コロナウイルス感染症（COVID-19）の急性期症状を有する患者に、対症療法に加えて葛根湯と小柴胡湯加桔梗石膏を投与した結果、有意差はなかったもののすべての症状の消失までの期間は対照群よりも早い傾向にあり、息切れの消失は補足的評価において有意に早かったことを、東北大学の高山 真氏らが明らかにした。Journal of Infection and Chemotherapy誌オンライン版2023年7月26日号の報告。コロナ患者に葛根湯2.5g＋小柴胡湯加桔梗石膏2.5gを1日3回投与　高山氏らが2021年2月22日～2022年2月16日にかけて実施した多施設共同ランダム化比較試験1）において、葛根湯と小柴胡湯加桔梗石膏の併用により、軽症～中等症I患者の発熱が早期に緩和され、とくに中等症I患者では呼吸不全への悪化が抑制傾向にあったことが報告されている。コロナウイルス感染症の症状や病状悪化のリスクはワクチン接種の有無によって異なる可能性があるため、今回はこのランダム化比較試験のデータを用いて、ワクチン接種の有無も加味した症状の消失に焦点を当てた事後分析を行った。　研究グループは、20歳以上で軽症～中等症Iのコロナウイルス感染症患者を対象に、通常の対症療法（解熱薬、鎮咳薬、去痰薬投与）を行うグループ（対照群）と、対症療法に加えて葛根湯2.5g＋小柴胡湯加桔梗石膏2.5gを1日3回14日間経口投与するグループ（漢方群）の風邪様症状（発熱、咳、痰、倦怠感、息切れ）が消失するまでの日数を解析した。　コロナウイルス感染症患者に対症療法に加えて葛根湯2.5g＋小柴胡湯加桔梗石膏2.5gを1日3回14日間経口投与した主な結果は以下のとおり。・解析には、漢方群73例（男性64.4％、年齢中央値35.0歳）、対照群75例（65.3％、36.0歳）が含まれた。そのうち、コロナワクチン接種者は、漢方群7例（9.6％）、対照群8例（10.7％）であった。初回診察時のリスク因子や重症度は両群で同等であった。・少なくとも1つ以上の症状が消失した割合は、漢方群84.9％、対照群84.0％であった。消失までに要した日数の中央値は漢方群2日（90％信頼区間[CI]：2.0～3.0）、対照群3日（90％CI：3.0～4.0）で、有意差は認められなかったものの漢方群のほうが短い傾向にあった（ハザード比[HR]：1.28、90％CI：0.95～1.72、p＝0.0603）。コロナワクチン接種の有無別では、ワクチン未接種の漢方群のHRは1.31（90％CI：0.96～1.79、p＝0.0538）でほぼ同等であった。・すべての症状が消失した割合は、漢方群47.1％、対照群9.1％であった。消失までに要した日数の中央値は、漢方群9日（6.0～NA）、対照群NAで、同様に漢方群のほうが短い傾向にあった（HR：3.73、95％CI：0.46～29.98、p＝0.1763）。コロナワクチン未接種の漢方群のHRは4.17（95％CI：0.52～33.64、p＝0.1368）であった。・競合リスクを考慮した共変量調整後の補足的評価において、息切れの消失は漢方群のほうが対照群よりも有意に早かった（HR：1.92、95％CI：1.07～3.42、p＝0.0278）。コロナワクチン未接種の漢方群では、発熱（HR：1.68、95%CI：1.00～2.83、p＝0.0498）および息切れ（HR：2.15、95%CI：1.17～3.96、p＝0.0141）の消失が有意に早かった。　これらの結果より、研究グループは「軽症～中等症Iのコロナウイルス感染症患者に対する漢方治療の分析において、すべての症状の評価においても各症状の評価においても、対照群よりも漢方群のほうが早く症状が消失していた。これらの結果は、急性期のコロナウイルス感染症患者に対する漢方治療の利点を示すものである」とまとめた。

第11回　心不全患者と漢方薬の意外な親和性Key Points西洋薬のみでは困ることが多い心不全周辺症状との戦い意外とある！ 今日からの心不全診療に活かせる漢方薬とそのエビデンスその1　西洋薬のみでは困ることが多い心不全周辺症状との戦いわが国における心不全患者数は増加の一途を辿っており、とくに高齢心不全患者の増加が著しいことは言わずもがなであろう。そして、その多くが、高血圧や心房細動、貧血、鉄欠乏といった併存症を複数有することも明らかとなっている。つまり、高齢心不全診療はMultimorbidity（多疾患併存）時代に突入しており、単に心臓だけを診ていてもうまくいかないことが少なくない1）。日本心不全学会ガイドライン委員会による『高齢心不全患者の治療に関するステートメント』では、「生命予後延長を目的とした薬物治療より生活の質（QOL）の改善を優先するべき場合が少なくない」とされており、高齢心不全ではとくに「QOLをいかに改善できるか」も重要なテーマとなっている。では、その高齢心不全患者において、QOLを低下させている原因は何であろうか。もちろん心不全による息切れなどの症状もあるが、それ以外にも、筋力低下、食思不振、倦怠感、不安、便秘など実に多くの心不全周辺症状もQOLを低下させる大きな原因となっている。しかしながら、これらの症状に対して、いわゆる“西洋薬”のみでは対処に困ることも少なくない。そこで、覚えておいて損がないのが、漢方薬である。漢方薬と聞くと、『the職人技』というようなイメージをお持ちの方もおられると思うが、実は先人の知恵が集結した未来に残すべき気軽に処方できる漢方薬も意外と多く、ここではわかりやすく簡略化した概念を少しだけ説明する。漢方の概念は単純な三大法則から成り立っており、人間の身体活動を行うものを気、血、水（津液）、精とし、これらが体内のさまざまな部分にあり、そしてそれが体内を巡ることで、生理活動を行うと考えられている。それぞれが何を意味するかについては図1をご覧いただきたい。（図1）画像を拡大するでは、どのように病気が起こり、どのようにそれを治療すると先人が考えたか、それを単純にまとめたものが図2である。（図2）画像を拡大するこのように、気・血・水のバランスが崩れると病気になると考えられ、心不全患者に多いとされているのが、気虚、血虚、瘀血、水毒（水滞）であり、その定義を簡単な現代用語で図3にまとめた。（図3）画像を拡大するそう、この図を見ると、心不全患者には、浮腫を起こす水毒だけでなく、倦怠感を引き起こす気虚、便秘を引き起こす瘀血など、心不全周辺症状にいかに対処するかについて、漢方の世界では昔からおのずと考えられていたのではないかと個人的には思うわけである。では、具体的に今日から役立つ漢方処方には何があるか、説明していきたい。その2　意外とある！今日からの心不全診療に活かせる漢方薬とそのエビデンス今日からの心不全診療に活かせる漢方薬、それをまとめたものが、図4である2）。（図4）画像を拡大するまずは即効性のある処方から説明していこう。漢方といえばすぐには効かないという印象があるかもしれないが、実は即効性のある処方も多くある。たとえば、高齢者の便秘に対してよく用いられる麻子仁丸がそれに当たる。また効果のある患者（レスポンダー）の割合も多く、高齢のATTR心アミロイドーシス患者の難治性便秘に対して有効で即効性があったという報告もある3）。なお、心不全患者でもよく経験するこむら返りに対して芍薬甘草湯が有名であるが、この処方には甘草が多く含まれており、定期内服には向かず、繰り返す場合は、効果の面からも疎経活血湯がお薦めである（眠前1～2包）4）。また、心不全患者のサルコペニア、身体的フレイルに対しては、牛車腎気丸、人参養栄湯が有効な場面があり、たとえば人参養栄湯については、高齢者に対する握力や骨格筋への良い影響があったという報告もある5）。心不全患者の食思不振、倦怠感に対しては、グレリン（食欲亢進ホルモン）の分泌抑制阻害作用が報告されている六君子湯6）、補中益気湯、人参養栄湯が、そして不安、抑うつ、不眠などの精神的フレイルに対しては、帰脾湯、加味帰脾湯がまず選択されることが多い。これらの処方における基礎研究なども実は数多くあり、詳細は参考文献2を参照にされたい。そして、心不全患者で最も多い症状がうっ血であり、それに対しても漢方薬が意外と役立つことがある。うっ血改善のためにはループ利尿薬をまず用いるが、慢性的に使用することで、RAAS系や交感神経系の亢進を来し、腎機能障害、電解質異常、脱水などの副作用もよく経験する。そんな利尿薬のデメリットを補完するものとして漢方薬の可能性が最近注目されている。うっ血改善目的によく使用する漢方は図4の通りであるが、今回は研究面でもデータの多い五苓散を取り上げる。五苓散の歴史は古く、約1,800年前に成立した漢方の古典にも記載されている薬剤で、水の偏りを正す水分バランス調整薬として経験的に使用されてきた。五苓散のユニークな特徴としては、全身が浮腫傾向にあるときは尿量を増加させるが、脱水状態では尿量に影響を与えないとされているため7）、心不全入院だけでなく、高齢心不全患者でときどき経験する脱水による入院、腎機能障害などが軽減できる可能性が示唆され、その結果として医療費の軽減効果も期待される。五苓散は、脳外科領域で慢性硬膜下血腫に対する穿頭洗浄術による血腫除去後の血腫再発予防を目的として、経験的に使用されることも多い。そのDPCデータベースを用いた研究において入院医療費を比較した結果、五苓散投与群のほうが非投与群と比較して有意に低かったという報告がある8）。五苓散の心不全患者への実臨床での有用性についても、症例報告、ケースシリーズ、症例対照研究などによる報告がいくつかある2）。これらの結果から、心不全患者において五苓散が有用な症例が存在することは経験的にわかっているが、西洋薬のように大規模RCTで検証されたことはなく、そもそも漢方エキス製剤の有用性を検証した大規模RCTは過去に一度も実施されていない。そこへ一石を投じる試験、GOREISAN-HF trialが現在わが国で進行中であり、最後に紹介したい。この試験は、うっ血性心不全患者を対象とし、従来治療に五苓散を追加する新たなうっ血戦略の効果を検証する大規模RCTである9）。目標症例数は2,000例以上で、現在全国71施設にて進行中であり、この研究から多くの知見が得られるものと期待される。循環器領域は、あらゆる領域の中でとくにエビデンスが豊富で、根拠に基づいた診療を実践している領域である。今後は、最新の人工知能技術なども駆使しながら、さらに研究が進み、西洋医学、東洋医学のいいとこ取りをして、患者さんのQOLがより向上することを切に願う。1）Forman DE, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;71:2149-2161.2）Yaku H, et al. J Cardiol. 2022;80:306-312.3）Imamura T, et al. J Cardiol Cases. 2022;25:34-36.4）土倉 潤一郎ほか. 再発性こむら返りに疎経活血湯を使用した33例の検討. 日本東洋医学雑誌. 2017;68:40-46.5）Sakisaka N, et al. Front Nutr. 2018;5:73.6）Takeda H, et al. Gastroenterology. 2008;134:2004-2013.7）Ohnishi N, et al. Journal of Traditional Medicines. 2000;17:131-136.8）Yasunaga H, et al. Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:817616.9）Yaku H, et al. Am Heart J. 2023;260:18-25.参考1）Kracie：漢方セラピー2）TSUMURA MEDICAL SITE 「心不全と栄養～体に優しく、バランスを整える～」

