9月29日は、ワールド・ハート・デー。世界心臓連合が2000年に定めた、地球規模の心臓血管病予防キャンペーン活動を行う日である。この日に先駆け2017年9月26日、都内で糖尿病のセミナーが開かれた（主催：ノボ ノルディスク ファーマ株式会社）。セミナーでは、心血管疾患既往の2型糖尿病患者さんを対象とした意識調査が紹介され、患者さんの2～3人に1人は、心血管疾患を糖尿病の合併症とは認識していなかったことなどが明らかになった。2型糖尿病が心血管疾患リスクになることは、医療者側はよく知っているが、患者さん自身は自分に心血管疾患リスクがあるとは認識していないのかもしれない。演者は、槇野 久士氏 （国立循環器病研究センター病院 動脈硬化・糖尿病内科 医長）。以下、セミナーの内容を記載する。調査対象者の3人に1人が「合併症に気を配るべきだった」と後悔　心血管疾患既往の2型糖尿病患者さん104例を対象としたインターネット調査において、患者さんの2～3人に1人が、心血管疾患発症前には、心・脳血管系疾患（狭心症、心筋梗塞、虚血性心不全、脳梗塞）を糖尿病の合併症だと認識していなかったことが明らかとなった。　また、「2型糖尿病が心血管疾患の死亡リスクを約2倍高める」ことを事前に認識していなかった患者さんの8割が「もし知っていたら何らかの対策を行いたかった」と回答した。さらに、調査対象となった患者さんの3人に1人が「2型糖尿病の合併症について、もっと気を配るべきだったと後悔した」「経済的な負担を心配した」と回答した。　このように、心血管疾患を発症した2型糖尿病患者さんの一部は、糖尿病と心血管疾患の関係について事前に知っていれば、よりよい選択をできたのではないか、と後悔していることが明らかになった。医療者側はどのように対応すべきか　この調査結果について、演者の槇野氏は、「実際には、糖尿病による心血管疾患発症リスクの説明を聞いたことがない患者さんは少ないはずだ」と前置きしたうえで、「医療者側は診断時だけではなく、継続的に心血管疾患発症リスクを説明することが重要だ」と述べた。心血管疾患の発症予防のためには、こうした啓発とともに、患者さんの生活習慣の改善と定期的な受診の推進が求められる。しかし、糖尿病患者さんの指導には難しいことが多い。　患者さんの中には、「夏は暑いし、冬は寒いし、外に出て歩くなんて無理です」「仕事が忙しいのに運動する余裕なんてありません」とさまざまな理由をつけて、運動を拒否する方も多い。そのような場合、1日のテレビを見る時間が長いほど心血管疾患発症リスクが上がることなどを例に、特別な運動をせずとも、ごろごろしないで家の中を立って歩くよう心掛けるだけでもよいのだ、と伝えると効果的だという。　より高い効果を生み出すためにはチーム医療も重要だ。日本の診療システムでは医師が患者1人当たりに割ける時間は限られる。ここでチーム医療が力を発揮する。医師、看護師、管理栄養士、理学療法士、薬剤師がチームを組んで指導の個別化を行うことで、より高い効果が生み出されるだろう。可能な範囲での取り組みを推奨したい。　また、薬剤選択においては血糖値を下げるだけではなく、心血管疾患の発症予防を重視して薬剤を選ぶことも有用だ。最近では、LEADER試験をはじめ、いくつかの新薬で血糖値を下げるだけに留まらない、心血管疾患発症リスクを抑制する効果も示されてきている。　糖尿病治療では、血糖値を下げるだけではなく、心血管疾患の発症予防を見据えて治療に取り組むことが重要である。ワールド・ハート・デーをきっかけに、2型糖尿病患者さんの心血管疾患予防について、あらためて意識してみてはどうだろうか。

　治療抵抗性高血圧の新たな治療デバイスとして開発された血管内圧受容器増幅デバイス「MobiusHD」（米国Vascular Dynamics社製）について、持続的な降圧効果と安全性が確認されたことを、オランダ・ユトレヒト大学医療センターのWilko Spiering氏らが、ヒトでは初となる前向き非盲検臨床試験「CALM-FIM_EUR試験」の結果、発表した。MobiusHDは、頸動脈洞を再構築（reshape）する血管内インプラントで、頸動脈の圧反射活性が血圧を低下するという原理を応用して開発された。Lancet誌オンライン版2017年9月1日号掲載の報告。片側頸動脈内に留置し6ヵ月時点で安全性と有効性を評価　CALM-FIM_EURはproof-of-principle試験で、欧州の6施設（オランダ5、ドイツ1）にて治療抵抗性高血圧の成人患者（18～80歳）を集めて行われた。　患者の適格要件は、利尿薬を含む3剤以上の降圧薬併用治療にもかかわらず診察室血圧が≧160mmHg、平均24時間ABPが130/80mmHg以上であった。主な除外基準は、高血圧が睡眠時無呼吸症候群以外に起因している患者、頸動脈または大動脈弓のプラークまたは潰瘍の形成あり、頸動脈の内径が5.00mm未満または11.75mm超、BMIが40以上、慢性心房細動、2剤併用抗血小板療法の禁忌あり、長期に経口抗凝固薬を服用中、過去3ヵ月に心筋梗塞または不安定狭心症、前年に脳血管系の発作、推定糸球体濾過量45mL/分/1.73m2以下、イミダゾリン受容体薬やその他の中枢性に作用する降圧薬の服用者などであった。　MobiusHDデバイスを片側の頸動脈内に留置。主要エンドポイントは6ヵ月時点の重篤有害事象の発現率とした。副次エンドポイントは、診察室血圧および24時間ABPの変化などであった。留置後半年で、診察室血圧24/12mmHg、24時間ABPは21/12mmHg降圧　2013年12月～2016年2月に、患者30例が登録されデバイスを成功裏に留置した。被験者の平均年齢は52歳（SD 12）、15例（50％）が男性、降圧薬の平均服用数は4.4剤（SD 1.4）であった。　ベースラインの平均診察室血圧は184/109mmHg（SD 18/14）であったが、6ヵ月時点で24/12mmHg（SD 13～34/6～18）の降圧が認められた（収縮期p＝0.0003、拡張期p＝0.0001）。　また、ベースラインの24時間ABPは166/100mmHg（SD 17/14）であったが、6ヵ月時点で21/12mmHg（SD 14～29/7～16）の降圧が認められた（収縮期、拡張期ともp＜0.0001）。　6ヵ月間で重篤有害事象の発生は、患者4例（13％）において5件が報告された。低血圧症が2例、高血圧症の悪化が1例、間欠性跛行1例、創感染1例であった。

