にフォローアップした研究が必要と述べている。

　KIT阻害薬イマチニブは、重症喘息患者の気道過敏性を抑制し、マスト細胞数とトリプターゼ放出を減少させることが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のKatherine N. Cahill氏らの検討で明らかとなった。これらの知見は、重症喘息の病態生物学的な基盤には、KIT依存性の過程とマスト細胞の寄与があることを示唆するという。研究の成果は、NEJM誌2017年5月18日号に掲載された。マスト細胞は、ステロイド治療を行っても重症喘息患者の気道に残存し、不良なQOLや不十分な喘息コントロールなどの疾患特性に関連する。幹細胞因子とその受容体KITは、組織での正常なマスト細胞の発育や生存に不可欠であり、イマチニブはKITのチロシンキナーゼ活性を阻害することで、慢性骨髄性白血病患者の骨髄中のマスト細胞数を著明に減少させ、血清トリプターゼ値を低下させることが知られている。原理を検証するプラセボ対照無作為化試験　研究グループは、イマチニブが重症喘息の生理学的マーカーである気道過敏性や、気道のマスト細胞数とその活性化に及ぼす影響の評価を目的とする原理検証（proof-of-principle）試験を実施した（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成による）。　対象は、年齢18～65歳、最大限の薬物療法を行っても、気道過敏性が認められるコントロール不良の重症・難治性喘息患者であった。これらの患者が、二重盲検下に、イマチニブを投与する群（200mg/日を2週間投与し、その後は400mg/日に増量）またはプラセボ群にランダムに割り付けられ、24週の治療が行われた。割り付け前と24週時に気管支鏡検査を実施した。　主要評価項目は、気道過敏性のベースラインから3ヵ月および6ヵ月までの変化（1秒量の20％低下に要するメサコリン濃度［PC20］で評価）とした。　試験期間は2010年11月～2015年7月であった。米国の7施設で62例が登録され、イマチニブ群に32例（平均年齢42.0歳、女性59％）、プラセボ群には30例（37.7歳、60％）が割り付けられ、それぞれ24例、26例が治療を完遂した。マスト細胞標的治療の臨床試験の土台となるデータ　イマチニブ群は、プラセボ群に比べ気道過敏性が著明に低下した。3ヵ月時のメサコリンPC20は、イマチニブ倍量群がベースラインよりも平均値（±SD）で1.20±0.52（p＝0.03）増加し、6ヵ月時には1.73±0.60（p＝0.008）増加しており、いずれも有意な変化が認められたのに対し、プラセボ倍量群では3ヵ月時に0.03±0.42（p＝0.94）、6ヵ月時には1.07±0.60（p＝0.08）の増加にとどまり、試験期間を通じて両群間に有意な差が認められた（p＝0.048）。　マスト細胞活性化のマーカーである血清トリプターゼ値も、イマチニブ群はプラセボに比し顕著に低下した。ベースラインの平均血清トリプターゼ値は、イマチニブ群が4.75±2.59ng/mL、プラセボ群は4.86±2.13ng/mLであり、6ヵ月時にはイマチニブ群が2.02±2.32ng/mL（42.7±31.6％）低下し、プラセボ群は0.56±1.39ng/mL（11.5±31.0％）の低下であった（p＝0.02）。　気道のマスト細胞数は両群とも減少しており、有意な差はみられなかった（気道全体：－54.2±96.5 vs.－32.3±79.8/mm2、p＝0.11、気道平滑筋：－102.7±167.9 vs.－79.2±157.3/mm2、p＝0.07）。　全有害事象および重度有害事象の頻度は、両群に差はなかった。筋痙攣と低リン酸血症が、プラセボ群よりもイマチニブ群で多くみられた。イマチニブ群では2例が有害事象により試験を中止した（好中球減少と足の筋攣縮が1例ずつ）。　著者は、「これらのデータは、臨床的方向性を示すものではないが、重症喘息患者におけるマスト細胞を標的とするフォローアップ試験の土台となるものである」と指摘している。