新型コロナウイルス感染症の5類移行をきっかけに各学会も、懇親会も含めたフル開催が復活してきた。私自身は今年度としては初めて7月16～17日に神戸で開催された第16回日本在宅薬学会学術大会に参加してきた。同学会の名称を初めて聞く人のために簡単に説明すると、今回の開催回数からもわかるように設立は2009年12月と比較的新しい。理事長は大阪大学医学部卒で、現在は医療法人嘉健会・思温病院理事長も務める医師の狭間 研至氏である。同学会のホームページでは設立目的を「薬剤師の職能拡大・薬局の機能拡張を通じて、多職種連携・情報共有を基盤とした超高齢社会における新しい地域医療システムを構築し、広く社会に貢献すること」と記述している。「なぜ医師が薬剤師の職能拡大の学会を？」と思う人もいるかもしれない。詳しくは薬局新聞社から出ている狭間氏の著書「『外科医、薬局に帰る』～超高齢社会における新しい医療環境を目指して～」（実は初版ではサブタイトルが「浪花のあきんどクターの“医薬協業”への挑戦」となっている）に譲りたいが、狭間氏の実家は同学会理事で薬剤師でもある母親の狭間 紀代氏が1975年に開局した漢方相談を主業務とする薬局だった。後の医薬分業の進展に伴い実家は店舗を増やして保険調剤業務がメインとなる。狭間氏自身は、こうした薬局の変化について、街角の医療相談とそれに基づく一般用医薬品（OTC）の販売が中心となってきた1990年代半ばまでの薬局形態を「薬局1.0」、1990年代半ば以降の急速な医薬分業の進展によりOTC販売よりも処方箋調剤に中心が置かれるようになった形態を「薬局2.0」と称している。念のため解説すると、こうした「×× 〇.0」的な表現は、アメリカのメディア企業オライリー・メディアの創設者ティム・オライリーが、Webを通じて誰もが情報発信できるようになった時代を「Web 2.0」、それ以前を「Web 1.0」と定義したのが始まりで、今では多方面で使われている。狭間氏が医学部を卒業し、医師として実地臨床に携わるようになった頃がまさに「薬局2.0」時代の到来初期。その際、実家の薬局に勤務する薬剤師の研修に携わるようになり、薬剤師が学んだ知識が現実の薬局現場では十分に発揮されていないと感じたことをきっかけに薬局経営に携わるようになった。現在、実家はファルメディコ株式会社と改組し、大阪府と兵庫県の9店舗の薬局で外来の保険調剤と在宅業務に取り組み、狭間氏は同社の代表取締役社長も務めている。狭間氏が薬局で薬剤師の職能が必ずしも十分に生かされていないと考える点とは、現実の薬局業務では処方箋に基づく調剤を行い、カウンター越しにそれを渡して「お大事に」で終わりがちであることを指している。薬剤師が薬学部で学んだ薬物動態などは服薬が始まってからのことであり、本当の勝負どころは服薬後であるにもかかわらず、そこには十分に手が届いていないということである。私が狭間氏の講演を初めて聞いたのは2014年。日本在宅薬学会とは別の学会である。率直に当時の感想を言ってしまうと、「何を言い出すのか、この先生は」というものだった。この時、狭間氏は自社の薬剤師が便秘薬を処方した在宅患者を訪問した際、「お通じどうですか？」と尋ね、「少し軟らかいかな」と答える映像を流しながら、この場合なら便秘薬を減量するなどの対処が必要と述べ、「薬剤師の本来業務とは患者に薬を渡した後のフォローアップ」と主張した。恥ずかしながら、私はこの時初めて日本在宅薬学会の存在を知り、狭間氏の講演の途中から耳だけは講演に向けながら、スマートフォンで同学会を検索し、薬剤師向けに血圧・呼吸・脈拍・体温・意識レベル・尿量といったバイタルサインチェックの講習会もやっていることを知った。ちなみに狭間氏は前述の「薬局2.0」の一つ先として、保険調剤薬局の数が飽和状態に達する中で、主張する“患者に薬を渡した後のフォローアップを主業務とする薬局の姿”を「薬局3.0」と定義付けていた。もちろんこの主張や取り組みには間違いはなく、むしろ極めて正しい。ただ、医療界の構図を考えた際に火種を生むことは、医療に少し詳しくなればすぐわかることである。薬剤師が処方後の患者への関与を強化することは、一部の医師、はっきり言えば、日本医師会が面白く思わないことは容易に想像がつく。その意味で私の第一印象は「こんなことをはっきりと公言して大丈夫なのだろうか」と言い換えてもいい。ただ、これを機に興味を持った私は同学会に通い始めることになる。そしてその後、あちこちに引っ張りだこの狭間氏とは同学会以外でも遭遇するようになったが、どこでもこのことを主張し続けていた。時には講演冒頭に「AKY（あえて空気を読まず）」と、やや自虐的にも受け取れる表現を付け加える「配慮」もしながらだ。そして最終的にこの主張は、2020年9月から施行された改正薬剤師法と改正薬機法で、薬剤師による薬剤交付後の服薬フォローアップを努力義務から義務化へと明文化したことで実現した。もう1つ狭間氏が先鞭的な旗振り役になって“実現した”と言うべきものがある。それは薬局で薬剤師以外が担ってもよい補助業務の明示化、2019年4月2日付の厚生労働省医薬・生活衛生局総務課長名発出の通知「調剤業務のあり方について」（通称「0402通知」）。これも前述の薬剤師の主業務は服薬後のフォローアップという主張がベースにある。厚生労働省も2015年に公表した「患者のための薬局ビジョン」で「対物業務から対人業務へ」とのキーワードを掲げていたが、現実の薬剤師業務では調剤室内での医薬品のピッキング作業などに日常的に忙殺されることが少なくない。しかし、同学会では0402通知が発出される前年には薬剤師以外が担える業務を担う「薬局パートナー」の検定試験を開始している。こうした一連の動きを横目で眺めてきた自分としては、医師でありながら実家の薬局の経営に携わるという絶妙に「地位」も「現場感覚」も備えた狭間氏の立ち位置と、「AKY」に代表されるような、言葉は悪いが「ヌルヌルと各所に入り込む」、まさに著書の初版サブタイトル、商人とドクターを掛け合わせた「浪花のあきんどクター」としての戦略家の一面が、「一念岩をも通す」を可能にしたのではないかと思っている。もちろんこうした狭間氏の動きを不愉快に思っている勢力は、薬剤師の世界にですら存在することは、私自身百も承知しているし、狭間氏とすべての主張が一致するわけではない。しかし、私見で恐縮だが、医療従事者の中でも真面目でおとなし過ぎ、結果として行政からの「やらされ感」が多い薬剤師の世界では、必要な「デストロイヤー」だと思うのである。さてその狭間氏は肝となる主張を体現すべく、次の手に打って出ている。それは2年前から唱え始めた調剤業務の外部委託というやや奇想天外なものだ。要は一部の薬局で調剤業務（対物業務）を担い、その他の薬局が服薬後のフォローアップという対人業務に必要な時間をさらに捻出しようというもの。さらにその背景には、薬局業界では中小薬局が8割を占め、機械化による対物業務の効率化への投資が経済的に困難という現実を踏まえている。しかも、内閣府の国家戦略特別区域（特区）で行う規制改革アイデアとして、ファルメディコがこの外部業務委託を提案していたことが4月に明るみに出た。5月にはその実証を行うため、ファルメディコをはじめとする22社が参加した「薬局DX推進コンソーシアム」を設立。今回の日本在宅薬学会ではこれに関する緊急シンポジウムも開催された。もっともまだ現実には動き出していないこともあり、シンポジウムの内容はアウトラインだけで、個人的にはやや肩透かしの感もあった。この件に関して、薬剤師業界の総本山ともいえる日本薬剤師会は「責任の所在が曖昧になる」と猛烈な反対姿勢を示している。とはいえ、もしこの特区での実証事業が認められ、現実的にことが動き出せば、薬剤師会は置いてきぼりになりかねない。この特区事業は大阪市のみで行うことを前提に申請されており、日本薬剤師会の地元下部組織である大阪府薬剤師会にとっては横目では眺めていられない事態だ。今回の学会後の理事長会見で狭間氏は「（大阪府薬剤師会の）席は空けている」と語っていたが、大阪府薬剤師会はどう出るか？ これまで私が眺めてきたデストロイヤー狭間氏の4の字固め（これがわかる人は相当古い世代だろうが）で最終“勝利”となるのか？ すでに私自身はこの行方を大方予想しているが、当面目が離せないことは確かである。

　従来のRCTの論文とはずいぶん違う印象だ。無常（All Things Must Pass）を感じたのは私だけだろうか。この論文、老年医学を専門とする研究者には、突っ込みどころ満載のように思える。とはいえ現実世界で大規模研究をすることは大変であることもわかっている。　順に説明していこう。2種類の抗うつ薬に反応しないものを治療抵抗性うつ病という。こういう場合、臨床的には「他の薬を追加する増強療法」（augmentation）か「他の種類の薬剤への変更」（switch）のどちらを選択するべきかというのは臨床的難問だ。これに対して、うつ病一般においてはSTAR*Dなどの大規模な研究が行われてきた。本研究はOPTIMUM研究と名付けられ、やはりNIH主導で大規模に行われた。　結果であるが、アリピプラゾールの増強療法が比較的優れた効果を示した。とはいえ、ステップ1で比較されているbupropionは本邦未承認であるから日本の臨床家への示唆はあまりない。なおステップ2で比較対象となっているのはリチウムの増強療法とノルトリプチリンへの変更であるが、これらは本邦でも使用できる。　以下は、この論文を批判的に眺めた感想である。　第1にプロトコルがまったく安定していない。途中までステップ2への直接参加が可能になっているが、途中から禁じられた。参加基準も当初PHQ-9で6点以上であったのが、途中から10点以上になっている。さまざまな横やりがあったことが推測される。　第2に参加者は普通に薬局で薬をもらっているので、増強（追加）されているのか変更されているのかがわかってしまう。単純化すると、前者は錠剤が1錠増えるし、後者は増えない。プラセボで良くなる高齢者が多いから、この点は重要だ。　第3に認知機能の検査は一応しているが（supplementaryの隅まで読んでようやく書いてあったが、これは最も重要な点ではないか？）、Short blessed testで10点以上はダメというあまりにも粗い基準だ。さまざまな認知機能の人が含まれているに違いない。　第4に脳梗塞に伴う治療抵抗性うつ病も含まれているはずだが、これはdepression-executive dysfunctionともいい、高齢期のうつ病の難問の一つである。生活障害が大きく、むしろ非薬物治療が効果的とされる。この群は何をやっても変わらないだろうが、期間中に良いデイケアに行き始めたら劇的に回復することだろう。この議論が抜け落ちている。　第5に、アウトカムは「健やかさ」（wellbeing）になっている。これは当事者団体の意見等を反映させたということである。「症状は外から見ると減ったようです、でも本人は苦しいです」というのでは意味がないのだから良いことともいえる。薬剤の効果を症状だけで見るのは「古い」医学者であり、リカバリーのようなより主観的なものが現在好まれる。しかし薬剤の効果をwellbeingで見ることは、拡大した医療化であり、危険をはらんでいると個人的には思っている。というのは、高齢者ではとくにそうだが、さまざまな出来事（人間関係、出会いと別れ、とくに死別、体調、他の疾患の状態など）によりwellbeingは大きく影響を受けるのだ。公平を期すために、この研究でも「社会参加」も測定されていることは述べておく。　第6に、結果的には、bupropion変更組とリチウム増強組では、きちんと定められた分量までいって寛解している者は10％もいないとのことであり、とても低いところで比較しているというのは否めまい。　第7に転倒が多い。対照がないので、高齢者とはそういうものだと言われればそれまでだが、良い結果の治療でも3人に1人は転倒しているし、最も悪い群は55％が転倒している。この研究は増強vs.変更を比較しているので、これを言ってしまうとちゃぶ台返しになってしまうが…「この人はうつ病で、薬で治すべし」という大前提がここでは間違っているんじゃないか。この際、漢方薬に変えて、生活も変えてみてはどうかと提案する（たとえば地域の集まりや運動に行くとか、それこそお寺に行ってみるとか）というのが日本の小慣れた臨床医の対応ではないだろうか。　第8に…これくらいでやめておこう。　僕らはRCTで少しでも科学的に妥当な知見を手に入れて、患者さんにより妥当な治療を提案し、結果的に多くの患者さんを幸せにしたいという根源的な欲求がある。しかし高齢者を対象にしたこの論文を読むと、さまざまな現実のノイズにより、非常に読みにくく、苦しい印象を受けた。RCT、メタアナリシス、さらにネットワークメタアナリシスに心躍らされた時代はもしかしたら、長い歴史の中のそよ風なのかもしれず（Times They Are A-Changin）、無常（All Things Must Pass）を感じる。一方で、批判だけするつもりはない。医療者の主観や勘に頼った時代に戻ってよいわけはない。なんか苦しいなあと思いながら、批判的に読み、そしてこのような大規模研究を苦しみながら遂行した仲間に最大の敬意を払いつつも、この知見が目の前の患者さんに適応できるかどうかを考え続けるしかないのではないか。　考えてみれば、この薬が一番いいですという単純な世界（うつ病ですか、じゃあエスシタロプラムかゾロフトでしょうみたいな）なら、医師なんていらないではないか。目の前の患者さんが、医療の対象にするべきことが何割で、医療が対象にしてはいけないことが何割かを判断する必要があるし、どの見方を採用するか（たとえば高齢者の抑うつ症状なら、感情障害、認知機能障害、脳血管障害といったさまざまな次元がある）を常に選択する必要がある。患者の高齢化に伴い、臨床はより頭を使う仕事になってきたように感じる。

