手足の先が冷えて困ります以下の症例で考えられる処方をお答えください。（経過の項の「？？？」にあてはまる漢方薬を考えてみましょう）【今回の症例】40代女性主訴冷え、頭痛既往38歳：左卵巣嚢胞摘出術、アレルギー性鼻炎病歴幼少時にはしもやけができていた。10 年くらい前から手足先の冷えを自覚するようになった。冬には手足先が冷えて夜になかなか寝つけない。また、しばしば頭痛があり、その度に鎮痛剤を飲んでいる。X年11月に当科を受診。現症身長155cm、体重60.5kg。体温36.9℃、血圧128/77mmHg、脈拍66回/分 整。心音・呼吸音ともに異常なく、両下肢浮腫なし・筋力低下なし、後脛骨動脈・足背動脈の触知良好。経過初診時「？？？」エキス3包 分3で治療を開始。（解答は本ページ下部をチェック！）3週間後足冷えは少しよくなった。6週間後寒くなったが夜間の足の冷えが少ない。頭痛の頻度も減った。問診・診察漢方医は以下に示す漢方診療のポイントに基づいて、今回の症例を以下のように考えます。【漢方診療のポイント】（1）病態は寒が主体（陰証）か、熱が主体（陽証）か？（冷えがあるか、温まると症状は改善するか、倦怠感は強いか、など）（2）虚実はどうか（症状の程度、脈・腹の力）（3）気血水の異常を考える（4）主症状や病名などのキーワードを手掛かりに絞り込む【問診】＜冷えの確認＞寒がりですか？ 暑がりですか？ 体のどの部分が冷えますか？寒がりです。手足の先が冷えます。それ以外に腰や背中などに冷えを感じることはないですか？そのあたりでは感じません。＜温冷刺激に対する反応を確認＞入浴で長くお湯に浸かるのが好きですか？ 冷房は好きですか？熱いお風呂に入るのが好きですが長くは入りません。冷房は好きでも嫌いでもありません。飲み物は温かい物と冷たい物のどちらを好みますか？いまは寒い時期なので温かい物を飲むことが多いです。＜ほかの随伴症状を確認＞ほかに困っている症状はありますか？しばしば頭痛があります。またときどき、腰痛で困ることもあります。倦怠感があったり、疲れやすかったりしませんか？毎日、忙しいですが基本的には元気なほうです。頭痛はどんなときに悪くなりますか？月経や天気と関係はありますか？下肢が冷えてくると頭が痛くなることが多い気がします。天気との関連はありませんが、月経前に頭痛が多いです。寒くなるとしもやけができたり、手指の色が変わったりしませんか？ 下肢がむくみますか？ 月経困難はありますか？子供のころはしもやけができていました。冬に冷たい水を触ると手指が白くなります。むくみはありません。月経時の痛みで鎮痛剤が必要です。【診察】顔色は正常で、四肢末端を触ると冷感があった。また、脈診では表在性に触れず、指を深く押し込んだところで触れる沈で、反発力の弱い脈（脈：沈、弱）、腹力は中等度より軟弱であった。カンファレンス寒がりですが、自覚症状と触診では手足末端に冷えがありますね。ただし、入浴時間は長くない、強い倦怠感もありません。本症例は真の冷えである陰証ではなさそうですね。素晴らしい！全身の冷えタイプは、入浴が長い、冷房が嫌いなどに加え、横になりたいなどの強い倦怠感を伴うことが多い傾向にあります。本症例の陰陽の判断は難しいですが、いわゆる本格的な陰証ではないことは判断できます。冷えの部位からは四肢末端型の冷えと考えられそうです。漢方診療のポイント（2）の虚実の判定ですが、今回は脈の反発力が弱く、腹力も軟弱ですから虚証になります。四肢末端が中心の冷えは生体内の赤い物質「血」が隅々まで巡らない病態「瘀血」と考えて治療をするよ。下肢が冷えてくると頭痛がするというのも何かのヒントになるのでしょうか？下肢が冷えると悪化するということは寒を示唆する所見になります。本症例では、四肢末端の血の流れを改善させる冷えの治療が必要と考えます。いいところに気づいたね。漢方では症状の増悪・寛解因子を確認することが大切だよ。気温の低下で悪化する場合や入浴で温めると楽になる場合は冷えの存在を考えるし、雨天や低気圧で悪化する症状は気血水で水の異常、月経と関連する症状は血の異常と考えることができるんだ。本症例の頭痛は、下肢が冷えると悪くなる、天候ではなく、月経に関連するということで漢方診療のポイント（3）の気血水の異常は血の異常（瘀血）と考えるのですね。さらに本症例は、頭痛や腰痛、しもやけの既往があり、冷水で手指が白くなることも漢方診療のポイント（4）になります。本症例をまとめると以下のようになります。【漢方診療のポイント】（1）病態は寒が主体（陰証）か、熱が主体（陽証）か？寒がり、手足先が冷える、強い倦怠感はない、下肢が冷えると頭痛が増悪→陰証の傾向はあるが本格的な陰証ではない：四肢末端型の冷えタイプ（2）虚実はどうか脈：弱、腹力：中等度より軟弱→虚証（3）気血水の異常を考える四肢末端が冷える、月経前に頭痛がある、月経困難→瘀血（4）主症状や病名などのキーワードを手掛かりに絞り込む頭痛、腰痛、しもやけ、冷水で手指が白く変色する解答・解説【解答】本症例は、温めて四肢末端の血流を改善させる当帰四逆加呉茱萸生姜湯（とうきしぎゃくかごしゅゆしょうきょうとう）で治療を行いました。【解説】当帰四逆加呉茱萸生姜湯は、手足末端の冷えを使用目標に用いる代表的な漢方薬です。手足末端の冷え以外にも腰痛や頭痛を訴えることが多いです。凍傷やレイノー症状に対する第1選択の漢方薬ともいわれています。構成生薬の当帰（とうき）・桂皮（けいひ）・細辛（さいしん）は末梢血管を拡張して四肢末梢の血行を改善させて、呉茱萸（ごしゅゆ）と生姜（しょうきょう）は内臓を温める働きがあります。また、四肢末端型の冷えで、普段からむくむ傾向があり、月経困難などを伴う場合には当帰芍薬散（とうきしゃくやくさん）が適しています。今回のポイント「冷えの鑑別」の解説漢方で「冷え」といえば寒が主体の陰証が代表的ですが、それ以外の要因でも冷えを生じます。陰証の冷えは、体幹部を中心として全身に冷えが生じることが典型です。そのほかにも下半身は冷えるが上半身はのぼせる冷えのぼせタイプ、手足の先が中心に冷える四肢末端タイプがあります。陰証の冷えの症例に対して適切に温める治療を行うためにまずそれらの冷えタイプを除外する必要があります。【全身の冷えタイプ】全身的に寒が存在する陰証の冷えです。治療は生体を温める熱薬（附子［ぶし］や乾姜［かんきょう］など）を含む漢方薬を用います。【冷えのぼせタイプ】生体を廻る「気」が上方に偏在する（気逆）の病態。足は冷えるが赤ら顔、という冷えのぼせ状態。風呂やコタツなどの温熱刺激では、かえってのぼせが悪化して、足は温まらない。治療には、逆上した気を下方に巡らせる、桂皮を含む漢方薬が適応になります。【四肢末端の冷えタイプ】生体を廻る赤い液体「血」が隅々まで廻らない「瘀血」の病態。治療は当帰という生薬が含まれる当帰芍薬散、当帰四逆加呉茱萸生姜湯などが代表的です。ただし、実際の患者では、以上の3型は単独で出現するとは限らず、多くは複数が合併しています。

寒がりですか？体が冷えますか？以下の症例で考えられる処方をお答えください。（経過の項の「？？？」にあてはまる漢方薬を考えてみましょう）【今回の症例】70代女性主訴冷え症、下肢浮腫既往62歳：胃がん手術病歴胃がんの手術後から下痢をするようになり、冷えを自覚するようになった。また、65歳頃から両下肢の浮腫が出現、とくに外出後に増悪。外出すると両下肢の浮腫が増悪して下腿の筋肉がこわばってカチカチになり、数日間持続する。X年7月にS病院を受診し、心・肝・腎機能、甲状腺機能などの精査を受けたが異常なく、弾性ストッキングや塩分制限の指導を受けたが下肢浮腫は持続した。また、こむら返りもあり、芍薬甘草湯（しゃくやくかんぞうとう）の製剤で治療されたが効果がなかった。漢方治療目的に8月に当科を紹介受診。現症身長148cm、体重39.5kg。体温35.1℃、血圧99/59mmHg、脈拍66回/分 整、呼吸数12回/分。心音・呼吸音ともに異常なく、両下肢浮腫が軽度あり。経過初診時「？？？」エキス3包 分3で治療を開始。（解答は本ページ下部をチェック！）2週間後便に形が出てきた、こむら返りがなくなった。6週間後胃がん術後から長期間続いていた下痢が改善した。遠出をしたが、下肢の浮腫が増悪しなかった。以後、漢方治療を継続して経過良好である。問診・診察漢方医は以下に示す漢方診療のポイントに基づいて、今回の症例を以下のように考えます。【漢方診療のポイント】（1）病態は寒が主体（陰証）か、熱が主体（陽証）か？（冷えがあるか、温まると症状は改善するか、倦怠感は強いか、など）（2）虚実はどうか（症状の程度、脈・腹の力）（3）気血水の異常を考える（4）主症状や病名などのキーワードを手掛かりに絞り込む【問診】＜冷えの確認＞寒がりですか？体のどの部分が冷えますか？寒がりです。とくに下肢ですが、体全体が冷えますね。＜温冷刺激に対する反応を確認＞入浴で長くお湯に浸かるのが好きですか？ 冷房は好きですか？はい、お風呂に長く入るのが好きです。冷房は嫌いです。飲み物は温かい物と冷たい物のどちらを好みますか？冷たい物を飲むと下痢が悪化するので夏でもあまり冷たい飲み物は飲みません。＜ほかの随伴症状を確認＞ほかに困っている症状はありますか？胃の手術後から下痢が始まりました。ほかには、長時間歩くと足がむくみます。倦怠感があったり、疲れやすかったりしませんか？外出するとすぐに疲れて座りたくなります。【診察】顔色は蒼白で、四肢を触ると冷感を感じた。※漢方の診察といえば脈、舌、腹の診察が特有ですが、今回はあえて省略します。しかし、患者の顔色や歩行の様子を診る（視診）、また実際に四肢や患部を触診して他覚的な温度を確認することも漢方治療では重要な診察です。カンファレンスまずは陰陽の判断が出発点ということですね。本症例では、主訴が冷え症なので陰証でよさそうです。冷えが主訴だからといって陰証とは限りませんよ。きちんと問診、診察をして総合的に陰陽の判断を行うことが大事です。漢方医の問診に注目してほしい。陰陽の判断のために、冷えの部位や温冷刺激に対する生体の反応を詳しく聞く必要があるんだ。本症例では冷えが体全体にあって、長湯が好きで、冷房や冷たい飲み物を好まないといった陰証の特徴が揃っているといえるよ。倦怠感を質問しているのはなぜですか？冷えの程度が強くなり全身に及んだ場合を陰証のなかでも、陰証の真っ只中である少陰病（しょういんびょう）と診断します。少陰病では生体の反応力の低下により、座りたい、横になりたいなどの倦怠感を伴います。そのため倦怠感の有無も冷えを確認するために着目する必要があります。本症例では、外出するとすぐに座りたくなるとあるので少陰病と考えてもよさそうです。また虚実に関しては、少陰病では闘病反応は乏しいため、虚実はすべて虚証になります。冷えと倦怠感の関係、少陰病は虚証であることがわかりました。実際に患者の腹部や四肢を触診して他覚的な冷感を確認することも大事だよ。私の診察では必ず靴下を脱いでもらって四肢の冷えを確認してるよ。下肢の足首から前脛骨部を触診すると、あたかも検者の体温が患者に吸われていくようにひんやりと感じる場合は、附子（ぶし）を含む漢方薬の適応になるといわれているよ1）。附子はトリカブトの根を減毒処理したもので、代表的な温める作用が強い生薬なんだ。陰証では寒があることから温める治療を行うのですね。本症例は冷え以外にも、下痢や浮腫などがありますね。いいところに気づきましたね。下痢や浮腫は漢方診療のポイント（3）の気血水の異常として、漢方医学的な水分バランスの異常である「水毒」と判断できます。本症例をまとめると以下のようになります。【漢方診療のポイント】（1）病態は寒が主体（陰証）か、熱が主体（陽証）か？体が冷える、冷房が嫌い、倦怠感→陰証（少陰病）（2）虚実はどうか少陰病は実証はなく虚証となる（脈と腹の診療は今回は省略）（3）気血水の異常を考える下痢、浮腫→水毒（4）主症状や病名などのキーワードを手掛かりに絞り込む冷え、下痢、浮腫、倦怠感解答・解説【解答】本症例は、陰証で、水毒を治療する真武湯（しんぶとう）で治療を行いました。【解説】真武湯は、陰証の葛根湯（かっこんとう）ともいわれ、陰証の代表的な漢方薬です。応用範囲の広い漢方薬で、新陳代謝の低下と胃腸機能の低下から生じる倦怠感、下痢、めまい、浮腫などのさまざまな症状に対して活用されます。真武湯は5つの生薬から構成されます（茯苓［ぶくりょう］、朮［じゅつ］、芍薬［しゃくやく］、生姜［しょうきょう］、附子）。茯苓と朮は水分代謝をよくして、尿量を増やして浮腫を改善します。附子や生姜は温めて冷えを改善させ、新陳代謝を活発にします。今回のポイント「陰陽」の解説漢方治療では、陰陽が一番基本的な考え方であり、診断の出発点です。生体に外来因子が加わった際の生体反応の形式であり、熱性の病態を「陽証」、寒性の病態を「陰証」の2型で捉えます。陽証では活動性、発揚性、陰証では非活動性、沈降性などの特徴があります。また多くの病気は、基本的には陽証で始まり、陰証に向かって進んでいきます。そのため、急性疾患では陽証であることが多く、虚弱者、高齢者、慢性疾患など、長期にわたる疾患では新陳代謝の低下などから冷えを伴って陰証になることが多い傾向にあります。陰陽の判定は、暑がり・寒がり、薄着・厚着の傾向、冷水・温かい湯茶を好む、長湯ができる・できない、冷房が好き・嫌い、症状が温まると改善する・冷えると悪化するなどの問診や、脈の浮沈、顔色（赤ら顔・顔面蒼白）、体や患部の熱感・冷感などの診察により総合的に判断します。陽証と陰証はさらに3つずつの病期に分類され、六病位（ろくびょうい）とよばれます。参考1）寺澤捷年, 花輪壽彦 編. 漢方診療二頁の秘訣. 冷えの診察法. 金原出版;2004:p.86-87.