　潰瘍性大腸炎（UC）に関しては寛解導入および寛解維持を目的として、5-アミノサリチル酸（5-ASA）、ステロイド、免疫調節薬、抗TNFα薬、血球成分除去療法などによる治療が行われているが、今回、非受容体型チロシンキナーゼでサイトカイン受容体と関連するJanus kinase（JAK）の選択的阻害薬であるトファシチニブに関する検討結果が報告された。　抗TNFなどの抗体製剤の開発が進むなか、経口低分子JAK阻害薬が潰瘍性大腸炎の寛解導入にも寛解維持にもプラセボに比べて有意に有効であったが、安全性には今後の検討が必要との成績であった。1年前のNEJM誌に報告された、スフィンゴシン-1-リン酸受容体のサブタイプ1と5の経口作動薬であるozanimodの8週時点での臨床的寛解率と単純に比較すると、活動性UCの寛解導入における有用性が期待されるが、長期使用を要する寛解維持に用いることはまだ躊躇される研究結果である。　わが国におけるトファシチニブは2013年に慢性関節リウマチ（RA）に対して保険承認されている薬剤で、低分子医薬品であるため生物学的製剤とは異なり経口投与が可能である点が特徴的である。一方、副作用として結核、肺炎、敗血症、ウイルス感染などの重篤な感染症が報告されており、日本リウマチ学会のガイドラインにも「MTXを投与できない患者は原則として対象としないことが望ましい」と明記されている。今回の研究でもプラセボに比べて感染症や帯状疱疹が明らかに多く出現していることから、UCの寛解維持療法に使用するには長期の安全性確認が必須と思われる。　トファシチニブはUCに対する有用性の高い治療薬として期待されるものの、本研究期間の短さおよび有効率の低さなどから、トファシチニブの臨床的有用性を確認するためには長期間のリスク・ベネフィットを明らかにする臨床試験が必要であると考えられた。

　スタチンに限らず、副作用が出現しうることを知らされたために患者がその副作用ではないかと訴えることは日常よく経験するところである。この現象は古くから知られており、nocebo effectと名付けられているそうである。　さて、本論文はASCOT-LLAの二重盲検期間中とオープンラベル期間中の副作用報告率を比較して本当にnocebo effectがあったのかを調べたものである。　ASCOT-LLA試験の背景を解説すると、最初にASCOT-BPLAという2つの降圧薬レジメン（アテノロール＋サイアザイド vs.アムロジピン＋ペリンドプリル）間で心血管系イベント発生に違いがあるかを評価した試験が計画された。さらに、その被験者群の中で心血管系リスクは高いが血清LDL-コレステロールが高くない（6.5mmol/L以下）患者に対してスタチンの投与が心血管系イベントを抑制するかを評価する試験ASCOT-LLAが計画された。ASCOT-BPLAがPROBEデザインであったのに対して、ASCOT-LLAにおけるアトルバスタチンおよびプラセボ服用については二重盲検であった。結局、ASCOT-BPLA全体の1万9,342人中、基準を満たした1万0,305人がASCOT-LLAに割り当てられた（アトルバスタチン群5,168人、プラセボ群5,137人）。さらにASCOT-LLAではアトルバスタチン投与群において早期に有意に心血管系イベントを抑制することが示されたために、追跡期間中央値3.3年で早期終了となったのに対して、ASCOT-BPLAは計画よりは早まったものの追跡期間中央値5.5年まで継続した。この差の期間中はアトルバスタチンの服用がオープンラベルになり、本論文の解析の元データとなった。　データを解析した結果、二重盲検期間中のプラセボ、アトルバスタチンの筋肉関連副作用報告率はそれぞれ2.00％、2.03％とほぼ同じで有意差がなかったのに対し、オープンラベル期間ではアトルバスタチン非服用者で1.00％、アトルバスタチン服用者で1.26％で有意差がつく、という差が認められた。つまり、nocebo effectがあり、スタチンは実際には筋肉関連の副作用をあまり増やさないのではないか、ということが示された。一方でランダム割付試験における副作用報告は患者選択によって低く出る傾向がある、もしくは導入期間を設けることで不耐性の患者が最初から取り除かれている、という批判がされることがあるが、本論文では盲検期間とオープンラベル期間は同じ患者群であり、導入期間も設けられていないため、そうした批判は当たらない。ほかに勃起障害、不眠、認知機能に関する副作用の検討も行っているが、それらについてもアトルバスタチンによる悪影響を認めない、という結果であった。　本論文の結果はスタチンによる筋肉関連副作用はその多くがnocebo effectによるものかもしれないということを客観的に示した点で興味深いが、ASCOTがAnglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trialの頭文字から成り立っていることから分かるように、これが日本人にも当てはまるかどうかは確実なことは言えず、またわが国では患者が筋肉関連の副作用を訴えたときにはCPKを測定して実際の筋肉障害の有無も確認しつつ中止するかどうかを決めることになるのではないだろうか。本論文でもCPKに関する報告があればより興味深い結果が得られたかもしれない。