フィンランド・東フィンランド大学のLaura Saarelainen氏らは、アルツハイマー病の全国コホートにおいて、新たなベンゾジアゼピンおよび関連薬剤（BZDR）の使用に伴う死亡リスクを調査した。International journal of geriatric psychiatry誌オンライン版2017年11月15日号の報告。　2005～11年にアルツハイマー病と診断されたすべてのフィンランド住民7万718例を含むレジスタベースのMEDALZコホートを用いた。アルツハイマーの臨床的診断は、特別償還記録（Special Reimbursement Register）より得た。薬剤使用期間は、処方記録（Prescription Register）より由来したBZDR購入からモデル化された。新規BZDR使用者を調査するため、アルツハイマー病診断の前年にBZDRを使用した患者は除外した。BZDR使用を開始した使用患者群（1万380例）について、年齢、性別、アルツハイマー病診断までの期間をマッチさせた各人2人の未使用患者群（2万760例）を選出した。多変量解析では、チャールソン併存疾患指数、社会的地位、股関節骨折、精神障害、薬物乱用、脳卒中、他の向精神薬使用で調整した。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中に、未使用患者群と比較し、使用患者群は100人年当たり5人の超過死亡がみられた。死亡率は、使用患者群13.4％（95％CI：12.2～14.5）、未使用患者群8.5％（95％CI：7.9～9.1）であった。・BZDRの使用は、死亡リスク増加と関連しており（調整ハザード比：1.4、95％CI：1.2～1.6）、その関連は使用開始から有意であった。・ベンゾジアゼピン使用は死亡リスクの増加と関連が認められたが、ベンゾジアゼピン関連薬剤の使用はそうではなかった。　著者らは「ベンゾジアゼピンおよび関連薬剤の使用は、アルツハイマー病患者の死亡リスク増加と関連が認められた。本結果より、アルツハイマー病の対症療法の第1選択治療は、治療ガイドラインで推奨される非薬理学的アプローチであることを支持する」としている。■関連記事なぜ、フィンランドの認知症死亡率は世界一高いのか認知症予防にベンゾジアゼピン使用制限は必要かベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は

　中外製薬株式会社（本社：東京都、代表取締役会長 CEO：永山 治）は2017年12月21日、F. ホフマン・ラ・ロシュ社（本社：スイスバーゼル市、CEO：セヴリン・シュヴァン）がアレクチニブ（商品名：アレセンサ）に関して、欧州委員会より「成人のALK陽性の進行非小細胞肺がん（NSCLC）へのアレクチニブ単剤での一次治療」について承認を取得したことを発表。　今回の追加承認は、第III相国際共同治験ALEX試験の成績に基づいている。ALEX試験は、1次治療におけるアレクチニブとクリゾチニブの有効性および安全性を比較した第III相臨床試験。有効性については、治験参加医師判定で、クリゾチニブ投与群に対しアレクチニブ投与群では、病勢進行または死亡リスクが53%低下した（HR：0.47、95%CI：0.34～0.65、p＜0.001）。無増悪生存期間中央値は、独立評価委員会判定で、アレクチニブ投与群では25.7ヵ月（95%CI：19.9～未到達）、クリゾチニブ投与群では10.4ヵ月（95%CI：7.7～14.6）であった　また、中枢神経への転移および中枢神経病変の増悪は、クリゾチニブ投与群に対しアレクチニブ投与群で84%低下した（HR：0.16、95%CI：0.10～0.28、p＜0.001）。中枢神経系で最初の病勢進行が認められた患者は、アレクチニブ投与群で12%、クリゾチニブ投与群では45%であった。■参考ALEX試験（ClinicalTrials.gov）■関連記事ALK陽性肺がん1次治療におけるアレクチニブの成績発表：ALEX試験／ASCO2017

　シンガポール・国立眼科センターのDaniel Shu Wei Ting氏らは、ディープラーニングシステム（DLS）を活用した、糖尿病性網膜症および関連する眼疾患を検出するスクリーニング法を開発し検証試験を行った。検証試験は、多民族から成る糖尿病患者集団の網膜像評価で行われ、DLSは糖尿病性網膜症および関連する眼疾患の検出について、高い感度および特異度を示したという。著者は、「さらなる研究を行い、健常者でのスクリーニングにDLSが応用可能かについて、また視機能の改善に果たすDLSの有用性を検討する必要がある」とまとめている。JAMA誌2017年12月12日号掲載の報告。シンガポールの多民族患者コホートで学習訓練と検証試験　研究グループは、糖尿病を有する、地域およびクリニックベースの多民族集団で、糖尿病性網膜症、失明の恐れのある糖尿病性網膜症、疑い例を含む緑内障、加齢黄斑変性（AMD）の検出におけるDLSのパフォーマンスを評価した。診断能の評価は、網膜像49万4,661例を用いて行った。　まずDLSは、糖尿病性網膜症（7万6,370画像を使用）、疑い例を含む緑内障（12万5,189画像）、AMD（7万2,610画像）の検出について訓練を受け、その後、糖尿病性網膜症（11万2,648画像）、疑い例を含む緑内障（7万1,896画像）、AMD（3万5,948画像）について診断能の評価を受けた。　DLSの訓練は2016年5月に完了。検証試験は、糖尿病性網膜症（中等症の非増殖糖尿病性網膜症または増悪例）、失明の恐れのある糖尿病性網膜症（重症の非増殖糖尿病性網膜症または増悪例）の検出について、2017年5月に完了した。検証試験の主要データセットは、Singapore National Diabetic Retinopathy Screening Programと10の多民族糖尿病患者コホートであった。　主要評価項目は、DLSの標準参照としての専門評価者（網膜専門医、一般眼科医、訓練を受けた評価者、オプトメトリスト）に対するROC曲線下面積（AUC）、感度、特異度とした。糖尿病性網膜症、緑内障、AMDの検出、感度、特異度ともに高値を示す　主要検証データセットは、患者1万4,880例、7万1,896画像、平均年齢60.2（SD 2.2）歳、男性54.6％であった。同データセットにおける各有病率は、糖尿病性網膜症3.0％、失明の恐れのある糖尿病性網膜症0.6％、疑い例を含む緑内障0.1％、AMD 2.5％であった。　DLSの糖尿病性網膜症についてのAUCは0.936（95％信頼区間[CI]：0.925～0.943）、感度90.5％（95％CI：87.3～93.0）、特異度91.6％（同：91.0～92.2）であった。失明の恐れのある糖尿病性網膜症については、AUC 0.985（0.956～0.961）、感度100％（94.1～100.0）、特異度91.1％（90.7～91.4）であった。疑い例を含む緑内障については、AUC 0.942（0.929～0.954）、感度96.4％（81.7～99.9）、特異度87.2％（86.8～87.5）であった。AMDについては、AUC 0.931（0.928～0.935）、感度93.2％（91.1～99.8）、特異度88.7％（88.3～89.0）であった。　10の追加データセット（4万752画像）における糖尿病性網膜症のAUCは、0.889～0.983であった。