　実はこれは20年以上も延焼している問題だ。認知症の人のBPSD（行動心理症状）、たとえば自傷や他害、激しいイライラや怒り、幻覚といった症状は、本人にも介護者にも大変つらい体験である。非定型抗精神病薬（パーキンソン症候群などが比較的少ないとされる第2世代の抗精神病薬、具体的にはリスペリドン以降のもの）が精神科領域で使われ始めると、時を同じくして老年医学領域でも使われ始めたのは当然であった。もちろん、これは患者さんをいじめようと思って処方されたのではない。しかし、どうも肺炎や心不全などの有害事象につながっているのではということが指摘され始め、2005年に米国のFDAが死亡リスクを「ブラックボックス」で指摘してからは、使うべきではない、とされてきた。さまざまなガイドラインでも、認知症の人に抗精神病薬は使ってはならないとされている。　日本では、悪い医師が本当は処方してはならない抗精神病薬を処方して、けしからんという文脈で使われることが多い。　とは言うものの、実際には世界中で使われている。そもそも英国でもハロペリドールとリスペリドンはBPSDに対して正式に使える。　この論文は、英国のプライマリケアのデータベースを用いて、認知症と診断された人について、その後に抗精神病薬が処方された人と処方されていない人を比べたら、された人の肺炎、血栓症、心筋梗塞、心不全などのリスクが高くなったという報告である。やはり使うべきではない、という論文である。　大きなデータを扱う公衆衛生の論文では仕方がないが、いろいろ限界はある。そもそも用量がわからないデータである。一部の人が過剰に多い用量を出されており、それがリスクを上げている可能性は否定できない。また認知症に新たになった人を組み込むために、「認知症診断はついてないがドネペジルを処方されている人は除いた」とある。これは私が英国の臨床を知らないだけかもしれないが、意味がわからない。認知症でない人にドネペジルを処方することなどあるのだろうか？ データセットの粗さを示しているのかもしれない。またBPSDの程度もわからない。身体疾患が悪化しているときは高次機能にも影響し、攻撃性が増すなどBPSDとして発現する可能性もある。因果はわからない。　と文句をつけたが、抗精神病薬をなるべく使うべきではない、というのは今や医療現場では常識である。　以下はあくまで個人の印象だが、シンプルに高齢者に慣れている医師は、抗精神病薬はあまりにも危険なのでなかなか使わない。どうしても使わねばならない時に、期間を限定して乾坤一擲に使う。めちゃくちゃに使っているのは、あまり高齢者に慣れていない医師が多いように思われる。　そもそも年を取って心も体も弱ってBPSDが出るのは、人間の本性であり「治せる」ものではない。老いて施設に入ることになった人においては、悲しみ、怒り、焦燥はあって当たり前で、いかに顕在化させないか、行動化させないか、ということだけが論点だ。　環境を変える（認知症の人に過ごしやすい物理環境にする、スタッフの接し方を認知症の特性を踏まえたものにする）ことが最重要である。それでもダメなら漢方、あるいは抗精神病薬以外の処方、それでもダメなら期間限定で抗精神病薬だろう。　こう書くと非道な医師だといわれてしまうかもしれないが、介護スタッフが暴力を振るわれたり、あるいは家族が疲弊したりするのを看過するほうが、よほど非道であろう。　というわけで結論は、「認知症の人に抗精神病薬は出すべきではない。肺炎や血栓症や心疾患のリスクが増えることは臨床家なら知っているし、今回の論文でも改めて示された。しかし、ケアが崩壊して本人もケアラーも破綻するくらいなら期間限定で使う」ということになろう。　延焼は止まらないようだ。だが、こうやって悩み続けるというのも「治せない」ことが前提であることが多い老年精神医学の、基本姿勢かもしれない。最後に「認知症の高齢者に抗精神病薬を処方するからには、しっかり悩み、苦しみながら処方せよ」と言っておこう。

漢方診療のポイント本連載で最も習得していただきたいことがこの漢方診療のポイントです。漢方の勉強を始めた初期の段階でしばしば陥りがちなことには、キーワードに飛びついて漢方薬を選択してしまうことが挙げられます。また、勉強して知識がついてくると、さまざまな異常が目についてしまい、どこから手をつけてよいかわからなくなってしまうこともあります。漢方診療で迷子になってしまわないように、症例を考える際の道標というべき漢方処方のプロセスがこの漢方診療のポイントです。ここでは下の表に沿って漢方診療のポイントを解説します。【漢方特有の問診・診察】問診では、主訴や経過などは現代医学と同じですが、患者の全身状態を陰陽や気血水などの漢方医学的概念に翻訳するため、温冷刺激に対する反応、食欲、飲水（口渇）、排便、排尿、月経（女性）、睡眠などを確認します。また、漢方特有の診察として、脈診、舌診、腹診があります。漢方診療のポイント（1）病態は寒が主体（陰証）か、熱が主体（陽証）か？（冷えがあるか、温まると症状は改善するか、倦怠感は強いか、など）（2）虚実はどうか（症状の程度、脈・腹の力）（3）気血水の異常を考える（4）主症状や病名などのキーワードを手掛かりに絞り込む1. 病態は寒が主体（陰証）か、熱が主体（陽証）か？最初に陰陽の判断を行い、可能であれば六病位（陽証：太陽病、少陽病、陽明病、陰証：太陰病、少陰病、厥陰病）の判定をします。急性疾患では六病位で考えやすいのですが、慢性疾患では陰と陽が入り交じって判定しづらい場合もあります。陰陽の判断が難しければいったん保留として、次の気血水の異常から考えることもあります。寒が主体（陰証）寒がり、入浴で温まると心地よい、入浴で症状が軽減する、熱い風呂に長く入る、冷房が苦手、厚着である、冷えの自覚がある、横になりたい程の強い倦怠感がある熱が主体（陽証）暑がり、入浴時間は短い、冷房を好む、冷ますと心地よい【注意点】悪寒は太陽病のサイン全身の冷えと強い倦怠感があれば少陰病〜厥陰病を考える冷えの自覚がある場合は冷えの部位を確認する（全身型：陰証、四肢末端型：瘀血、冷えのぼせ型：気逆）2. 虚実はどうか虚実の判定は、基本的には脈や腹壁の反発力の強弱によって行います。虚→脈が弱、腹力が軟弱実→脈が強、腹力が充実局所に着目した場合、激しい疼痛、局所反応が大きい熱感や腫脹が目立つ場合が実証太陽病では発汗傾向の有無も虚実の判定に有用（自汗あり：虚、自汗なし：実）3. 気血水の異常を考える血→症状と月経との関連は？瘀血：四肢末端の冷え、舌暗赤色、舌下静脈の怒張、臍傍の圧痛血虚：こむら返り、脱毛、集中力の低下、皮膚の乾燥水毒→症状と天候、低気圧との関連は？頭痛、めまい、心下の振水音、浮腫気気虚：倦怠感、疲れやすい、食欲不振、食後の眠気気欝：抑うつ傾向、のどのつまり、膨満感気逆：冷えのぼせ、動悸、驚きやすい腎虚→下肢の冷え・痛み、腰痛、夜間頻尿、易疲労感4. 主症状や病名などのキーワードを手掛かりに絞り込む以下に例を示します。肩こり→葛根湯（かっこんとう）食欲不振→六君子湯（りっくんしとう）、人参湯（にんじんとう）頭痛→五苓散（ごれいさん）、呉茱萸湯（ごしゅゆとう）更年期障害→加味逍遙散（かみしょうようさん）、当帰芍薬散（とうきしゃくやくさん）次回以降は症例から漢方診療のポイント（表）に沿って処方決定をしていますので、是非この流れを身につけてください。

便通異常症 慢性便秘（12）薬物療法：漢方Q110慢性便秘で困っている42歳女性。とくに既往がなく、器質的な原因もないようだ。下剤を希望されているが、こだわりが強く西洋薬ではなく漢方薬を希望されている。腹部診察時、臍部に手を当てると冷感が強い。何を処方しようか？