　産後うつ病は、出産後の女性にとって重要な問題の1つである。産後うつ病の早期発見と適切な治療には、うつ病リスクの高い女性を迅速かつ簡便に特定することが必要である。大阪大学の竹内 麻里子氏らは、子育て世代の女性の身体症状からうつ症状をスクリーニングする尺度を開発し、検証の結果を報告した。今回、著者らが開発した子育て世代の女性のうつ症状スクリーニング尺度「MDPS-M」は、プライマリケアにおいてうつ病リスクが高い母親の早期の特定に有用かつ簡便な臨床尺度である可能性が示唆されたという。Frontiers in Psychiatry誌2022年12月1日号の報告。　漢方医学の概念に基づいた身体症状に関する17項目の質問（0、1、2点の3段階スコア）からなる、軽症以上のうつ症状をスクリーニングする簡便な自己記入式の尺度Multidimensional Physical Scale（MDPS）を開発した。子育て世代（産後0～6年）の女性1,135人のうち、学習用データとして偏りなくランダムに抽出した785人、検証用データとして350人を対象に解析を行った。うつ病の判定には、ベック抑うつ質問票（BDI-II）を用いた。学習用データの多変量ロジスティック回帰分析を行い、最終モデルを作成した。　主な結果は以下のとおり。・MDPS合計スコア（0～34点）に月経再開の有無（－3、0点）を加えたMDPS for mothers（MDPS-M）を作成した。・うつ病リスク特定のためのROC分析では、MDPS-M（－3～34点）の良好な鑑別が示唆された（AUC：0.74、95％信頼区間[CI]：0.70～0.78）。・MDPS-Mのカットオフ値（9/10）における軽症以上のうつ病検出精度は、感度84.9％、特異度45.7％、陽性的中率36.7％、陰性的中率89.2％であった。・MDPS-Mの外部検証では、開発コホートと同様の分析において良好な鑑別が確認された（AUC：0.74、95％CI：0.68～0.79）。

糖尿病患者のおよそ半数が主に手や足に生じる脱力、しびれ、痛みを伴う末梢神経障害を被ります。その厄介な糖尿病合併症になんとも単純な治療・アミノ酸補給が有効かもしれないことを示唆する研究成果が先週25日にNatureに掲載されました1）。米国・カリフォルニア州サンディエゴにある世界屈指の研究所・The Salk Institute（ソーク研究所）のChristian Metallo氏等のその報告によると、セリンのやりくりが不得手（恒常性異常）でセリンとグリシンが乏しいことは糖尿病マウスの末梢神経障害を生じやすくし、なんとセリンを補給するだけで糖尿病マウスの神経障害症状が緩和しました。アミノ酸は連なってタンパク質を作ります。また、神経系に豊富な特殊な脂質・スフィンゴ脂質の生成に不可欠です。アミノ酸の1つ・セリンが乏しいとスフィンゴ脂質を作るのに別のアミノ酸が使われるようになります。そうして作られるいつもと違うスフィンゴ脂質は蓄積して末梢の神経損傷にどうやら寄与します。Metallo氏が率いるチームはセリンの長期欠乏で末梢神経障害が生じるかどうかを調べるべくいつもの餌かセリン制限餌を最大12ヵ月間マウスに与えて様子を見ました。その結果、全身のセリンが乏しいことと高脂肪食の組み合わせは末梢神経障害の発生をどうやら早めると示唆され、糖尿病マウスにセリンを補給したところ末梢神経障害の進行を遅らせることができ、調子も良くなりました。また、スフィンゴ脂質の生成に使うアミノ酸をセリン以外へと切り替える酵素・セリンパルミトイルトランスフェラーゼ（SPT）の阻害薬・マイリオシン（myriocin）も高脂肪のセリン制限食マウスの末梢神経障害症状をセリン補給と同様に減らしました。SPT活性抑制もセリン欠乏絡みの末梢神経障害を緩和する作用があるようです。マイリオシンは漢方で使われるきのこ・冬虫夏草から見つかりました。マイリオシンは西洋医学にも貢献しており、多発性硬化症（MS）の治療薬・イムセラの成分フィンゴリモドはそのマイリオシンを加工して作られた化合物です2）。余談はさておき、糖尿病患者の神経障害にどうやら加担するらしいことが今回の研究で示されたセリン欠乏はこれまでの研究で種々の神経変性疾患と関連することが知られています。たとえばMetallo氏らのチームは先立つ研究で失明疾患・黄斑部毛細血管拡張症2型（MacTel 2型）患者のセリンとスフィンゴ脂質の代謝異常を発見しています3）。マウスの実験でセリン欠乏はいつもと違うスフィンゴ脂質を増やして視力低下を招きました。そういう研究成果を背景にしてMacTel 2型患者へのセリンの効果や安全性を調べる臨床試験がすでに実施されています4）。それにアルツハイマー病へのセリンの臨床試験も進行中です5）。進行性で体を消耗させる非常にまれな末梢神経疾患・遺伝性感覚-自律神経性ニューロパチー1型（HSAN1）患者へのセリン高用量経口投与の無作為化試験では有望なことにプラセボを上回る病状指標CMTNS改善効果が示されています6）。糖尿病患者の末梢神経障害の主な手当ては血糖を減らすように食事を変えることです。それに加えて鎮痛薬、理学療法、つえや車いすなどの歩行補助具も使われます。末梢神経障害に効果があるかもしれないセリンは豆類（大豆、ひよこ豆、レンズ豆）、木の実、卵、肉、魚に豊富に含まれます。セリンのサプリメントは安価で店頭販売されていますが、神経障害を防ぐのにセリンのサプリメントを糖尿病患者に服用するように勧めることはできません。その前にヒトの体内でのセリンの振る舞いをもっと調べる必要があります。セリン補給で生じうる好ましくない作用の検討も必要です。セリン補給治療実現に向け、Metallo氏等のチームはまずはセリン負荷検査（STT）の開発に取り組んでいます7）。セリンやグリシンの欠乏を招くセリン恒常性異常を検出しうるSTTは糖尿病の診断で使われる糖負荷検査（OGTT）に似たもので、セリン摂取後のセリンの取り込みや廃棄の量を調べます。STTをすればセリンをやたら廃棄していて（elevated, postprandial serine disposal）神経障害をとくに生じやすい患者を同定できるかもしれません1）。上述のアルツハイマー病患者へのセリンの試験では体重1kg当たりセリン400 mgを摂取する負荷試験が採用されています。末梢神経障害を最も生じやすい患者をSTTで見極め、それらの患者に限って治療が施せるようになることをMetallo氏等は期待しています7）。参考1）Handzlik MK, et al. Nature. 2023 Jan 25. [Epub ahead of print]2）Chiba K. J Antibiot (Tokyo). 2020 Oct;73:666-678.3）Scerri TS, Nat Genet. 2017 Apr;49:559-567.4）SAFE試験（ClinicalTrials.gov）5）LSPI-2試験（ClinicalTrials.gov）6）Fridman V, et al. Neurology. 2019;92:e359-e370.7）Supplementation with amino acid serine eases neuropathy in diabetic mice / The Salk Institute

　軽症および中等症Iの新型コロナウイルス感染症患者に対し、葛根湯と小柴胡湯加桔梗石膏を追加投与することで、発熱症状が早期に緩和し、呼吸不全への増悪リスクが低かったことが、東北大学大学院医学系研究科漢方・統合医療学共同研究講座の高山 真氏らの研究グループによる多施設共同ランダム化比較試験で明らかになった。Frontiers in pharmacology誌2022年11月9日掲載の報告。葛根湯と小柴胡湯加桔梗石膏を併用したコロナ患者は増悪リスクが低かった　調査は、2021年2月22日～2022年2月16日にかけて国内7施設で行われた。20歳以上の軽症および中等症Iの新型コロナウイルス感染症患者161例を、解熱薬や鎮咳薬による通常治療を行うグループ（対照群、80例）と、通常治療に加えて葛根湯エキス顆粒2.5gと小柴胡湯加桔梗石膏エキス顆粒2.5gを1日3回14日間併用するグループ（漢方薬群、81例）にランダムに割り付け、その効果を比較検討した。主要評価項目は1つ以上の風邪様症状の緩和までの日数で、副次的評価項目は各症状が緩和するまでの日数および呼吸不全への増悪であった。　コロナ治療に葛根湯と小柴胡湯加桔梗石膏を併用する効果を比較検討した主な結果は以下のとおり。・解析対象となったコロナ患者は、葛根湯と小柴胡湯加桔梗石膏を併用する漢方薬群70例（男性45例［64.3％］、年齢中央値35歳）、対照群73例（男性47例［64.4％］、年齢中央値37歳）であった。・1つ以上の風邪様症状緩和までの日数は、漢方薬群と対照群で有意差はみられなかった（p＝0.43）。・共変量調整後の累積発熱率では、漢方薬群のほうが対照群より有意に回復が早かった（ハザード比[HR]：1.76、95％信頼区間[CI]：1.03～3.01、p＝0.0385）。・中等症Iのコロナ患者における呼吸不全への増悪リスクは、漢方薬群のほうが対照群よりも低かった（リスク差：−0.13、95％CI：−0.27～0.01、p＝0.0752）。・両群で薬物投与に関連する有害事象に有意な差はみられなかった。