　完全吸収型のポリマーで被覆されたシロリムス溶出性DES（MiStent; Micell Technologies, Durham, NC, USA）と非吸収性ポリマーで被覆されたエベロリムス溶出性DES（Xience; Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA）を直接比較した、non-inferiorityを示すためのall-comer無作為化比較試験であるDESSOLVE III試験の結果が報告された。　MiStentの特徴は、ポリマーが3ヵ月で完全消失するのに対して、結晶化された薬剤は9ヵ月間血管壁に残留して作用し続けることである。1,398症例が登録され、その59％が急性冠症候群症例であった。　エンドポイントは、12ヵ月時点でのDOCE（device-oriented composite endpoint）であり、心臓死、対象病変の心筋梗塞、標的病変血行再建術の複合エンドポイントで、MiStentで5.8％、Xienceで6.5％とnon-inferiorityが示された。複合エンドポイントに含まれる各イベント及びステント塞栓症についても、群間差を認めなかった。　6ヵ月後にOCTを施行した53症例のサブグループにおいて、新生内膜容積がXienceよりもMiStentで小さいことが示された。　以上より、12ヵ月時点での臨床成績において、Xienceに対するMiStentの非劣性が示された。また、OCTのサブグループ解析の結果から、より長期においてはMiStentの優位性が示されるかもと記載している。　Xience以後も多くの新しいDESが開発されてきたが、いずれもXienceに対して優位性を示すことはできず、今回のMiStentも同様の結果であった。しかし、ポリマーを早く消失させながらも、長期間に渡って薬剤を作用させる今回の新しい技術の実用性を示したことは、今後の発展のために進歩と言えるかもしれない。しかし、OCTによって示された結果である、Xience以上に新生内膜の増成を抑制することにどのような意味があるかは明らかでなく、留置1年以後の再狭窄の機序としてNeoatherosclerosisの重要性が指摘される中、MiStentの長期成績に優位性を期待するとすればポリマーが残存しないことの効果であり、ポリマーが残存しない他のDESとの違いは無いように思われる。何らかのブレークスルーが必要なのかもしれないが、科学技術の進歩に限界は無いと思うので、Xienceに対して明らかな優位性を示す新しいDESの登場を期待したい。

　小野薬品工業株式会社（本社：大阪市中央区、代表取締役社長：相良暁）とブリストル・マイヤーズ スクイブ社は2017年12月22日、抗PD-1抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）について、単剤投与の用法・用量に係る製造販売承認事項一部変更承認申請を行ったと発表。　今回の申請は、すでに承認取得している効能・効果「根治切除不能な悪性黒色腫」、「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」、「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」、「再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫」、「再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌」および「がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃癌」において、1回3 mg/kgを2週間間隔で点滴静注する用法・用量から、1回240 mgを2週間間隔で点滴静注する用法・用量への変更を目的としたもの。　その他ニボルマブに関して、悪性黒色腫術後補助療法の適応拡大、切除不能な進行又は転移性の悪性胸膜中皮腫に対する効能・効果に係る製造販売承認事項一部変更承認を,同日申請している。

第9回　皮膚科医局の年末・年始Dr.デルぽんが、大学医局時代のお話。わが出身校である某大の皮膚科医局では、「冬休み制度」なるものがありました。年末か、年始のどちらか、ちょこっと休めるというシステムになっていました！なので、年末が近くなると、医局長がこのスケジュールを組んでくれるのですが…。面白いことに、毎年どちらかキレイに分かれるため、揉めたとか、争ったとかいう記憶がありません。ちなみにデルぽんは、年末派で、年内頑張って、年始はぼんやりしたい派です☆当直事情で言うと本当に1月1日の元旦は、患者さんも皆さん家に引きこもっているため、ほんとのほんとに重傷な人しか来ず、意外と暇だったりします。逆に年末にかけては、皆駆け込むように軟膏切れやら何やらで悪化し、救急へいらっしゃるので、実は年始のほうが実際に楽だったのかも、しれません?！しかし、当直中のテレビ事情はだんぜん「年末のほうが面白いな～」と思うのでした。年始の番組はツマラナイ～！今は場末の勤務医ゆえ、年末年始はお休みをいただいております。各方面にふかぶかと感謝…。どうぞ皆様良いお年を☆