　安定期アテローム動脈硬化性心血管疾患患者へのPCSK9阻害薬エボロクマブ（商品名：レパーサ）治療では、LDLコレステロール（LDL-C）値の低下が大きいほど主要心血管アウトカムが改善し、超低LDL-C値でも安全性に懸念はないことが、米国・ブリガム&ウィメンズ病院のRobert P. Giugliano氏らが行ったFOURIER試験の2次解析で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年8月25日号に掲載された。LDL-Cはアテローム動脈硬化性心血管疾患のリスク因子として確立されているが、どこまで低くすべきか、どこまで安全に低くできるかの議論が続いている。約2万6,000例で、1ヵ月後のLDL-Cと心血管アウトカムの関連を評価　研究グループは、今回、FOURIER試験の事前に規定された2次解析として、4週時のLDL-C値と心血管アウトカムの関連の評価を行った（Amgen社の助成による）。　本試験は、年齢40～85歳の安定期アテローム動脈硬化性心血管疾患（心筋梗塞、非出血性脳卒中、症候性末梢動脈疾患）および他の心血管リスクを増加させるリスク因子を有し、至適な脂質低下レジメン（中～高強度スタチン±エゼチミブなど）を行ってもLDL-C値＞1.8mmol/L（≒70mg/dL）または非HDL-C値＞2.6mmol/L（≒100mg/dL）の患者を対象とする二重盲検プラセボ対照無作為化試験である。　被験者は、エボロクマブ（2週ごとに140mgまたは1ヵ月ごとに420mg、いずれかを患者が選択）を皮下投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術、入院を要した不安定狭心症の複合であり、主な副次評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合であった。また、事前に規定された10項目の安全性イベントの評価を行った。フォローアップ期間中央値は2.2年だった。　2013年2月8日～2015年6月5日に2万7,564例が登録され、4週時にLDL-Cの測定値がない1,025例（4％）、4週時の前に主要評価項目または安全性の10項目の評価が行われた557例（2％）を除く2万5,982例（エボロクマブ群：1万3,013例、プラセボ群：1万2,969例）が解析の対象となった。最低値群は最高値群に比べ24％改善、プラトーには未到達　2万5,982例の4週時のLDL-C値は、＜0.5mmol/Lが2,669例（10％）、0.5～＜1.3mmol/Lが8,003例（31％）、1.3～＜1.8mmol/Lが3,444例（13％）、1.8～＜2.6mmol/Lが7,471例（29％）、≧2.6mmol/Lは4,395例（17％）であった。4週時のLDL-C値中央値はエボロクマブ群が0.8mmol/L、プラセボ群は2.2mmol/Lだった。　主要評価項目の発生率は、4週時のLDL-C値が低い群ほど減少した（＜0.5mmol/L群：10.3％、0.5～＜1.3mmol/L群：12.4％、1.3～＜1.8mmol/L群：13.6％、1.8～＜2.6mmol/L群：13.7％、≧2.6mmol/L群：15.5％、傾向のp＜0.0001）。≧2.6mmol/L群をレファレンスとした場合の補正ハザード比（HR）は、LDL-C値が低い群から高い群の順に0.76、0.85、0.94、0.97であった（傾向のp＜0.0001）。回帰モデルでは、LDL-C値が低下するほどリスクは減少し、LDL-C値＜0.2mmol/Lでもこの関連は保持されていた（β係数のp＝0.0012）。　副次評価項目についても主要評価項目と同様の関連が認められ（β係数のp＝0.0001）、＜0.5mmol/L群の心血管死、心筋梗塞、脳卒中の3年発生率は6.6％であり、≧2.6mmol/L群との比較における補正HRは0.69（95％信頼区間：0.56～0.85）であった。　4週時までに重篤な有害事象は6,106例（24％）に発現し、4週時のLDL-C値の違いによる差は認めなかった。有害事象による投与中止は4％未満であり、こちらも4週時のLDL-C値の違いによる差はなかった。ASTまたはALT上昇（基準値上限の3倍以上）、クレアチンキナーゼ上昇（基準値上限の5倍以上）、糖尿病の新規発症、白内障関連有害事象、悪性腫瘍の新規発症または進行、出血性脳卒中、非心血管死にも、LDL-C値の違いによる差はなかった。　著者は、「4週時のLDL-C値が低下するほど心血管イベントが減少し、プラトーに達したとのエビデンスはなく、有害事象の増加も認めなかった」とまとめ、「最もリスクの高い患者では、現行のガイドラインの推奨値（＜0.5mmol/L）よりも低い目標値を設定しても安全と考えられる」と指摘している。

　インターロイキン-1βを標的とするヒトモノクローナル抗体のカナキヌマブ150mgを、心筋梗塞既往、高感度CRP値2mg/L以上の患者に毎3ヵ月投与することで、脂質値が低下せずとも心血管イベントの再発を長期にわたり抑制する効果があることが示された。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のP.M.Ridker氏らが、患者1万61例を対象に行ったプラセボ対照無作為化二重盲検試験で明らかにした。これまでの実験・臨床データから、脂質値の低下に依らず炎症を抑えることで、心血管疾患リスクが低下する可能性が示されていたが、アテローム血栓症における炎症抑制の効果については検証されていなかった。NEJM誌オンライン版2017年8月27日号掲載の報告カナキヌマブ50mg、150mg、300mgとプラセボを投与し比較検証　研究グループは、心筋梗塞歴があり、高感度CRP値が2mg/L以上の患者1万61例を無作為に4群に分け、カナキヌマブを50mg、150mg、300mgとプラセボを、毎3ヵ月で皮下投与した。　主要有効性エンドポイントは、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中または心血管死のいずれかの発生とした。カナキヌマブ150mg投与のみ有意に抑制、心血管イベントリスクは15％減　試験開始48ヵ月時点で、高感度CRP値のベースラインからの減少幅中央値は、プラセボ群に比べ、50mg群で26％、150mg群で37％、300mg群で41％、それぞれ大きかった。一方、脂質値のベースラインからの減少は、カナキヌマブ群では認められなかった。　中央値3.7年追跡時点で、主要エンドポイントの発生率は、プラセボ群4.50/100人年に対し、50mg群4.11/100人年、150mg群3.86/100人年、300mg群3.90/100人年だった。各群のプラセボ群に対するハザード比（HR）は、50mg群が0.93（95％信頼区間[CI]：0.80～1.07、p＝0.30）、150mg群が0.85（同：0.74～0.98、p＝0.021）、300mg群が0.86（同：0.75～0.99、p＝0.031）で、事前に規定した統計的有意差を示す多様性補正後の閾値に達したのは、150m群のみだった。また、主要エンドポイントに不安定狭心症のための緊急血行再建術による入院などを加えた副次エンドポイント発生についても、150mg群のみプラセボ群に対する有意な減少が示された（HR：0.83、95％CI：0.73～0.95、p＝0.005）。　一方で、カナキヌマブ群はプラセボ群に比べ、致死的感染症発生率が高率だった。全死因死亡率については、両群で同等だった（HR：0.94、95％CI：0.83～1.06、p＝0.31）。