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。今回はH7N9鳥インフルエンザという、ようやく読者の皆さまが興味を持ってもらえそうなテーマを扱いたいと思います。さすがにこの感染症は、われわれ日本の医療従事者にとって他人事ではないですからねえ。訪日客の1/3が流行地域の中国から来るどれくらい他人事じゃないのか。国際化が進む昨今、外国人旅行者がこの数年はうなぎ上りに増加しています。われわれもあちこちで外国人旅行者を見かけますよね。2016年の1年間に日本を訪れた外国人旅行者は、なんと2,400万人ッ！　ちなみにその10年前の2006年は730万人ですから3倍以上の増加ッ！　ただ事ではないッ！　そして、今回取り扱うH7N9鳥インフルエンザは中国で発生しているわけですが、2016年の外国人旅行者2,400万人のうち、中国（香港含む）からの旅行者はなんと820万人ということで、実に外国人旅行者の3人に1人が中国からの旅行者なのであります。もちろん中国からの旅行者すべてにH7N9鳥インフルエンザの可能性があるわけではありませんが、昨今の流行状況を鑑みるに、いつ日本で患者が発生してもおかしくない状況なわけであります。中国で大流行の兆し今ほど「昨今の流行状況を鑑みるに」と言いましたが、まだ流行状況の説明をしていませんでしたね…失礼、失礼…とか悠長なことを言っていられないくらい、H7N9は大変なことになっていますッ！最初にH7N9のヒト症例が報告されたのは2013年…。この年には139例の確定例が報告され、99％の症例が入院し、34％の症例が死亡したという衝撃的な内容が“The New England Journal of Medicine”誌に報告されました1)。鳥への曝露、とくに食品市場の生きた鳥への曝露によってヒトに感染していると考えられており、中国政府は食品市場を閉鎖するなどの対応を行い、流行は終息しました。H7N9といえばこのときの印象が強いと思いますが、実はこの後も毎年冬になると流行しています。その次の年には304例と前年を超える症例数が報告されていますが、そこからは219例、118例と徐々に減少傾向を示していました。しかし、この2016-17シーズンは5月の時点ですでに報告数が650例を超えています（図1）2)。症例は海外からの輸入例もありますが、すべて中国国内で感染しています。画像を拡大する変異する!? 鳥インフルエンザウイルスさらにヤバイ事実が2つあります。1つは、今シーズンになって家族内感染と思われる事例が3例報告されていること3)。鳥インフルエンザは原則、ヒト-ヒト感染は起こさないのですが、まれに家族内感染例が報告されています。これらの事例ではヒト-ヒト感染が起こったことが否定できない、とのことです。ただし、現時点では持続的にヒト-ヒト感染する状態ではなく、限定的な状況でのみ起こるかもしれない、というものです（図2）。画像を拡大するもう1つは、高病原性のH7N9ウイルスが検出されていることです4)。これまでに報告されていたH7N9は、いわゆる低病原性鳥インフルエンザだったのですが、今シーズンになって少数ですが高病原性のウイルス株が報告されています。高病原性！　ちゃばい！　と思われると思いますが、この「高病原性」「低病原性」というのは鳥に対する病原性を意味するものであり、われわれ人間に対する病原性ではありません。ただ、高病原性鳥インフルエンザのほうが低病原性鳥インフルエンザよりもヒトが感染したときには重症化しやすいだろうとは言われていますが、そもそもH7N9に関しては低病原性と言われつつもヒトでの感染例は致死率が非常に高いため、低病原性であれ、高病原性であれ警戒が必要であることには変わりありません。私の原稿が遅すぎるせいで、すでに中国での症例発生のピークは過ぎていますが、まだ4月以降も報告が続いています！　中国からの旅行者、中国渡航後の発熱患者などの診療では、頭の片隅にH7N9鳥インフルエンザのことを置いておきましょう！　実際に鳥インフルエンザが疑われた場合には、何はともあれ管轄の保健所に連絡です！1）Li Q, et al. N Engl J Med. 2014;370:520-532.2）Zhou L, et al. Western Pac Surveill Response J. 2017;8:6-14.3）World Health Organization. Analysis of recent scientific information on avian influenza A(H7N9) virus. 10 February 2017.4）Zhu W, et al. Euro Surveill. 2017;22:pii=30533.

