ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社（東京都新宿区、代表取締役社長：ダビデ・ピラス）は、国立研究開発法人国立がん研究センター（東京都中央区、理事長：中釜　斉、以下、国立がん研究センター）と、希少がんの研究開発およびゲノム医療を推進する産学共同プロジェクト「MASTER KEYプロジェクト」に関する共同研究契約を締結した。　今後、国立がん研究センターと協力し、希少がんにおけるゲノム医療の推進を目指す。　希少がんは、各々の患者数が少ないために、これまでまとまった診療データが存在していない。また、ほかの主要がん種と比較して標準的な治療法が確立していない場合が多く、治療開発が遅れていた。　「MASTER KEYプロジェクト」は、希少がん患者の遺伝情報や診療情報、予後データなどをレジストリ臨床研究により網羅的に収集し、研究の基礎データとなる大規模なデータベースを構築するとともに、特定のバイオマーカーを有する患者の集団に対して、そのバイオマーカーに適した薬剤を用いて臨床試験を実施するプロジェクト。レジストリ臨床研究は2017年5月より開始されている。■参考ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社プレスリリース

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話医師ふだん、外食はどんなものを食べられていますか？患者そうですね…時間があまりないので、すぐに食べられるもの、牛丼とかが多いですね。肉も入っているので…。医師なるほど。お店では何を頼むことが多いですか？患者大盛でなく、並盛を頼むようにしています。医師それはいいですね。ただし、牛丼の肉は、ばら肉を使っています。ばら肉の3割近くが脂です。患者えっ、そんなにあるんですか。医師そうなんです。脂と炭水化物の組み合わせが、最も中性脂肪を上昇させます。患者わかりました。これからは気を付けます。●ポイント牛丼のばら肉の3割近くが脂肪であることを説明します

第44回：ガイドラインのとらえ方は日本と米国で違うのか（視聴者からの質問）キーワード肺がんメラノーマ

　睡眠障害の症状は、アルツハイマー病（AD）患者において、共通して認められる。しかし、AD患者の睡眠障害症状が、介護者の負担やQOLに及ぼす影響については、あまり知られていない。米国・ペンシルベニア大学のPhilip Gehrman氏らは、AD患者の睡眠障害の罹患率を明らかにし、介護者の負担やQOLを予測する症状を特定するため検討を行った。また、患者の睡眠障害の症状が介護者に及ぼす影響を他の介護者と比較し、介護者のQOLを予測する際の患者の特徴について検討を行った。Geriatric nursing誌オンライン版2017年7月3日号の報告。　介護者の負担は、Screen for Caregiver Burden（介護負担尺度）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・患者の60％が、1つ以上の睡眠障害を有していた。・介護者と患者130組において、夜間覚醒、夜間徘徊、いびきが介護者の負担を予測していた。・多変量モデリングでは、介護者の負担、介護者の身体的および精神的健康、介護者の抑うつ症状が、介護者のQOL全体の予測因子であることが示唆された。　著者らは「患者の睡眠障害や介護者のメンタルヘルス症状を治療し、介護者の生活を改善することによって、公衆衛生上、大きなインパクトをもたらすと考えられる」としている。■関連記事認知症者のせん妄、BPSDにより複雑化認知症の不眠にはメラトニンが有用アルツハイマー介護負担、日本と台湾での比較：熊本大学