第2回　従来の薬剤治療up dateと新規治療薬の位置付けKey Pointsエビデンスが確立している心不全薬物治療をしっかり理解しよう！1）生命予後改善薬を導入、増量する努力が十分にされているか？2）うっ血が十分に解除されているか？3）服薬アドヒアランスの良好な維持のための努力が十分にされているか？はじめに心不全はあらゆる疾患の中で最も再入院率が高く1）、入院回数が多いほど予後不良といわれている2）。また5年生存率はがんと同等との報告もあり3）、それらをできる限り抑制するためには、診療ガイドラインに準じた標準的心不全治療（guideline-directed medical therapy：GDMT）の実施が極めて重要となる4）。なぜこれから紹介する薬剤がGDMTの一員になることができたのか、その根拠までさかのぼり、現時点での慢性心不全の至適薬物療法についてまとめていきたい。なお、現在あるGDMTに対するエビデンスはすべて収縮能が低下した心不全Heart Failure with reduced Ejection Fraction（HFrEF：LVEF＜40％）に対するものであり、本稿では基本的にはHFrEFについてのエビデンスをまとめる。 従来の薬剤治療のエビデンスを整理！第1回で記載したとおり、慢性心不全に対する投薬は大きく2つに分類される。1）生命予後改善のための治療レニン–アンジオテンシン–アルドステロン系（RAAS）阻害薬（ACE阻害薬/ARB、MR拮抗薬）、β遮断薬、アンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（ARNI）、SGLT2阻害薬、ベルイシグアト、イバブラジン2）症状改善のための治療利尿薬、利水剤（五苓散、木防已湯、牛車腎気丸など）その他、併存疾患（高血圧、冠動脈疾患、心房細動など）に対する治療やリスクファクター管理なども重要であるが、今回は上記の2つについて詳しく解説していく。1. RAAS阻害薬（ACE阻害薬/ARB、MR拮抗薬）1）ACE阻害薬、ARB（ACE阻害薬≧ARB）【適応】ACE阻害薬のHFrEF患者に対する生命予後および心血管イベント改善効果は、1980年代後半に報告されたCONSENSUSをはじめ、SOLVDなどの大規模臨床試験の結果により、証明されている5,6）。無症候性のHFrEF患者に対しても心不全入院を抑制し、生命予後改善効果があることが証明されており7）、症状の有無に関わらず、すべてのHFrEF患者に投与されるべき薬剤である。ARBについては、ACE阻害薬に対する優位性はない8–11）。ブラジキニンを増加させないため、空咳がなく、ACE阻害薬に忍容性のない症例では、プラセボに対して予後改善効果があることが報告されており12）、そのような症例には適応となる。【目標用量】ATLAS試験で高用量のACE阻害薬の方が低用量より心不全再入院を有意に減らすということが報告され（死亡率は改善しない）13）、ARBについても、HEAAL試験で同様のことが示された14）。では、腎機能障害などの副作用で最大用量にしたくてもできない症例の予後は、最大用量にできた群と比較してどうなのか。高齢化が進み続けている実臨床ではそのような状況に遭遇することが多い。ACE阻害薬についてはそれに対する答えを示した論文があり、その2群間において、死亡率に有意差は認めず、心不全再入院等も有意差を認めなかった15）。つまり、最大”許容”用量を投与すれば、その用量に関係なく心血管イベントに差はないということである。【注意点】ACE阻害薬には腎排泄性のものが多く、慢性腎臓病患者では注意が必要である。ACE阻害薬/ARB投与開始後のクレアチニン値の上昇率が大きければ大きいほど、段階的に末期腎不全・心筋梗塞・心不全といった心腎イベントや死亡のリスクが増加する傾向が認められるという報告もあり、腎機能を意識してフォローすることが重要である16）。なお、ACE阻害薬とARBの併用については、心不全入院抑制効果を報告した研究もあるが9,17）、生存率を改善することなく、腎機能障害などを増加させることが報告されており11,18）、お勧めしない。2）MR拮抗薬（スピロノラクトン、エプレレノン）【適応】スピロノラクトンは、RALES試験にて重症心不全に対する予後改善効果（死亡・心不全入院減少）が示された19）。エプレレノンは、心筋梗塞後の重症心不全に対する予後改善効果が示され20）、またACE阻害薬/ARBとβ遮断薬が85％以上に投与されている比較的軽症の慢性心不全に対しても予後改善効果が認められた21）。以上より、ACE阻害薬/ARBとβ遮断薬を最大許容用量投与するも心不全症状が残るすべてのHFrEF患者に対して投与が推奨されている。【目標用量】上記の結果より、スピロノラクトンは50mg、エプレレノンも50mgが目標用量とされているが、用量依存的な効果があるかについては証明されていない。なお、EMPHASIS-HF試験のプロトコールに、具体的なエプレレノンの投与方法が記載されているので、参照されたい21）。【注意点】高カリウム血症には最大限の注意が必要であり、RALES試験の結果発表後、スピロノラクトンの処方率が急激に増加し、高カリウム血症による合併症および死亡も増加したという報告もあるくらいである22）。血清K値と腎機能は定期的に確認すべきである。ただ近年新たな高カリウム血症改善薬（ジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム水和物）が発売されたこともあり、過度に高カリウム血症を恐れる必要はなく、できる限り予後改善薬を継続する姿勢が重要と考えられる。またRALES試験でスピロノラクトンは女性化乳房あるいは乳房痛が10％の男性に認められ19）、実臨床でも経験されている先生は多いかと思う。その場合は、エプレレノンへ変更するとよい（鉱質コルチコイド受容体に選択性が高いのでそのような副作用はない）。2. β遮断薬（カルベジロール、ビソプロロール）【適応】β遮断薬はWaagsteinらが1975年に著効例７例を報告して以来（その時は誰も信用しなかった）、20年の時を経て、U.S. Carvedilol、MERIT−HF、CIBIS II、COPERNICUSなどの大規模臨床試験の結果が次々と報告され、30～40％の死亡リスク減少率を示し、重症度や症状の有無によらずすべての慢性心不全での有効性が確立された薬剤である23–26）。日本で処方できるエビデンスのある薬剤は、カルベジロールとビソプロロールだけである。カルベジロールとビソプロロールを比較した研究もあるが、死亡率に有意差は認めなかった27）。なお、慢性心不全治療時のACE阻害薬とβ遮断薬どちらの先行投与でも差はないとされている28）。【目標用量】用量依存的に予後改善効果があると考えられており、日本人ではカルベジロールであれば20mg29）、ビソプロロールであれば5mgが目標用量とされているが、海外ではカルベジロールであれば、1mg/kgまで増量することが推奨されている。【注意点】うっ血が十分に解除されていない状況で通常量を投与すると心不全の状態がかえって悪化することがあるため、少量から開始すべきである。そして、心不全の増悪や徐脈の出現等に注意しつつ、1～2週間ごとに漸増していく。心不全が悪化すれば、まずは利尿薬で対応する。反応乏しければβ遮断薬を減量し、状態を立て直す。また徐脈などの副作用を認めても、中止するのではなく、少量でも可能な限り投与を継続することが重要である。3. 利尿薬（ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬、トルバプタン）、利水剤（五苓散など）【適応】心不全で最も多い症状は臓器うっ血によるものであり、浮腫・呼吸困難などのうっ血症状がある患者が利尿薬投与の適応である。ただ、ループ利尿薬は交感神経やRAS系の活性化を起こすことが分かっており、できる限りループ利尿薬を減らした状態でいかにうっ血コントロールをできるかが重要である。そのような状況で、新たなうっ血改善薬として開発されたのがトルバプタンであり、また近年利水剤と呼ばれる漢方薬（五苓散、木防已湯、牛車腎気丸など）もループ利尿薬を減らすための選択肢の1つとして着目されており、心不全への五苓散のうっ血管理に対する有効性を検証する大規模RCTであるGOREISAN-HF試験も現在進行中である。この利水剤については、また別の回で詳しく説明する。【注意点】あくまで予後改善薬を投与した上で使用することが原則。低カリウム血症、低マグネシウム血症、腎機能増悪、脱水には注意が必要である。新規治療薬の位置付け上記の従来治療薬に加えて、近年新たに保険適応となったHFrEF治療薬として、アンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor：ARNI）、SGLT2阻害薬（ダバグリフロジン、エンパグリフロジン）、ベルイシグアト、イバブラジンがある。上記で示した薬物療法をHFrEF基本治療薬とするが、効果が不十分な場合にはACE阻害薬/ARBをARNIへ切り替える。さらに、心不全悪化および心血管死のリスク軽減を考慮してSGLT2阻害薬を投与する。第1回でも記載した通り、これら4剤を診断後できるだけ早期から忍容性が得られる範囲でしっかり投与する重要性が叫ばれている。服薬アドヒアランスへの介入は極めて重要！最後に、施設全体のガイドライン遵守率を改めて意識する重要性を強調しておきたい。実際、ガイドライン遵守率が患者の予後と関連していることが指摘されている28）。そして何より、処方しても患者がしっかり内服できていないと意味がない。つまり、内服アドヒアランスが良好に維持されるよう、医療従事者がしっかり説明し（この薬がなぜ必要かなど）、サポートをすることが極めて重要である。このような多職種が介入する心不全の疾病管理プログラムは欧米のガイドラインでもクラスIに位置づけられており、ぜひ皆様には、このGDMTに関する知識をまわりの看護師などに還元し、チーム医療という形でそれが患者へしっかりフィードバックされることを切に願う。1）Jencks SF, et al. N Engl J Med.2009;360:1418-1428.2）Setoguchi S, et al. Am Heart J.2007;154:260-266. 3）Stewart S, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2010;3:573-580.4）McDonagh TA, et al.Eur Heart J. 2022;24:4-131.5）CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987;316:1429-1435.6）SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293-302.7）SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1992;327:685-691.8）Pitt B, et al.Lancet.2000;355:1582-1587.9）Cohn JN, et al.N Engl J Med.2001;345:1667-1675.10）Dickstein K, et al. Lancet.2002;360:752-760.11）Pfeffer MA, et al.N Engl J Med. 2003;349:1893-1906.12）Granger CB, et al. Lancet.2003;362:772-776.13）Packer M, et al.Circulation.1999;100:2312-2318.14）Konstam MA, et al. Lancet.2009;374:1840-1848.15）Lam PH, et al.Eur J Heart Fail.. 2018;20:359-369.16）Schmidt M, et al. BMJ.2017;356:j791.17）McMurray JJ, et al.Lancet.2003;362:767-771.18）ONTARGET Investigators. N Engl J Med.2008;358:1547-1559.19）Pitt B, et al. N Engl J Med.1999;341:709-717.20）Pitt B, et al. N Engl J Med.2003;348:1309-1321.21）Zannad F, et al. N Engl J Med.2011;364:11-21.22）Juurlink DN, et al. N Engl J Med.2004;351:543-551.23）Packer M, et al.N Engl J Med.1996;334:1349-1355.24）MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;353:2001-2007.25）Dargie HJ, et al. Lancet.1999;353:9-13.26）Packer M, et al.N Engl J Med.2001;344:1651-1658.27）Düngen HD, et al.Eur J Heart Fail.2011;13:670-680.28）Fonarow GC, et al.Circulation.2011;123:1601-10.29）日本循環器学会 / 日本心不全学会合同ガイドライン「急性･慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）」