　日本老年医学会は7月20日に「高齢者高血圧診療ガイドライン（JGS-HT2017）」を発表した。本ガイドラインでは、日常診療で生じる問題に基づいてClinical Question（CQ）を設定しており、診療における方針決定をするうえで、参考となる推奨を提示している。　高齢者においては、生活習慣病管理の目的は脳血管疾患予防だけでなく、生活機能全般の維持という側面もあるため、フレイルや認知症などの合併症を考慮したガイドラインが重要と考えられている。そのため、高齢者高血圧診療ガイドライン2017では、治療介入によるアウトカムを認知症や日常生活活動（ADL）に設定して行われたシステマティックレビューが基盤となっている。以下にその概略を紹介する。高齢者の高血圧診療は高度機能障害がなければ年齢にかかわらず降圧治療　高齢者の高血圧診療の目的は健康寿命の延伸である。高齢者においても降圧治療による脳卒中や心筋梗塞、心不全をはじめとする脳血管疾患病や慢性腎臓病の1次予防、2次予防の有用性は確立しているため、高度に機能が障害されていない場合は、生命予後を改善するため年齢にかかわらず降圧治療が推奨される。ただし、病態の多様性や生活環境等に応じて個別判断が求められる、としている。生活習慣の修正についても、併存疾患等を考慮しつつ、積極的に行うことが推奨されている。高齢者高血圧には認知機能にかかわらず降圧治療は行うが服薬管理には注意　高齢者への降圧治療による認知症の発症抑制や、軽度認知障害（MCI）を含む認知機能障害のある高齢者高血圧への降圧治療が、認知機能悪化を抑制する可能性が示唆されているものの、一定の結論は得られていない。よって、現段階では認知機能の評価により、降圧治療を差し控える判断や降圧薬の種類を選択することにはつながらないため、原則として認知機能にかかわらず、降圧治療を行う。ただし、認知機能の低下がある場合などにおいては、服薬管理には注意する必要がある。　一方、過降圧は認知機能障害のある高齢者高血圧において、認知機能を悪化させる可能性があるので注意を要する。また、フレイルであっても基本的には降圧治療は推奨される。高齢者高血圧への降圧治療で転倒・骨折リスクが高い患者へはサイアザイド推奨　高齢者高血圧への降圧治療を開始する際には、骨折リスクを増大させる可能性があるので注意を要する。一方で、サイアザイド系利尿薬による骨折リスクの減少は多数の研究において一貫した結果が得られているため、合併症に伴う積極的適応を考慮したうえで、転倒リスクが高い患者や骨粗鬆症合併患者では積極的にサイアザイド系利尿薬を選択することが推奨される。しかし、ループ利尿薬については、骨折リスクを増加させる可能性があるため、注意が必要である。高齢者高血圧への降圧治療でCa拮抗薬・ループ利尿薬は頻尿を助長する可能性　高齢者高血圧への降圧治療でもっとも使用頻度が高く、有用性の高い降圧薬であるCa拮抗薬は夜間頻尿を助長する可能性が示唆されている。そのため、頻尿の症状がある患者においては、本剤の影響を評価することが推奨される。また、腎機能低下時にサイアザイド系利尿薬の代わりに使用されるループ利尿薬も頻尿の原因になり得る。　一方で、サイアザイド系利尿薬は夜間頻尿を増悪させる可能性が低い。しかし、「利尿薬」という名称から、高齢者高血圧患者が頻尿を懸念して内服をしない・自己調節することが少なくないため、患者に「尿量は増えない」ことを丁寧に説明する必要がある。高齢者高血圧の降圧薬治療開始や降圧目標は個別判断が必要なケースも　高齢者高血圧の降圧目標としては、日本高血圧学会によるJSH2014と同様に、65～74歳では140/90mmHg未満、75歳以上では150/90mmHg未満（忍容性があれば140/90mmHg未満）が推奨されている。また、年齢だけでなく、病態や環境により、有用性と有害性を考慮することが提案されており、身体機能の低下や認知症を有する患者などでは、降圧薬治療開始や降圧目標を個別判断するよう求めている。エンドオブライフにある高齢者においては、降圧薬の中止も積極的に検討する。高齢者高血圧の「緩徐な降圧療法」の具体的な方法を記載　高齢者高血圧診療ガイドライン2017では、第1選択薬についてはJSH2014の推奨と同様に、原則、Ca拮抗薬、ARB、ACE阻害薬、サイアザイド系利尿薬となっている。心不全、頻脈、労作性狭心症、心筋梗塞後の高齢高血圧患者に対しては、β遮断薬を第1選択薬として考慮する。　また、高齢者高血圧の降圧療法の原則の1つである「緩徐な降圧療法」として、「降圧薬の初期量を常用量の1/2量とし、症状に注意しながら4週間～3ヵ月の間隔で増量する」などといった、具体的な方法が記載されている。さらには、降圧薬の調整に際し、留意すべき事項としてポリファーマシーやアドヒアランスの対策などのポイントが挙げられている。

FFRジャーナルClubでは、FFRをより深く理解するために、最新の論文を読み、その解釈を議論していきます。第5回目の今回は、2017年にupdateされた安定型虚血性心疾患（SIHD：stable ischemic heart disease）の冠血行再建に関するAppropriate Use Criteria（AUC）のポイントを読んでいきたいと思います。第5回　AUC改訂のポイントAUCはさまざまな臨床シナリオを設定し、複数名の専門家がそれぞれの治療適応を判定したものであり、2009年に初めて報告された。2012年に初回のupdateが行われ、今回は2回目のupdateとなる。虚血の評価法としてFFRの重要性が大きく取り上げられた点で、興味深いものである。Patel MR, et al. ACC/AATS/AHA/ASE/ASNC/SCAI/SCCT/STS 2017 Appropriate Use Criteria for Coronary Revascularization in Patients With Stable Ischemic Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology Appropriate Use Criteria Task Force, American Association for Thoracic Surgery, American Heart Association, American Society of Echocardiography, American Society of Nuclear Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Cardiovascular Computed Tomography, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2017;69:2212-2241.Fihn SD, et al. 2014 ACC/AHA/AATS/PCNA/SCAI/STS focused update of the guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2014;64:1929-1949.