レポーター紹介HER２陽性早期乳がんにおけるtrastuzumab短期投与の意義 –SOLD試験SOLD試験はHER2陽性乳がんに対して、trastuzumab９週間と１年を比較する試験である。DTX＋trastuzumab3回→FEC3回をベースとして、その後のtrastuzumab14回の有無で治療効果を比較した。当初は優越性試験としてデザインされ、516のイベントに到達するために3,000例が必要とされた（5年DFS84%対80%、4%の差）。しかし5年DFSの仮定が低すぎると判断され、途中で研究計画が変更となり、非劣性試験として非劣性マージン1.3、2,168例の症例数が設定された。結果としてDFSではHR1.39であり、非劣性は証明されなかった（90.5%対88.0%）。OSはHR1.36（95.9%対94.7%）、DDFSはHR1.24（94.2%対93.2%）であった。サブ解析ではDTX投与量が100mg/m2で9週間の方が良好な傾向があった（80mg/m2では1年がよい）が、それ以外はいずれも1年の方が一定して良好な傾向であった。ただこの解析からDTX100では9週間でよいといってはいけない。単にサブ解析の結果にすぎない。全体としては一定の傾向（1年のほうで良好）であると考えるべきである。心毒性はやはり9週間の群で少なかった（うっ血性心不全1.9%対3.3%）。これらのことより依然としてtrastuzumabの治療期間は1年が標準であるということになる。この結果は、ASCO2017で紹介したShort-HER試験とまったく同様の状況になっているので、今回議論は省略するが、単に統計学的に同等であるという仮説をメットしなかったということである。ASCO2017の報告で述べたように、そもそも予後良好群では、trastuzumab1年は9週間と比較して予後を改善しないだろう。術後trastuzumabの使用期間に関するメタ分析の結果も別に報告されていた。解析されたRCTはShort-Her、PERSEPHONE（心毒性のみ）、HORG、PHAREの4研究である。長期間使用の方がOS、DFSともにベターとなっているが、心イベントも多くなっている。また、ER陽性あるいはリンパ節転移陽性では有意差はない。やはり予後良好群では、HERの長期使用が予後を明らかに改善することはなく、心イベントを増加させることが示されている。センチネルリンパ節の微小転移は腋窩郭清を省略できる−IBCSG 23-01IBCSG 23-01はセンチネルリンパ節生検で微小転移（2mm以下）があったものに対して郭清と非郭清を比較した試験であり、今回10年のデータが報告された。90%がBp（97%でRTあり）、10%がBt（5%でRTであり）であった。DFSも乳がん関連のイベントもまったく差がなく、腋窩再発もごくわずかであった。もちろんOSにも差はない。微小転移に対してはBt、Bpともに郭清は予後改善をもたらさず、腋窩微小転移に対する非郭清は現行どおりである。HER2陽性乳がんにおけるDCH、TCH、FECDHの効果は同等カナダの病院からのリアルワールド（レトロスペクティブ）データである。N0に対してはDCH（DTX/CPA/HER）4サイクルまたはTCH（DTX/CBDCA/HER）6サイクル、N+に対してはTCHまたはFECDH6サイクルが行われている。DCH（104例）とTCH（60例）：中央観察期間58.1ヵ月、TCH（314例）とFECDH（145例）：63.1ヵ月で、ともにDFS/OSに差はなく、いずれも非常に予後良好であった。HER2陽性乳がんにDCH４サイクルはN0に、TCH６サイクルはN+にリーズナブルなオプションである。palbociclibを受けた乳がん患者に対する投与遅延と減量のPFSに及ぼす影響MD Andersonからの報告である。PALOMA-3の安全性分析で、好中球減少による減量や遅延はPFSに影響しないという結果が出ている（Verma S, et al. The Oncologist. 2016;21:1165-1175.）。MDAにおいて、毒性によるpalbociclibの遅延/減量とPFSへの影響をレトロスペクティブに解析した。334例のうち109例で減量、153例で治療の遅延があった。発熱性好中球減少症は2.3%と極めて低かった。減量や遅延を行った患者は、そうでない患者群よりいずれも有意にPFSが長かった。このことから、palbociclibの毒性による減量/遅延は予後を悪化させないということがわかり、臨床的に重要なデータである。転移性ER陽性閉経後乳がんでさまざまな治療を受けた後のpalbociclibの有効性CDK4/6阻害剤の有効性は再発のファーストラインで示されているが、さまざまな治療を受けた後の意義については知られていない。ベルギーから報告された本研究は、少なくとも４ライン以上の治療を受け、その後少なくとも１回以上のpalbociclibを使用した患者82名をレトロスペクティブに解析したものである。palbociclibの中央使用期間は5.6ヵ月で、中央PFSは3.17ヵ月であった。Clinical benefit rateは41.5%、９ヵ月以上のSDは20.7%で、43.9%では治療の遅延や減量が行われていた。このように多くの治療を受けた後でもpalbociclibは十分な治療効果と安全性をもって使う価値がありそうであり、私たちのこれからの診療に大いに役立つ情報である。病期１、低リスク、ホルモン感受性乳がんにおける照射の有効性本研究は７つのRCT（NSABP B-21、B-20、B-1、CAL.GB9343、TAILORx、GBSG V）からのプール解析である。適格基準は40～74歳、ERまたはPR陽性、HER2陰性、病期1、乳房温存術施行、化学療法なし、オンコタイプDXリスク≦18であり、RTありと無しで、生存率を比較した。全体としてRT省略は局所再発のイベントを増加させた。ODX＜11または低悪性度ではRTを省略しても再発率は変わらず、RTを省略も十分考慮してよさそうである。BRCA1/2変異保有者におけるTAM使用と対側乳がんのリスク複数国にわたる大規模なレジストリーからのデータである。3,743例（BRCA1：2,343例、BRCA2：1,400例）の変異保有者のうち、908例の対側乳がんが発見された。多変量解析には両側卵巣切除の有無が含まれた。対側乳がん、対側リスク低減手術、死亡、最終経過観察日で打ち切りとなった。結果として、初回乳がんがER陽性の場合、とくにBRCA2においてTAMの使用が対側乳がんの発症を減少させた。一方ER陰性では、TAMは乳がんの発症を予防していなかった。このことから、初回乳がんのHRの状態によってTAM使用を考えるのがリーズナブルで、HR陰性に対して対側乳がんの予防のためにTAMを用いることはあまり有効性をもたらさないであろう。BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2、PALB2変異保有者における乳がんの分子学的解析BRCA1/2における乳がんの体細胞変異については理解が進んでいる。しかし同じく遺伝性乳がんの原因遺伝子であるATM、CHEK2、PALB2についてはよく知られていない。そこで、BRCA1：9名、BRCA2：8名、ATM：5名、CHEK2：7名、PALB2：6名、TP53：2名、散発性乳がん:８名について、体細胞のコピー数、遺伝子変異解析を行った。DNA相同組換え修復能不全に関連する遺伝子のコピー数は、BRCA1、ATM、CHEK2、PALB2間できわめて類似していた。変異解析とコピー数のプロファイリングは、全てのBRCA1がTNBCで、すべてのCHEK2がER+であったにも関わらず最も類似していた。BRCA1変異では他の変異と比べ、遺伝子発現の違いが著明であった。TNBCにおける最も共通の変異はTP53であった。10%以上の遺伝子変異は、TP53、SDS、SNX31、IGFH、SLC3A2、METTL5、C180rf56、BRCA1、MAP3K1、ESCP2、FRAS1、ERBB2、PALB2、LCE10、BCL2L14であった。遺伝性乳がんにおける体細胞変異解析は散発性乳がんとは異なる治療を考えるうえでの重要な知見となり、今後さらに理解が進むことを期待する。