　バイオジェン・ジャパン株式会社は、脊髄性筋萎縮症治療薬ヌシネルセンナトリウム（商品名：スピンラザ髄注）のわが国での承認に寄せ、2017年7月19日、都内でメディアセミナーを開催した。　脊髄性筋萎縮症（SMA）は、進行性の運動ニューロンの脱落を特徴とする疾患で、筋萎縮や筋無力を引き起こす希少疾病である。とくに乳児の重症型では1歳まで生きることができないとされる。　セミナーでは、本症診療の概要とヌシネルセンナトリウムの特徴について解説が行われた。型で異なるSMAの臨床像　はじめに齋藤 加代子氏（東京女子医科大学附属遺伝子医療センター 所長・特任教授）が「脊髄性筋萎縮症の臨床・病態・治療」をテーマに講演を行った。　SMAは、脊髄前角細胞変性による筋萎縮と進行性筋力低下を特徴とする下位運動ニューロン病であり、I～IV型の4型に分類される。・I型（重症型）は、生後6ヵ月までに発症し、生涯呼吸器の補助が必要となる。臨床像としては、体が柔らかく、手・足・首がダランと垂れたり筋肉が萎縮する。成長後の最高到達運動機能では座位ができない。・II型（中間型）は、生後1歳6ヵ月までに発症し、生涯車椅子が必要となる。臨床像としては、痩せや食事ができない。筋肉の萎縮や背骨が曲がるなどがあるが、知性には問題はないとされる。成長後の最高到達運動機能では立位ができない。・III型（軽症型）は、生後1歳6ヵ月以降で発症し、次第に歩行が難しくなり思春期のころには車椅子が必要となる。臨床像としては、足がX脚で、閉じると不安定になる。体幹の筋肉が弱く、立位ではお腹を突き出す姿となる。成長後の最高到達運動機能では単独での立ち上がりや歩行ができない。・IV型（成人型）は、20歳以降で発症する。SMAの早期の診断で命を救う治療へ　SMAの診断では、厚生労働省特定疾患調査研究班による診断基準が使用され、下位運動ニューロン症候、腱反射減弱から消失などの臨床所見、血清CK値が正常上限の10倍以下、筋電図で神経原性所見の認知などの検査所見、筋萎縮性側索硬化症などとの鑑別診断、SMN1遺伝子の欠失などの遺伝学的検査の4項目の総合的見地から診断される（難病や小児慢性疾患の認定でも使用される）。　治療としては、呼吸の維持・管理や栄養状態の管理、可動域の維持のための理学療法、脊柱固定術などの外科手術といった対症療法が行われる。とくに乳幼児では、排痰ができないために肺炎になりやすく、気管切開や人工呼吸器設置を含め呼吸管理は重要だという。　今回承認されたヌシネルセンナトリウムは、乳幼児型SMAに対して適応があり、完全に機能するSMNタンパク質の産生を増やすことで筋萎縮などの症状を抑えるものである。治療は、主に小児専門医（とくに小児神経専門医）が担うことになり、髄注という高度な手技が要求される治療薬であるが、髄液検査に習熟した医師であれば、手技は問題ないという。　最後に齋藤氏は、「本症の診断は比較的つきやすく、早く治療介入すれば、患児の生命を救うことができる。医師が早く本症を診断できることに期待したい」と抱負を述べ、レクチャーを終えた。ヌシネルセンナトリウムは髄注で投与　続いて、飛田公理氏（同社メディカル本部 希少疾患領域 部長）が、ヌシネルセンナトリウムの特徴を説明した。　本剤は、SMN2mRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドで、完全長の機能性SMNタンパク質を増加させる特性を持つ。投与法は、腰椎穿刺により髄腔内の脳脊髄液に直接投与する。初回投与後、2週、4週、9週で投与し、以降は4ヵ月間隔で投与を継続する。国際共同第III相臨床試験（ENDEAR試験）では、乳児型SMA患児121例（うち日本人3例）で実施され、運動発達の目標（たとえば転がる、這う、立つなど）達成は対照群0％と比べ51％であった。また、生存率についても対照群61％に比べ84％と有意な臨床効果を有していたという。副作用については、11.3％に発現があったが重篤なものはなく、発熱、頻脈、貧血母斑などが報告されていた。　本剤の保険収載は、8月末ごろの予定。現在遅発型SMAについても申請に向け作業を進めている。■参考SMA特設サイト（バイオジェン・ジャパン株式会社提供）SMA患者登録システムSMART（SMARTコンソーシアム）

　日本動脈硬化学会が、先般「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」を改訂した。2012年から5年ぶりとなる。今回の改訂のポイントとしては、従来、NIPPON DATA80を使用していた絶対リスク評価を吹田スコアに変更したことと、動脈硬化性疾患の2次予防のLDL-C管理目標値が100mg/dLから70mg/dLに変更され、より厳格化されたことなどが挙げられる。　以下、主だった改訂点を紹介する。1.クリニカルクエスチョンとシステマティックレビューの導入　「危険因子の評価における脂質異常症」「動脈硬化性疾患の絶対リスクと脂質管理目標値」「生活習慣の改善における食事療法と薬物療法」を取り扱う項において、クリニカルクエスチョンとシステマティックレビューを初めて導入した。システマティックレビューの対象文献は2015年末までに報告されたものとなる。2.絶対リスクの算出法に吹田スタディを採用　リスクの評価については、絶対リスクで行うことを今改訂でも継続する。ただし、リスクの算出方法については、NIPPON DATA80から吹田スコアに変更された。従来のNIPPON DATA80は、スタチンがない時代にベースライン調査が行われており、自然歴の観察に適しているなど有用性は高いものの、アウトカムが「発症」ではなく「死亡」であること、LDL-CやHDL-Cの情報がないことなど、いくつかの問題点があった。一方、吹田スタディは冠動脈疾患の「発症」がアウトカムであり、全体リスク評価を冠動脈疾患発症率とすることにより、各リスクの重要性がより明確に提示できるようになる。3.高リスク病態の追加　動脈硬化リスクをより広く集めるという観点から、高リスク病態として従前挙げていた糖尿病や高血圧に加え、高尿酸血症、睡眠時無呼吸症候群も考慮すべき病態として新たに追加した。動脈硬化病変への関与やその程度についてはそれぞれ差があるものと考えられるが、包括的管理の観点から念頭に置くべきとしている。4.2次予防における高リスク病態でのLDL-C管理の厳格化　家族性高コレステロール血症や急性冠症候群など、2次予防での高リスク病態においては、従来のLDL-C管理目標値を「＜100mg/dL」から「＜70 mg/dL」に変更。より厳格なLDL-C管理が提言されている。5.家族性高コレステロール（FH）の記載拡充　PCSK9阻害薬などの新薬が登場したことや、小児FHへのスタチン適応拡大（2015年6月より10歳以上の小児FHに対しピタバスタチンを適応）などに伴い、FHの診断・治療についての記載がより詳細に。とくに治療法に関してはフローチャートを用いて明解に記されている。6.エビデンスレベルと推奨レベルは前回同様　エビデンスレベルは治療介入と疫学調査で、それぞれ表記方法を分けている。診断・治療に関するエビデンスレベルに関しては、1+（質の高いRCTなどがある）～4（エビデンスレベルの弱い研究）の5分類。疫学に関しては、E-1a（コホート研究のメタアナリシス）～E-3（記述研究）の4分類となっている。新規採用の吹田スコア、算出アプリも開発　今改訂で新たに採用された吹田スコアは、（1）年齢（2）性別（3）喫煙（4）血圧（5）HDL-C（6）LDL-C（7）耐糖能異常（8）早発性冠動脈疾患家族歴、の8項目の合計点により算出する。ただ、同スコアの算出が煩雑な点を鑑み、日常診療で容易に使えるものにするため、日本動脈硬化学会は独自のアプリを作成。医療従事者向けであり、同学会のホームページや、ガイドラインに記載されたQRコードからダウンロードでき、（1）～（8）を入力すると、冠動脈疾患発症の予測パーセンテージと、リスク分類（低・中・高）および脂質管理目標値が表示される。■参考日本動脈硬化学会