以前のAUCからの改訂点をまとめると。1.急性冠症候群（ACS）に対するものと、安定虚血性心疾患（SIHD）に対するものを別々にまとめることとなった。これはすでにACC/AHAの冠血行再建に対するガイドラインが、同様に分けて作成されているのでそれに従ったものである。2.臨床シナリオには、自覚症状、非侵襲検査によるリスクレベル、病変の広がり（病変枝数）に、冠血流予備量比（FFR）、糖尿病の有無、SYNTAXスコアが加えられた。3.AUCカテゴリー名称を変更した。Score 7 to 9：Appropriate careScore 4 to 6：May be appropriate careScore 1 to 3：Rarely appropriate care4.腎移植、TAVI前の冠血行再建に関するシナリオが追加・評価された。5.FFRの使用がより多くのシナリオに組み込まれた。AUCのスコアを決定するための因子は1.臨床徴候（虚血症状が惹起される運動レベルなど）2.抗狭心症薬の使用3.非侵襲的虚血検査の結果（虚血の存在および重症度）4.併存症・危険因子の存在（糖尿病など）5.解剖学的な病変の広がり（病変枝数、左主幹部病変の存在、LAD近位部病変の存在の有無）6.CABG既往の有無7.IVUSやFFRの所見（FFR≦0.80を心筋虚血の所見と定義されている）非侵襲的検査におけるリスク評価高リスク（死亡・心筋梗塞のリスク3％以上）1.安静時心エコー：低心機能（LVEF＜35％）2.安静時SPECT：心筋灌流異常≧10％（心筋梗塞の既往を除く）3.負荷心電図所見：低負荷にて2mm以上のST低下、または負荷時のST上昇、または負荷時のVT/VF4.負荷誘発性の心機能低下：最大負荷時のLVEF＜45％、あるいは負荷時のLVEF低下が10％以上5.負荷SPECT：負荷誘発性の灌流異常が10％以上、あるいは負荷時のスコアが多枝病変を示唆するもの6.負荷SPECT：負荷時左室拡大7.負荷誘発性の壁運動異常が冠動脈走行の2枝以上の領域にわたるもの8.ドブタミン負荷心エコー図：ドブタミン低用量（≦10mg/kg/min）あるいは低心拍数（＜120 beats/min）にて壁運動異常が出現するもの9.冠動脈CT：カルシウムスコア（Agatstonスコア）＞40010.冠動脈CT：多枝病変（≧70％狭窄が複数枝にわたる）あるいは左主幹部病変（≧50％狭窄）中等度リスク（死亡・心筋梗塞のリスク1～3％）1.安静時心エコー：軽度/中等度心機能低下（LVEF 35～49％）2.安静時SPECT：心筋灌流異常5～9.9％（心筋梗塞の既往を除く）3.労作性の症状出現時ECGにて1mm以上のST低下4.負荷SPECT：負荷誘発性の灌流異常が5～9.9％、あるいは負荷時のスコアが1枝病変を示唆し、負荷時左室拡大を伴わないもの5.負荷誘発性の壁運動異常が狭い範囲（冠動脈走行の1枝領域）に限定6.冠動脈CT：カルシウムスコア（Agatstonスコア）100～3997.冠動脈CT：高度狭窄（≧70％狭窄）を1枝に認める、あるいは中等度狭窄（50～69％狭窄）を2枝以上に認める低リスク（死亡・心筋梗塞のリスク＜1％）1.Treadmill心電図：低リスクTreadmill score（≧5）、あるいは最大負荷量に達した時点でST変化・胸部症状の出現なし2.負荷・安静SPECT：安静時灌流異常がなく、負荷時灌流異常が＜5％3.負荷心エコー図：負荷時壁運動異常の出現なし、あるいは増悪なし4.冠動脈CT：カルシウムスコア（Agatstonスコア）＜1005.冠動脈CT：有意狭窄（＞50％）を認めない冠動脈バイパス術（CABG）既往のないSIHD病変枝数（1～3枝）、左主幹部病変によって分けられる。それぞれの病変部位、リスク評価、虚血評価の状況によりシナリオが分けられている。さらに、無症候、有症候、抗狭心症薬投薬の有無、薬剤数（1種類あるいは2種類以上、薬剤としてはβ遮断薬が推奨されている）、治療戦略（PCIあるいはCABG）ごとにAppropriate Use Scoreが記載されている。1枝病変におけるAppropriate Use Score画像を拡大するAA：抗狭心症薬、BB：β遮断薬Left dominant LCX：RCAがhypoplastyであり、LCXの灌流範囲が2枝相当のもの。非侵襲的検査によりリスク評価を行う。非侵襲的検査が行われていないか、あるいはその結果が診断的でない場合はFFRを計測し、FFR≦0.80を虚血所見とする。LAD proximal、dominant LCXのproximal病変以外の場合は、低リスクであればRarely appropriate careにランクされる。2枝病変におけるAppropriate Use Score画像を拡大するDMの有無が、とくに血行再建選択（PCI or CABG）において大きな要素となる。負荷試験が行われていない（あるいは結果が診断的でない）場合は、2枝病変の両病変においてFFRが陽性であることが記載されており、機能的2枝病変のみが含まれる。1枝においてFFR陰性であれば、1枝病変におけるシナリオにて判定される。3枝病変におけるAppropriate Use Score画像を拡大するDMの有無とともに、病変の複雑性が血行再建選択（PCI or CABG）の大きな要素となる。その1つの指標としてSYNTAXスコアが用いられている。左主幹部病変におけるAppropriate Use Score画像を拡大する孤立性で入口部あるいはLMT中間部のLMT病変において、有症候性の場合は、PCIがAppropriate careにランクされていることは特筆すべきである。解剖学的に複雑となる場合は、CABGがより推奨されるが、多枝病変であってもSYNTAX≦22で、内服下に有症候性であればPCIはMay be appropriate careにランクされる。LMT bifurcation lesionに、その他の部位のbifurcation lesion、diffuse lesionを合併し、SYNTAXスコア＞22となるような複雑病変では、PCIはRarely appropriate careにランクされる。