　漢方薬は日本で1500年以上にわたり伝統的に用いられているが、使用することにより「偽アルドステロン症」などの副作用が生じることがある。今回、日本のデータベースを用いて漢方薬の使用と副作用報告に関する調査が行われ、偽アルドステロン症と高血圧や認知症との関連が明らかとなった。また、女性、70歳以上などとの関連も見られたという。福島県立医科大学会津医療センター漢方医学講座の畝田一司氏らによる研究であり、詳細は「PLOS ONE」に1月2日掲載された。　偽アルドステロン症は、血圧を上昇させるホルモン（アルドステロン）が増加していないにもかかわらず、高血圧、むくみ、低カリウムなどの症状が現れる状態。「甘草（カンゾウ）」という生薬には抗炎症作用や肝機能に対する有益な作用があるが、その主成分であるグリチルリチンが、偽アルドステロン症の原因と考えられている。現在、保険が適用される漢方薬は148種類あり、そのうちの70％以上に甘草が含まれている。　今回の研究では、「医薬品副作用データベース（JADER）」を用いて、漢方薬による偽アルドステロン症と関連する臨床的要因が検討された。同データベースには、患者背景、使用薬、有害事象に関する自己報告データが含まれている。2004年4月から2022年11月までの期間に報告された有害事象から、保険適用の漢方薬148種類に関する報告を抽出。不完全な報告データを除外して、有害事象のデータ2,471件（偽アルドステロン症210件、他の有害事象2,261件）が解析対象となった。　解析の結果、偽アルドステロン症では他の有害事象と比べて、漢方薬に含まれる甘草の投与量が有意に多く（平均3.3対1.5g/日）、漢方薬の使用期間が有意に長いことが判明した（中央値77.5対29.0日）。偽アルドステロン症の報告で最もよく使用されていた漢方薬は、「芍薬甘草湯（シャクヤクカンゾウトウ）」（90件）、「抑肝散（ヨクカンサン）」（47件）、「六君子湯（リックンシトウ）」（12件）、「補中益気湯（ホチュウエッキトウ）」（10件）などだった。　さらに、偽アルドステロン症と関連する因子を検討した結果、女性（オッズ比1.7、95％信頼区間1.2～2.6）、70歳以上（同5.0、3.2～7.8）、体重50kg未満（同2.2、1.5～3.2）、利尿薬の使用（同2.1、1.3～4.8）、認知症（同7.0、4.2～11.6）、高血圧（同1.6、1.1～2.4）との有意な関連が認められた。また、甘草の1日当たりの投与量（同2.1、1.9～2.3）および漢方薬の14日以上の使用（同2.8、1.7～4.5）も、偽アルドステロン症と有意に関連していた。　著者らは、今回の研究は自己報告のデータを対象としており、過少報告の可能性や臨床的背景の情報が限られることなどを説明した上で、「漢方薬による偽アルドステロン症の実臨床における関連因子が明らかになった」と結論付けている。ただし、今回の研究では抽出された関連因子と偽アルドステロン症との因果関係については検証できず、今後の課題だという。著者らはまた、関連因子のうち、高血圧を特定できたことの意義は大きいとしている。さらに、「複数の因子を持つ患者に対して、甘草を含む漢方薬が14日以上処方される場合は、偽アルドステロン症を予防するために注意深い経過観察が必要である」と述べている。

　アルドステロンは腎尿細管の鉱質コルチコイド受容体（MR）に作用して水・Na代謝を調節するが、その過剰は水・Na貯留を引き起こし、体液量増大を介して昇圧する。したがって、スピロノラクトンをはじめ、MR拮抗薬は降圧薬として用いられてきた。その一方で、降圧作用とは独立して、酸化ストレスの増加やMAPキナーゼの活性化を介して心臓や腎臓障害性に作用することが知られている。したがってMR拮抗薬は降圧薬であると同時に、臓器保護作用を期待して使用される。　アルドステロン合成酵素阻害薬も降圧薬（ジャーナル四天王「コントロール不良高血圧、アルドステロン合成阻害薬lorundrostatが有望／JAMA」2023年9月27日配信）として注目されているが、このたびはCKDに対して尿アルブミンを強力に減少させ、SGLT2阻害薬との併用でも相加的に効果を現すことから、CKD治療薬としての期待を伺わせる報告がなされた。この2種類の薬剤の差別化は可能であろうか。これまでのMR拮抗薬の研究ではMRのリガンドは鉱質コルチコイドのみならず、糖質コルチコイドもリガンドであるが、体内でコルチゾールを速やかに非活性のコルチゾンに代謝する11β-水酸化ステロイド脱水酵素が十分に作用している状態では糖質コルチコイドによる作用はごく限られる。しかし、漢方薬に含まれるグリチルリチンはこの酵素の阻害作用があるため、糖質コルチコイドのMRを介した作用が起こりうる。また、低分子量G蛋白のRac1は、肥満、高血糖、食塩過剰でMR受容体を活性化する。　これらを考慮すると、MR拮抗薬のほうに分があるように見える。しかし、アルドステロンはMRを介した作用だけでなく、それを介さない非ゲノム作用の可能性も報告されており、そうであればアルドステロンの生成を抑えるほうに分がありそうである。この両薬剤の臨床効果の比較を待つことになろうか。

　慢性便秘症は、2010年代にルビプロストン（商品名：アミティーザ）、リナクロチド（同：リンゼス）、エロビキシバット（同：グーフィス）、ポリエチレングリコール（PEG）製剤（同：モビコール）、ラクツロース（同：ラグノス）といった新たな治療薬が開発されている。このように、治療の進歩とエビデンスの蓄積が進む慢性便秘症について、約6年ぶりにガイドラインが改訂され、『便通異常症診療ガイドライン2023―慢性便秘症』が2023年7月に発刊された。そこで、便通異常症診療ガイドラインの作成委員長を務める伊原 栄吉氏（九州大学大学院医学研究院 病態制御内科学）に改訂のポイントを聞いた。新たな慢性便秘症のガイドライン作成が求められていた　慢性便秘症は、QOLが低下するだけでなく、長期生命予後に影響するコモンディジーズである1）。慢性便秘症には、結腸運動機能（便の運搬機能）障害（排便回数減少型）と直腸肛門機能（便の排泄機能）障害（排便困難型）の2つの病態が存在するため、病態に基づいた治療が必要となる。また、2010年代には新たな慢性便秘症治療薬が複数開発されており、これらのエビデンスをまとめ、非専門医向けに診療フローチャートを作成する必要があった。さらに、オピオイド誘発性便秘症の治療法も明らかにする必要もあった。これらの背景から、新たな慢性便秘症のガイドラインの作成が求められており、今回『便通異常症診療ガイドライン2023―慢性便秘症』が作成された。また、便秘は下痢と表裏一体であることから、慢性下痢症のガイドラインも新しく作成することになり、『便通異常症診療ガイドライン』という形で、「慢性便秘症」と「慢性下痢症」に分けて作成された。便通異常症診療ガイドライン2023にフローチャート　慢性便秘症には、上述のとおり「排便回数減少型」と「排便困難型」の2つの病態が存在する。伊原氏は「前版の慢性便秘症診療ガイドライン20172）では、排便困難型に重点が置かれていたため、バランスを取った便秘の定義を作成する必要があった」と述べた。そこで、今回の便通異常症診療ガイドライン改訂では、これら2つの病態が考慮され、便秘は「本来排泄すべき糞便が大腸内に滞ることによる兎糞状便・硬便、排便回数の減少や、糞便を快適に排泄できないことによる過度な怒責、残便感、直腸肛門の閉塞感、排便困難感を認める状態（下線部が排便回数減少型に該当）」と新たに定義された。また、慢性便秘症は「慢性的に続く便秘のために日常生活に支障をきたしたり、身体にも種々の支障をきたしうる病態」と定義された。なお、便秘は状態名であり、（慢性）便秘症は疾患名である。つまり、「便秘のために日常生活に支障をきたしているものが便秘症（疾患）である」と伊原氏は述べた。　今回の便通異常症診療ガイドラインの診断基準は、前版の『慢性便秘症診療ガイドライン2017』に準じており、内容には変更がない。しかし、ここでも「排便回数減少型」と「排便困難型」の2つの病態が考慮され、従来の6項目が排便中核症状（排便回数減少型に相当）と排便周辺症状（排便困難型に相当）に分けて記載された。　慢性便秘症の診療について、今回の便通異常症診療ガイドライン2023ではフローチャートが作成されている。そこにも記載されているが、腫瘍性疾患や炎症性疾患が隠れている可能性もあるため、警告症状や徴候の有無を調べることの重要性を伊原氏は強調した。「警告症状にあてはまるものがあれば、大腸内視鏡検査などを実施してほしい。そこで、機能性便秘症であることがわかってから、慢性便秘症の治療に進んでいただきたい」と述べた。警告症状・徴候の詳細については、便通異常症診療ガイドライン2023の「CQ4-1：慢性便秘症における警告症状・徴候は何か？（p.55）」を参考にされたい。フローチャートで診療の流れが明確に、刺激性下剤はオンデマンド治療　伊原氏によると、機能性便秘症の多くが排便回数減少型であるという。そこで、排便回数減少型の治療について解説いただいた。　便秘症の治療薬について、今回の便通異常症診療ガイドライン2023で強い推奨（エビデンスレベルA）となったのは、「浸透圧性下剤（塩類下剤、糖類下剤、高分子化合物［PEG］）」「上皮機能変容薬（ルビプロストン、リナクロチド）」「胆汁酸トランスポーター阻害薬（エロビキシバット）」であった。そこで、これらの薬剤を中心に機能性便秘症治療のフローチャートが作成された。ここでの基本的な治療の流れは「生活習慣の改善→浸透圧性下剤→上皮機能変容薬または胆汁酸トランスポーター阻害薬」である。エビデンスが十分でないと判断された「プロバイオティクス」「膨張性下剤」「消化管運動機能改善薬」「漢方薬」は代替・補助治療薬として記載され、「刺激性下剤」「外用薬（坐剤、浣腸）、摘便」はオンデマンド治療であることが明記された。また、このフローチャートは、2023年5月にAmerican Gastroenterological Association（AGA）およびAmerican College of Gastroenterology（ACG）によって発表された『AGA/ACG Clinical Practice Guideline3）』と細かな違いはあるものの、おおむね同様の内容となっている。　新規作用機序の治療薬の使い分けについても、関心が高いのではないだろうか。そこで、今回の便通異常症診療ガイドライン2023では「FRQ 5-1：ルビプロストン、リナクロチド、エロビキシバットを用いるべき臨床的特徴は何か？（p103、104）」が設定された。回答は「ルビプロストン、リナクロチド、エロビキシバットを用いるべき臨床的特徴は明らかになっておらず、今後のさらなる検討が必要と考えられる」となっており、ガイドライン上では便秘症治療薬の使い分けについて明確には示されなかった。しかし、「少しずつわかってきたこともある」と伊原氏は述べた。「ルビプロストンは若い女性で嘔気が起こりやすいため、若い女性にはエロビキシバットやPEG製剤を選択する」「痛みを伴う便秘症にはリナクロチドを選択する」「PPIを用いている患者は酸化マグネシウムの効果が落ちること、ルビプロストンには粘膜バリアを修復する機能があることから、NSAIDsやPPIを服用している患者にはルビプロストンを選択する」「糖尿病患者など、腸の運動が落ちている可能性がある患者には、腸の運動を亢進させるエロビキシバットを選択する」といった便秘症治療薬の使い分けも考えられるとのことである。ただし、「実際に使用して、効果を判定しながら治療を行ってほしい」とも述べた。　今回、オピオイド誘発性便秘症に対する治療のフローチャートも作成された。ガイドラインには「オピオイド誘発性便秘症が疑われる患者には、浸透圧性下剤、刺激性下剤、ナルデメジン、ルビプロストンが有効である」と記載されているが、伊原氏は「ナルデメジンについては、オピオイドの副作用としての便秘に対する効果はあるが、それ以外の機能性便秘症には効果がないので、どちらが主体の便秘症であるか考えて選択する必要がある」と付け加えた。詳細については、便通異常症診療ガイドライン2023の「CQ5-4：オピオイド誘発性便秘症に対する治療法は何か？（p.101）」と「フローチャート5」を参考にされたい。便通異常症診療ガイドライン2023に慢性便秘症の病態評価　慢性便秘症の病態評価において、放射線不透過マーカー法やMRI/CTの有用性が報告されており、今回の便通異常症診療ガイドライン2023にも取り上げられている（CQ4-3、4-4）。しかし、日常診療での実施は難しいのが現状である。そこで、注目されるのが直腸エコー検査（CQ4-2）であると伊原氏は述べた。「直腸エコーで直腸内に便の貯留がみられない場合は直腸感覚閾値の異常、柔らかい便がみられた場合は便排出障害、三日月状の固い便がみられた場合は坐剤や摘便により改善する可能性が考えられる」と解説した。また、「浣腸を行う前に直腸エコーを行うことで、浣腸の必要性がわかるのではないか」とも述べた。　また、病態評価について「病態評価が難しい現状にあるため、症状分類で構わないので『排便回数減少型』『排便困難型』の分類を行い、排便困難型で症状が重い場合は直腸視診や直腸エコーを実施してほしい。そこで明らかな便排出障害が認められる場合は、専門医への紹介を検討していただきたい」とまとめた。便通異常症診療ガイドライン2023改訂ポイントのまとめ　伊原氏は、今回の便通異常症診療ガイドライン2023改訂のポイントを以下のようにまとめた。（1）便秘と慢性便秘症の定義を改訂した（状態名を便秘、病態［疾患名］を［慢性］便秘症とした）（2）「病態（疾患名）」は、「症」を語尾につけることで、病気ではない「状態名」と区別した（3）定義、分類、診断、治療とすべてにわたり、便が直腸へ運搬できない結腸運動機能障害型（排便回数減少型）、直腸に貯留した便が排泄できない直腸肛門機能障害型（排便困難型）の2つの病態を念頭にいれて作成した（4）慢性便秘症の病態評価において直腸エコー（便秘エコー）の有用性を初めて記載した（5）オピオイド誘発性便秘症の治療法を初めて記載した（6）診療のフローチャートを初めて作成した