　第3世代の新規抗てんかん薬として、eslicarbazepine、ラコサミド、ペランパネル、brivaracetamが、最近販売されている。中国・四川大学のZhu Li-Na氏らは、コントロール困難な焦点性てんかんにおける第3世代抗てんかん薬の有用性、忍容性を間接的に比較するためメタ解析を行った。Epilepsy research誌オンライン版2017年11月26日号の報告。　抗てんかん薬用量範囲にわたる治療効果を調査したすべての利用可能なプラセボ対照ランダム化比較試験（RCT）を、Pubmed、Embase、Cochrane Online Library、Clinicaltrial.govのデータベースより検索を行った。続いて、Indirect Treatment Comparison ソフトウェアを用いて、新規抗てんかん薬間の有効性、忍容性の比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・19件のRCTより7,245例の患者が抽出された。・用量にかかわらず第3世代抗てんかん薬間で、50％治療反応率および発作の無い割合のリスク差に有意な差は認められなかった。・治療中に発現した有害事象リスクは、すべての用量において、brivaracetamと比較し、eslicarbazepineおよびペランパネルで有意に高かった。・有害事象による治療中止率は、brivaracetamと比較し、ラコサミドおよびペランパネルの高用量治療を行った患者において有意に高かった。eslicarbazepineまたはラコサミドによる治療は、すべての用量を組み合わせたbrivaracetamよりも高い中止率と関連が認められた。　著者らは「本分析では、コントロール困難な焦点性てんかんにおける第3世代抗てんかん薬の有用性に有意な差は認められなかった。brivaracetamは、最も優れた忍容性を有する可能性がある。他の第3世代抗てんかん薬は、とくに高用量で投与した際、許容しがたい有害事象を高リスクで伴う。これらの間接的な比較結果は、さらなる検証が必要であり、今後よく設計された試験において検証するべきである」としている。■関連記事てんかん重積状態に対する抗てんかん薬処方の変化難治性てんかん重積状態への有用な対処法てんかん重積状態に対するアプローチは

　これまでインフルエンザに関連した呼吸器系死亡推計は、世界で年間25～50万人とされてきた。米国疾病予防管理センターのA Danielle Iuliano氏らは、「この推計値はWHOが2004年頃に公表したものだが、算出方法が不明で、1990年代のデータを用いていると推察され、各国の実状を反映していないと思われる」として、1995～2015年の各国インフルエンザ関連の呼吸器系超過死亡の推計値を用いて、最新の状況を推算した。結果、従来値よりも多い約29万～65万人と算出されたという。インフルエンザ関連死の推計値は、国際的なおよび各国のパブリックヘルスの優先事項を決定する際に重視されている。著者は、「従来数値によって、疾病負荷が過小評価されていたかもしれない」と指摘し、「世界のインフルエンザ関連死亡に占める、呼吸系疾患以外の死因について調査する必要がある」と提言している。Lancet誌オンライン版2017年12月13日号掲載の報告。モデリング法を用いて世界各国のインフルエンザ死亡リスクの実態に迫る　検討は、モデリング法を用いて行った。まず、死亡レコードとインフルエンザサーベイランスデータがある33ヵ国について、時系列対数線形モデルを用いて各国のインフルエンザ関連呼吸器系超過死亡率（EMR）を推算。次に、データのない国のために外挿法を用いて推計を行うため、WHO Global Health Estimate（GHE）の呼吸器感染症死亡率を用いて、各国の3つの年齢群（65歳未満、65～74歳、75歳以上）について、3つの分析部門（1～3）に分類した。　EMR推定値のある国とない国のGHE呼吸器感染症死亡率の比較で全世界におけるインフルエンザ死亡リスクの差を明らかにするため、死亡率比（MRR）を算出。また、各年齢別分析部門内で個々の国の死亡推計を算出するために、無作為に選択した平均年間EMRsと各国MRRおよび母集団を乗算して評価した。　全体の95％確信区間（CrI）の推定値は、1シーズンまたは1年間のインフルエンザ関連死の可能な値域を示す国別全推計の事後分布から取得した。　そのほかに、呼吸器感染症による死亡率が高い92ヵ国について、同様の手法を用いて5歳未満児のインフルエンザ関連死を推計した。季節性インフルエンザ関連呼吸器系死は、毎年29万1,243～64万5,832例と推計　EMR推定値の得られた33ヵ国のデータは、全集団の57％を占めた。　平均年間インフルエンザ関連呼吸器系EMRは、65歳未満群では、10万人当たり0.1～6.4にわたった。65～74歳未満群では、同2.9～44.0であり、75歳以上群では17.9～223.5にわたった。　季節性インフルエンザ関連呼吸器系死は、毎年29万1,243～64万5,832例（10万人当たり4.0～8.8）発生していると推計された。死亡率比が最も高いのは、サハラ以南のアフリカ（10万人当たり2.8～16.5）、東南アジア（同3.5～9.2）であり、年齢群では75歳以上（同51.3～99.4）で最も高いと推定された。　92ヵ国の5歳未満児のインフルエンザ関連呼吸器系死は、毎年9,243～10万5,690例発生していると推計された。