　脳卒中の血管リスク因子について、ユトレヒト大学のAllard J. Hauer氏らが脳卒中サブタイプ別・年齢別に調査した結果、主な心血管リスク因子を有する割合の年齢別パターンがサブタイプにより異なることが示された。Journal of the American Heart Association誌2017年5月8日号に掲載。　本研究は、多施設共同の大学病院ベースでのコホート4,033例における研究である。大動脈アテローム性動脈硬化症または小血管疾患または心原性による虚血性脳卒中患者、自然発症脳出血患者、動脈瘤性くも膜下出血患者（計5サブタイプ）が有していた血管リスク因子（男性、非白人、肥満、高血圧症、高脂血症、糖尿病、喫煙、家族歴）を調査し、55歳未満、55～65歳、65～75歳、75歳以上の4群で各リスク因子を有する患者の割合を計算した。また基準年齢群（虚血性脳卒中および脳出血では65～75歳、動脈瘤性くも膜下出血では55～65歳）と比較した平均差と95％CIを計算した。　主な結果は以下のとおり。・55歳未満の患者は、非白人が有意に多く（とくに自然発症脳出血および動脈瘤性くも膜下出血患者）、喫煙頻度が最も高かった（動脈瘤性くも膜下出血患者で最も顕著）。・55歳未満の大動脈アテローム性動脈硬化症または小血管疾患による虚血性脳卒中患者は、心原性の虚血性脳卒中患者よりも、高血圧症、高脂血症、糖尿病の頻度が高かった。・全体として、高血圧症、高脂血症、糖尿病の頻度は、すべての脳卒中サブタイプで年齢とともに増加したが、喫煙は年齢とともに減少した。・年齢にかかわらず、大動脈アテローム性動脈硬化症/小血管疾患による虚血性脳卒中患者で、修正可能なリスク因子の累積が最も顕著であった。

　うつ病は、認知症のリスクファクターとして知られているが、この関係が原因であるかはわかっていない。オーストラリア・西オーストラリア大学のO. P. Almeida氏らは、うつ病に関連する認知症が抗うつ薬使用により減少するか、うつ病への曝露と認知症が発症した時間との関係性を調査した。Translational psychiatry誌2017年5月2日号の報告。　71～89歳の健常男性4,922例を対象に14年間の縦断的研究を行い、うつ病歴、現在のうつ病、うつ症状の重症度に関連する情報を収集した。抗うつ薬の使用、年齢、教育、喫煙、病歴（糖尿病、高血圧、冠状動脈性心疾患、脳卒中）についても収集した。フォローアップ期間中の認知症発症および死亡は、西オーストラリア州データ連携システムによって確認した。　主な結果は以下のとおり。・うつ病であった男性は682例であった（過去：388例、現在：294例）。・8.9年間のフォローアップ期間中、認知症を発症したのは903例（18.3％）、認知症でなく死亡したのは1,884例（38.3％）であった。・過去および現在うつ病を有している男性の、認知症のサブハザード比（SHR）は、それぞれ1.3（95％CI：1.0～1.6）、1.5（95％CI：1.2～2.0）であった。・抗うつ薬の使用は、このリスクを減少させなかった。・認知症のSHRは、うつ症状のない男性と比較して、うつ症状の疑い例1.2（95％CI：1.0～1.4）、軽度～中等度うつ症状例1.7（95％CI：1.4～2.2）、重度うつ症状例2.1（95％CI：1.4～3.2）であった。・うつ病と認知症は、フォローアップ期間の最初の5年間のみで関連が認められた。　著者らは「うつ病歴のある高齢者は、認知症発症リスクが高い。しかし、うつ病は認知症の修正可能なリスクファクターというよりも、初期認知症のマーカーである可能性が高い」としている。関連医療ニュース 65歳未満での抗うつ薬使用、認知症増加と関連 抑うつ症状は認知症の予測因子となりうるのか たった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能

　Care Programme for the Last Days of Life（CAREFuL）と呼ばれる終末期医療プログラムは、継続的なモニタリングを要するものの、急性期病院の高齢者病棟における臨死期の医療を改善する可能性があることが、ベルギー・ブリュッセル自由大学のKim Beernaert氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年5月16日号に掲載された。英国の高齢者の50％以上が、終末期医療の質が最良とは言えない環境の急性期病院で死亡するという。また、CAREFuLと同様のプログラムとして、リバプール・ケア・パスウェイ（LCP）がよく知られているが、既報の急性期病院でのクラスター無作為化試験はイタリアで行われたがん患者を対象とするものが1件あるのみで、この試験ではケアの質改善は確認されていない。CAREFuLの有効性を評価するクラスター無作為化試験　本研究は、臨死期の高齢者への看取りの医療の快適性（comfort）や質の改善における、終末期医療プログラムCAREFuLの有効性を評価するクラスター無作為化対照比較試験である（The Flemish Government Agency for Innovation by Science and Technologyとベルギーがん協会“Kom Op Tegen Kanker”の助成による）。　