　コロナウイルス感染症（COVID-19）の急性期症状を有する患者に、対症療法に加えて葛根湯と小柴胡湯加桔梗石膏を投与した結果、有意差はなかったもののすべての症状の消失までの期間は対照群よりも早い傾向にあり、息切れの消失は補足的評価において有意に早かったことを、東北大学の高山 真氏らが明らかにした。Journal of Infection and Chemotherapy誌オンライン版2023年7月26日号の報告。　高山氏らが2021年2月22日～2022年2月16日にかけて実施した多施設共同ランダム化比較試験1）において、葛根湯と小柴胡湯加桔梗石膏の併用により、軽症～中等症I患者の発熱が早期に緩和され、とくに中等症I患者では呼吸不全への悪化が抑制傾向にあったことが報告されている。COVID-19の症状や病状悪化のリスクはワクチン接種の有無によって異なる可能性があるため、今回はこのランダム化比較試験のデータを用いて、ワクチン接種の有無も加味した症状の消失に焦点を当てた事後分析を行った。　研究グループは、20歳以上で軽症～中等症IのCOVID-19患者を対象に、通常の対症療法（解熱薬、鎮咳薬、去痰薬投与）を行うグループ（対照群）と、対症療法に加えて葛根湯2.5g＋小柴胡湯加桔梗石膏2.5gを1日3回14日間経口投与するグループ（漢方群）の風邪様症状（発熱、咳、痰、倦怠感、息切れ）が消失するまでの日数を解析した。　主な結果は以下のとおり。・解析には、漢方群73例（男性64.4％、年齢中央値35.0歳）、対照群75例（65.3％、36.0歳）が含まれた。そのうち、ワクチン接種者は、漢方群7例（9.6％）、対照群8例（10.7％）であった。初回診察時のリスク因子や重症度は両群で同等であった。・少なくとも1つ以上の症状が消失した割合は、漢方群84.9％、対照群84.0％であった。消失までに要した日数の中央値は漢方群2日（90％信頼区間[CI]：2.0～3.0）、対照群3日（90％CI：3.0～4.0）で、有意差は認められなかったものの漢方群のほうが短い傾向にあった（ハザード比[HR]：1.28、90％CI：0.95～1.72、p＝0.0603）。ワクチン接種の有無別では、ワクチン未接種の漢方群のHRは1.31（90％CI：0.96～1.79、p＝0.0538）でほぼ同等であった。・すべての症状が消失した割合は、漢方群47.1％、対照群9.1％であった。消失までに要した日数の中央値は、漢方群9日（6.0～NA）、対照群NAで、同様に漢方群のほうが短い傾向にあった（HR：3.73、95％CI：0.46～29.98、p＝0.1763）。ワクチン未接種の漢方群のHRは4.17（95％CI：0.52～33.64、p＝0.1368）であった。・競合リスクを考慮した共変量調整後の補足的評価において、息切れの消失は漢方群のほうが対照群よりも有意に早かった（HR：1.92、95％CI：1.07～3.42、p＝0.0278）。ワクチン未接種の漢方群では、発熱（HR：1.68、95%CI：1.00～2.83、p＝0.0498）および息切れ（HR：2.15、95%CI：1.17～3.96、p＝0.0141）の消失が有意に早かった。　これらの結果より、研究グループは「軽症～中等症IのCOVID-19患者に対する漢方治療の分析において、すべての症状の評価においても各症状の評価においても、対照群よりも漢方群のほうが早く症状が消失していた。これらの結果は、急性期のCOVID-19患者に対する漢方治療の利点を示すものである」とまとめた。

第11回　心不全患者と漢方薬の意外な親和性Key Points西洋薬のみでは困ることが多い心不全周辺症状との戦い意外とある！ 今日からの心不全診療に活かせる漢方薬とそのエビデンスその1　西洋薬のみでは困ることが多い心不全周辺症状との戦いわが国における心不全患者数は増加の一途を辿っており、とくに高齢心不全患者の増加が著しいことは言わずもがなであろう。そして、その多くが、高血圧や心房細動、貧血、鉄欠乏といった併存症を複数有することも明らかとなっている。つまり、高齢心不全診療はMultimorbidity（多疾患併存）時代に突入しており、単に心臓だけを診ていてもうまくいかないことが少なくない1）。日本心不全学会ガイドライン委員会による『高齢心不全患者の治療に関するステートメント』では、「生命予後延長を目的とした薬物治療より生活の質（QOL）の改善を優先するべき場合が少なくない」とされており、高齢心不全ではとくに「QOLをいかに改善できるか」も重要なテーマとなっている。では、その高齢心不全患者において、QOLを低下させている原因は何であろうか。もちろん心不全による息切れなどの症状もあるが、それ以外にも、筋力低下、食思不振、倦怠感、不安、便秘など実に多くの心不全周辺症状もQOLを低下させる大きな原因となっている。しかしながら、これらの症状に対して、いわゆる“西洋薬”のみでは対処に困ることも少なくない。そこで、覚えておいて損がないのが、漢方薬である。漢方薬と聞くと、『the職人技』というようなイメージをお持ちの方もおられると思うが、実は先人の知恵が集結した未来に残すべき気軽に処方できる漢方薬も意外と多く、ここではわかりやすく簡略化した概念を少しだけ説明する。漢方の概念は単純な三大法則から成り立っており、人間の身体活動を行うものを気、血、水（津液）、精とし、これらが体内のさまざまな部分にあり、そしてそれが体内を巡ることで、生理活動を行うと考えられている。それぞれが何を意味するかについては図1をご覧いただきたい。（図1）画像を拡大するでは、どのように病気が起こり、どのようにそれを治療すると先人が考えたか、それを単純にまとめたものが図2である。（図2）画像を拡大するこのように、気・血・水のバランスが崩れると病気になると考えられ、心不全患者に多いとされているのが、気虚、血虚、瘀血、水毒（水滞）であり、その定義を簡単な現代用語で図3にまとめた。（図3）画像を拡大するそう、この図を見ると、心不全患者には、浮腫を起こす水毒だけでなく、倦怠感を引き起こす気虚、便秘を引き起こす瘀血など、心不全周辺症状にいかに対処するかについて、漢方の世界では昔からおのずと考えられていたのではないかと個人的には思うわけである。では、具体的に今日から役立つ漢方処方には何があるか、説明していきたい。その2　意外とある！今日からの心不全診療に活かせる漢方薬とそのエビデンス今日からの心不全診療に活かせる漢方薬、それをまとめたものが、図4である2）。（図4）画像を拡大するまずは即効性のある処方から説明していこう。漢方といえばすぐには効かないという印象があるかもしれないが、実は即効性のある処方も多くある。たとえば、高齢者の便秘に対してよく用いられる麻子仁丸がそれに当たる。また効果のある患者（レスポンダー）の割合も多く、高齢のATTR心アミロイドーシス患者の難治性便秘に対して有効で即効性があったという報告もある3）。なお、心不全患者でもよく経験するこむら返りに対して芍薬甘草湯が有名であるが、この処方には甘草が多く含まれており、定期内服には向かず、繰り返す場合は、効果の面からも疎経活血湯がお薦めである（眠前1～2包）4）。また、心不全患者のサルコペニア、身体的フレイルに対しては、牛車腎気丸、人参養栄湯が有効な場面があり、たとえば人参養栄湯については、高齢者に対する握力や骨格筋への良い影響があったという報告もある5）。心不全患者の食思不振、倦怠感に対しては、グレリン（食欲亢進ホルモン）の分泌抑制阻害作用が報告されている六君子湯6）、補中益気湯、人参養栄湯が、そして不安、抑うつ、不眠などの精神的フレイルに対しては、帰脾湯、加味帰脾湯がまず選択されることが多い。これらの処方における基礎研究なども実は数多くあり、詳細は参考文献2を参照にされたい。そして、心不全患者で最も多い症状がうっ血であり、それに対しても漢方薬が意外と役立つことがある。うっ血改善のためにはループ利尿薬をまず用いるが、慢性的に使用することで、RAAS系や交感神経系の亢進を来し、腎機能障害、電解質異常、脱水などの副作用もよく経験する。そんな利尿薬のデメリットを補完するものとして漢方薬の可能性が最近注目されている。うっ血改善目的によく使用する漢方は図4の通りであるが、今回は研究面でもデータの多い五苓散を取り上げる。五苓散の歴史は古く、約1,800年前に成立した漢方の古典にも記載されている薬剤で、水の偏りを正す水分バランス調整薬として経験的に使用されてきた。五苓散のユニークな特徴としては、全身が浮腫傾向にあるときは尿量を増加させるが、脱水状態では尿量に影響を与えないとされているため7）、心不全入院だけでなく、高齢心不全患者でときどき経験する脱水による入院、腎機能障害などが軽減できる可能性が示唆され、その結果として医療費の軽減効果も期待される。五苓散は、脳外科領域で慢性硬膜下血腫に対する穿頭洗浄術による血腫除去後の血腫再発予防を目的として、経験的に使用されることも多い。そのDPCデータベースを用いた研究において入院医療費を比較した結果、五苓散投与群のほうが非投与群と比較して有意に低かったという報告がある8）。五苓散の心不全患者への実臨床での有用性についても、症例報告、ケースシリーズ、症例対照研究などによる報告がいくつかある2）。これらの結果から、心不全患者において五苓散が有用な症例が存在することは経験的にわかっているが、西洋薬のように大規模RCTで検証されたことはなく、そもそも漢方エキス製剤の有用性を検証した大規模RCTは過去に一度も実施されていない。そこへ一石を投じる試験、GOREISAN-HF trialが現在わが国で進行中であり、最後に紹介したい。この試験は、うっ血性心不全患者を対象とし、従来治療に五苓散を追加する新たなうっ血戦略の効果を検証する大規模RCTである9）。目標症例数は2,000例以上で、現在全国71施設にて進行中であり、この研究から多くの知見が得られるものと期待される。循環器領域は、あらゆる領域の中でとくにエビデンスが豊富で、根拠に基づいた診療を実践している領域である。今後は、最新の人工知能技術なども駆使しながら、さらに研究が進み、西洋医学、東洋医学のいいとこ取りをして、患者さんのQOLがより向上することを切に願う。1）Forman DE, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;71:2149-2161.2）Yaku H, et al. J Cardiol. 2022;80:306-312.3）Imamura T, et al. J Cardiol Cases. 2022;25:34-36.4）土倉 潤一郎ほか. 再発性こむら返りに疎経活血湯を使用した33例の検討. 日本東洋医学雑誌. 2017;68:40-46.5）Sakisaka N, et al. Front Nutr. 2018;5:73.6）Takeda H, et al. Gastroenterology. 2008;134:2004-2013.7）Ohnishi N, et al. Journal of Traditional Medicines. 2000;17:131-136.8）Yasunaga H, et al. Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:817616.9）Yaku H, et al. Am Heart J. 2023;260:18-25.参考1）Kracie：漢方セラピー2）TSUMURA MEDICAL SITE 「心不全と栄養～体に優しく、バランスを整える～」