　巨細胞性動脈炎患者において、26週間のprednisone漸減中にトシリズマブを毎週または隔週で投与した群は、26週間または52週間のprednisone漸減中にプラセボを投与した群と比較して、糖質コルチコイドなしでの寛解維持が優れていたことが示された。米国・マサチューセッツ総合病院のJohn H. Stone氏らが行った、糖質コルチコイド漸減中にインターロイキン-6受容体α阻害薬トシリズマブを投与することで、糖質コルチコイドなしで高率の寛解維持が可能かについて検討した、第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験の1年間の結果で、NEJM誌2017年7月27日号で発表された。巨細胞性動脈炎の寛解維持に糖質コルチコイドは有用だが、長期に使用すると副作用が伴う。しかし、漸減すると再燃が生じるため糖質コルチコイド中断後も寛解維持可能な治療の登場が待たれている。26週間または52週間で漸減しプラセボ投与と比較　試験は50歳以上の巨細胞性動脈炎患者251例を、次の4群に2対1対1対1の割合で無作為に割り付けて行われた。26週間のprednisone漸減中に、（1）トシリズマブ（1回162mg）を毎週皮下投与する群、（2）同隔週皮下投与する群、（3）プラセボを投与する群、（4）52週間のprednisone漸減中にプラセボを投与する群。　主要アウトカムは、26週間のprednisone漸減中にプラセボを投与した群と比較した、両トシリズマブ投与群の52週時点の糖質コルチコイドなしでの寛解維持率とした。また、52週間のprednisone漸減中にプラセボを投与した群と比較した、両トシリズマブ投与群の寛解維持率を、主な副次アウトカムとした。　トシリズマブ隔週投与群に割り付けた1例が、試験薬の投与を受けなかったため、intention-to-treat集団および安全性集団には250例が包含された。52週間の試験を完遂したのは216例（86％）であった。毎週または隔週投与群ともプラセボ投与群より有意に寛解維持に優れる　52週時点の寛解維持率は、トシリズマブ毎週投与群56％、同隔週投与群53％であったのに対し、26週間のprednisone漸減中プラセボ投与群は14％（主要アウトカム、p＜0.001）、52週間のprednisone漸減中プラセボ投与群は18％であった（主な副次アウトカム、p＜0.001）。　52週間のprednisoneの累積用量中央値は、両トシリズマブ群が1,862mgであったのに対し、26週間のprednisone漸減中プラセボ投与群は3,296mg（両群間比較のp＜0.001）、52週間のprednisone漸減中プラセボ投与群は3,818mg（両群間比較のp＜0.001）であった。　重篤な有害事象の発生頻度は、トシリズマブ毎週投与群で15％、同隔週投与群で14％、26週間のprednisone漸減中プラセボ投与群22％、52週間のprednisone漸減中プラセボ投与群は25％であった。なお、トシリズマブ隔週投与群の1例で前部虚血性視神経症の発症が報告された。　これらの結果を踏まえて著者は、「さらなる追跡調査を行い、トシリズマブによる寛解の持続性と安全性を確定する必要がある」とまとめている。

　過去15年間の米国成人喫煙者における電子タバコ使用の大幅な増加が、国民レベルの禁煙率上昇と統計的に有意に関連していることが、米国・カリフォルニア大学のShu-Hong Zhu氏らの検討で明らかになった。著者は「電子タバコの規制政策の立案やタバコのコントロール介入計画において、慎重な検討を要する所見だといえる」とまとめている。BMJ誌2017年7月26日号掲載の報告。2001～15年に行われた5期分の全米サーベイのデータを分析　米国では2010年頃から電子タバコの使用が目立ち始め、2014年までに劇的に増加した。そこで研究グループは、電子タバコ使用の増加が、国民レベルの禁煙率の変化と関連しているかを調べた。サンプル調査法による全米サーベイ（US Current Population Survey-Tobacco Use Supplement：CPS-TUS）の5期分（2001～02年、2003年、2006～07年、2010～11年、2014～15年）のデータを分析した。　電子タバコ使用に関するデータは、2014～15年CPS-TUSの全サンプル（16万1,054例）から入手した。禁煙率は、サーベイ実施前12ヵ月間の喫煙者（2万3,270例）のデータから得た。2014～15年CPS-TUSの喫煙率は、2010～11年CPS-TUS（2万7,280例）の喫煙率と比較し、それ以前の3期分の喫煙率とも比較を行った。　主要評価項目は、禁煙試行者の割合と禁煙成功者の割合とした。禁煙は、少なくとも3ヵ月間禁煙で定義した。電子タバコ使用者は非使用者よりも、禁煙試行者、禁煙成功者が多い傾向　2014～15年サーベイの回答者16万1,054例のうち、現在喫煙者は2万2,548例、直近の禁煙者は2,136例であった。そのうち、現在喫煙者の38.2％が、また直近禁煙者の49.3％が電子タバコを試し、現在喫煙者の11.5％、直近禁煙者の19.0％が現在も電子タバコを使用していた（毎日または数日に1回）。　電子タバコ使用者は非使用者と比べて、禁煙を試みる例が多い傾向がみられた（65.1％ vs.40.1％［変動＝25.0％、95％信頼区間[CI]：23.2～26.9％］）。また禁煙に成功する例も多い傾向がみられた（8.2％ vs.4.8％［3.5％、2.5～4.5％］）。　サーベイ集団全体の禁煙率も、2014～15年（5.6％）が2010～11年（4.5％）よりも有意に高率であった（1.1％、0.6～1.5％）。また、その他のサーベイ年（禁煙率の範囲：4.3～4.5％）と比べても有意に高率であった。