CAREFuLは、既存の3つのLCP（英国、オランダ、イタリア）に基づいて開発されたプログラムで、終末期の処置の手引き、研修、支援文書、実施の手引きから成る。　2012年10月1日～2015年3月31日に、ベルギー、フランドル地方の10の急性期病院（クラスター）の高齢者病棟が参加した。これらの病院が、CAREFuLを行う群または標準的医療を行う群（対照群）に無作為に割り付けられた。患者と家族には割り付け情報がマスクされ、医療者にはマスクされなかった。　主要評価項目は、看護師と家族介護者の評価による臨死期（死亡までの48時間）の快適性（End-of-Life in Dementia-Comfort Assessment in Dying[CAD-EOLD]で評価）および症状管理（End-of-Life in Dementia-Symptom Management[SM-EOLD]で評価）であり、intention to treat解析が行われた。看護師評価による快適性が良好、家族介護者の満足度は不良　解析には10病院の4,241床のベッドのうち451床（11％）が含まれた。2つの群に5病院ずつが割り付けられ、CAREFuL群の164例、対照群の118例が評価基準を満たした。このうち、看護師による評価はCAREFuL群が132例（80％、死亡時平均年齢85.8[SD 6.84]歳、男性53％、原死因：肺炎27％、肺炎以外の感染症19％、フレイル19％）、対照群は109例（92％、84.0[7.52]歳、男性56％、原死因：心不全24％、がん21％、肺炎20％）で、家族介護者による評価はそれぞれ48例（29％）、23例（19％）で行われた。　CAREFuL群は対照群に比べ、看護師評価による死亡までの48時間の快適性が有意に良好であった（CAD-EOLDの補正平均差：4.30、95％信頼区間[CI]：2.07～6.53、p＜0.0001）。家族介護者評価による快適性（CAD-EOLD補正平均差：－0.62、95％CI：－6.07～4.82、p＝0.82）、看護師評価による症状管理（SM-EOLD補正平均差：－0.41、－1.86～1.05、p＝0.58）、家族介護者評価による症状管理（SM-EOLD補正平均差：－0.59、－3.75～2.57、p＝0.71）には、両群間に差を認めなかった。　一方、死亡までの48時間の家族介護者評価による満足度（End-of-Life in Dementia-Satisfaction With Care[SWC-EOLD]で評価）は、CAREFuL群のほうが有意に不良であった（SWC-EOLD補正平均差：－4.00、95％CI：－7.87～－0.12、p＝0.04）。また、対照群では、ベースラインに比べ介入終了後のSWC-EOLDがわずかに改善したのに対し、CAREFuL群にはこのような改善もみられなかった。　著者は、「CAREFuLは、急性期病院高齢者病棟における死の質および医療の質を改善する可能性が示唆されるが、医療への満足度に及ぼすCAREFuLの効果のよりよい理解を得るには、質に関するさらなる検討を要する」とし、「より良好な管理のもとでプログラムを実施することで、終末期医療が改善される可能性が高く、他の形態のプログラムを導入して評価を行うことも考慮に値するだろう」と考察している。

　鉄欠乏を伴う左室駆出率（LVEF）が低下した収縮性心不全（HFrEF）患者では、経口高用量鉄補充療法を行っても運動耐容能は改善しないことが、米国・マサチューセッツ総合病院のGregory D. Lewis氏らが行ったIRONOUT HF試験で示された。鉄欠乏は、HFrEF患者の約半数にみられ、生活機能の低下や死亡の独立の予測因子とされる。静脈内投与による鉄補充の良好な結果が報告されているが、高価で外来患者にとっては定期的な受診が負担となるのに対し、経口鉄補充は安価で容易に行えるが、心不全に対する効果は明らかではない。JAMA誌2017年5月16日号掲載の報告。米国の225例で最大酸素摂取量の変化を評価　研究グループは、鉄欠乏を伴うHFrEF患者において、経口鉄補充療法による運動耐容能の改善効果を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験を実施した（米国国立心肺血液研究所［NHLBI］の助成による）。HFrEFはLVEF＜40％の心不全とし、鉄欠乏は血清フェリチン値15～100ng/mLまたはトランスフェリン飽和度＜20％の場合は101～299ng/mLと定義した。2014年9月～2015年11月に、米国の23施設に225例が登録された。経口鉄補充群（鉄多糖類150mg、1日2回）に111例、プラセボ群には114例が割り付けられ、16週の治療が行われた。　主要評価項目は、ベースラインから16週までの最大酸素摂取量（peak VO2）の変化とした。