解説：今回は、血行再建に対するAUC update版の中で、SIHDに対するもの、その中でもCABG既往のない症例の臨床シナリオを紹介した。すべてのシナリオにおいて、非侵襲的検査によるリスク評価の結果、および抗狭心症薬内服下での虚血症状の有無がその判断に大きな位置を占めていることがわかる。あくまでも安定した狭心症、という前提であるが、術前にしっかりと患者全体像を把握したうえで血行再建の適応を考慮すべき、ということを示している。内服開始後に症状の消失を確認せずにPCIを考慮することも多々あると思われるが、1枝・2枝病変で、かつ低リスクの場合はRarely appropriate careにランクされる。このAUCをそのまま日本の臨床に当てはめることはできないが、非侵襲的なリスク評価が重要である、という点は再認識すべきである。日本の日常臨床を2012年版AUCに当てはめると、ACSでは約80％がappropriate、3％がinappropriateであったのに対し、SIHDではinappropriateが約30％に及んでいた（Inohara T, Kohsaka S, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2014;7:1000-1009.）。その1つの原因として、日本では冠動脈CTは広く普及している一方、負荷心筋シンチグラムや負荷心エコー図は行える施設が限定されている点が挙げられる。しかし最近のFFR guide PCIのエビデンスの蓄積により、本AUCではFFRによる虚血評価を基に、適切な治療方針を立てる戦略が組み込まれた。さらには、冠動脈CT後に引き続きFFR-CTを計測することの有用性についても言及されている。FFRの臨床的有用性が確立されたものと言え、FFR使用を強く後押しするものである。日本版のAUCは、現在CVITが“standardized PCI”として思案されているが、第三者から見て「とても外れたことでない」という標準がどこにあるのかを示し、各々が認識しておくことは重要と思われる。術者側の独り善がりの判断にならないよう、ある一定の基準作りが望まれている。本AUC策定により、米国ではPCI件数が大幅に減少したことが知られている。その背景には、AUCから大きく外れた医師・施設には保険会社から支払いがなされない、という事象が起きたことにもよる。そのような状況を受けてか、本文中にAUCの役割として、「日常臨床のパターンを評価するための基礎を提供するものであり、診療careの質の向上を目指すためのものである。個々の症例の支払いの判断に使われるべきではない」、ということが強調されている。“Appropriate care”にランクされたものは血行再建が必須というものではなく、また“Rarely appropriate care”にランクされたものも血行再建を行うことを完全に否定するものではない、という点が重要である。最終的には個々の症例の全体像を鑑みて、最終的な治療方針が決定されるべきである。

　ハイリスク血管疾患の患者に対するコレステリルエステル転送蛋白（CETP）阻害薬evacetrapibの投与は、プラセボ投与と比較して、LDLコレステロール値を低下しHDLコレステロール値を上昇させるという従来確認されている脂質バイオマーカーの変化は見られたが、心血管イベント発生の低下は認められなかった。米国・クリーブランドクリニックのA. Michael Lincoff氏らによる、約1万2,000例を対象とした第III相・多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果、示された。evacetrapibについては第II相試験で、ベースラインからLDLコレステロール値を35％低下、HDLコレステロール値を130％上昇させた効果が確認されていた。NEJM誌2017年5月18日号掲載の報告。 evacetrapib 130mg vs.プラセボで心血管イベント発生率を比較を比較　研究グループは、evacetrapibがプラセボと比較して、心血管系の原因による死亡や疾患リスクを低下するとの仮説を検証するため、30～365日以内に発症した急性冠症候群、脳血管アテローム性動脈硬化疾患、末梢動脈疾患、冠動脈疾患を伴う糖尿病のうち1つ以上を持つ患者1万2,092例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方の群にはevacetrapib130mg/日を、もう一方にはプラセボを、標準薬物療法に加えてそれぞれ投与した。　有効性の主要エンドポイントは、心血管系の原因による死亡、心筋梗塞、脳卒中、冠血行再建、不安定狭心症による入院のいずれかの初回発生だった。主要評価項目の発生率は両群ともに約13％と同等　試験開始3ヵ月時点で、平均LDLコレステロール値は、プラセボ群で6.0％上昇したのに対し、evacetrapib群では31.1％低下した。また、平均HDLコレステロール値は、プラセボ群で1.6％上昇したのに対し、evacetrapib群では133.2％上昇した。　一方、主要エンドポイントについては、事前に設定していた発生件数は1,670件だったが、1,363件が発生した時点でデータ・安全性監視委員会によってevacetrapibの有効性が欠如していると判断され、試験の早期中止が勧告された。　中央値26ヵ月時点における主要エンドポイントの発生率は、プラセボ群12.8％、evacetrapib群12.9％と、両群で有意差は認められなかった（ハザード比：1.01、95％信頼区間：0.91～1.11、p＝0.91）。

　スタチン治療の有害事象について、いわゆる「ノセボ効果」が認められることが明らかにされた。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのAjay Gupta氏らが、ASCOT-脂質低下療法（LLA）試験の二重盲検試験期と非盲検延長試験期の有害事象について解析した結果、盲検下ではみられなかったが非盲検下において、すなわち患者も医師もスタチン療法が実施されていると認識している場合にのみ、筋肉関連有害事象が過剰に報告されたという。これまで、無作為化二重盲検比較試験ではスタチン療法と有害事象との関連は示唆されていなかったが、観察研究では盲検試験に比べてさまざまな有害事象の増加が報告されていた。Lancet誌オンライン版2017年5月2日号掲載の報告。