新型コロナウイルス感染症の5類移行をきっかけに各学会も、懇親会も含めたフル開催が復活してきた。私自身は今年度としては初めて7月16～17日に神戸で開催された第16回日本在宅薬学会学術大会に参加してきた。同学会の名称を初めて聞く人のために簡単に説明すると、今回の開催回数からもわかるように設立は2009年12月と比較的新しい。理事長は大阪大学医学部卒で、現在は医療法人嘉健会・思温病院理事長も務める医師の狭間 研至氏である。同学会のホームページでは設立目的を「薬剤師の職能拡大・薬局の機能拡張を通じて、多職種連携・情報共有を基盤とした超高齢社会における新しい地域医療システムを構築し、広く社会に貢献すること」と記述している。「なぜ医師が薬剤師の職能拡大の学会を？」と思う人もいるかもしれない。詳しくは薬局新聞社から出ている狭間氏の著書「『外科医、薬局に帰る』～超高齢社会における新しい医療環境を目指して～」（実は初版ではサブタイトルが「浪花のあきんどクターの“医薬協業”への挑戦」となっている）に譲りたいが、狭間氏の実家は同学会理事で薬剤師でもある母親の狭間 紀代氏が1975年に開局した漢方相談を主業務とする薬局だった。後の医薬分業の進展に伴い実家は店舗を増やして保険調剤業務がメインとなる。狭間氏自身は、こうした薬局の変化について、街角の医療相談とそれに基づく一般用医薬品（OTC）の販売が中心となってきた1990年代半ばまでの薬局形態を「薬局1.0」、1990年代半ば以降の急速な医薬分業の進展によりOTC販売よりも処方箋調剤に中心が置かれるようになった形態を「薬局2.0」と称している。念のため解説すると、こうした「×× 〇.0」的な表現は、アメリカのメディア企業オライリー・メディアの創設者ティム・オライリーが、Webを通じて誰もが情報発信できるようになった時代を「Web 2.0」、それ以前を「Web 1.0」と定義したのが始まりで、今では多方面で使われている。狭間氏が医学部を卒業し、医師として実地臨床に携わるようになった頃がまさに「薬局2.0」時代の到来初期。その際、実家の薬局に勤務する薬剤師の研修に携わるようになり、薬剤師が学んだ知識が現実の薬局現場では十分に発揮されていないと感じたことをきっかけに薬局経営に携わるようになった。現在、実家はファルメディコ株式会社と改組し、大阪府と兵庫県の9店舗の薬局で外来の保険調剤と在宅業務に取り組み、狭間氏は同社の代表取締役社長も務めている。狭間氏が薬局で薬剤師の職能が必ずしも十分に生かされていないと考える点とは、現実の薬局業務では処方箋に基づく調剤を行い、カウンター越しにそれを渡して「お大事に」で終わりがちであることを指している。薬剤師が薬学部で学んだ薬物動態などは服薬が始まってからのことであり、本当の勝負どころは服薬後であるにもかかわらず、そこには十分に手が届いていないということである。私が狭間氏の講演を初めて聞いたのは2014年。日本在宅薬学会とは別の学会である。率直に当時の感想を言ってしまうと、「何を言い出すのか、この先生は」というものだった。この時、狭間氏は自社の薬剤師が便秘薬を処方した在宅患者を訪問した際、「お通じどうですか？」と尋ね、「少し軟らかいかな」と答える映像を流しながら、この場合なら便秘薬を減量するなどの対処が必要と述べ、「薬剤師の本来業務とは患者に薬を渡した後のフォローアップ」と主張した。恥ずかしながら、私はこの時初めて日本在宅薬学会の存在を知り、狭間氏の講演の途中から耳だけは講演に向けながら、スマートフォンで同学会を検索し、薬剤師向けに血圧・呼吸・脈拍・体温・意識レベル・尿量といったバイタルサインチェックの講習会もやっていることを知った。ちなみに狭間氏は前述の「薬局2.0」の一つ先として、保険調剤薬局の数が飽和状態に達する中で、主張する“患者に薬を渡した後のフォローアップを主業務とする薬局の姿”を「薬局3.0」と定義付けていた。もちろんこの主張や取り組みには間違いはなく、むしろ極めて正しい。ただ、医療界の構図を考えた際に火種を生むことは、医療に少し詳しくなればすぐわかることである。薬剤師が処方後の患者への関与を強化することは、一部の医師、はっきり言えば、日本医師会が面白く思わないことは容易に想像がつく。その意味で私の第一印象は「こんなことをはっきりと公言して大丈夫なのだろうか」と言い換えてもいい。ただ、これを機に興味を持った私は同学会に通い始めることになる。そしてその後、あちこちに引っ張りだこの狭間氏とは同学会以外でも遭遇するようになったが、どこでもこのことを主張し続けていた。時には講演冒頭に「AKY（あえて空気を読まず）」と、やや自虐的にも受け取れる表現を付け加える「配慮」もしながらだ。そして最終的にこの主張は、2020年9月から施行された改正薬剤師法と改正薬機法で、薬剤師による薬剤交付後の服薬フォローアップを努力義務から義務化へと明文化したことで実現した。もう1つ狭間氏が先鞭的な旗振り役になって“実現した”と言うべきものがある。それは薬局で薬剤師以外が担ってもよい補助業務の明示化、2019年4月2日付の厚生労働省医薬・生活衛生局総務課長名発出の通知「調剤業務のあり方について」（通称「0402通知」）。これも前述の薬剤師の主業務は服薬後のフォローアップという主張がベースにある。厚生労働省も2015年に公表した「患者のための薬局ビジョン」で「対物業務から対人業務へ」とのキーワードを掲げていたが、現実の薬剤師業務では調剤室内での医薬品のピッキング作業などに日常的に忙殺されることが少なくない。しかし、同学会では0402通知が発出される前年には薬剤師以外が担える業務を担う「薬局パートナー」の検定試験を開始している。こうした一連の動きを横目で眺めてきた自分としては、医師でありながら実家の薬局の経営に携わるという絶妙に「地位」も「現場感覚」も備えた狭間氏の立ち位置と、「AKY」に代表されるような、言葉は悪いが「ヌルヌルと各所に入り込む」、まさに著書の初版サブタイトル、商人とドクターを掛け合わせた「浪花のあきんどクター」としての戦略家の一面が、「一念岩をも通す」を可能にしたのではないかと思っている。もちろんこうした狭間氏の動きを不愉快に思っている勢力は、薬剤師の世界にですら存在することは、私自身百も承知しているし、狭間氏とすべての主張が一致するわけではない。しかし、私見で恐縮だが、医療従事者の中でも真面目でおとなし過ぎ、結果として行政からの「やらされ感」が多い薬剤師の世界では、必要な「デストロイヤー」だと思うのである。さてその狭間氏は肝となる主張を体現すべく、次の手に打って出ている。それは2年前から唱え始めた調剤業務の外部委託というやや奇想天外なものだ。要は一部の薬局で調剤業務（対物業務）を担い、その他の薬局が服薬後のフォローアップという対人業務に必要な時間をさらに捻出しようというもの。さらにその背景には、薬局業界では中小薬局が8割を占め、機械化による対物業務の効率化への投資が経済的に困難という現実を踏まえている。しかも、内閣府の国家戦略特別区域（特区）で行う規制改革アイデアとして、ファルメディコがこの外部業務委託を提案していたことが4月に明るみに出た。5月にはその実証を行うため、ファルメディコをはじめとする22社が参加した「薬局DX推進コンソーシアム」を設立。今回の日本在宅薬学会ではこれに関する緊急シンポジウムも開催された。もっともまだ現実には動き出していないこともあり、シンポジウムの内容はアウトラインだけで、個人的にはやや肩透かしの感もあった。この件に関して、薬剤師業界の総本山ともいえる日本薬剤師会は「責任の所在が曖昧になる」と猛烈な反対姿勢を示している。とはいえ、もしこの特区での実証事業が認められ、現実的にことが動き出せば、薬剤師会は置いてきぼりになりかねない。この特区事業は大阪市のみで行うことを前提に申請されており、日本薬剤師会の地元下部組織である大阪府薬剤師会にとっては横目では眺めていられない事態だ。今回の学会後の理事長会見で狭間氏は「（大阪府薬剤師会の）席は空けている」と語っていたが、大阪府薬剤師会はどう出るか？ これまで私が眺めてきたデストロイヤー狭間氏の4の字固め（これがわかる人は相当古い世代だろうが）で最終“勝利”となるのか？ すでに私自身はこの行方を大方予想しているが、当面目が離せないことは確かである。