副次評価項目には、6分間歩行距離、N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）値、健康状態（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire［KCCQ］：0～100点、スコアが高いほどQOLが良好）が含まれた。投与ルートの違いで効果に差がある可能性　ベースラインの全体の年齢中央値は63歳（IQR：55～70）、36％が女性であった。心不全の罹患期間中央値は5.7年（IQR：1.9～10.0）、HFrEFの病因の78％が虚血性心疾患であり、LVEF中央値は25％（20～34）であった。また、peak 2中央値は1,172mL/分（IQR：887～1,449）、6分間歩行距離中央値は363m（292～428)、NT-proBNP中央値は1,111pg/mL（453～2,412）、KCCQ臨床スコア中央値は75.5点（61.5～88.5）だった。　ベースラインから16週時のpeak VO2値の変化は、経口鉄補充群が23mL/分であり、プラセボ群の－2mL/分との間に有意な差を認めなかった（差：21mL/分、95％信頼区間[CI]：－34～76、p＝0.46）。　同様に、ベースラインから16週時の6分間歩行距離の変化（差：－13m、95％CI：－32～6、p＝0.19）、NT-proBNP値の変化（159pg/mL、－280～599、p＝0.48）、KCCQ臨床スコアの変化（1.0点、－2.4～4.4、p＝0.57）にも、両群間に有意な差はみられなかった。　有害事象（経口鉄補充群：35％ vs.プラセボ群：39％、p＝0.50）、重篤な有害事象（10 vs.9％、p＝0.77）、永続的な投与中止（14 vs.15％、p＝0.76）、死亡または心血管疾患による再入院（13 vs.11％、p＝0.64）の頻度は両群で同等であり、初回有害事象の発現までの期間（経口鉄補充群のハザード比：0.85、95％CI：0.56～1.31、p＝0.47）にも差はなかった。　著者は、「経口鉄補充による鉄貯蔵の改善効果も最小限であったことを含め、これらの結果は、類似の患者集団を対象とする静脈内投与による鉄補充の試験とは対照的であった。したがって、本試験でベネフィットが得られなかったのは、鉄補充戦略というよりも、投与ルートの問題である可能性が示唆される」と指摘している。

受動喫煙はうつぶせ寝より危険!? 乳幼児突然死症候群（SIDS）は、1歳未満の健康な乳幼児が何の前触れもなく突然死に至る原因不明の疾患です。日本では 6,000～7,000人に1人の割合で発症しています。 その危険因子として指摘されているのが、乳幼児の「うつぶせ寝」です。 厚生労働省の調査※では、保護者の喫煙でSIDSが非喫煙者より4.67倍多く発症することがわかっています。一方「うつぶせ寝」によるSIDSリスクは3倍といわれており、保護者の喫煙のほうがリスクが高いということがわかります。※ http://www.mhlw.go.jp/bunya/kodomo/pdf/sids_kenkyu.pdfタバコでSIDSのリスクが上がります。子供のためにも喫煙はやめましょう！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2017 CareNet, Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

　統合失調症は、さまざまな臨床症状を有する慢性疾患である。そして、疾患の発症タイプ、症状、経過に関しては、異質特性を示す。生涯有病率は1％と低いものの、重度の障害を引き起こす可能性がある。したがって、効率的な治療法を開発することは非常に重要である。いくつかの研究では、食事からグルテンを除去することで、統合失調症の症状が有意に改善するとの仮説が立てられている。また、疫学研究において、統合失調症患者のセリアック病（グルテンに対する自己免疫疾患）の有病率は、一般集団よりも約2倍であると報告されている。トルコ・バフチェシェヒル大学のCan Ergun氏らは、グルテンとセリアック病が統合失調症の発症に及ぼす影響を評価した。また、グルテンフリーの食事療法の効果、グルテンに対する抗体反応、脳腸軸相関、共通の遺伝的存在についても研究している。Nutritional neuroscience誌オンライン版2017年4月9日号の報告。　PubMedデータベースより、統合失調症、グルテン、グリアジン、セリアック病、エキソフィン、脳腸軸、精神疾患について検索を行った（出版日制限なし）。統合失調症とセリアック病の関係に関する記事を本レビューに含んだ。　主な結果は以下のとおり。・いくつかの研究において、統合失調症患者の食事からグルテンを除外した際、関連する症状が最小限に抑えられたことを示すエビデンスが得られた。・疫学的調査により、増加した抗グリアジン抗体を有する統合失調症患者のほとんどは、セリアック病を有していないことが明らかになった。しかし、グリアジンに対する抗体増加は、両疾患においてみられる疫学的異常のシェアポイントでありうることが示唆された。　著者らは「統合失調症とセリアック病との関係を調査した臨床的、免疫学的、微生物学的、疫学的研究において、一貫した結果はなかった。この関係を確認するためには、より大規模な研究が必要となる。そして、2つの疾患の根本的なメカニズムを解明すべきである」としている。関連医療ニュース 抗精神病薬多剤併用大量療法と関連するペントシジン：順天堂大 統合失調症の陰性症状改善へ、グリシン再取り込み阻害 統合失調症、大脳皮質下領域の新発見：東京大学