　エベロリムス溶出生体吸収性スキャフォールド（BVS）の現状を、5年前に予見できた者はいたであろうか？ 希望に満ちあふれた新規デバイスとして、みんなの注目を集めて輝いていたね、スキャフォールドくん。学会会場でBVS関連の発表は聴衆であふれていたね、けれども今は……。　BVSの安全性と有効性をエベロリムス溶出金属ステント（EES）と比較した臨床研究が世界各地で遂行された。ABSORB Japanは日本で承認を得るべく企画されたランダム化比較非劣性試験である。1次エンドポイントは留置1年時の標的病変不全（TLF）で、その発生率はBVS群4.2％とEES群3.8％と非劣性が示された。このように個々の試験ではBVSのEESに対する非劣性が証明された。スキャフォールドまたはステント血栓症、つまりデバイス血栓症にも有意差はなかった。しかし、これらの個々の試験は規模が十分ではなく、とくにデバイス血栓症といった頻度の低い事象の評価においてはパワー不足であることが問題であった。また長期的なデータも不足していた。　Lancet誌オンライン版2017年7月18日号に、追跡期間が2年以上の7つの無作為化試験を対象に行ったメタ解析の結果が報告された。この中には、ABSORB Japanも含まれている。その結果、BVSはEESに比して、2年時のデバイスに起因する有害事象の発現頻度は1.29倍で、デバイス血栓症は3.35倍であった。さらに留置後1～2年の期間の両発症リスクもBVSで高率であった。この報告にあるように、BVSの留置後1年を超えた成績がEESに比して劣ることが2年ほど前から話題になるにつれて、BVSに対する逆風が吹いてきた。留置直後にBVSの血栓症の発生がわずかに多くとも、時間を経ればBVSの良さが際立ってくると期待していたからである。期待の山が高ければ失望の谷も深いのが世の常である。世界的にもBVSの使用は減少しているという。本邦においても承認はなされたが、きわめて限定的な使用にとどまっている。このままではBVSは消えてなくなってしまうかもしれない。消えるのは構造物としてのストラットであって、BVSそのものではなかったはずである。　ここで今なさなければならないことは何であろうか。それは、溶けて消えるBVSの真の長期的メリットを明らかにすることである。BVSの開発当初には、金属製ステントのように血管内に永久的な留置物が残らないために、生理的な血管の運動性を回復することが期待されるとされた。長期的には、プラークの退縮や、ゴールデンチューブと呼ばれるプラークのシーリング効果が期待される。吸収されてしまえば植込み部位にCABGのグラフトが吻合可能であること、金属の構造物がないために冠動脈CTで病変が正確に評価できることも利点である。このように長期的な転帰に優れることが理論的には期待されるBVSであるが、現状では、この長期的メリットを実感することがいまだできない。メリットを実感できれば、留置後に短期的トレードオフできるデメリットの限界点も明らかとなる。これまでにBVSを植え込んだ患者は、このメタ解析論文だけでも3,000例を超えている。これらの患者を今後5年、10年と緻密にフォローアップしていくことが肝要である。その中で必ずや溶けて消える長期的メリットが明らかとなる。これは開発を担当する企業には荷の重い仕事に感じるかもしれない。しかし、遂行しなければならない課題であり、インターベンション治療に携わる医師も応援しなければならない。　現在の金属性ステントのDESは完成形に近づいている。しかし、その進歩には長い時間を要した。1991年にSerruys先生が冠動脈用の金属製ステントの初期臨床成績をNEJM誌に最初に報告した際には、24％という高い再閉塞率であった（N Engl J Med. 1991;324: 13-17.）。この報告により冠動脈ステントに対する熱狂は一気に冷め絶望感をもって評価されたという。1991年に現在の金属性DESの隆盛を予言できた者はいなかったであろう。しかし、一歩一歩を積み重ねて前進してきたのである。確かに現在使用可能なBVSは、成熟したDESに比して完成度は低いかもしれない。ストラットが厚いという問題点がある。これは、今後の材質や構造の改良によって解決されていくことが期待される。留置手技の改善や工夫の余地も大きい。BVSは産声をあげたばかりのデバイスなのだ。　スキャフォールドくん！ がんばれ！ 君は消えない、応援するよ！

ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群（SSSS）【皮膚疾患】◆病状口や目の周りやわきの下などにびらんやかさぶたが出現し、発熱します。全身に痛みのある赤いブツブツが出る場合もあります。一見正常そうな皮膚もこすると剥けたりします。乳幼児に多くみられます。◆原因黄色ブドウ球菌という細菌が出す毒素による全身中毒性反応です。◆治療と予防治療は、入院が必要になることが多く、抗菌薬の点滴や内服と水分補給などで全身管理を行います。●一言アドバイス「新生児剥脱性皮膚炎」という別の名前もあり、6歳くらいまでの乳幼児に多いですが、成人も罹ることがあります。監修：浅井皮膚科クリニック 院長Copyright © 2017 CareNet,Inc. All rights reserved.浅井 俊弥氏

肩から入った弾丸が、まさかの場所から出てきた ぱくたそより使用 拳銃で撃たれた場合、弾丸は基本的には直線に体を貫通します。しかし、例外として銃創の入口部と出口部がいくばくかズレる場合があることは、とくに銃創に不得手な日本人医師にはあまり知られていません。紹介する論文は、肩から入った弾丸が、驚きの場所から出てきたという報告です。 Biler ED, et al.Unusual route of a bullet: From scapula to eye.Indian J Ophthalmol. 2017;65:52-54.17歳の男性が銃で撃たれて救急搬送されました。どうやら目を撃たれたのか、右眼球が破裂していました。しかし、銃創は背中、肩甲骨近傍にあったのです。2ヵ所撃たれたのだろうか？ ……いや違う！詳細な画像検査によって、ある仮説が立てられました。―――背中から入った弾丸が、右目に到達したのではないか。何を言っているんだ。背中から入った弾丸が右目に行くことなんて、物理的にありえない。そう思った人もいるでしょう。肩甲骨近傍から入った弾丸は、右肺をかすめて通過し、頸動静脈の側方で頭蓋に上向きに移動し、上顎洞の側壁および後壁を骨折させ、その反動で前方にはじけて右眼球に到達したというのです。実は、弾丸は肉に入ると、エネルギーを急速に失いますが、間接的にエネルギーが周囲の硬い組織に伝わり、弾丸の軌道を大きく変化させることがあります。この症例の場合、頸動静脈の周辺で頭蓋方向に向きを変えたことが、右目に到達する決め手になりました。また、弾丸によって周囲の骨などが砕かれると、その骨自体が第2の弾丸となって別の組織を傷害することもあります。眼球周囲には骨組織が多数存在していますので、この間接的な影響によって眼球が傷害されることはありうるのです。このように、弾丸は複雑なルートを形成することがあるため1)、銃創で非典型的な外傷を呈している場合、CT検査によって弾丸の軌道を解明する必要があると筆者は述べています。1）Reginelli A, et al. Semin Ultrasound CT MR. 2015;36:57-67.インデックスページへ戻る

　抗精神病薬は、統合失調症患者の自律神経系（ANS）機能不全に関連するが、各非定型抗精神病薬の影響は明らかになっていない。横浜市立大学の服部 早紀氏らは、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピンの4種類の非定型抗精神病薬が、ANS活性にどのような影響を及ぼすかを調査した。Schizophrenia research誌オンライン版2017年7月12日号の報告。　対象は、日本人統合失調症患者241例。すべての患者に非定型抗精神病薬単独療法を実施した。内訳は、リスペリドン90例、オランザピン68例、アリピプラゾール52例、クエチアピン31例。心拍変動のパワースペクトル分析によりANS活性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・クエチアピン群は、リスペリドン群およびアリピプラゾール群と比較し、交感神経と副交感神経活性が有意に低下した。また、クエチアピン群は、オランザピン群と比較し、交感神経活性が有意に低下した。・重回帰分析では、抗精神病薬の種類が、ANS活性に有意な影響を及ぼすことが示唆された。　著者らは「今回調査した4種類の抗精神病薬の中で、クエチアピンがANS活性に最も強い影響を及ぼすことが確認された」としている。■関連記事統合失調症患者への抗精神病薬高用量投与、自律神経系への影響は：横浜市大抗精神病薬の高用量投与で心血管イベントリスク上昇：横浜市大日本の外来患者、抗精神病薬の処方傾向を分析：京都大