　従来のRCTの論文とはずいぶん違う印象だ。無常（All Things Must Pass）を感じたのは私だけだろうか。この論文、老年医学を専門とする研究者には、突っ込みどころ満載のように思える。とはいえ現実世界で大規模研究をすることは大変であることもわかっている。　順に説明していこう。2種類の抗うつ薬に反応しないものを治療抵抗性うつ病という。こういう場合、臨床的には「他の薬を追加する増強療法」（augmentation）か「他の種類の薬剤への変更」（switch）のどちらを選択するべきかというのは臨床的難問だ。これに対して、うつ病一般においてはSTAR*Dなどの大規模な研究が行われてきた。本研究はOPTIMUM研究と名付けられ、やはりNIH主導で大規模に行われた。　結果であるが、アリピプラゾールの増強療法が比較的優れた効果を示した。とはいえ、ステップ1で比較されているbupropionは本邦未承認であるから日本の臨床家への示唆はあまりない。なおステップ2で比較対象となっているのはリチウムの増強療法とノルトリプチリンへの変更であるが、これらは本邦でも使用できる。　以下は、この論文を批判的に眺めた感想である。　第1にプロトコルがまったく安定していない。途中までステップ2への直接参加が可能になっているが、途中から禁じられた。参加基準も当初PHQ-9で6点以上であったのが、途中から10点以上になっている。さまざまな横やりがあったことが推測される。　第2に参加者は普通に薬局で薬をもらっているので、増強（追加）されているのか変更されているのかがわかってしまう。単純化すると、前者は錠剤が1錠増えるし、後者は増えない。プラセボで良くなる高齢者が多いから、この点は重要だ。　第3に認知機能の検査は一応しているが（supplementaryの隅まで読んでようやく書いてあったが、これは最も重要な点ではないか？）、Short blessed testで10点以上はダメというあまりにも粗い基準だ。さまざまな認知機能の人が含まれているに違いない。　第4に脳梗塞に伴う治療抵抗性うつ病も含まれているはずだが、これはdepression-executive dysfunctionともいい、高齢期のうつ病の難問の一つである。生活障害が大きく、むしろ非薬物治療が効果的とされる。この群は何をやっても変わらないだろうが、期間中に良いデイケアに行き始めたら劇的に回復することだろう。この議論が抜け落ちている。　第5に、アウトカムは「健やかさ」（wellbeing）になっている。これは当事者団体の意見等を反映させたということである。「症状は外から見ると減ったようです、でも本人は苦しいです」というのでは意味がないのだから良いことともいえる。薬剤の効果を症状だけで見るのは「古い」医学者であり、リカバリーのようなより主観的なものが現在好まれる。しかし薬剤の効果をwellbeingで見ることは、拡大した医療化であり、危険をはらんでいると個人的には思っている。というのは、高齢者ではとくにそうだが、さまざまな出来事（人間関係、出会いと別れ、とくに死別、体調、他の疾患の状態など）によりwellbeingは大きく影響を受けるのだ。公平を期すために、この研究でも「社会参加」も測定されていることは述べておく。　第6に、結果的には、bupropion変更組とリチウム増強組では、きちんと定められた分量までいって寛解している者は10％もいないとのことであり、とても低いところで比較しているというのは否めまい。　第7に転倒が多い。対照がないので、高齢者とはそういうものだと言われればそれまでだが、良い結果の治療でも3人に1人は転倒しているし、最も悪い群は55％が転倒している。この研究は増強vs.変更を比較しているので、これを言ってしまうとちゃぶ台返しになってしまうが…「この人はうつ病で、薬で治すべし」という大前提がここでは間違っているんじゃないか。この際、漢方薬に変えて、生活も変えてみてはどうかと提案する（たとえば地域の集まりや運動に行くとか、それこそお寺に行ってみるとか）というのが日本の小慣れた臨床医の対応ではないだろうか。　第8に…これくらいでやめておこう。　僕らはRCTで少しでも科学的に妥当な知見を手に入れて、患者さんにより妥当な治療を提案し、結果的に多くの患者さんを幸せにしたいという根源的な欲求がある。しかし高齢者を対象にしたこの論文を読むと、さまざまな現実のノイズにより、非常に読みにくく、苦しい印象を受けた。RCT、メタアナリシス、さらにネットワークメタアナリシスに心躍らされた時代はもしかしたら、長い歴史の中のそよ風なのかもしれず（Times They Are A-Changin）、無常（All Things Must Pass）を感じる。一方で、批判だけするつもりはない。医療者の主観や勘に頼った時代に戻ってよいわけはない。なんか苦しいなあと思いながら、批判的に読み、そしてこのような大規模研究を苦しみながら遂行した仲間に最大の敬意を払いつつも、この知見が目の前の患者さんに適応できるかどうかを考え続けるしかないのではないか。　考えてみれば、この薬が一番いいですという単純な世界（うつ病ですか、じゃあエスシタロプラムかゾロフトでしょうみたいな）なら、医師なんていらないではないか。目の前の患者さんが、医療の対象にするべきことが何割で、医療が対象にしてはいけないことが何割かを判断する必要があるし、どの見方を採用するか（たとえば高齢者の抑うつ症状なら、感情障害、認知機能障害、脳血管障害といったさまざまな次元がある）を常に選択する必要がある。患者の高齢化に伴い、臨床はより頭を使う仕事になってきたように感じる。

　産後うつ病は、出産後の女性にとって重要な問題の1つである。産後うつ病の早期発見と適切な治療には、うつ病リスクの高い女性を迅速かつ簡便に特定することが必要である。大阪大学の竹内 麻里子氏らは、子育て世代の女性の身体症状からうつ症状をスクリーニングする尺度を開発し、検証の結果を報告した。今回、著者らが開発した子育て世代の女性のうつ症状スクリーニング尺度「MDPS-M」は、プライマリケアにおいてうつ病リスクが高い母親の早期の特定に有用かつ簡便な臨床尺度である可能性が示唆されたという。Frontiers in Psychiatry誌2022年12月1日号の報告。　漢方医学の概念に基づいた身体症状に関する17項目の質問（0、1、2点の3段階スコア）からなる、軽症以上のうつ症状をスクリーニングする簡便な自己記入式の尺度Multidimensional Physical Scale（MDPS）を開発した。子育て世代（産後0～6年）の女性1,135人のうち、学習用データとして偏りなくランダムに抽出した785人、検証用データとして350人を対象に解析を行った。うつ病の判定には、ベック抑うつ質問票（BDI-II）を用いた。学習用データの多変量ロジスティック回帰分析を行い、最終モデルを作成した。　主な結果は以下のとおり。・MDPS合計スコア（0～34点）に月経再開の有無（－3、0点）を加えたMDPS for mothers（MDPS-M）を作成した。・うつ病リスク特定のためのROC分析では、MDPS-M（－3～34点）の良好な鑑別が示唆された（AUC：0.74、95％信頼区間[CI]：0.70～0.78）。・MDPS-Mのカットオフ値（9/10）における軽症以上のうつ病検出精度は、感度84.9％、特異度45.7％、陽性的中率36.7％、陰性的中率89.2％であった。・MDPS-Mの外部検証では、開発コホートと同様の分析において良好な鑑別が確認された（AUC：0.74、95％CI：0.68～0.79）。

糖尿病患者のおよそ半数が主に手や足に生じる脱力、しびれ、痛みを伴う末梢神経障害を被ります。その厄介な糖尿病合併症になんとも単純な治療・アミノ酸補給が有効かもしれないことを示唆する研究成果が先週25日にNatureに掲載されました1）。米国・カリフォルニア州サンディエゴにある世界屈指の研究所・The Salk Institute（ソーク研究所）のChristian Metallo氏等のその報告によると、セリンのやりくりが不得手（恒常性異常）でセリンとグリシンが乏しいことは糖尿病マウスの末梢神経障害を生じやすくし、なんとセリンを補給するだけで糖尿病マウスの神経障害症状が緩和しました。アミノ酸は連なってタンパク質を作ります。また、神経系に豊富な特殊な脂質・スフィンゴ脂質の生成に不可欠です。アミノ酸の1つ・セリンが乏しいとスフィンゴ脂質を作るのに別のアミノ酸が使われるようになります。そうして作られるいつもと違うスフィンゴ脂質は蓄積して末梢の神経損傷にどうやら寄与します。Metallo氏が率いるチームはセリンの長期欠乏で末梢神経障害が生じるかどうかを調べるべくいつもの餌かセリン制限餌を最大12ヵ月間マウスに与えて様子を見ました。その結果、全身のセリンが乏しいことと高脂肪食の組み合わせは末梢神経障害の発生をどうやら早めると示唆され、糖尿病マウスにセリンを補給したところ末梢神経障害の進行を遅らせることができ、調子も良くなりました。また、スフィンゴ脂質の生成に使うアミノ酸をセリン以外へと切り替える酵素・セリンパルミトイルトランスフェラーゼ（SPT）の阻害薬・マイリオシン（myriocin）も高脂肪のセリン制限食マウスの末梢神経障害症状をセリン補給と同様に減らしました。SPT活性抑制もセリン欠乏絡みの末梢神経障害を緩和する作用があるようです。マイリオシンは漢方で使われるきのこ・冬虫夏草から見つかりました。マイリオシンは西洋医学にも貢献しており、多発性硬化症（MS）の治療薬・イムセラの成分フィンゴリモドはそのマイリオシンを加工して作られた化合物です2）。余談はさておき、糖尿病患者の神経障害にどうやら加担するらしいことが今回の研究で示されたセリン欠乏はこれまでの研究で種々の神経変性疾患と関連することが知られています。たとえばMetallo氏らのチームは先立つ研究で失明疾患・黄斑部毛細血管拡張症2型（MacTel 2型）患者のセリンとスフィンゴ脂質の代謝異常を発見しています3）。マウスの実験でセリン欠乏はいつもと違うスフィンゴ脂質を増やして視力低下を招きました。そういう研究成果を背景にしてMacTel 2型患者へのセリンの効果や安全性を調べる臨床試験がすでに実施されています4）。それにアルツハイマー病へのセリンの臨床試験も進行中です5）。進行性で体を消耗させる非常にまれな末梢神経疾患・遺伝性感覚-自律神経性ニューロパチー1型（HSAN1）患者へのセリン高用量経口投与の無作為化試験では有望なことにプラセボを上回る病状指標CMTNS改善効果が示されています6）。糖尿病患者の末梢神経障害の主な手当ては血糖を減らすように食事を変えることです。それに加えて鎮痛薬、理学療法、つえや車いすなどの歩行補助具も使われます。末梢神経障害に効果があるかもしれないセリンは豆類（大豆、ひよこ豆、レンズ豆）、木の実、卵、肉、魚に豊富に含まれます。セリンのサプリメントは安価で店頭販売されていますが、神経障害を防ぐのにセリンのサプリメントを糖尿病患者に服用するように勧めることはできません。その前にヒトの体内でのセリンの振る舞いをもっと調べる必要があります。セリン補給で生じうる好ましくない作用の検討も必要です。セリン補給治療実現に向け、Metallo氏等のチームはまずはセリン負荷検査（STT）の開発に取り組んでいます7）。セリンやグリシンの欠乏を招くセリン恒常性異常を検出しうるSTTは糖尿病の診断で使われる糖負荷検査（OGTT）に似たもので、セリン摂取後のセリンの取り込みや廃棄の量を調べます。STTをすればセリンをやたら廃棄していて（elevated, postprandial serine disposal）神経障害をとくに生じやすい患者を同定できるかもしれません1）。上述のアルツハイマー病患者へのセリンの試験では体重1kg当たりセリン400 mgを摂取する負荷試験が採用されています。末梢神経障害を最も生じやすい患者をSTTで見極め、それらの患者に限って治療が施せるようになることをMetallo氏等は期待しています7）。参考1）Handzlik MK, et al. Nature. 2023 Jan 25. [Epub ahead of print]2）Chiba K. J Antibiot (Tokyo). 2020 Oct;73:666-678.3）Scerri TS, Nat Genet. 2017 Apr;49:559-567.4）SAFE試験（ClinicalTrials.gov）5）LSPI-2試験（ClinicalTrials.gov）6）Fridman V, et al. Neurology. 2019;92:e359-e370.7）Supplementation with amino acid serine eases neuropathy in diabetic mice / The Salk Institute