　内科疾患で緊急入院した65歳以上の患者の30日死亡率は、年間の担当患者数が多い医師を除き、若手医師の治療を受けた患者よりも年長医師の治療を受けた患者で高かった。米国・ハーバード公衆衛生大学院の津川友介氏らが、米国の急性期病院に入院したメディケア受給高齢患者のデータを用い、担当医の年齢で転帰に違いがあるかを検証し、報告した。これまでの研究で、年長医師は若手医師と比べて、医学的知識が乏しく、ガイドラインに準じた標準治療を行わないことが多く、診断・スクリーニング・予防的治療の質も劣ることが示唆されていた。しかし、医師の年齢が死亡率など患者の転帰に及ぼす影響は不明であった。BMJ誌2017年5月16日号掲載の報告。65歳以上の入院患者約74万人とその担当医約2万人のデータを解析　研究グループは、Medicare Inpatient Carrier and Medicare Beneficiary Summary Files、Doximityにより収集された医師データ、および米国病院協会年次調査の複数のデータベースを用い、2011年1月1日～2014年12月31日に内科疾患で救急病院に入院した、65歳以上のメディケア出来高払い受給者のうち無作為に抽出した73万6,537人、ならびにその患者を治療したホスピタリスト（勤務予定に基づいて割り当てられ診療を行う、入院患者の治療に特化した総合診療医）1万8,854人（年齢中央値41歳）のデータを解析した。　主要評価項目は患者の30日死亡率、退院後30日再入院率、治療費で、それぞれ医師の年齢との関連を調べた。患者特性（年齢、性別、人種、主要診断、併存疾患、世帯収入など）は、医師の全年齢層で類似していた。担当患者数が多い医師を除き、医師の年齢が上がるほど死亡率が上昇　患者特性、医師特性（性別、卒業した医学部）、ならびに病院を固定効果（同一病院内の医師同士を比較）として補正した後の患者の30日死亡率は、治療を行った医師の年齢が40歳未満で10.8％（95％信頼区間[CI]：10.7～10.9）、40～49歳11.1％（95％CI：11.0～11.3、対40歳未満の補正後オッズ比：1.04、p＜0.001）、50～59歳11.3％（11.1～11.5、1.07、p＜0.001）、60歳以上12.1％（11.6～12.5、1.17、p＜0.001）であった。しかし、担当患者数が多い（年間＞200例）医師では、医師の年齢と患者の死亡率との間に関連性はなかった。　再入院率は、医師の年齢による違いは認められなかった。一方で、治療費は医師の年齢が上がるにつれわずかに上昇した。　同様の結果は、一般内科医全体や複数の感度解析（緊急病状の患者、予定入院患者、20～64歳の患者など）においても確認された。　なお、著者は研究の限界として、医師の年齢は医師能力の関連要因の1つにすぎないこと、非メディケア集団や、外科医または他の専門医による治療を受けた患者などには一般化できない可能性を挙げている。

　好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）患者において、標準治療へのメポリズマブ併用はプラセボ併用と比較し、寛解維持期間が有意に長く、持続的寛解を達成した患者の割合も高く、ステロイドの使用量も減少した。ただし、メポリズマブ群においてプロトコルで定義した寛解が得られた患者は、約半数のみであった。米国・National Jewish HealthのMichael E. Wechsler氏らが、EGPA患者を対象としたメポリズマブの第III相多施設共同無作為化二重盲検試験の結果を報告した。EGPAはチャーグ・ストラウス症候群として知られていた多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症で、患者の多くがステロイド治療に依存しており、再発することが多い。これまでの研究で、抗IL-5モノクローナル抗体薬であるメポリズマブは、好酸球数を減少させ、EGPA治療の効果が期待できると示唆されていた。NEJM誌2017年5月18日号掲載の報告。メポリズマブの有効性を累積寛解維持期間と寛解率で評価　研究グループは、ステロイド（プレドニゾロンまたはプレドニゾン）を含む標準治療を4週以上受けている、再燃または難治性EGPA患者136例を、標準治療にメポリズマブ（300mgを4週ごとに皮下投与）を加える群とプラセボを加える群に無作為に割り付け（各群68例）、52週間投与した。　主要評価項目は、累積寛解維持期間（0週間、＞0～＜12週間、12～＜24週間、24～＜36週間、≧36週間の各期間寛解状態にあった患者の割合）、ならびに持続的寛解達成率（36週および48週の両時点で寛解状態にあった患者の割合）。