　高LDLコレステロール血症と同様に低コレステロール血症が冠動脈疾患のリスク因子であることは広く知られていた。LDLコレステロールを低下させることによって、冠動脈イベントが低下することは、スタチンの試験だけでなく、コレステロール吸収阻害薬やPCSK9阻害薬を用いた試験で示されている。では、HDLコレステロールを上昇させることによってイベントを低下させることが可能ではないか？　ターゲットとなったのは、コレステリルエステル転送蛋白（CETP）で、その働きは高比重リポ蛋白（HDL）中のコレステリルエステルを超低比重リポ蛋白（VLDL）や低比重リポ蛋白（LDL）に転送する働きを有している。このCETPを阻害することにより、HDLコレステロールの上昇が認められることから、CETP阻害薬が開発され、torcetrapibの臨床試験が行われたのである。すでに2007年に報告されたようにイベントは逆に増加した結果となった。血圧の上昇がイベントを増加させた可能性があるとして、さらにevacetrapib、dalcetrapibの臨床試験が行われたが、いずれも有効性を示すことができなかった。　CETP阻害薬の最後として期待された試験が今回発表されたanacetrapibを用いたREVEAL試験であった。本試験では、ASCVDの３万の患者を対象に冠動脈イベントの発症を一次エンドポイントとした試験で、初めてCETP阻害薬であるanacetrapibの有意なイベント低下効果を示したのであった（HR：0.91、95% confidence interval [CI]：0.85～0.97、P=0.004）。　しかし、CETP阻害薬によりLDLコレステロール低下効果を認めたことからHDLコレステロールを上昇させた効果であると結論できなかった。REVEAL試験は有効性を示したが、HDLコレステロールの意義を示した結果ではなかった。より強力なLDLコレステロール低下効果のある薬剤がある現状では、anacetrapibは薬剤として上市されることはないであろう。

　中外製薬株式会社（本社：東京、代表取締役会長 CEO：永山 治）は2017年12月18日、自社のニュースリリースで、SBIファーマ株式会社（本社：東京、代表取締役執行役員社長：北尾 吉孝）が開発を行い「経尿道的膀胱腫瘍切除術時における筋層非浸潤性膀胱癌の可視化」を効能・効果として2017年9月27日に製造販売承認取得、11月22日に薬価基準収載された光線力学診断用剤「アラグリオ顆粒剤分包1.5g」（以下、アラグリオ）について、12月19日より販売を開始すると発表した。　アラグリオは、その代謝物であるプロトポルフィリンIXが青色励起光の照射により腫瘍病変が赤色蛍光を発することを利用した光線力学診断（PDD：photodynamic diagnosis）用剤で、上記効能・効果としては世界で初めて承認された希少疾病用医薬品。　経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT：transurethral resection of the bladder tumor）にアラグリオを用いたPDDを組み合わせることで筋層非浸潤性膀胱癌の識別性が向上し、TURBT後の再発および進展抑制に対する臨床的有用性が期待される。

第42回：水痘/帯状疱疹、50歳以上にワクチン接種勧めますか？監修：表題翻訳プロジェクト監訳チーム 今回のテーマは水痘/帯状疱疹です。日本では2014（平成26）年10月から水痘ワクチンが定期接種化（生後12～36ヵ月）されています。先日も6歳の子が水痘で受診されましたが、接種していなくて未発症の姉は予防接種すべきか、担がん患者の祖母は接種したほうがよいか、非常に迷いました（50歳以上の接種で帯状疱疹を予防するエビデンスあり）。身近な問題ながら、わからないことが多いのが、水痘/帯状疱疹です。 以下、Am Fam Physician.11月15日号1)より帯状疱疹は、水痘ウイルスの再活性化（reactivation）で発症する。米国では年間100万人発症し、その人が生涯発症するリスクは30%程度とされている。家庭医の診療ベースでは、人口1,500人当たりで年間2～3例が発症し、体液性免疫が低下している人に関しては、そのリスクが20～100倍まで跳ね上がる。発疹の2～3日前に、全身倦怠感、頭痛、発熱、腹部の皮膚の違和感があるが、前駆症状だけで診断するのはかなり困難である。発疹は片側性に、1つのデルマトームに限局することが多く、水疱は7～10日で痂皮化する。72時間以内の抗ウイルス薬投与が勧められるが、新しい病変が発生する場合や、眼病変、神経症状が出る場合はその限りではない。アシクロビルにするか、バラシクロビル（商品名：バルトレックス）にするか迷うところである。アシクロビルは安価だが生体利用率が低く、投与回数も多い（3回と5回）。また、6ヵ月後の皮膚病変については差がないが、神経痛の改善はバラシクロビルのほうが早いと言われている2)。帯状疱疹後神経痛は5人に1人の割合で発症し、治療法はリドカイン、カプサイシン、ガバペンチン、プレガバリン、三環系抗うつ薬がある。50歳以上の人に水痘ワクチンを接種することは、帯状疱疹の減少につながる可能性がある（ちなみに抗体価を測って接種の可否を決める必要はない。年齢要件があれば、既往や抗体価の有無に関わらず適応がある）。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Saguil A, et al. Am Fam Physician. 2017;96:656-663. 2） Beutner KR, et al .Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:1546-1553.