二重盲検試験期と非盲検延長試験期で、有害事象の発現を比較　研究グループは、ASCOT-降圧療法（BPLA）試験の対象者（40～79歳で、3つ以上の心血管危険因子を有し、心筋梗塞の既往歴がなく、狭心症未治療の高血圧患者）で、空腹時総コレステロール値6.5mmol/L以下、スタチンまたはフィブラート未使用者をASCOT-LLA試験に登録し、アトルバスタチン（10mg/日）群またはプラセボ群に無作為に割り付けた（二重盲検試験期）。アトルバスタチンの有効性が確認されたためASCOT-LLA試験は早期中止となり、その後はASCOT-BPLA試験が終了するまでアトルバスタチン（10mg/日）を非無作為化非盲検下で投与する延長試験を行った（非盲検延長試験期）。　有害事象はMedDRAを用いて分類し、事前に特定された注目すべき有害事象とされる筋肉関連、勃起障害、睡眠障害および認知障害の4つの有害事象について、全報告を評価者盲検下で判定するとともに、それ以外の有害事象を器官別大分類（SOC）にて解析した。有害事象発現率は、1年当たりの割合（％）として表示した。非盲検延長試験期で筋肉関連有害事象の発現が増加　二重盲検試験期は1998年2月～2002年12月で、解析対象は1万180例（アトルバスタチン群5,101例、プラセボ群5,079例）、追跡期間中央値は3.3年（IQR：2.7～3.7）、非盲検延長試験期は2002年12月～2005年6月で、解析対象は9,899例（アトルバスタチン使用者6,409例：65％、未使用者3,490例：35％）、追跡期間中央値は2.3年（IQR：2.2～2.4）であった。　二重盲検試験期では、アトルバスタチン群とプラセボ群とで筋肉関連有害事象（2.03％ vs.2.00％、ハザード比[HR]：1.03、95％信頼区間[CI]：0.88～1.21、p＝0.72）と、勃起障害（1.86％ vs.2.14％、HR：0.88、95％CI：0.75～1.04、p＝0.13）の発現率は同程度であったが、睡眠障害はアトルバスタチン群が有意に低かった（1.00％ vs.1.46％、HR：0.69、95％CI：0.56～0.85、p＝0.0005）。認知障害は発現例が少なく検出力不足であった（0.20％ vs.0.22％、HR：0.94、95％CI：0.57～1.54、p＝0.81）。同試験期で、有意差が認められたのは、腎および尿路障害（1.87％ vs.1.51％、HR：1.23、95％CI：1.08～1.41、p＝0.002）で、アトルバスタチン群で有意に高頻度であった。　一方、非盲検延長試験期では、スタチン使用者においてスタチン未使用者より筋肉関連有害事象の発現率が有意に増大した（1.26％ vs.1.00％、HR：1.41、95％CI：1.10～1.79、p＝0.006）。同様に、筋骨格系および結合組織障害（8.69％ vs.7.45％、HR：1.17、95％CI：1.06～1.29、p＝0.001）、また血液およびリンパ系障害（0.88％ vs.0.64％、HR：1.40、95％CI：1.04～1.88、p＝0.03）もスタチン使用者で多く、それ以外は両者で有意差は確認されなかった。　著者は、「今回の結果は、患者と医師の両方に対して、スタチンに関連するほとんどの有害事象は薬剤を服用したことによるものではないことを保証するものであり、スタチンの副作用を誇張する主張が公衆衛生に及ぼす有害な影響に対処する一助にすべきである」と述べている。

　過体重、肥満がさまざまな病気の危険因子になることはよく知られた事実である。しかし、その一方で肥満パラドックス1）に関する報告もあり、肥満が病気の発症、死亡に対して保護的に働く可能性を示唆する論文も散見されるが、最近では選択バイアスと交絡因子とで説明可能であるとの考えが主流である。また、健常人では体重変動が独立した心血管疾患危険因子になることはすでに報告されているが、これまでの対象とは異なり本研究においては心血管疾患を有し、LDLコレステロールが130mg/dL未満の患者を対象にしたTNT試験2,3）の事後解析に基づく臨床研究の成果として、NEJM誌2017年4月6日号に掲載された米国・ニューヨーク大学医学部Sripal Bangalore氏らの論文を取りあげコメントする。方法：アトルバスタチンを使った低比重リポタンパク（LDL）コレステロール低下の有効性と安全性を評価する新規標的治療（TNT）試験の事後解析が行われた。ベースライン時と追跡調査時に測定された体重から、個人内変動を計算した。主要エンドポイントは、全冠動脈イベント（冠動脈心疾患による死亡、非致死的心筋梗塞、心停止からの蘇生、血行再建、狭心症の複合）とし、副次的エンドポイントは、全心血管イベント（全冠動脈イベント、脳血管イベント、末梢血管疾患、心不全の複合）、死亡、心筋梗塞、脳卒中とした。結果：9,509例を対象として、危険因子、ベースライン脂質値、平均体重、体重変化で補正すると、体重変動（連続した変動測定値の平均とし、時間依存性の共変量として用いた）が1標準偏差（SD）増加するごとに、全冠動脈イベント（2,091件、ハザード比[HR]：1.04、95％信頼区間[CI]：1.01～1.07、p＝0.01）、全心血管イベント（2,727件、HR：1.04、95％CI：1.02～1.07、p＜0.001）、死亡（487件、HR：1.09、95％CI：1.07～1.12、p＜0.001）のリスク上昇に関係していた。調整後モデルでは、体重変動の最高五分位群は、最低五分位群と比較して、冠動脈イベントのリスクが64％、心血管イベントのリスクが85％、死亡リスクが124％増加し、心筋梗塞リスクも117％、脳卒中リスクも136％、新規糖尿病リスクも78％、有意に増加した。コメント：本研究は冠動脈疾患を有する患者においても、これまでの危険因子と独立して、体重変動が大きくなると死亡率および心血管疾患イベントの発生率がさらに増加することを明らかにした。心血管疾患を有する場合にベースラインからの体重変動に大きな影響を与える恐れのある心不全に起因する体液貯留が体重変動にどれほど関与しているか気になるところであるが、今回の解析対象からNYHA class IIIおよびIVの心不全症例が前もって除外されているために体液貯留の関与は無視できると考えられた。体重変動をこれまでの冠動脈疾患や死亡の危険因子とは独立したリスクファクターとして受け止め、日常の体重測定の持つ意義を真摯に受け入れ、日々の体重測定を欠かさないよう生活の中での自己健康管理法の重点測定項目として心がけることが重要である。この論文は体重継続測定の臨床意義に新しい見方を加えた意義深い論文とみることもできるのではないか。参考文献1）Uretsky S, et al. Am J Med. 2007;120:863-70.2）LaRosa JC, et al. Am J Cardiol. 2007;100:747-52.3）Waters DD, et al. Am J Cardiol. 2004;93:154-158.