　ノバルティスは7月12日、米国食品医薬品局（FDA）抗腫瘍薬諮問委員会（ODAC）が満場一致で、再発・難治性（r/r）B細胞性急性リンパ芽球性白血病（ALL）の小児および若年成人患者を対象とする治験を実施中のキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）医療である、CTL019（tisagenlecleucel）の承認を推奨したことを発表した。　急性リンパ芽球性白血病は15歳以下のがんの約25％を占め、米国で最も多い小児がんである。r/r ALL患者にとって効果的な治療選択肢は限られている。再発を繰り返す、または難治性のB細胞性ALLの小児および若年成人の患者さんの5年無病生存率は10～30％未満である。　ODACの推奨は、小児を対象にした初のCAR-T細胞医療の国際共同登録治験であるELIANA試験を含む、CTL019 r/r B細胞性ALL開発プログラムの審査に基づいている。B細胞性ALLの小児および若年成人の患者を対象にした米国の多施設共同試験および単施設試験の有効性と安全性の結果もこの推奨と生物製剤承認申請（BLA）を後押しした。　CTL019はペンシルべニア大学（Penn）で初めて開発され、キメラ抗原受容体内に4-1BB共刺激ドメインを使用することで、患者に輸注した後の細胞応答とCTL019の持続性を高めており、長期的な寛解が期待できると考えられる。　今年初め、ノバルティスは、CAR-T細胞医療に関する初めての申請として、FDAにCTL019のBLAを提出した。CTL019はすでにFDAから画期的治療薬指定を受け、FDAによる優先審査が進行中である。　ELIANA試験は、米国、カナダ、EU、オーストラリアおよび日本の25の治験実施施設で被験者の登録が行われている、小児患者さんを対象にしたCAR-T細胞医療に関する初めての申請を目的とした国際共同治験である。■参考ノバルティス ファーマ株式会社メディアリリースELIANA試験（ClinicalTrials.gov）

　KEYNOTE-024試験は、未治療のPD-L1高発現（TPS50%以上）非小細胞肺がん（NSCLC）に対するペムブロリズマブの1次治療を評価する国際共同無作為化第III相試験。全集団の解析では、無増悪生存期間（PFS）のHRが0.50（p＜0.001）、全生存期間（OS）のHRも0.60（p＝0.005）と、標準化学療法（SOC）群に対するペムブロリズマブ群の優越性が示されている。第15回日本臨床腫瘍学会では、同試験の日本人患者集団の解析結果が、兵庫県立がんセンター里内美弥子氏より発表された。　KEYNOTE-024試験では、全集団305例が登録された。そのうち日本人は40例で、ペムブロリズマブ群に21例、SOC群に19例が割り付けられた。患者背景は全集団と同様であった。フォローアップ期間（中央値11.2ヵ月）の化学療法からペムブロリズマブへのクロスオーバーは、全集団の44%に対し、日本人では37%であった。　日本人集団のPFSは、ペムブロリズマブ群で未達、SOC群で4.1ヵ月（HR：0.35、95%CI：0.14～0.91、p＝0.013）であった。日本人集団のOSは、ペムブロリズマブ群で未達、SOC群では21.5ヵ月で、HRは0.40（95%CI：0.10～1.61）であった。また、最新のOS中間解析によれば、HRは0.36（95%CI：0.12～1.01）と、クロスオーバーの多さにも関わらず、その差は大きくなっている。長期使用により、ペムブロリズマブ群でさらに有望な結果が得られる可能性が示唆される。奏効率（ORR）は、全集団でペムブロリズマブ群44.8％、SOC群27.8％であったのに対し、日本人集団では、ペムブロリズマブ群57.1％、SOC群21.1％という結果であった。　Grade3～4の有害事象は、全集団ではペムブロリズマブ群26%、SOC群51%であったのに対し、日本人集団ではペムブロリズマブ群33%、SOC群47%であった。　KEYNOTE-024試験においては、全集団の結果と同様、日本人集団でも未治療のPD-L1高発現の非小細胞肺がんに対し、ペムブロリズマブの有効性と安全性が示された結果となった。■参考KEYNOTE-024試験（Clinical Trials.gov）■関連記事ペムブロリズマブ単剤で肺がん1次治療に有効KEYNOTE-024試験／NEJMPD-L1高発現NSCLCの初回治療はペムブロリズマブ？KEYNOTE-024のPFS2データ／ASCO2017肺がん特集

　遺伝子変異による血清カルシウム濃度上昇が、冠動脈疾患/心筋梗塞のリスク増加と関連していることが明らかとなった。ただし、冠動脈疾患と生涯にわたる遺伝子曝露による血清カルシウム濃度上昇との関連が、カルシウム補助食品（サプリメント）による短期～中期的なカルシウム補給との関連にもつながるかどうかは不明である。スウェーデン・カロリンスカ研究所のSusanna C. Larsson氏らが、血清カルシウム濃度上昇に関連する遺伝子変異と、冠動脈疾患/心筋梗塞のリスクとの間の潜在的な因果関係をメンデルランダム化解析により検証し、報告した。先行の観察研究において、血清カルシウムは心血管疾患と関連していることが認められており、無作為化試験でも血清カルシウム濃度を上昇させるサプリメントが心血管イベント、とくに心筋梗塞のリスクを増加させる可能性が示唆されていた。JAMA誌2017年7月25日号掲載の報告。GWASでカルシウム濃度関連SNPを特定し、冠動脈疾患との関連を解析　研究グループは、血清カルシウム濃度に関するゲノムワイド関連解析（GWAS）のメタ解析（最大6万1,079例）および、1948年より世界中の人口集団から収集された基準となる時点のデータがある冠動脈疾患/心筋梗塞患者と非患者（対照）を含む冠動脈疾患国際コンソーシアム（CARDIoGRAMplusC4D）の1,000ゲノムに基づくGWASメタ解析（最大18万4,305例）から特定された一塩基遺伝子多型（SNP）に関する要約統計量を用いて解析を行った。　各SNPと冠動脈疾患/心筋梗塞との関連は血清カルシウムとの関連によって重み付けをし、逆分散法により重み付けしたメタ解析を用いて推定値を統合した。遺伝的リスクスコアは、血清カルシウム濃度上昇と関連する遺伝子変異に基づいた。　主要評価項目は、冠動脈疾患および心筋梗塞のオッズ比であった。血清カルシウム濃度上昇に関連する6つのSNPが冠動脈疾患のリスク増加に関与　メンデルランダム化解析の対象となった18万4,305例（冠動脈疾患患者6万801例［心筋梗塞が約70％］、対照12万3,504例）において、潜在的交絡因子との多面的関連がなく血清カルシウム濃度と関連する6つのSNPが特定された。それらが、血清カルシウム濃度に関する遺伝子変異の約0.8％を占めていた。　逆分散法によるメタ解析（前述の6つのSNPの統合）の結果、遺伝的に予測される血清カルシウム濃度の0.5mg/dL上昇（約1SD）につき、冠動脈疾患のリスクは1.25倍（95％信頼区間[CI]：1.08～1.45、p＝0.003）、心筋梗塞は1.24倍（95％CI：1.05～1.46、p＝0.009）となることが示された。