インデックスページへ戻る第4回　ギモンを解決！一問一答質問22　ロジスティック回帰分析の事例前回は、ロジスティック回帰分析の説明変数の選び方についてご説明しました。今回は、ロジスティック回帰分析の具体的な事例についてご説明いたします。■ロジスティック回帰分析の事例すでに確認されている「不整脈症状がある患者」のグループと、「ない患者」のグループでパソコン診断を行います。診断は、喫煙の有無、飲酒の有無、ギャンブル嗜好についてアンケートに回答してもらうものです。表1に20例の診断結果を示しました。表1のデータについて不整脈症状の有無と診断項目との関係を調べ、不整脈症状であるかどうかを判別するモデル式を作ります。このモデル式をパソコンにセットします。あとは来院した人がパソコンの質問に回答すると、その回答はモデル式にインプットされ、不整脈症状の有無が判定されます。この事例はモデル式の作り方、モデル式を使っての予測方法を示したものです。表1　事例のモデル式目的変数である不整脈症状の有無をカテゴリーデータ、説明変数である喫煙の有無、飲酒の有無、ギャンブル嗜好を1点、0点の数量データとして、ロジスティック回帰分析を適用します。■ロジスティック回帰分析の回帰係数はモデル式の係数ロジスティック回帰の回帰係数、調整済みオッズ比を表2に示します。表2　事例の回帰係数、調整済みオッズ比、Wald-square、p値回帰係数はモデル式の係数です。調整済みオッズ比は、説明変数の目的変数への影響度を調べる尺度です。値が大きいほど影響度が高い項目といえます。調整済みオッズ比から、不整脈症状の原因となる要因の1位は「喫煙の有無」で、次に「飲酒の有無」となります。「ギャンブル嗜好」は、不整脈症状にそれほど影響がないことがわかります。Wald-squareは検定統計量です。この値からp値が算出されます。p値は母集団において説明変数が有意であるかどうかを調べる値です。p＜0.05である項目は、不整脈症状の有無の判別に有意であるといえます。喫煙の有無の調整済みオッズ比が14.1と大きいにもかかわらず、p＞0.05です。これはサンプルサイズが20例と小さく、有意であるかどうか判断できないと解釈します。●留意点説明変数のデータ単位がすべて同じ場合、調整済みオッズ比は寄与順位に適用できます。データ単位が異なる場合、調整済みオッズ比の単純比較はできません。検定統計量Wald-squareの大小で比較できます。※検定統計量Wald-squareはこちら不整脈症状の有無の事例について、表3の分割表でリスク比、オッズ比を計算してみます。表3　分割表によるリスク比、オッズ比表4で調整済みオッズ比とオッズ比を比較します。両者の順位の違いがみられました。表4　事例のオッズ比の比較■変数相互の影響を除去した真の関係ギャンブル嗜好の順位をみると、ロジスティック回帰では3位、分割表では2位です。どちらの結果も事実ですが、統計学の世界では前者の順位を「真」、後者の順位を「偽」と考えます。後者が「偽」となる理由を考えてみます。表5は、項目間の相関係数を示したものです。表5　項目間の相関係数喫煙するからギャンブルが好きなのか、ギャンブルが好きだから喫煙するのか因果関係の方向はわかりませんが、両者には強い関係が見られます。また、ギャンブル嗜好と不整脈症状の相関が0.47と高いのは、ギャンブル嗜好が喫煙の有無の影響（相関0.68）を受けているからだと考えられます。このことから、ギャンブル嗜好と不整脈症状は見かけの相関（偽）と考えます。そのため、ギャンブル嗜好と不整脈症状との真の相関関係を調べることになります。真の相関関係とは喫煙の有無の影響を除去した関係のことです。そして、真の相関関係かどうかを解決してくれる解析手法が「ロジスティック回帰」です。ロジスティック回帰のギャンブル嗜好の調整済みオッズ比は、他要因（喫煙の有無）の影響を除去して算出され、順位は3位となりました。医学統計でよく用いられる多変量解析には、上記の2つに加えて、Cox比例ハザードモデルがあります。どのようなときにどの解析手法を用いるのかを誤ると、当然間違った解析結果がアウトプットされることになります。いずれの解析手法も、目的変数と説明変数のデータタイプ（数量データかカテゴリーデータ）の組み合わせです。表6のように、そこに時間的要素が入るかどうかで用いる解析手法は決まります。表6　解析方法の選択の考え方※Cox比例ハザードモデルについては、質問8　Cox比例ハザードモデルとは？をご参照ください。次回は、ロジスティック回帰の各種統計量の計算方法について、ご説明いたします。今回のポイント1）ロジスティック回帰分析の調整済みオッズ比は、説明変数の目的変数への影響度を調べる尺度、値が大きいほど影響度が高い項目といえる！2）ロジスティック回帰分析の調整済みオッズ比は、変数相互の影響を除去した真の関係を見いだすツール！インデックスページへ戻る