　第18回日本血管腫血管奇形学会学術集会（2022年9月16～17日）において、「血管腫・血管奇形・リンパ管奇形診療ガイドライン改訂について」（科研製薬共催）と題したセミナーが開催され、秋田班ガイドライン改訂統括委員長を務める新潟大学大学院小児外科学分野の木下 義晶氏が解説した。　今回のガイドラインは、第1版である「血管腫・血管奇形診療ガイドライン2013」、第2版である「血管腫・血管奇形・リンパ管奇形診療ガイドライン2017」に次いだ第3版となり、名称は「血管腫・脈管奇形・血管奇形・リンパ管奇形・リンパ管腫症診療ガイドライン2022」となる見込みという。本ガイドラインの作成は2020年から開始され、Minds診療ガイドライン作成マニュアル2017に則して作成されている。　第2版では33個のクリニカルクエスチョン（CQ）が採用されていたが、本ガイドラインでは内容が拡充され38個のCQが採用される。そのうち、第2版から継続されたCQが20個、改訂されたCQが6個、第2版以前にはなく新たに設定されたCQが12個となる。約3分の1が新しいCQであり、とくに形成外科医により設定されたCQが多く増える見込みとなる。新しいCQの中には、リンパ管奇形に対する漢方薬の有効性に関する内容や乳児血管腫に対するプロプラノロールの使用時期に関する内容などが含まれる予定となる。また、前版からの大きな違いとして、一般向けのサマリーが各CQの解説文に追加され、患者にとってもわかりやすい言葉で記載され理解を促すことができるという。　現在はパブリックコメントの募集、ガイドラインの英文化を進めており、2022年中に公開が予定されている。

　2000～19年に行われた固形がんに関する第I相臨床試験の奏効率は、治療関連の死亡率を増大することなく2倍近くになっていることが判明した。一方で、同期間の奏効率の改善は、がんの種類、治療薬、試験デザインなどさまざまな要因によるばらつきも認められたという。米国・国立がん研究所（NCI）のDai Chihara氏らが、がん治療評価研究プログラム（Cancer Therapy Evaluation Program：CTEP）の患者データを分析し明らかにした。Lancet誌2022年8月13日号掲載の報告。治療関連死、Grade3-4毒性、奏効率を評価　研究グループは、2000年1月1日～2019年5月31日に行われたNCIが資金を提供した研究者主導の固形がんに関する第I相臨床試験のCTEPから患者データを集めて分析した。治療関連死（「おそらく」・「十中八九」・「明確に」治療に起因するGrade5の毒性による）、治療中の全死亡（がん種にかかわらずプロトコール治療中の死亡）、Grade3-4の毒性、全奏効の程度（完全奏効および部分奏効）、対象期間中（2000～05年、2006～12年、2013～19年）の完全奏効率、および経時的傾向を評価した。　また、がんの種類別、治療薬別奏効率や、がん種別奏効の経時的傾向についても分析した。　患者のベースライン特性（年齢、性別、全身状態、BMI、アルブミン濃度、ヘモグロビン濃度）および試験登録期間、治療薬、試験デザインと全奏効率との単変量解析を、修正ポアソン回帰モデルに基づくリスク比を用いて評価した。全期間全奏効率は約12％、完全奏効率は約3％　被験者総数1万3,847例、試験薬数261、465件のプロトコールについて解析を行った。そのうち、単剤療法は144件（31％）で併用療法は321件（69％）だった。　全体の治療関連死亡率は、全期間で0.7％（95％信頼区間[CI]：0.5～0.8）だった。治療関連死亡リスクに、全期間で変化はなかった（p＝0.52）。試験期間中の治療中の全死亡リスクは、8.0％（95％CI：7.6～8.5）だった。　最も多く認められたGrade3-4有害イベントは血液学的なもので、1万3,847例のうち、Grade3-4の好中球減少症2,336例（16.9％）、リンパ球減少症1,230例（8.9％）、貧血894例（6.5％）、血小板減少症979例（7.1％）が、それぞれ報告された。　全試験の全奏効率は、全期間で12.2％（95％CI：11.5～12.8、1,133/9,325例）、完全奏効率は2.7％（2.4～3.0、249/9,325例）だった。全奏効率は2000～05年の9.6％（95％CI：8.7～10.6）から2013～19年の18.0％（15.7～20.5）に、完全奏効率は同じく2.5％（2.0～3.0）から4.3％（3.2～5.7）にそれぞれ上昇した。　全奏効率は、単剤療法が3.5％（95％CI：2.8～4.2）に対し併用療法が15.8％（15.0～16.8）と高率だった。　試験薬のクラス別全奏効率は、疾患により異なった。また、抗血管新生薬は、膀胱がん、大腸がん、腎臓がん、卵巣がんで高い全奏効率と関連していた。DNA修復阻害薬は、卵巣がん、膵臓がんで高い全奏効率と関連していた。　全奏効率の経時的傾向も疾患により大きく異なり、膀胱がん、乳がん、腎臓がん、皮膚がんは著しく改善したが、膵臓がんと大腸がんでは全奏効率は低いまま変わらなかった。　これらの結果を踏まえて著者は、「第I相臨床試験への参加について、試験前に患者に情報を提供したうえで意思決定を求めることが非常に重要だ」と述べながら、「今回の試験結果は、固形がんの最新の第I相臨床試験の有望なアウトカムをアップデートするものである」とコメントしている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の第7波が懸念される中で新規の陽性患者だけでなく、COVID-19の後遺症の報告も医療機関で上がっている。厚生労働省は、2021年12月に「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き 別冊 罹患後症状のマネジメント（暫定版）」を作成し、全国の医療機関に診療の内容を示したところである。　今回、東京都は、3月24日に開催された東京都新型コロナウイルス感染症モニタリング会議で「都立・公社病院の外来を受診した後遺症患者の症例分析」を発表した。これは、都の感染症に関する政策立案、危機管理、調査・分析などの感染症対策を行う東京感染症対策センター（東京iCDC）が取りまとめたもの。　分析の結果、症状では「倦怠感」「息切れ」「頭痛」などの症状が多く、出現時期も2週間未満での発症が多かった。　東京都では、HP上で後遺症の症状、体験談、相談窓口などを紹介する「新型コロナウイルス感染症 後遺症リーフレット」を作成・公開し、後遺症診療の啓発につとめている。調査の概要・対象：都立・公社病院のコロナ後遺症相談窓口から自院の外来受診につながった症例など、都立・公社病院の外来を受診した後遺症が疑われる患者の症例・期間：令和3年5月10日～令和4年1月28日に受診した症例・症例数：230例　年齢：50代、40代、30代の順　性別：男（60％）、女（40％）　重症度：軽症（54％）、不明（28％）、中等症I（8％）の順COVID-19後遺症の主訴の多くが倦怠感、息切れ、頭痛の3つ　次に調査結果の概要を示す。【1.後遺症の症状】・全症状（複数回答）倦怠感（93人）、息切れ（44人）、頭痛（38人）の順で多く、その他が128人・主症状（単一回答）倦怠感（52人）、息切れ（25人）、頭痛（23人）の順で多く、その他が49人・後遺症の症状の数（症例データ）1つ（35％）、2つ（27％）、3つ（27％）の順・訴える症状の数（相談窓口データ）2つ（34％）、1つ（30％）、3つ（19％）の順　症状は上位3つの主訴が多いが、「その他」も多く、多岐にわたる症状が多い。また、全体の65％が2つ以上の症状を訴えていたことが判明した。【2.後遺症の出現時期と改善状況】・後遺症の出現時期［発症からの期間］（n=213）2週間未満（116人）、2週間以上1ヵ月未満（46人）、1ヵ月以上3ヵ月未満（40人）の順・直近受診日における改善状況（n=125）改善（68人）、症状継続（54人）、他院紹介（3人）の順　全体の約54％がCOVID-19発症から2週間未満であり、症状が継続していた。また、改善状況では全体の54％が直近受診日において改善していた。【3.治療・検査】　後遺症の治療法は確立されていないが、都立・公社病院では、症状に応じた検査・薬の処方など、対症療法を行っている。（1）倦怠感（n=52）・検査：血液検査（33人）、胸部X線（17人）、脳・頭部MRI（14人）など・治療：漢方薬（23人）、抗うつ薬（5人）、解熱鎮痛薬（4人）など（2）息切れ（n=25）・検査：胸部X線（20人）、血液検査（14人）、心電図（8人）など・治療：漢方薬（4人）、解熱鎮痛薬（4人）、咳止め薬（4人）など（3）頭痛（n=23）・検査：血液検査（16人）、脳・頭部MRI（9人）、心電図、胸部X線（ともに7人）など・治療：解熱鎮痛薬（9人）、漢方薬（4人）など　改善時期では、倦怠感が発症から1～3ヵ月、3～6ヵ月がほぼ同じ割合で多く、息切れは1～3ヵ月、頭痛は3～6ヵ月の回答が多かった。　東京iCDCは、以上の結果から「時間の経過とともに改善がみられる事例がある一方で、コロナ罹患時よりも重い症状となる事例、症状が長期に遷延し、仕事などを休まざるをえない事例もみられた。コロナ発症時から1～2ヵ月以上症状が継続するなど、後遺症が疑われる場合は、無理な活動は避け、かかりつけの医療機関や相談窓口などへ相談をしてほしい」と結んでいる。