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者先生、最近話題の「トランス脂肪酸」って、どんなものですか？医師今話題の脂肪酸だね。悪玉コレステロール（LDL-C）を増加させ、善玉コレステロール（HDL-C）を減少させるといわれています。患者そうなんですか。医師その結果、狭心症や心筋梗塞などのリスクが高まるともいわれています。患者どんなものに含まれているんですか？医師ケーキやビスケットなどで使われているショートニング、マーガリン、パイなどに含まれていますが、国内では食品メーカーの企業努力で、トランス脂肪酸の含有量はかなり減っています。食品の栄養成分表示に「トランス脂肪酸」と書いてあることがありますので確認してみてください。患者はい。ほかに気を付けたほうがいいのは何ですか？医師海外旅行のお土産のチョコやクッキーですね。トランス脂肪酸が多いものもあります。“Trans Fat”と書いてあるので、チェックをお願いします。患者はい、わかりました。●ポイント海外旅行のお土産を話題に、トランス脂肪酸について説明を行います1)Uneyama C, et al. Shokuhin Eiseigaku Zasshi. 2016;57:179-186.2)Wada Y, et al. J Mass Spectrom. 2017;52:139-143.

【FFRとiFR】　iFR（instantaneous wave-free ratio）は、ずっとFFRの背中を追いかけてきた。　FFR（fractional flow reserve)は、冠動脈病変の生理的・機能的評価のゴールドスタンダードである。最大充血を誘発することで末梢血管抵抗を最小値かつ一定にし、狭窄前後の圧力比を血流量比に落とし込むことを可能とする。しかし、最大充血を誘導する薬剤の副作用（アデノシンでは狭心症誘発・血圧低下・房室ブロック・気管支攣縮など、塩酸パパベリンではQT延長・VT/Vfなど）、短い半減期（とくにアデノシン）、手技時間延長などの欠点がある。最大充血を誘発しないことでFFRのアキレス腱を排除したiFRは、ADVISE study1）でFFRとの高い相関性（診断精度95％）を示し、VERIFY study2）で「FFR：0.6.0.9の範囲では相関性が低い」と否定されると、ADVISE II study3）では相関性の低いiFR：0.86.0.93の区間にFFRを併用（iFR＋FFRハイブリッド法）して生き残りを目指した。　iFRには当初より批判的な意見も多い。iFRは血管抵抗が最小かつ一定になる（これにも議論が多いが）拡張末期の特定時相（wave free period）において、本研究にも助成しているVolcano社独自のアルゴリズム（未公開）で圧較差として算出されるが、その方法論の客観性・安定性に疑問符が投げかけられている。またFFR派・iFR派双方のグループがデータを出し合い第三者機関で解析したRESOLVE study4）では、iFRの診断精度は80％で、アデノシン非投与時の全時相の平均圧較差と同程度であった。さらにiFRのカットオフ値：0.90に明確な根拠はなく、これを基にiFR＋FFRハイブリッド法の精度を検証したVERIFY 2 study5）では約10％に誤分類が生じていた。【DEFINE-FLAIR試験について】　これだけの逆風の中、単なる数値の比較ではなく臨床的意義でFFRと初めて対峙したのがDEFINE-FLAIRである。虚血の判断に迷う40～70％狭窄の新規病変を対象とし、急性冠症候群症例では非責任病変について検討した。同じジャーナルに掲載されたiFR-SWEDEHEARTもほぼ同一のプロトコールで行われ、患者背景こそ異なるものの両試験は判で押したように同じ結論：MACEでは非劣性、手技時間や手技に伴う不快感・有害事象はiFRが優れる、であった。　果たして、20％程度の診断精度不良は臨床現場ではかき消されてしまうということなのだろうか？　同じくDES時代で、FFRのマイルストーンであるFAME試験（多枝病変、陽性率63％）6）やFAME II試験（陽性率76％）7）と比較すると、軽症病変で6割が一枝のみでの検討だったDEFINE-FLAIR試験の平均FFR：0.83は明らかに高く、両群とも虚血陽性率が低かった（FFR群：34.6％、iFR群：28.6％）。iFR群でより陽性率が低かったのはカットオフ値（0.89）を引き下げたためかもしれないが、いずれにしろFAME／FAME IIとは明らかに対象の重症度が異なっている。軽症例でPCIと薬物療法との差がつきにくいことは多くの臨床試験で指摘されており、したがって、DEFINE-FLAIR試験ではiFRの精度の低さがカモフラージュされた可能性が否定できない。【冠動脈病変の生理的・機能的検査に求められるもの】　FAME試験（2年次）6）において「治療不要」のDefer群で自然発症心筋梗塞：0.2％、血行再建率：3.2％（明らかな病変進行：1.9％）という数字に驚かされたことがある。しかし生理的・機能的検査はその瞬間を捉え虚血の有無や血行再建の適応を判定する手法であって、その後の病変の運命を予言できるとは限らない。一方、FAME II試験7）で示されたように、「治療すべき」と判定された場合、薬物療法だけでは予後もQOLも不良となる。　冠動脈の生理的・機能的検査は血行再建のappropriatenessに直結する。血管造影では判定できない有意病変を拾いだす一方で、不要なPCIを回避して無益な合併症やコストを削減するのが使命となる。本試験のように似て非なるモダリティーの優劣を比較するには、「是」とした症例・病変と「否」とした症例・病変の行く末を別々に検討する必要がある。診断精度・カットオフ値の議論は脇に置くとしても、本試験のように「是」と「否」をひとまとめにするのはいかにも乱暴であり、結論をミスリードする可能性がある。　面倒な手続きを省いたインスタントなこの新しい手法が、老舗であるFFRと肩を並べたと声高に叫ぶのは、本試験の結果だけではいささか早計であろう。