　軽症および中等症Iの新型コロナウイルス感染症患者に対し、葛根湯と小柴胡湯加桔梗石膏を追加投与することで、発熱症状が早期に緩和し、呼吸不全への増悪リスクが低かったことが、東北大学大学院医学系研究科漢方・統合医療学共同研究講座の高山 真氏らの研究グループによる多施設共同ランダム化比較試験で明らかになった。Frontiers in pharmacology誌2022年11月9日掲載の報告。葛根湯と小柴胡湯加桔梗石膏を併用したコロナ患者は増悪リスクが低かった　調査は、2021年2月22日～2022年2月16日にかけて国内7施設で行われた。20歳以上の軽症および中等症Iの新型コロナウイルス感染症患者161例を、解熱薬や鎮咳薬による通常治療を行うグループ（対照群、80例）と、通常治療に加えて葛根湯エキス顆粒2.5gと小柴胡湯加桔梗石膏エキス顆粒2.5gを1日3回14日間併用するグループ（漢方薬群、81例）にランダムに割り付け、その効果を比較検討した。主要評価項目は1つ以上の風邪様症状の緩和までの日数で、副次的評価項目は各症状が緩和するまでの日数および呼吸不全への増悪であった。　コロナ治療に葛根湯と小柴胡湯加桔梗石膏を併用する効果を比較検討した主な結果は以下のとおり。・解析対象となったコロナ患者は、葛根湯と小柴胡湯加桔梗石膏を併用する漢方薬群70例（男性45例［64.3％］、年齢中央値35歳）、対照群73例（男性47例［64.4％］、年齢中央値37歳）であった。・1つ以上の風邪様症状緩和までの日数は、漢方薬群と対照群で有意差はみられなかった（p＝0.43）。・共変量調整後の累積発熱率では、漢方薬群のほうが対照群より有意に回復が早かった（ハザード比[HR]：1.76、95％信頼区間[CI]：1.03～3.01、p＝0.0385）。・中等症Iのコロナ患者における呼吸不全への増悪リスクは、漢方薬群のほうが対照群よりも低かった（リスク差：−0.13、95％CI：−0.27～0.01、p＝0.0752）。・両群で薬物投与に関連する有害事象に有意な差はみられなかった。

第2回　従来の薬剤治療up dateと新規治療薬の位置付けKey Pointsエビデンスが確立している心不全薬物治療をしっかり理解しよう！1）生命予後改善薬を導入、増量する努力が十分にされているか？2）うっ血が十分に解除されているか？3）服薬アドヒアランスの良好な維持のための努力が十分にされているか？はじめに心不全はあらゆる疾患の中で最も再入院率が高く1）、入院回数が多いほど予後不良といわれている2）。また5年生存率はがんと同等との報告もあり3）、それらをできる限り抑制するためには、診療ガイドラインに準じた標準的心不全治療（guideline-directed medical therapy：GDMT）の実施が極めて重要となる4）。なぜこれから紹介する薬剤がGDMTの一員になることができたのか、その根拠までさかのぼり、現時点での慢性心不全の至適薬物療法についてまとめていきたい。なお、現在あるGDMTに対するエビデンスはすべて収縮能が低下した心不全Heart Failure with reduced Ejection Fraction（HFrEF：LVEF＜40％）に対するものであり、本稿では基本的にはHFrEFについてのエビデンスをまとめる。 従来の薬剤治療のエビデンスを整理！第1回で記載したとおり、慢性心不全に対する投薬は大きく2つに分類される。1）生命予後改善のための治療レニン–アンジオテンシン–アルドステロン系（RAAS）阻害薬（ACE阻害薬/ARB、MR拮抗薬）、β遮断薬、アンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（ARNI）、SGLT2阻害薬、ベルイシグアト、イバブラジン2）症状改善のための治療利尿薬、利水剤（五苓散、木防已湯、牛車腎気丸など）その他、併存疾患（高血圧、冠動脈疾患、心房細動など）に対する治療やリスクファクター管理なども重要であるが、今回は上記の2つについて詳しく解説していく。1. RAAS阻害薬（ACE阻害薬/ARB、MR拮抗薬）1）ACE阻害薬、ARB（ACE阻害薬≧ARB）【適応】ACE阻害薬のHFrEF患者に対する生命予後および心血管イベント改善効果は、1980年代後半に報告されたCONSENSUSをはじめ、SOLVDなどの大規模臨床試験の結果により、証明されている5,6）。無症候性のHFrEF患者に対しても心不全入院を抑制し、生命予後改善効果があることが証明されており7）、症状の有無に関わらず、すべてのHFrEF患者に投与されるべき薬剤である。ARBについては、ACE阻害薬に対する優位性はない8–11）。ブラジキニンを増加させないため、空咳がなく、ACE阻害薬に忍容性のない症例では、プラセボに対して予後改善効果があることが報告されており12）、そのような症例には適応となる。【目標用量】ATLAS試験で高用量のACE阻害薬の方が低用量より心不全再入院を有意に減らすということが報告され（死亡率は改善しない）13）、ARBについても、HEAAL試験で同様のことが示された14）。では、腎機能障害などの副作用で最大用量にしたくてもできない症例の予後は、最大用量にできた群と比較してどうなのか。高齢化が進み続けている実臨床ではそのような状況に遭遇することが多い。ACE阻害薬についてはそれに対する答えを示した論文があり、その2群間において、死亡率に有意差は認めず、心不全再入院等も有意差を認めなかった15）。つまり、最大”許容”用量を投与すれば、その用量に関係なく心血管イベントに差はないということである。【注意点】ACE阻害薬には腎排泄性のものが多く、慢性腎臓病患者では注意が必要である。ACE阻害薬/ARB投与開始後のクレアチニン値の上昇率が大きければ大きいほど、段階的に末期腎不全・心筋梗塞・心不全といった心腎イベントや死亡のリスクが増加する傾向が認められるという報告もあり、腎機能を意識してフォローすることが重要である16）。なお、ACE阻害薬とARBの併用については、心不全入院抑制効果を報告した研究もあるが9,17）、生存率を改善することなく、腎機能障害などを増加させることが報告されており11,18）、お勧めしない。2）MR拮抗薬（スピロノラクトン、エプレレノン）【適応】スピロノラクトンは、RALES試験にて重症心不全に対する予後改善効果（死亡・心不全入院減少）が示された19）。エプレレノンは、心筋梗塞後の重症心不全に対する予後改善効果が示され20）、またACE阻害薬/ARBとβ遮断薬が85％以上に投与されている比較的軽症の慢性心不全に対しても予後改善効果が認められた21）。以上より、ACE阻害薬/ARBとβ遮断薬を最大許容用量投与するも心不全症状が残るすべてのHFrEF患者に対して投与が推奨されている。【目標用量】上記の結果より、スピロノラクトンは50mg、エプレレノンも50mgが目標用量とされているが、用量依存的な効果があるかについては証明されていない。なお、EMPHASIS-HF試験のプロトコールに、具体的なエプレレノンの投与方法が記載されているので、参照されたい21）。【注意点】高カリウム血症には最大限の注意が必要であり、RALES試験の結果発表後、スピロノラクトンの処方率が急激に増加し、高カリウム血症による合併症および死亡も増加したという報告もあるくらいである22）。血清K値と腎機能は定期的に確認すべきである。ただ近年新たな高カリウム血症改善薬（ジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム水和物）が発売されたこともあり、過度に高カリウム血症を恐れる必要はなく、できる限り予後改善薬を継続する姿勢が重要と考えられる。またRALES試験でスピロノラクトンは女性化乳房あるいは乳房痛が10％の男性に認められ19）、実臨床でも経験されている先生は多いかと思う。その場合は、エプレレノンへ変更するとよい（鉱質コルチコイド受容体に選択性が高いのでそのような副作用はない）。2. β遮断薬（カルベジロール、ビソプロロール）【適応】β遮断薬はWaagsteinらが1975年に著効例７例を報告して以来（その時は誰も信用しなかった）、20年の時を経て、U.S. Carvedilol、MERIT−HF、CIBIS II、COPERNICUSなどの大規模臨床試験の結果が次々と報告され、30～40％の死亡リスク減少率を示し、重症度や症状の有無によらずすべての慢性心不全での有効性が確立された薬剤である23–26）。日本で処方できるエビデンスのある薬剤は、カルベジロールとビソプロロールだけである。カルベジロールとビソプロロールを比較した研究もあるが、死亡率に有意差は認めなかった27）。なお、慢性心不全治療時のACE阻害薬とβ遮断薬どちらの先行投与でも差はないとされている28）。【目標用量】用量依存的に予後改善効果があると考えられており、日本人ではカルベジロールであれば20mg29）、ビソプロロールであれば5mgが目標用量とされているが、海外ではカルベジロールであれば、1mg/kgまで増量することが推奨されている。【注意点】うっ血が十分に解除されていない状況で通常量を投与すると心不全の状態がかえって悪化することがあるため、少量から開始すべきである。そして、心不全の増悪や徐脈の出現等に注意しつつ、1～2週間ごとに漸増していく。心不全が悪化すれば、まずは利尿薬で対応する。反応乏しければβ遮断薬を減量し、状態を立て直す。また徐脈などの副作用を認めても、中止するのではなく、少量でも可能な限り投与を継続することが重要である。3. 利尿薬（ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬、トルバプタン）、利水剤（五苓散など）【適応】心不全で最も多い症状は臓器うっ血によるものであり、浮腫・呼吸困難などのうっ血症状がある患者が利尿薬投与の適応である。ただ、ループ利尿薬は交感神経やRAS系の活性化を起こすことが分かっており、できる限りループ利尿薬を減らした状態でいかにうっ血コントロールをできるかが重要である。そのような状況で、新たなうっ血改善薬として開発されたのがトルバプタンであり、また近年利水剤と呼ばれる漢方薬（五苓散、木防已湯、牛車腎気丸など）もループ利尿薬を減らすための選択肢の1つとして着目されており、心不全への五苓散のうっ血管理に対する有効性を検証する大規模RCTであるGOREISAN-HF試験も現在進行中である。この利水剤については、また別の回で詳しく説明する。【注意点】あくまで予後改善薬を投与した上で使用することが原則。低カリウム血症、低マグネシウム血症、腎機能増悪、脱水には注意が必要である。新規治療薬の位置付け上記の従来治療薬に加えて、近年新たに保険適応となったHFrEF治療薬として、アンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬（Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor：ARNI）、SGLT2阻害薬（ダバグリフロジン、エンパグリフロジン）、ベルイシグアト、イバブラジンがある。上記で示した薬物療法をHFrEF基本治療薬とするが、効果が不十分な場合にはACE阻害薬/ARBをARNIへ切り替える。さらに、心不全悪化および心血管死のリスク軽減を考慮してSGLT2阻害薬を投与する。第1回でも記載した通り、これら4剤を診断後できるだけ早期から忍容性が得られる範囲でしっかり投与する重要性が叫ばれている。服薬アドヒアランスへの介入は極めて重要！最後に、施設全体のガイドライン遵守率を改めて意識する重要性を強調しておきたい。実際、ガイドライン遵守率が患者の予後と関連していることが指摘されている28）。そして何より、処方しても患者がしっかり内服できていないと意味がない。つまり、内服アドヒアランスが良好に維持されるよう、医療従事者がしっかり説明し（この薬がなぜ必要かなど）、サポートをすることが極めて重要である。このような多職種が介入する心不全の疾病管理プログラムは欧米のガイドラインでもクラスIに位置づけられており、ぜひ皆様には、このGDMTに関する知識をまわりの看護師などに還元し、チーム医療という形でそれが患者へしっかりフィードバックされることを切に願う。1）Jencks SF, et al. N Engl J Med.2009;360:1418-1428.2）Setoguchi S, et al. Am Heart J.2007;154:260-266. 3）Stewart S, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2010;3:573-580.4）McDonagh TA, et al.Eur Heart J. 2022;24:4-131.5）CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987;316:1429-1435.6）SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293-302.7）SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1992;327:685-691.8）Pitt B, et al.Lancet.2000;355:1582-1587.9）Cohn JN, et al.N Engl J Med.2001;345:1667-1675.10）Dickstein K, et al. Lancet.2002;360:752-760.11）Pfeffer MA, et al.N Engl J Med. 2003;349:1893-1906.12）Granger CB, et al. Lancet.2003;362:772-776.13）Packer M, et al.Circulation.1999;100:2312-2318.14）Konstam MA, et al. Lancet.2009;374:1840-1848.15）Lam PH, et al.Eur J Heart Fail.. 2018;20:359-369.16）Schmidt M, et al. BMJ.2017;356:j791.17）McMurray JJ, et al.Lancet.2003;362:767-771.18）ONTARGET Investigators. N Engl J Med.2008;358:1547-1559.19）Pitt B, et al. N Engl J Med.1999;341:709-717.20）Pitt B, et al. N Engl J Med.2003;348:1309-1321.21）Zannad F, et al. N Engl J Med.2011;364:11-21.22）Juurlink DN, et al. N Engl J Med.2004;351:543-551.23）Packer M, et al.N Engl J Med.1996;334:1349-1355.24）MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;353:2001-2007.25）Dargie HJ, et al. Lancet.1999;353:9-13.26）Packer M, et al.N Engl J Med.2001;344:1651-1658.27）Düngen HD, et al.Eur J Heart Fail.2011;13:670-680.28）Fonarow GC, et al.Circulation.2011;123:1601-10.29）日本循環器学会 / 日本心不全学会合同ガイドライン「急性･慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）」