18都道府県に出ていた「まん延防止等充填措置」がやっと解除こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。3月21日、18都道府県に出ていた「まん延防止等充填措置」が解除されました。全面解除は実に約2ヵ月半ぶりです。ただ、これからの時期、お花見、春休み、新学期、新年度などで宴会や移動が活発化します。「第7波」に備えた体制は怠りなく進めておく必要がありそうです。ところで、先週のこのコラムで、「鈴木 誠也選手はサンディエゴ・パドレス、菊池 雄星投手はトロント・ブルージェイズと合意したとの報道もありました」と書きましたが、鈴木選手の情報は一部スポーツ紙の勇み足による“誤報”でした。その後、鈴木選手は歴史あるシカゴ・カブスと合意、契約しました。契約金は5年総額8,500万ドル（約101億3,000万円）と伝えられており、日本人野手の渡米時の契約としては、4年総額4,800万ドルの福留 孝介（当時、カブス）を上回る史上最高額とのことです。カブスと言えば「ヤギの呪い（Curse of the Billy Goat）」で有名なチームです。鈴木選手が何らかの呪いに襲われることなく、大活躍することを願っています（「ヤギの呪い」自体は2016年のワールドシリーズ優勝で解けたと言われていますが…）。さて、今回も前回に引き続き、少し趣向を変え、最近私や知人が体験した“アカン”医療機関について、書いてみたいと思います。【その3】オンライン診療ゆえの“マイルド”処方に困った友人新型コロナウイルス感染症のオミクロン株に感染した友人の話です。症状は軽快し、PCR検査も陰性となって療養解除となったのですが、数週間経ってもひどい咳がなかなか止みません。とくに夜間がひどく、「これは『いつもの処方』が必要だ」と感じた彼は、時節柄、外来診療ではなく近所のクリニックでオンライン診療を受けることにしました。「いつもの処方」とはステロイド内服薬の服用です。これまでも風邪などで気管支がひどくやられると、炎症が治まらずひどい咳が遷延することがたびたびありました。そんなときだけ、知り合いの呼吸器内科医に頼んで、ステロイド（プレドニゾロンなど）を頓服で処方してもらっていたのです。ただ、その呼吸器内科医は最近、遠方の病院に異動してしまったため、今回は渋々、呼吸器内科も標榜し、オンライン診療にも対応している近所のクリニックをネットで見つけ、受診することにしたわけです。ステロイド内服薬を出せない、出さないオンライン診療医LINEを用いてのオンライン診療は、初めての体験でとても緊張したそうです。これまでの咳治療の経験も詳しく説明し、「スパッ」と咳が止まるステロイド内服薬の処方を頼んでみたのですが、願いは叶えられなかったそうです。「結局、吸入薬のサルタノールインヘラーとツムラ麦門冬湯エキス顆粒が出されただけだった。粘ってみたんだけど…」と友人。サルタノールインヘラーは、β2アドレナリン受容体刺激剤です。ステロイドも入っている吸入薬（ブデホルなど）もあるはずなのに、それも避け、漢方を気休めに上乗せするというのは、幾多のしつこい咳と戦ってきた彼にとっては、効き目があまり期待できない“マイルド”過ぎる処方でした。「オンラインで初診だと、マイルドで安全な処方をしたくなるのはわかるが、患者側の意見もきちんと聞いて欲しい。これで咳にまだ数週間悩まされると思うとウンザリだ。結局、次は外来に来てくれと言われたし…」と、オンライン診療に不満たらたらの友人でした。処方箋が届いたのは診療から5日後実はこの話、これだけで終わりませんでした。水曜日にオンライン診療を受診し、「処方箋は郵送します」と言われたのですが、2日後の金曜になっても処方箋が届かなかったのです。金曜夕刻に診療所に電話すると、夜8時過ぎに、クリニックの事務職員が薬（おそらく院内調剤）を持って自宅にやって来たそうです。「処方箋はちゃんと郵送したのですが」と弁明する職員でしたが、現物が届いたのは翌週月曜でした。これは全く“アカン”ですね。最終的に彼は、最初の処方では全く軽快しませんでした。翌週末に外来を訪れ、今度はステロイドも入ったブデホルを入手することができ、その後徐々に快方に向かったそうです。新しいタイプの“粗診粗療”が増えるのではオンライン診療については、処方箋のやり取りと、薬剤のデリバリーが障害になることがある、とも聞きます。クリニックから薬局にファクスやメールで処方箋を送るにしても、その薬局が患者の近所にあるか、宅配を行っていなければなりません。また、そうしたオンライン診療の処方箋に対応できる“かかりつけ”薬局を持っている人もまだ多くはありません。診療から薬剤入手までのインターバルの解消は、オンライン診療普及に向けた大きな課題の一つでしょう。オンライン診療については、「第96回　2022年診療報酬改定の内容決まる（前編）オンライン診療初診から恒久化、リフィル処方導入に日医が苦々しいコメント」でも詳しく書きました。こうした新しい動きに対し、日本医師会の今村 聡副会長は3月2日の定例会見で、自由診療下でオンライン診療を活用し、GLP-1受容体作動薬のダイエット目的での不適切処方が横行している状況について問題提起をしました。今村氏は、「本来の治療に用いる医薬品が不適切に流通して健康な方が使用してしまうというような状況は、国民の健康を守るという日本医師会の立場としては看過できない」と話したとのことです。オンライン診療のこうした“悪用”は確かに問題ですが、私自身は、逆に友人が経験したような、対面でないために慎重になり、治療効果が低い、“マイルド”過ぎる薬剤を処方してしまうという、新しいタイプの“粗診粗療”が増えることを危惧しています。ステロイドと同様、抗菌薬も初診からの投与を嫌う医師が多い印象があります。診断が適切なら問題はないのですが、結局、2回目からはリアルの対面受診を余儀なくされ、本来服用が必要な薬にたどり着くまでに通院回数が増えるとしたら、オンライン診療のメリットはほぼないに等しいと思うのですが、皆さんどうでしょう。次回も、引き続き“アカン”医療機関を紹介します（この項続く）。

第12回　腹痛患者、波があれば“管”を疑おう！―Key Point―肋間神経の前皮枝が腹直筋を貫く部位で絞扼されることがある前皮神経絞扼症候群は慢性腹痛のかなり多い原因と考えられているリドカインの局所注射で劇的に痛みが改善する症例：72歳 女性主訴）増悪する左下腹部痛現病歴）5ヵ月前に頻尿となり、近くの診療所で膀胱炎と診断、抗菌薬を処方された。膀胱炎の症状は良くなったが、しばらくして尿道の先端にツーンとする痛みが出現した。左下腹部の異常知覚もある。その後、徐々に左下腹部に耐え難い痛みが出現した。総合病院の泌尿器科と婦人科の診察では異常なしと言われた。食欲あり。体重変化なし。排便は規則的。帯下はない。既往歴）虫垂炎（20歳）、左卵管筋腫摘出術（33歳）薬剤歴）漢方［猪苓湯］、アセトアミノフェン生活歴）飲酒：なし　喫煙：なし身体所見）体温35.9℃、血圧197/116mmHg、心拍数96回/分、呼吸回数18回/分、意識清明腹部：恥骨左上方（腹直筋外縁）にピンポイントで圧痛あり。カーネット徴候陽性。tapping painなし。圧痛点周囲の皮膚3×3cmの領域に異常知覚あり。この部位をつまむと対側と異なり強く痛みを感じる直腸診：活動性出血なし、黒色便なし、骨盤内腹膜に圧痛なし経過）症状と身体所見から前皮神経絞扼症候群：ACNES（anterior cutaneous nerve entrapment syndrome）を疑った1）疼痛部位に1%リドカイン10mLを皮下注射した注射の5分後から左下腹部痛は3/10に減少した。腹痛が悪化しため、2ヵ月後に追加の注射を行い、その後は軽快している◆上記の患者背景を『痛みのOPQRST』に当てはめてみると…Onset（発症様式）突然痛くなるPalliative/Provocative factor（寛解/増悪因子）前かがみ、足を組む、下肢を伸ばす時、左側臥位で痛みがひどくなる。歩きまわると痛みがまぎれる。楽になる姿勢はないQuality（症状の性質）焼けるような痛み。痛みがゼロになることはない。疼痛のある所に何かが張りついているような異常感覚ありRegion（部位）いつも左下腹部が痛む。尿道のほうに放散するような感じがするSeverity（強さ）死にたくなるくらいズキンという激しい痛みTime course（時間的経過）5ヵ月前から痛みはあるが、最近3ヵ月間はとくにひどい。痛みは毎日数回襲ってくる。持続時間は1～10分くらい。余波のような軽い痛みは一日中ある◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！急性腹症は年齢により疾患頻度が異なる。50歳以下なら虫垂炎、50歳以上ならば腸閉塞、胆嚢炎/胆管炎、虫垂炎を第一に考える 虫垂炎と鑑別が必要な疾患は、カンピロバクター感染症と憩室炎である前皮神経絞扼症候群は慢性腹痛の原因として多い【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】間欠痛か持続痛か腹痛に波があるかどうかを確認する。波がある腹痛は管（くだ）の痛みである。消化管や尿管由来の痛みであり、内臓痛とも呼ばれる内臓痛では、どこの部位に問題があるのかはっきり自覚できない尿管結石の痛みは非常に激しい。痛みが楽になった時も7/10程度の痛みは持続する。患者はベッドで七転八倒する。尿管に詰まった石が落ちると、痛みは嘘のようになくなる持続的に痛む場合には膜（まく）の痛みである。体性痛と呼ばれる。腹膜炎の痛みである痛みは限局し、振動によって痛みが響くことが特徴である。患者は腹部に振動を与えないようにそろりと歩き、寝返りをうたないようにじっとベッドに横たわっている胆嚢炎では胆嚢周囲に限局性の腹膜炎が起こるため、ピークに達した痛みは持続する（表1）内臓痛と体性痛（図）疝痛パターン2）画像を拡大する【STEP3-1】痛みの原因となっている層を明らかにする●皮膚ピリピリする、皮疹は数日後に出現することもある●筋骨格/皮神経体動時に痛みがひどくなる、カーネット徴候＊が陽性である＊カーネット徴候（Carnett’s sign）では、両手を胸の前で組み、臍を見るように頭部を前屈させ腹筋を緊張させる。この状態で疼痛部位を押し、痛みの軽減がなければ陽性●腹膜筋性防御あり。tapping painあり●内臓交感神経の緊張から嘔気、嘔吐、冷汗、徐脈を引き起こす【STEP3-2】虫垂炎の可能性を考える手術が必要な急性腹症の場合、50歳以下では虫垂炎が20％と最も頻度が高い。50歳以上では胆嚢炎/胆管炎、腸閉塞、虫垂炎が多い3）急性虫垂炎の典型的な症状経過は、（1）心窩部または臍周囲の痛み［間欠痛］（2）嘔気/嘔吐または食欲低下（3）右下腹部へ痛みが移動［持続痛］（4）振動で右下腹部が響く（5）発熱、が一般的である「アッペもどき」と呼ばれるカンピロバクター感染症では、腸間膜リンパ節炎を起こすので右下腹部痛となることがある。頻度の高い食中毒であるカンピロバクター感染症では、初期から発熱、頭痛、関節痛、筋肉痛を起こす点が虫垂炎の典型的な症状とは異なる。急性憩室炎は右下腹部に痛みがあることが多く虫垂炎と紛らわしいが、虫垂炎が3日くらいで状態がかなり悪くなるのに対し、憩室炎では1週間以上状態は安定し食欲もあることが多い（表2）4）画像を拡大する＜参考文献・資料＞1）Waldman SD, et al. Atlas of Uncommon Pain Syndromes 3rd edition. Saunders. 2013.2）Silen W, et al. Cope's Early Diagnosis of the Acute Abdomen 22nd edition. OXFORD UNIVERSITY PRESS, INC. 2010.3）de Dombal FT, et al. J Clin Gastroenterol. 1994;19:331-335.4）窪田忠夫. ブラッシュアップ急性腹症. 中外医学社. 2014. p19.