副次評価項目は、初回再発までの期間、48～52週におけるステロイドの1日平均投与量、年間再発率、安全性などであった。　寛解は、バーミンガム血管炎活動性スコア（BVAS）が0、かつステロイド投与量が4.0mg/日以下（プレドニゾロンまたはプレドニゾン換算）と定義された。メポリズマブで累積寛解維持期間が長く、持続的寛解率も高い　メポリズマブ群はプラセボ群と比較して有意に累積寛解維持期間が長く（24週間以上の累積寛解維持期間を達成した患者の割合：28 vs.3％、オッズ比[OR]5.91、95％信頼区間[CI]：2.68～13.03、p＜0.001）、持続的寛解達成率も高値であった（32 vs.3％、OR：16.74、95％CI：3.61～77.56、p＜0.001）。寛解を達成できなかった患者の割合はメポリズマブ群47％、プラセボ群81％で、年間再発率はそれぞれ1.14および2.27であった（率比：0.50、95％CI：0.36～0.70、p＜0.001）。また、48～52週におけるステロイドの平均投与量が4.0mg/日以下であった患者の割合は、メポリズマブ群44％に対しプラセボ群は7％であった（OR：0.20、95％CI：0.09～0.41、p＜0.001）。　安全性については、両群で有害事象の発現率に有意差はなく、メポリズマブの安全性プロファイルは先行研究と類似していた。　なお、著者は、BVASは血管炎の評価法でEGAPの標準的な評価法ではないこと、試験登録時のステロイド投与量はさまざまであったこと、すでに炎症マーカーが抑制されていた可能性があるなどを、研究の限界として挙げている。

　2017年5月24日、受動喫煙対策を強化する健康増進法改正に関して、「建物内禁煙」を目指す厚労省案を支持する医師や研究者、アスリートからなる有志が声明を発表し、厚生労働省で記者会見を行った。受動喫煙、最も効果的な対策は「建物内禁煙」　「飲食店の建物内禁煙」を掲げる厚労省案に対して、与党内から「飲食店の店頭に喫煙環境を提示すればよい」という緩和案が出されている。これを受けて、代表発起人の渋谷健司氏（東京大学大学院教授）は、受動喫煙による健康被害を確実になくす方法として厚生労働省案を支持するとの声明を発表した。受動喫煙による死亡者数は、毎年1万5,000人程度と言われており、交通事故死亡者4,000人をはるかに上回る。受動喫煙によって心筋梗塞や肺がん、脳卒中などのリスクが上昇することは国立がん研究センターの報告などからも明らかだ。　山口育子氏（ささえあい医療人権センターCOML理事長）は、「厚労省案に盛り込まれている喫煙専用室の設置は、『建物内禁煙』の実現に向けた移行措置としてとしてやむを得ない。しかし移行期間は極力短縮し、建物内禁煙の実現に向けて前進してほしい」と述べている。　また、中室牧子氏（慶應義塾大学准教授）は、世界では科学的な根拠に基づいた政策立案が標準になっており、受動喫煙は科学的なデータから建物内禁煙が最も有効な手段だと考えられていることを説明した。また、飲食店に与える影響についても、「受動喫煙に関する社会科学的な研究において、飲食店を全面禁煙にしても売上は落ちないという報告が数多く出されている。仮に、例外を設けて喫煙が可能な店ができれば、間接的に喫煙できる店を補助することになりかねない」と指摘し、飲食店への影響を考慮しても、建物内禁煙が最も有効な手段だと強調した。声なき声を拾った国民的議論を　SNSで拡散求める　今回の声明の賛同者は5月24日現在、220名。医療関係者だけでなく、NPO、患者団体、企業など幅広い分野から集まっている。これは会見前の3～4日間に主にインターネット上での呼びかけに反応した数字だ。短期間にこれだけの人数が集まった背景には、受動喫煙に関する国民的意識が高まっていること、また飲食店等での禁煙を望むものの声をあげられなかったサイレントマジョリティが数多くおり、潜在的な賛同者が多くいると感じていると渋谷氏は述べた。最後に法案可決まで時間がない中、「建物内禁煙」の実現に向けて、以下のアクションを呼びかけた。　（１）SNSやブログでの、ハッシュタグを付けた「建物内禁煙」実施を求める投稿　　　（＃たばこ煙害死なくそう　など）　（２）科学的根拠や最新の動向についての情報に耳を傾け、周囲と話し合う　■参考 声明文　たばこ煙害死なくそう。受動喫煙のない国に。

　ファイザー株式会社（本社：東京都渋谷区、社長：梅田一郎）は、2017年5月18日（木）、メルクセローノ株式会社（本社：東京都目黒区、代表取締役社長：レオ・リー）とコ・プロモーションを行っている抗悪性腫瘍剤/チロシンキナーゼ阻害剤クリゾチニブ（商品名：ザーコリ）が、新たな適応症として「ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」の追加承認を取得したと発表。　承認事項一部変更申請は、2016年8月31日に行っていた。本疾患に対してクリゾチニブは、希少疾病用医薬品（オーファンドラッグ）に指定されている。ファイザー株式会社のプレスリリース