　狂犬病ウイルス糖タンパク質をコードするmRNAワクチン（CV7201）を、初めてヒトに投与し安全性と免疫原性を評価したproof-of-concept試験の結果が、ドイツ・ミュンヘン大学医療センターのMartin Alberer氏らによって報告された。CV7201は、良好な忍容性プロファイルを示し概して安全であったが、無針注射装置を用いて投与された場合にのみ、WHOが推奨するレベルの中和抗体を誘導できることが認められ、通常の注射器による投与では免疫原性は示されなかった。前臨床試験では、通常の注射器でも高い免疫原性を発揮することが示唆されていた。Lancet誌オンライン版2017年7月25日号掲載の報告。針付き注射器 vs.無針注射装置、皮内 vs.筋肉内投与を検証　本試験は、2013年10月21日～2016年1月11日にドイツ・ミュンヘンの単施設で行われた。狂犬病ワクチン接種歴がない健常成人ボランティア（18～40歳の男女）が順番に登録され、針付き注射器または無針注射装置3種類のうちの1つを用い、皮内または筋肉内に、CV7201を3回（長期スケジュール［0、28、56日］、または短期スケジュール［0、7、28日］）投与した。また、一部の参加者が拡大コホートに組み込まれ、接種3回目の1年後に追加投与が行われた。　主要評価項目は安全性と忍容性、副次評価項目は、WHOが規定した予防抗体価0.5 IU/mLと同等以上の狂犬病ウイルス中和力価を誘導するCV7201の最低投与量などであった。針付き注射器を用いた場合の有効性は確認できず　被験者101例が登録され、針付き注射器（皮内投与18例、筋肉内投与24例）または無針注射装置（皮内投与46例、筋肉内投与13例）を用い、CV7201（80～640μg）を各人3回、計306回接種した。　接種7日後に、注射部位反応が皮内投与64例中60例（94％）および筋肉内投与37例中36例（97％）に、またGrade3の全身性有害事象がそれぞれ64例中50例（78％）および37例中29例（78％）に認められた。640μg筋肉内投与群で、接種7日後にCV7201との関連が疑われる予期しない重大な有害事象が1例発生したが、後遺症なく回復した。　無針注射装置群は、あらゆる投与経路と投与量においてウイルス中和抗体価0.5 IU/mL以上を誘導した（皮内投与［80μgまたは160μg］で45例中32例［71％］、筋肉内投与［200μgまたは400μg］で13例中6例［46％］）。　また、1年後に追加接種を行った拡大コホートでは、無針注射装置による皮内投与（80μg）の14例中8例（57％）が中和抗体価0.5 IU/mL以上を達成した。一方、針付き注射器群で検出可能な免疫反応を示したのは1例（320μg皮内投与）のみで、有効性は認められなかった。　本試験は、長期的安全性と免疫原性の追跡調査が継続されている。

　スイス・ジュネーブ大学のEmiliano Albanese氏らが、中年期のBMIと認知症との関連について、相反する19研究における約59万人のメタ解析を行った結果、中年期の肥満が認知症リスクを増加させることが示された。一方、低体重と認知症との関連性は依然として議論の余地があるとしている。Alzheimer's & dementia誌2017年6月20日号に掲載。　本研究では、標準的なデータベースを検索し、中年期の低体重・過体重・肥満と認知症リスクに関する集団ベースの前向き研究を特定した。ランダム効果メタ解析および調整相対リスク（RR）推定値のメタ回帰を行い、研究間の異質性を調査した。　主な結果は以下のとおり。・19研究において最大42年間追跡調査された58万9,649人の参加者（2,040人が認知症を発症）を評価した。・中年期（35～65歳）の肥満（BMI≧30）が晩年の認知症と関連していた（RR：1.33、95％CI：1.08～1.63）が、過体重（25＜BMI＜30）は関連していなかった（RR：1.07、95％CI：0.96～1.20）。・中年期の低体重との関連（RR：1.39、95％CI：1.13～1.70）は、残存交絡（メタ回帰によるp＝0.004）、選択バイアス（p＝0.046）、情報バイアス（p＝0.007）により引き起こされた可能性がある。