　多くの高齢者では、睡眠障害の治療のため、ベンゾジアゼピンや睡眠薬が使用されている。フランス・リール大学のMorgane Masse氏らは、睡眠薬の中止を検討するため、高齢者の就寝時の習慣や睡眠パターンを調査し、使用している睡眠薬の特定を試みた。Healthcare（Basel）誌2022年1月13日号の報告。　患者の就寝時の習慣、睡眠パターン、睡眠薬の使用を評価するため、専門家グループによる構造化面接ガイドを作成した。睡眠障害の訴えがあり、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン誘導体（Z薬）、抗ヒスタミン薬、メラトニンのいずれかまたは複数を使用している65歳以上の高齢者を対象に、地域薬局でインターンシップ中の6年生薬学生103人により、それぞれ10回のインタビューを実施した。2016年1月4日～6月30日の期間にプロスペクティブ観察研究を実施した。　主な結果は以下のとおり。・インタビューの回数は960回（男性：330回、女性：630回、平均±標準偏差：75.1±8.8）であった。・最も使用されていた薬剤は、Z薬のゾルピデム（465例、48％）とゾピクロン（259例、27％）であった。・睡眠薬の使用経験があった患者は、768例（80％）と多数であった。・使用期間の中央値（四分位範囲）は120（48～180）ヵ月であった。・睡眠習慣が不良な患者は約75％（696例）、複数の睡眠習慣不良が確認された患者は41％以上（374例）であった。・患者の77％（742例）は、夜中に起きたと報告していて、その内64％（481例）は、夜間頻尿によるものであった。・患者の35％（330例）は、睡眠薬中止に前向きであり、その内29％（96例）は、薬剤師からかかりつけ医に連絡し中止についての相談を望んでいた。　著者らは「フランスにおいては、薬学生や監督する地域薬剤師から患者の睡眠パターンに関する簡単なアンケートを行うことで、睡眠障害に関連する問題を抽出することが可能であった。かかりつけ医とともに、地域の薬剤師は、患者と睡眠薬の使用について話し合うことが推奨される」としている。

処方まる見えゼミナール（眞弓ゼミ）吸入配合剤に併用された漢方講師：眞弓　久則氏 ／ 眞弓循環器科クリニック院長動画解説若い女性に柴胡清肝湯が処方されました。併用薬はステロイド・β刺激配合吸入薬とアジスロマイシン。なぜ、この患者にこの薬なのか、眞弓先生こだわりの漢方薬の選択について語ります。

　近年では「漢方薬」は身近なものとなり、街のドラッグストアやかかりつけ薬局などさまざまな場所で購入できるようになった。これら「漢方薬」について、一般市民が抱くイメージや利用実態を知ることを目的に、株式会社アイスタットは1月6日にアンケート調査を行った。アンケート調査は、セルフ型アンケートツール“Freeasy” を運営するアイブリッジ株式会社の全国の会員30～79歳の300人が対象。調査概要形式：WEBアンケート方式期日：2022年1月6日対象：セルフ型アンケートツール“Freeasy”の登録者300人（30～79歳）を対象アンケート調査の概要・漢方薬に興味ある人は49.3％、興味ない人は50.7％とほぼ同じ割合・医師から漢方薬を処方された場合、抵抗がないと回答した人は約6割・漢方薬は効き目があると思っている人は45％、半数を下回る・漢方薬を服用したことがある人は6割弱・漢方薬を服用したきっかけ第1位は「医師の処方」の46.4％・漢方薬のイメージの第1位は「即効性がなさそう」の34％・漢方薬を服用してみたい症状の第1位は「肩こり、腰痛」の23.3％・漢方薬を服用してみたくなるには「医師の積極的なすすめ」の39.7％が最多漢方薬の利用には医療者のすすめが必要　最初に「漢方薬について、興味や関心があるか」を聞いたところ、「やや興味がある」が39.3％で最も多く、「あまり興味がない」が30.0％、「全く興味がない」が20.7％の順だった。興味の有無別に分類すると、「興味がある」は49.3％、「興味がない」は50.7％で、ほぼ同じ割合だった。　「医師から漢方薬を処方された場合、抵抗があるか」を聞いたところ、「抵抗がない」が63.0％で最も多く、「どちらでもない」が26.7％、「抵抗がある」が10.3％と続いた。年代別では、「抵抗がない」と回答した人は70代で最も多く、「抵抗がある」を回答した人は30代と40代で最も多かった。　「漢方薬の効果（体質改善）についてどう思うか」を聞いたところ、「効き目がある」が45.0％で最も多く、「わからない」が35.3％、「効き目がない」が19.7％の順で続いた。「効き目がある」と回答している人が約4割台にとどまり、漢方にネガティブなイメージを抱かせる一因になっていると推測された。なお、年代別では、「（体質改善に）効き目がある」と回答したのは、30代・40代（49.4％）で1番多く、「効き目がない」との回答では、60代（25.9％）で1番多かった。　「漢方薬の服用状況について」を聞いたところ、「一度も服用したことがない」が44.7％で最も多く、「現在は服用していないが、過去に服用したことがある」が35.0％、「ときどき、服用している」が16.0％の順で続いた。服用状況の有無別の分類では、服用経験あり（55.3％）が服用経験なし（44.7％）を上回る結果だった。　「（漢方薬の服用経験がある回答者のみに［166名］）漢方薬を服用したきっかけ」を聞いたところ、「医師の処方」が46.4％で最も多く、「薬局ですすめられて」が17.5％、「店頭（ドラッグストア、漢方専門店）で見て」が17.5％の順で続いた。　「漢方薬にどのようなイメージがあるか」（複数回答）を聞いたところ、「即効性がなさそう」が34.0％で最も多く、「にがい、くさい、おいしくない」が32.0％、「自然素材」が31.3％の順で続いた。大きくマイナスイメージが先行している結果だった。　「今後、漢方薬を服用してみたい症状、もしくはすでに漢方薬を服用した症状はあるか」（複数回答）を聞いたところ、「肩こり、腰痛」が23.3％、「疲れやすい、だるい」と「ストレス、イライラ、不安」が15.7％と同順位で続いた。回答では慢性的な症状の改善を期待する回答が上位を占めた一方、「特になし」が38.3％と最も多く、漢方薬への期待が大きくない現状がうかがわれた。　最後に「漢方薬を服用してみたくなるためには」（複数回答）を聞いたところ、「医師の積極的なすすめ」が39.7％で最も多く、「特になし」が28.7％、「漢方薬の効果をわかりやすく」が25.7％の順で続いた。医師をはじめとする医療者のすすめやくわしい患者への説明が、今後漢方薬の活躍の場を広げる可能性を示す結果だった。

解説不定愁訴を訴えていた64歳男性が更年期障害と診断され、投与された加味逍遙散エキスがC事由（医学的理由による不適当）にて査定となりました。医師は査定事由に思い当たることがないとのことで、査定された理由を調べるために、当該医療機関が使用している加味逍遙散エキスの添付文書をみてみました。効能または効果の欄には、「体質虚弱な婦人で肩がこり、疲れやすく（中略）、時に便秘の傾向がある次の諸症」とあり、諸症の中に更年期障害も含まれていました。傷病名の適用はあると考えましたが、文の前段に「婦人」と表現されています。主に女性に対して使用される漢方薬であって、男性への投与は適用外として判断されたものであろうと推測しました。複数他社の添付文書を参照したところ、同じ加味逍遙散エキスでも男女の区別がない場合もあるなど効能および効果の差が確認できました。男女が異なっていても加味逍遙散エキスは複数社が販売しています。添付文書の証と事例の身体状況が特徴的に一致しており、診断病名も添付文書に表示されていたため、適用があるものと考え、著効があったことを加えて再審査請求をしましたが、原審通りでした。保険診療における医薬品の使用は、療養担当規則第19条に、厚生労働大臣の定める医薬品以外の原則使用禁止が定められています。この表現の中には、医薬品ごとに承認された効能・効果・用法・用量なども含まれます。「など」には、性差や年齢も含まれるとして、規則が厳格に適用されたものと考えられます。薬剤システムとレセプトシステムに、男性への投与時に注意が表示されるように設定変更をして査定対策としました。（※ 販売元社名は割愛しました）

1 疾患概要■ 定義発汗を促す環境（高温、多湿）においても発汗がみられないものを無汗症とよぶ。そして、「後天的に明確な原因なく発汗量が低下し、発汗異常以外の自律神経および神経学的異常を伴わない疾患」を特発性後天性全身性無汗症（acquired idiopathic generalized anhidrosis：AIGA）と定義する1）。■ 疫学2011年に国内の大学病院神経内科、皮膚科94施設を対象に行った調査では過去5年間のAIGA患者数は145例であった1）。男性が126例を占め、発症年齢は1～69歳まで幅広いものの、10～40歳代にかけて多くみられた。その後に報告された単施設で結果でもおおむね同様の傾向にある2-4）。また、症例報告のほとんどは本邦からの報告となっている。まれな疾患ではあるが、患者の生活環境によっては無汗に気付かれないこと、後述するようにコリン性蕁麻疹として治療されている例もあり、実際にはより多くの患者がいる可能性がある。しかし、最近ではAIGAの存在が徐々に認知されるようになってきたためか、受診・紹介患者は増えてきている印象もある。■ 病因全身無汗になる病態として次の3つがありうる。（1）交感神経の中の発汗神経の障害（Sudomotor neuropathy）（2）特発性純粋発汗不全（Idiopathic pure sudomotor failure：IPSF）（3）特発性汗腺不全（Sweat gland failure）しかし、臨床経験上（1）（3）はまれであり、またその証明も難しいことから、AIGAの多くが（2）に相当する。（2）の具体的機序としては汗腺分泌部とその周囲のマスト細胞上のアセチルコリン受容体の発現低下が推定されている5）。本病型（IPSF）には減汗性/無汗性コリン性蕁麻疹として主に皮膚科領域から報告されてきたものも含まれる。■ 症状激しい運動や暑熱環境にさらされると無汗による体温上昇のためにほてり感、顔面紅潮、めまい、悪心、動悸などの症状がみられ、容易に熱中症に陥る。手掌や足底、腋窩は障害されにくく、また、前額も発汗が保たれやすい傾向がある。四肢は無汗でも体幹は低汗にとどまっている例もみかける。患者の6～8割程度に発汗誘発時のコリン性蕁麻疹を伴う（IPSF）。明瞭な膨疹が出現せずピリピリとした痛痒さを訴えるだけのこともある。体幹・四肢の無汗のために代償性に生じた顔面の多汗が主訴となることがあり、問診に際して注意が必要となる。■ 予後長期予後に関する大規模な調査はないが生命予後は良い。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 鑑別のステップと検査無汗症の分類を図1に示す6）。先天性・遺伝性には無汗性/低汗性外胚葉形成不全症、先天性無痛無汗症、ファブリー病などがある。一方、後天性には種々の神経疾患、内分泌・代謝異常症、シェーグレン症候群、薬剤性などの要因による続発性のものがある。これらを除いた特発性とせざるをえない無汗症のうち、無汗部位が髄節性（分節性）でなくほぼ全身に及ぶものがAIGAとなる。診断基準を表6）に示す。図1　無汗症の分類画像を拡大する表　特発性後天性全身性無汗症（AIGA）の診断基準A明らかな原因なく後天性に非髄節性の広範な無汗/減汗（発汗低下）を呈するが、発汗以外の自律神経症候および神経学的症候を認めない。Bヨードデンプン反応を用いたミノール法などによる温熱発汗試験で黒色に変色しない領域もしくはサーモグラフィーによる高体温領域が全身の25％以上の範囲に無汗/減汗（発汗低下）がみられる。● 参考項目1.発汗誘発時に皮膚のピリピリする痛み・発疹（コリン性蕁麻疹）がしばしばみられる。2.発汗低下に左右差なく、腋窩の発汗ならびに手掌・足底の精神性発汗は保たれていることが多い。3.アトピー性皮膚炎はAIGA に合併することがあるので除外項目には含めない。4.病理組織学的所見：汗腺周囲のリンパ球浸潤、汗腺の委縮、汗孔に角栓なども認めることもある。5.アセチルコリン皮内テストもしくはQSARTで反応低下を認める。6.抗SS-A抗体陰性、抗SS-B抗体陰性、外分泌腺機能異常がないなどシェーグレン症候群は否定する。A＋BをもってAIGA と診断する。（中里良彦ほか. 特発性後天性全身性無汗症診療ガイドライン改訂版. 自律神経.2015;52:352-359.より引用）■ 検査1）温熱発汗試験簡易サウナ、電気毛布などを用いて加温により患者の体温を上昇させて発汗を促し、ミノール法などで発汗の有無を評価する（図2）。正常人では15 分程度の加温により全身に発汗点を認める。サーモグラフィーでは、発汗のない領域に一致して体温の上昇が認められる。無汗部の面積の評価に有用。図2　 AIGA患者でのミノール法所見画像を拡大する発汗反応（黒点部分）が低下している2）薬物性発汗試験（1）局所投与5％塩化アセチルコリン（オビソート：0.05～0.1mL）を皮内注射する。正常人では数秒後より立毛と発汗がみられ、5～15 分後までに注射部位を中心に発汗を認める。汗腺自体の発汗機能を評価できる。（2）定量的軸索反射性発汗試験（QSART：quantitative sudomotor axon reflex tests）アセチルコリンをイオントフォレーシスにより皮膚に導入し、軸索反射による発汗を定量する試験。AIGAでは、発汗が誘発されない。（3）皮膚生検AIGAのうち、特発性純粋発汗不全（IPSF）では光顕上、汗腺に顕著な形態異常を認めないが、汗腺周囲にリンパ球浸潤を認めるときがある。（4）血清総IgE値測定IPSF では血清総IgE値が高値の場合がある。（5）血清CEA値測定高値の症例でその値が発汗状態と相関することから、個々の症例における治療効果の指標になりうる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）ステロイド全身投与現存する治療法のうち最も効果が期待できる方法である。点滴パルス療法（メチルプレドニゾロン500～1000 mg/日、3日間連続投与）が用いられることが多い。後療法として30mg/日程度の経口投与を行う場合もある。また、経口内服療法（30～60mg/日）のみで開始して漸減する方法などもとられる。パルス療法の回数や後療法の適否・容量については一定の見解がない。反応がみられる例では、パルス療法直後から2週間程度までに効果が表れ、また、コリン性蕁麻疹や疼痛発作もみられなくなる。ステロイド治療によって寛解する例がある一方、部分寛解にとどまる例、症状が再燃する例、そして、ステロイドにまったく反応しない例がある。パルス療法はおおむね3回程度行われていることが多いが、まったく反応がえられない例では漫然と繰り返すよりも、他の治療法への切り替えまたは積極的に発汗トレーニングによる理学療法を取り入れる。2）抗ヒスタミン薬内服ヒスタミンがアセチルコリンによる発汗を抑制することから試みられる7）。ただし抗コリン作用のない好ヒスタミン薬を選択すること。効果が明瞭でない場合には通常量より増量してみることも必要。3）免疫抑制剤内服シクロスポリンの内服（2～5mg/kg/日）が効果を示すことが知られるが、報告症例数は少ない。4）その他の内服療法漢方薬である紫苓湯、葛根湯、または塩酸ピロカルピン（や塩酸セビメリン）などの投与も試みる価値がある。5）理学療法薬物療法に頼りがちであるが、発汗を刺激するための発汗トレーニングは補助療法として、また、再発予防として重要である。熱中症に陥らない範囲、また、コリン性蕁麻疹によるピリピリ感が苦痛にならない程度に、半身浴や徐々に運動負荷をかけるなど工夫する。5 主たる診療科皮膚科および神経内科。ただし、発汗異常を取り扱っている医療機関であることが必要。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　特発性後天性全身性無汗症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）中里良彦ほか. 特発性後天性全身性無汗症診療ガイドライン. 2013;50:67-74.2）柳下武士. 日本皮膚科学会雑誌. 2021;131:35-41.3）小野慧美ほか. 発汗学. 2016;23:23-25.4）中里良彦. 自律神経. 2018;55:86-90.5）Sawada Y, et al. J Invest Dermatol. 2010;130:2683-2686.6）中里良彦ほか. 特発性後天性全身性無汗症診療ガイドライン改訂版. 自律神経. 2015;52:352-359.7）Suma A, et al. Acta Derm Venereol. 2014;94:723-724.公開履歴初回2021年9月22日