　心房細動（AF）患者に対する直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）の脳卒中予防効果について、英国・ブリストル大学のJose A. Lopez-Lopez氏らがネットワークメタ解析による有効性、安全性および費用対効果の解析を行い、BMJ誌2017年11月28日号で発表した。解析の結果、DOACはクラスとしてワルファリンよりも、AF患者の脳卒中および死亡リスクを抑制し、国際標準比（INR）2.0～3.0維持用量での大出血および頭蓋内出血に関してより安全であり、数種のDOACはコスト高にもかかわらずネットベネフィットが認められることが示された。予想される増分純便益（incremental net benefit：INB）は、アピキサバン5mgを1日2回投与が最も高く、次いでリバーロキサバン20mgを1日1回、エドキサバン60mgを1日1回、ダビガトラン150mgを1日2回であったという。ネットワークメタ解析で23試験を包含し有効性、安全性、費用対効果を解析　検討は、Medline、PreMedline、Embase、The Cochrane Libraryをデータソースとし、AF患者の脳卒中予防効果に対するDOAC、ビタミンK拮抗薬または抗血小板薬の使用を評価した、公表されている無作為化試験をシステマティックレビュー検索して行われた。　検索により、患者9万4,656例が関与した23試験が適格基準を満たし、解析に組み込まれた。このうち、INR 2.0～3.0目標達成用量についてDOACとワルファリンを比較検討していたのは13試験であった。また、解析に包含された介入法は27種あった。　被験者は、平均年齢70.0歳、男性63.3％、BMI値28.0、脳卒中既往20.2％（いずれも中央値）などであった。また、ワルファリン群の治療期間中に占めたTTR（time in therapeutic range）の割合は、中央値63.8％（範囲：45.1～83.0）であった。大半のアウトカムでアピキサバン5mgの1日2回投与が最高位にランク　有効性と安全性に関する解析の結果、ワルファリンと比較して脳卒中または全身性塞栓症リスクを抑制したのは、アピキサバン5mgを1日2回（オッズ比[OR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.66～0.94）、ダビガトラン150mgを1日2回（0.65、0.52～0.81）、エドキサバン60mgを1日1回（0.86、0.74～1.01）、リバーロキサバン20mgを1日1回（0.88、0.74～1.03）であった。DOAC間における比較では、ダビガトラン150mgを1日2回よりも、エドキサバン60mgを1日1回（1.33、1.02～1.75）、リバーロキサバン20mgを1日1回（1.35、1.03～1.78）が、脳卒中または全身性塞栓症リスクが高いとのエビデンスが認められた。　全死因死亡リスクは、ワルファリンと比較して、すべてのDOACで抑制効果が認められた。　大出血リスクは、ワルファリンと比較して、アピキサバン5mgを1日2回（0.71、0.61～0.81）、ダビガトラン110mgを1日2回（0.80、0.69～0.93）、エドキサバン30mgを1日1回（0.46、0.40～0.54）、エドキサバン60mgを1日1回（0.78、0.69～0.90）で低かった。頭蓋内出血リスクは、ほとんどのDOACでワルファリンよりも大幅に低かった（ORの範囲：0.31～0.65）。一方で消化管出血リスクがワルファリンよりも高いDOACが一部で認められた（ダビガトラン150mgを1日2回のOR：1.52［95％CI：1.20～1.91］、エドキサバン60mgを1日1回のOR：1.22［1.01～1.49］など）。　アピキサバン5mgを1日2回は、大半のアウトカムについて最高位にランクしており、ワルファリンとの比較によるINBは7,533ポンドで、費用対効果も最も認められた（その他投与群のINBは、ダビガトラン150mgを1日2回が6,365ポンド、リバーロキサバン20mgを1日1回が5,279ポンド、エドキサバン60mgを1日1回が5,212ポンド）。　著者は、「ネットワークメタ解析はDOACの直接比較の試験を不要なものとし、AF患者における脳卒中予防に関する選択肢を知らしめてくれるものである」と述べ、「作用機序が類似するDOACの中で、アピキサバンの常用量が最も有効かつ安全であり、費用対効果があると思われた」とまとめるとともに、「さらなる長期データで安全性に関する洞察を深め、DOACからベネフィットを得られない患者を特定し、各DOACの中和薬を開発することが重要である」と指摘している。

　うつ病は、心不全の患者の罹患率、死亡率、再入院率の増加と関連している。英国・キングス・カレッジ・ロンドンのThurkka Rajeswaran氏らは、抗うつ薬の使用がうつ病を伴う心不全患者のアウトカムを改善できるかを検討するため、システマティックレビューを行った。International journal of psychiatry in clinical practice誌オンライン版2017年11月26日号の報告。　Embase、Ovid MEDLINE、PsycInfoのデータベースより、心不全や抗うつ薬などのキーワードを用いて検索を行った。このデータベース検索結果より、包括基準を満たす文献を抽出し、分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・データベース検索で該当した180件の論文のうち、包括基準を満たしたのは3件のみであった。・手作業で参考文献を検索し、2件の論文が追加された。・これらの論文のうち3件は、ランダム化比較試験であった。残りの2件は、コホート研究であった。・すべての研究において、抗うつ薬使用は、心不全患者に十分忍容性があることが示唆された。・対照群との間に、抑うつ症状の有意な差は認められなかった。・心不全患者の心血管アウトカムは、対照群と比較し、抗うつ薬の使用によって改善されなかった。　著者らは「心不全患者に対する抗うつ薬使用は、これまでの研究で報告されているような死亡率増加との関連が認められなかった。しかし、抗うつ薬使用が、うつ病または心血管アウトカムの改善に有意な影響を及ぼす点についてのエビデンスは不十分である」としている。■関連記事抗うつ薬ランキング、脳卒中後うつ病へ最良の選択肢はうつ病の薬物治療、死亡リスクの高い薬剤はたった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能

　ベーリンガーインゲルハイムは2017年12月12日、EGFR変異陽性の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象としたシークエンス治療の影響を評価するリアルワールド研究「GioTag」を開始したと発表。　アファチニブを1次治療、その後オシメルチニブを2次治療としてEGFR-TKIを投与された患者約190例のデータを解析し、治療期間の合計を判断する。　同研究はレトロスペクティブ解析。T790M遺伝子変異陽性患者を対象にした11ヵ国65の研究実施施設のリアルワールドデータを分析し、EGFR遺伝子変異陽性NSCLCの1次治療としてのアファチニブに続いてオシメルチニブを使用する治療期間を判断する。また、オシメルチニブによる治療後の遺伝子変異に関して入手可能なデータの収集も行う。　1次治療と2次治療にEGFR-TKIを使用するシークエンス治療に関する情報は限られており、本試験はこの患者集団に使用されるEGFR-TKIとその後の化学療法の影響に関する見識を示すことになる。GioTag研究の結果は2018年に発表される予定。■参考Boehringer Ingelheimプレスリリース