百八十一の段　実は忙しい高齢者高齢女性の患者さんに中年の娘さんが付き添っての外来受診。次回の再診予約を入れる時の典型的会話はこんな感じです。中島「次回は11月1日ぐらいにしておきましょうか？　ちょうど3ヵ月先だし」娘さん「何曜日ですか？」中島「水曜日ですね」娘さん「お母さん、11月1日の水曜日。その日でいい？」患者「うーん、分からへん」娘さん「何か用事があるの？」患者「老人会があるかもしれんし」娘さん「老人会は10月だったじゃない！」中島「お母さんはいつも暇でしょう。それより娘さんの都合の方が重要ですよ」我ながら暴言ではありますが、つい言いたくなってしまいます。中年の娘さんだと働いている人も多いし、休みの手配もしなくてはなりません。いちいち母親に訊かなくても勝手に決めてもよさそうに思うのですが。でも、人によっては思いがけない事情があったりします。今度は高齢男性に高齢の奥さんが付き添っての外来受診。中島「次は3ヵ月後の11月1日でどうですか？」患者「そうやなあ」奥さん「先生、それ何曜日？」中島「今日と同じ水曜日です」奥さん「水曜日やったら私が休みやから丁度ええわ」中島「奥さん、仕事でっか？」奥さん「まさか、もう80でっせ」中島「ほな、何でまた？」奥さん「水曜日だけ空いてんねん。月火木金は他の病院に行くけどな」なるほど高齢者は病院通いで忙しいのか。よく耳にする話ではありますが、日本の医療制度が産んだ珍現象ともいえましょう。「奥さんは月火木金に他院通院」と一応カルテに書いておきました。最後に1句高齢者　病院通いで　忙しい

　AstraZenecaとその生物製剤研究開発拠点MedImmuneは2017年7月27日、未治療のStageIV非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療選択において、抗PD-L1抗体durvalumab単独療法またはdurvalumab・tremelimumab（抗CTLA-4抗体）併用療法と、プラチナベースの標準化学療法（SoC）をそれぞれ比較した、第III相MYSTIC試験の無増悪生存期間（PFS）の結果を発表。　durvalumab・tremelimumab併用療法は、PD-L1発現25％以上の患者におけるSoCとの比較で、主要評価項目であるPFSの改善を達成しなかった。また、正式には検証されていないが、副次評価項目であるdurvalumab単独療法のPFSベネフィットも閾値を満さない可能性がある、としている。　MYSTIC試験は、無作為化オープンラベル多施設共同試験。主要評価項目は、durvalumab・tremelimumab併用療法のPFSおよびOS、durvalumab単独療法のOSの3つ（いずれもSoCとの比較）である。今回の発表は、そのうちの１つ併用療法のPFS。残り2つの主要評価項目も引き続き評価され、最終のOSデータは、2018年前半に発表される予定。　AstraZenecaのGlobal Medicines Development and Chief Medical OfficerであるSean Bohen氏はプレスリリースの中で、StageIVのNSCLCにおけるMYSTIC試験のPFSの結果は残念なものだが、この試験はOSを評価するよう設計されており、残りの主要評価項目である単独療法と併用療法双方のOSの評価に期待している、としている。　MYSTIC試験は、本邦も含む欧米およびアジアの世界17ヵ国167施設で実施されている。■参考AstraZeneca（グローバル）プレスリリースMYSTIC試験（ClinicalTrials.gov）

　ADHDや自閉スペクトラム症（ASD）のリスクは、妊娠前の母親の肥満などの環境的要因の影響を受ける可能性がある。これらの関連を調査したこれまでの研究では、異なる見解が得られている。デンマーク・オーフス大学病院のChristina Hebsgaard Andersen氏らは、これらの関連をさらに調査するためADHD、ASDおよびADHDとASDが併存した小児における大規模出生コホートを行った。European child & adolescent psychiatry誌オンライン版2017年7月15日号の報告。　対象は、デンマーク国民出生コホート（DNBC：Danish National Birth Cohort）に参加している母子8万1,892人。妊娠前の体重および身長に関する情報は、妊娠16週目に収集し、BMIに基づき分類し、分析した。ADHD、ASDまたは併存の臨床診断を受けた小児は、デンマークヘルスレジストリにおいて平均年齢13.3歳で確認された。ハザード比（HR）は、時間事象分析（time-to-event analysis）を用いて推定した。　主な結果は以下のとおり。・正常体重の母親と比較し、過体重（HR：1.28、95％CI：1.15～1.48）、肥満（HR：1.47、95％CI：1.26～1.71）、重度の肥満（HR：1.95、95％CI：1.58～2.40）の母親は、ADHD児を有するリスクが有意に増加した。・ADHDとASDが併存した患者でも、同様なパターンが認められた。・ASDに関しては、低体重（HR：1.30、95％CI：1.01～1.69）および肥満（HR：1.39、95％CI：1.11～1.75）の母親で、リスク増加が認められた。・サブグループ解析では、ADHDにおける関連は、主に過活動グループに起因する可能性があることが明らかとなった。　著者らは「妊娠前の母親の肥満は、小児ADHDの危険因子である。また、母親の肥満および低体重は、ASDリスク増加と関連している可能性がある」としている。■関連記事妊娠中の抗うつ薬使用、自閉スペクトラム症への影響は自閉症とADHD症状併発患者に対する非定型抗精神病薬の比較小児ADHDの合併症有病率と治療成績