　第18回日本血管腫血管奇形学会学術集会（2022年9月16～17日）において、「血管腫・血管奇形・リンパ管奇形診療ガイドライン改訂について」（科研製薬共催）と題したセミナーが開催され、秋田班ガイドライン改訂統括委員長を務める新潟大学大学院小児外科学分野の木下 義晶氏が解説した。　今回のガイドラインは、第1版である「血管腫・血管奇形診療ガイドライン2013」、第2版である「血管腫・血管奇形・リンパ管奇形診療ガイドライン2017」に次いだ第3版となり、名称は「血管腫・脈管奇形・血管奇形・リンパ管奇形・リンパ管腫症診療ガイドライン2022」となる見込みという。本ガイドラインの作成は2020年から開始され、Minds診療ガイドライン作成マニュアル2017に則して作成されている。　第2版では33個のクリニカルクエスチョン（CQ）が採用されていたが、本ガイドラインでは内容が拡充され38個のCQが採用される。そのうち、第2版から継続されたCQが20個、改訂されたCQが6個、第2版以前にはなく新たに設定されたCQが12個となる。約3分の1が新しいCQであり、とくに形成外科医により設定されたCQが多く増える見込みとなる。新しいCQの中には、リンパ管奇形に対する漢方薬の有効性に関する内容や乳児血管腫に対するプロプラノロールの使用時期に関する内容などが含まれる予定となる。また、前版からの大きな違いとして、一般向けのサマリーが各CQの解説文に追加され、患者にとってもわかりやすい言葉で記載され理解を促すことができるという。　現在はパブリックコメントの募集、ガイドラインの英文化を進めており、2022年中に公開が予定されている。

　2000～19年に行われた固形がんに関する第I相臨床試験の奏効率は、治療関連の死亡率を増大することなく2倍近くになっていることが判明した。一方で、同期間の奏効率の改善は、がんの種類、治療薬、試験デザインなどさまざまな要因によるばらつきも認められたという。米国・国立がん研究所（NCI）のDai Chihara氏らが、がん治療評価研究プログラム（Cancer Therapy Evaluation Program：CTEP）の患者データを分析し明らかにした。Lancet誌2022年8月13日号掲載の報告。治療関連死、Grade3-4毒性、奏効率を評価　研究グループは、2000年1月1日～2019年5月31日に行われたNCIが資金を提供した研究者主導の固形がんに関する第I相臨床試験のCTEPから患者データを集めて分析した。治療関連死（「おそらく」・「十中八九」・「明確に」治療に起因するGrade5の毒性による）、治療中の全死亡（がん種にかかわらずプロトコール治療中の死亡）、Grade3-4の毒性、全奏効の程度（完全奏効および部分奏効）、対象期間中（2000～05年、2006～12年、2013～19年）の完全奏効率、および経時的傾向を評価した。　また、がんの種類別、治療薬別奏効率や、がん種別奏効の経時的傾向についても分析した。　患者のベースライン特性（年齢、性別、全身状態、BMI、アルブミン濃度、ヘモグロビン濃度）および試験登録期間、治療薬、試験デザインと全奏効率との単変量解析を、修正ポアソン回帰モデルに基づくリスク比を用いて評価した。全期間全奏効率は約12％、完全奏効率は約3％　被験者総数1万3,847例、試験薬数261、465件のプロトコールについて解析を行った。そのうち、単剤療法は144件（31％）で併用療法は321件（69％）だった。　全体の治療関連死亡率は、全期間で0.7％（95％信頼区間[CI]：0.5～0.8）だった。治療関連死亡リスクに、全期間で変化はなかった（p＝0.52）。試験期間中の治療中の全死亡リスクは、8.0％（95％CI：7.6～8.5）だった。　最も多く認められたGrade3-4有害イベントは血液学的なもので、1万3,847例のうち、Grade3-4の好中球減少症2,336例（16.9％）、リンパ球減少症1,230例（8.9％）、貧血894例（6.5％）、血小板減少症979例（7.1％）が、それぞれ報告された。　全試験の全奏効率は、全期間で12.2％（95％CI：11.5～12.8、1,133/9,325例）、完全奏効率は2.7％（2.4～3.0、249/9,325例）だった。全奏効率は2000～05年の9.6％（95％CI：8.7～10.6）から2013～19年の18.0％（15.7～20.5）に、完全奏効率は同じく2.5％（2.0～3.0）から4.3％（3.2～5.7）にそれぞれ上昇した。　全奏効率は、単剤療法が3.5％（95％CI：2.8～4.2）に対し併用療法が15.8％（15.0～16.8）と高率だった。　試験薬のクラス別全奏効率は、疾患により異なった。また、抗血管新生薬は、膀胱がん、大腸がん、腎臓がん、卵巣がんで高い全奏効率と関連していた。DNA修復阻害薬は、卵巣がん、膵臓がんで高い全奏効率と関連していた。　全奏効率の経時的傾向も疾患により大きく異なり、膀胱がん、乳がん、腎臓がん、皮膚がんは著しく改善したが、膵臓がんと大腸がんでは全奏効率は低いまま変わらなかった。　これらの結果を踏まえて著者は、「第I相臨床試験への参加について、試験前に患者に情報を提供したうえで意思決定を求めることが非常に重要だ」と述べながら、「今回の試験結果は、固形がんの最新の第I相臨床試験の有望なアウトカムをアップデートするものである」とコメントしている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の第7波が懸念される中で新規の陽性患者だけでなく、COVID-19の後遺症の報告も医療機関で上がっている。厚生労働省は、2021年12月に「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き 別冊 罹患後症状のマネジメント（暫定版）」を作成し、全国の医療機関に診療の内容を示したところである。　今回、東京都は、3月24日に開催された東京都新型コロナウイルス感染症モニタリング会議で「都立・公社病院の外来を受診した後遺症患者の症例分析」を発表した。これは、都の感染症に関する政策立案、危機管理、調査・分析などの感染症対策を行う東京感染症対策センター（東京iCDC）が取りまとめたもの。　分析の結果、症状では「倦怠感」「息切れ」「頭痛」などの症状が多く、出現時期も2週間未満での発症が多かった。　東京都では、HP上で後遺症の症状、体験談、相談窓口などを紹介する「新型コロナウイルス感染症 後遺症リーフレット」を作成・公開し、後遺症診療の啓発につとめている。調査の概要・対象：都立・公社病院のコロナ後遺症相談窓口から自院の外来受診につながった症例など、都立・公社病院の外来を受診した後遺症が疑われる患者の症例・期間：令和3年5月10日～令和4年1月28日に受診した症例・症例数：230例　年齢：50代、40代、30代の順　性別：男（60％）、女（40％）　重症度：軽症（54％）、不明（28％）、中等症I（8％）の順COVID-19後遺症の主訴の多くが倦怠感、息切れ、頭痛の3つ　次に調査結果の概要を示す。【1.後遺症の症状】・全症状（複数回答）倦怠感（93人）、息切れ（44人）、頭痛（38人）の順で多く、その他が128人・主症状（単一回答）倦怠感（52人）、息切れ（25人）、頭痛（23人）の順で多く、その他が49人・後遺症の症状の数（症例データ）1つ（35％）、2つ（27％）、3つ（27％）の順・訴える症状の数（相談窓口データ）2つ（34％）、1つ（30％）、3つ（19％）の順　症状は上位3つの主訴が多いが、「その他」も多く、多岐にわたる症状が多い。また、全体の65％が2つ以上の症状を訴えていたことが判明した。【2.後遺症の出現時期と改善状況】・後遺症の出現時期［発症からの期間］（n=213）2週間未満（116人）、2週間以上1ヵ月未満（46人）、1ヵ月以上3ヵ月未満（40人）の順・直近受診日における改善状況（n=125）改善（68人）、症状継続（54人）、他院紹介（3人）の順　全体の約54％がCOVID-19発症から2週間未満であり、症状が継続していた。また、改善状況では全体の54％が直近受診日において改善していた。【3.治療・検査】　後遺症の治療法は確立されていないが、都立・公社病院では、症状に応じた検査・薬の処方など、対症療法を行っている。（1）倦怠感（n=52）・検査：血液検査（33人）、胸部X線（17人）、脳・頭部MRI（14人）など・治療：漢方薬（23人）、抗うつ薬（5人）、解熱鎮痛薬（4人）など（2）息切れ（n=25）・検査：胸部X線（20人）、血液検査（14人）、心電図（8人）など・治療：漢方薬（4人）、解熱鎮痛薬（4人）、咳止め薬（4人）など（3）頭痛（n=23）・検査：血液検査（16人）、脳・頭部MRI（9人）、心電図、胸部X線（ともに7人）など・治療：解熱鎮痛薬（9人）、漢方薬（4人）など　改善時期では、倦怠感が発症から1～3ヵ月、3～6ヵ月がほぼ同じ割合で多く、息切れは1～3ヵ月、頭痛は3～6ヵ月の回答が多かった。　東京iCDCは、以上の結果から「時間の経過とともに改善がみられる事例がある一方で、コロナ罹患時よりも重い症状となる事例、症状が長期に遷延し、仕事などを休まざるをえない事例もみられた。コロナ発症時から1～2ヵ月以上症状が継続するなど、後遺症が疑われる場合は、無理な活動は避け、かかりつけの医療機関や相談窓口などへ相談をしてほしい」と結んでいる。