　マスメディアは人々の行動に大きな影響を与える。非燃焼加熱式（Heat–Not-Burn、以下HNB）タバコ「IQOS」が人気娯楽番組「アメトーーク！」で取り上げられ、その人気に火がついたようである。大阪国際がんセンターの田淵 貴大氏らは、2つのデータソースを使用して、日本におけるIQOSを含むHNBタバコへの関心度、使用率、HNBタバコの2次的曝露による症状などについて研究した。Tobacco Control誌オンライン版2017年12月6日号に掲載。研究概要・Google Trendによる検索量（Ralative Serarch Volume）を使用して、HNBタバコ（IQOS、PloomTech、glo）に対する母集団の関心度を調査した。調査期間は2013年4月1日～2017年4月1日。・楽天リサーチパネル（15～69歳）8,240人のインターネット調査で、HNBタバコ使用率、HNBタバコ開始の予測因子、HNBタバコのエアロゾル暴露による症状を追跡調査した。ベースライン調査は2015年1～2月、追跡調査は1年後の2016年1～2月に、2年後の2017年1～2月に実施。「アメトーーク！」放映がきっかけとなりIQOSが急速に普及　2016年4月28日、人気の娯楽テレビ番組「アメトーーク！」でIQOSを取り上げた回が放映された。・IQOSのインターネット検索は、同番組放映週（2016年4月1～30日）において、急峻な上昇（スパイク状）を示し、最大値が記録された。その後は若干低下するものの、依然として高値を続けている。・「アメトーーク！」視聴者は、非視聴者に比べIQOSの使用率が高かった。2017年における使用率は、番組視聴者の10.3％に対し非視聴者は2.7％であった。・母集団におけるIQOSの使用率は、2015年1月～2月の0.3％、2016年1月～2月0.6％、番組放映後の2017年1月～2月には3.6％と、約10倍となった。IQOS国内使用者は310万人、禁煙意志のある喫煙者が使用する傾向・母集団の上記使用率から推計すると、17～71歳の本邦の人口8,600万人のうち、IQOS使用者は310万人となる。・ベースライン時に禁煙意志がある喫煙者は、禁煙意志のない喫煙者に比べ、IQOS使用率が高かった。2017年におけるIQOS使用率は、禁煙意志あり喫煙者18.8％に対し、禁煙意志なし喫煙者6.7％であった。　なお、HNBタバコと電子タバコを合わせた使用率は4.7％、HNBと電子タバコの併用者は3.4％であった。また、ほかのHNBタバコ（PloomTechとglo）の検索量は、IQOSに比べ低値であり、番組放映による変化もみられなかった。使用率については、いずれも増加しているものの、2017年のPloom Tech使用率は1.2％、gloは0.8％と、IQOSに比べかなり低い。HNBタバコのエアロゾル曝露による症状訴え37％　他者のHNBタバコのエアロゾルに2次的に曝露された経験については、以下のような結果であった。・曝露経験者は母集団の12％を占めた。・そのうち何らかの症状（のどの痛み、目の痛み、気分不快など）の体験者は37％であった。ただし、症状は重篤ではなかった。　HNBタバコ使用者への影響や、公衆衛生へのインパクトは十分にわかっていない。筆者らは、HNBタバコの急速な全国普及の可能性を示唆し、HNBタバコの監視を継続するとともに、規制方法を検討する必要がある、と述べている。

　降雨と関節痛や背部痛による外来受診に関連はないことが、米国・ハーバード大学医学大学院のAnupam B. Jena氏らによる、155万人以上の米国人高齢者のデータを解析した研究で明らかとなった。多くの人々が、とくに関節炎の患者において、気象条件の変化で関節痛や背部痛の症状が増悪すると考えている。気象パターンと関節痛の関連を検討した研究において至った結論はさまざまであり、種々の気象条件下で関節痛を詳細に評価した研究は、どれも症例数が少ないという。BMJ誌2017年12月13日号掲載のクリスマス特集での報告。医療保険申請データと降雨データを関連付け　研究グループは、降雨と関節痛や背部痛による外来受診の関連を評価する観察研究を行った（研究助成は受けていない）。　米国のメディケア医療保険申請データと、米国気象台（US weather stations）の降雨データを関連付けた。2008～12年に一般内科医の外来診療を受けた65歳以上の155万2,842例（総受診件数：1,167万3,392件）を解析の対象とした。　疾患（関節リウマチ、変形性関節症、脊椎症、椎間板障害、その他の非外傷性関節障害）に関連した関節痛または背部痛による外来受診の割合を、雨が降った日と降らなかった日で比較した。患者の背景因子、慢性疾患、地理的な固定効果（同一地域内の降雨日と非降雨日で、外来受診関連の関節痛または背部痛の割合を比較）で調整した。予想とは逆の結果だが、関連の可能性はまだ残る　メディケア加入者による1,167万3,392件の外来受診のうち、209万5,761件（18.0％）が降雨日のものであった。　患者の平均年齢は、降雨日が77.0歳、非降雨日は77.1歳、女性がそれぞれ62.1％、62.2％、白人が87.3％、85.8％であった。主な慢性疾患として、高血圧が降雨日で89.0％、非降雨日で88.8％にみられ、脂質異常症がそれぞれ85.2％、85.1％、関節リウマチが62.3％、62.9％、冠動脈疾患が58.3％、58.7％に認められた。　補正前および補正後解析では、関節痛または背部痛患者の割合は、降雨日のほうが非降雨日よりも低く（補正前解析：6.23％ vs.6.42％、p＜0.001、補正後解析：6.35％ vs.6.39％、p＝0.05）、予想とは逆の結果が示された。しかし、その差は小さいため臨床的な意義はないと考えられた。　外来受診した週に関節痛または背部痛で保険申請をした割合とその週の降雨日数にも、統計学的に有意な関連は認められなかった。たとえば、雨の日が7日間すべてだった週と雨の日が1日もなかった週で、関節痛や背部痛の割合は類似していた（p＝0.18）。　地域、年齢層、人種別のサブグループ解析でも、関節痛や背部痛と降雨に関連はみられず、関節リウマチ患者においても有意な関連は認められなかった。　著者は、「降雨と関節痛や背部痛に関連がある可能性はまだ残っており、この一般的な通念の妥当性を立証するには、疾患の重症度や疼痛に関する、より大規模で詳細なデータが有用と考えられる」としている。