　認知症がある方のサイコーシス（幻覚・妄想）は、本人や介護者にとっては過酷な状況である。　本研究は、海外ではパーキンソン病認知症によるサイコーシスに使われているpimavanserinを、アルツハイマー型、前頭側頭型、血管性の認知症によるサイコーシスにも広げる試みだ。この第III相試験で良好な結果が得られたので、将来われわれが手にする可能性も高いと思われる。　認知症がある方のサイコーシスに対する医学的な対応はここ数十年で大きく変貌した。かつては抗精神病薬が安易に処方されることが多かった。これらは、強弱はあるがドパミン遮断薬でもあるのだから、パーキンソン症状のリスクが大きく、誤嚥や転倒につながる。さらにレビー小体病やパーキンソン病認知症といった新たなカテゴリーが出現し、このカテゴリーでは当然ながらドパミン遮断薬は禁忌である。　現在では、抗精神病薬はなるべく使わずに、環境調整（たとえば日中は明るい所で活動してもらう）、非薬物療法（介護スタッフへのケア方法の提案）、心理社会的な解釈の可能性の探求（その幻覚妄想には意味があるのではないか、こうすればよいのではないか）などをまずは行う。それでも改善しない場合は漢方薬を使い（ただし粉の形状が嫌われる場合もある）、最後の手段でリスクベネフィットを熟慮したうえで関係者の総意で少量の抗精神病薬を開始する、効果が得られたらすぐに撤退する、というのが一般的であろう。　とはいえ、処方者はなかなか厳しい立場にいることも自覚せねばならない。進歩的な人々からは「高齢者に抗精神病薬を使うなんて非人道的だ」と言われる。一方で、家族介護者や施設介護者からは、「私たちの生活は破綻しています」という悲鳴と共に使用の希望を頂くことが多い。「すぐに使ってくれ、でなければ入院させてくれ」と言われることもあるし、期待に沿えないとおそらく他の医療機関で処方してくれるところを探し続けるということもあろう。また減薬を提案すると反発されることが多い。臨床とはそういうものだが、柔軟さと大局観が必要だ。　このpimavanserinの強みは、パーキンソン症状がほぼないことであろう。本研究では誤嚥や転倒はみられておらず、これまでの困難を大きく解消するだろう。　以上はあくまで臨床家の経験に基づく語りである。そして以下はそれを受けた研究者としての考察である。　もちろん処方データベース等を用いた疫学研究も重要であるが（私も疫学研究者の端くれである）、現実世界の変化はとても大きく複雑なので、臨床家の生の声が意外に本質に迫っていることもある。　臨床現場は、患者の急激な高齢化（いまや100歳も普通）、一人暮らしの人の急増、地域包括支援センターの支援技術の向上（出来上がったころに比べると雲泥の差だ、そもそも昔は認知症の人は病院だといって拒否していたところもあった）、介護スタッフの技術の向上（たとえば好き嫌いはあるだろうがユマニチュードのおかげで支配的なスタッフはだいぶ減った印象だ）、家族の意識の変化（かつては親の死や弱さを受け入れない人も多かったが、いまでは自然なこととわかってくださる人が増えた）など変わり続ける。おそらく未知の変数もあるだろう。そして正解もまた変わり続ける。かつて私は、ガイドラインや疫学研究が臨床を導く光だと思っていた。いまでもそうした気持ちはあるが、おそらくガイドラインや疫学研究は、現実には臨床を追いかけているに過ぎないのだろうと思っている。　最後におとなしくまとめると、両方大事であって、どちらかだけでは視野狭窄だということだ。

第2回　その胸やけ症状、本当に胸焼け？―Key Point―悪性腫瘍を疑う症状や所見（red flag sign）がないか確認機能性ディスペプシアの診断基準を満たすか検討ピロリ検査が陽性なら除菌。陰性ならプロトンポンプ阻害薬を処方する同僚医師から30代前半の女性の診察を頼まれました。食後の胃もたれと軽い嘔気が1年以上続いているようです。胃カメラでは異常がなく、ヘリコバクター・ピロリ菌感染症もありません。プロトンポンプ阻害薬（PPI）を処方しましたが、あまり効果がありません。「機能性ディスペプシア」と思われました。原因がわからないまま症状が続くことが、とても辛かったようです。2週間に一度、外来に来ていただき訴えに共感しながら傾聴するよう心がけました。この連載では、患者の訴える症状が危険性のある疾患を示唆するかどうかを一緒に考えていきます。◆今回おさえておくべき症状はコチラ！【悪性腫瘍を疑うred flag sign】予期せぬ体重減少、嚥下障害、吐気/嘔吐、黒色便、貧血、血小板増多、胃がんの家族歴、治療に反応しないディスペプシア。日本では胃がんの発生が多いので、症状がなくても1～2年に1度の胃カメラが薦められている。【STEP1】患者の症状に関する勘違いを修正しよう！患者が症状を勘違いしていること、よくありますよね。【STEP2】ディスペプシアを起こす原因を探る1)逆流性食道炎消化性潰瘍ヘリコバクター・ピロリ菌感染症胃がん胃不全麻痺セリアック病クローン病膵炎膵がん胆石心筋梗塞糖尿病副腎不全など原因がわからないものを機能性ディスペプシア（FD:functional dyspepsia）と呼ぶ薬剤内服歴を確認することが重要。とくにNSAIDs、アスピリン、鉄剤、抗菌薬、レボドパ、ピル、ビスフォスフォネート製剤はよくディスペプシアを起こす胃カメラで見つかる疾患の頻度1)＞70%は異常なし → 機能性ディスペプシア＜10%は消化性潰瘍＜1%が上部消化管悪性腫瘍【機能性ディスペプシア の診断基準　RomeIV】下記のいずれかの症状が6ヵ月以上前からあり、最近3ヵ月持続しているつらいと感じる食後のもたれ感つらいと感じる摂食早期の飽満感つらいと感じる心窩部痛つらいと感じる心窩部灼熱感かつ、症状を説明しうる器質的疾患はない。食後愁訴症候群(PDS：postprandial distress syndrome)と心窩部痛症候群 (EPS：epigastric pain syndrome)に分類される機能性ディスペプシアと過敏性腸症候群はよく合併する2)【STEP3】治療とその注意点をおさえる2)red flag signがなければ、胃カメラは行わずピロリ菌検査を行う。陽性だったら除菌する。陰性だったらPPI（プロトンポンプ阻害薬）を4～8週間投与する。無効なら少量の三環系抗うつ薬を考慮する日本人の60歳以上では、50%以上はヘリコバクター・ピロリに感染しているピロリ菌感染症は消化性潰瘍、胃がん、胃リンパ腫と関係がある。PPIの機能性ディスペプシアに対するNNT（number needed to treat、治療必要数)は133)であるPPIの副作用4)で最も多いのは下痢と頭痛。 PPIの種類を変えると下痢は良くなることがある。このほか、市中肺炎、急性の腸管感染症、Clostridium difficile感染症、急性間質性腎炎、顕微鏡的大腸炎、骨粗鬆症、ビタミンB12欠乏症を増加させるので注意。ビスフォスフォネート製剤はよくディスペプシアを起こすばかりか、食道潰瘍や胃潰瘍も起こすので要注意。もし、ビスフォスフォネート製剤を飲んでいるならば中止する禁煙やアルコールの減量を薦める消化管運動機能改善薬であるアコチアミドも臨床試験で有効性が示されている漢方では六君子湯や半夏厚朴湯が効果ありと言われている＜参考文献・資料＞1）Talley NL, et al. N Engl J Med.2015;373:1853-1863.2）Goldman L, et al. Goldman-Cecil Medicine. 2020;856-8573）Pinto-Sanchez MI, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Nov 21;11:CD011194.4）上田剛士著. 日常診療に潜む　クスリのリスク.医学書院.p93-99. 2017.日本消化器学会編.機能性消化管疾患診療ガイドライン.2014―機能性ディスペプシア（FD）