いうなれば、バイアスのかかったアンテナショップで好評を得た程度の感じである。今後、FAME／FAME IIのような重症群のそろうリアルワールドで、より丁寧な比較検討が必要と思われる。参考文献1）Sen S, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59;1392-1402.2）Berry C, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61;1421-1427.3）Escaned J, et al. J Am Coll Cardiol Intv. 2015;8;824-833.4）Jeremias A, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63;1253-1261.5）Hennigan B, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2016;9;e004016.6）Pijls NH, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;56;177-184.7）Bruyne BD, et al. N Engl J Med. 2014;371;1208-1217.

FFRジャーナルClubでは、FFRをより深く理解するために、最新の論文を読み、その解釈を議論していきます。第4回目の今回は、2017年3月ACCにて発表されたDEFINE-FLAIR試験の結果に関する論文がNEJMに掲載されたので紹介します。第4回　iFRの臨床的有用性を検証したDEFINE-FLAIR study19ヵ国49施設（日本から5施設）が参加し、iFR guide PCIとFFR guide PCIを前向きランダム化試験により比較検討した研究である。同様のプロトコルで行われたスウェーデン、デンマーク、アイスランドのnational registryを利用したSWEDEHEARTの結果も同時に発表された。DEFINE-FLAIR試験Davies JE, et al. Use of the instantaneous wave-free ratio or fractional flow reserve in PCI. N Engl J Med. 2017 March 18.SWEDEHEART試験Gotberg M, et al. nstantaneous wave-free ratio versus fractional flow reserve to guide PCI. N Engl J Med. 2017 March 18.まずiFRの概念と、FFRとの違いについて解説します。FFRは全心周期の平均圧、平均血管抵抗から平均血流を推測する方法であるのに対し、iFRは拡張期のある一定の期間（Wave free period：WFP）の、大動脈圧と冠動脈遠位部圧の瞬時の比を取るものである。iFRの概念は次の2つの理論的背景に基づく。WFPにおいては、心収縮などの影響を受けず圧に対し受動的に冠血流が流れている時相であり、圧-血流関係が直線的となるため、圧の比から血流の比を算出しうる。また、高度狭窄となるまで安静時血流は一定に保たれている。この2つの理論・仮定の範囲内であれば、iFRはFFR同様、狭窄重症度を定量的に評価しうることになる。FFRとの大きな違いとしては、最大充血にする必要がないので、最大充血惹起に伴うコスト（アデノシンのコストは国により異なるが高額である）や、時間、副作用を減らすことが可能である。一方で、安静時の計測のため、安静時血流が変動しているようなタイミング（造影剤やニトログリセリンの投与直後、PCIによる虚血の直後）や安静時血流が変化する病態（容量負荷疾患、大動脈弁狭窄症、透析患者、急性心筋梗塞患者、頻拍・高血圧状態など）では圧較差（iFR値）も影響を受ける。FFRとiFRの診断一致率は80％程度と良好であるが、さらに一致率を上げるために、hybrid approachが提唱されていた。これは、まずiFRを計測し、iFR値が0.86〜0.93であればアデノシンゾーンとしてFFRを計測する、それ以上・それ以下であれば、それぞれ虚血陰性・陽性としてその結果を採用するというものである。この手法を採用することにより、診断一致率は94％となり、またアデノシンの使用は61％減らすことが可能となる1）。しかしこれはあくまでFFRをgold standardとし、それにiFRの結果を合わせようとするものであり、iFRに独自の虚血域値を設定した場合の臨床的有用性を明らかにしよう、というのが今回のDEFINE-FLAIR studyの目的である。この研究では、少なくとも1病変以上に中等度狭窄と判断された病変を有する2,492例が登録され、前向きにFFR群とiFR群に1：1でランダム割り付けされた。急性冠症候群症例も組み込まれているが、非責任病変のみが登録可能であり、責任病変に対する血行再建治療が終了後に残枝に対する計測が行われた。FFR群ではFFRのみ、iFR群ではiFRのみ計測可能である。FFR 0.80以下、iFR 0.90未満（0.89以下）の病変は血行再建が行われ、それ以外の病変に対してはdeferが選択された。主要評価項目は、１年間のMACE（死亡、非致死性心筋梗塞、予定されていない冠血行再建の施行）である。対象患者の平均年齢は65歳、76％が男性で、80％が安定狭心症症例であった。症例あたりの計測枝数はiFR：1.27±0.61、FFR：1.29±0.63、計測値の平均はiFR：0.91±0.09、FFR：0.83±0.09。機能的に有意と判断された病変数（計測枝数に占める割合）はiFR：28.6％、FFR：34.6％とFFRで有意に多かった（p＝0.004）。有意狭窄を1枝以上に認めた症例数は、iFR：426例（34.3％）、FFR：486例（38.9％）で、FFR群で多かった（p＝0.02）。その結果、血行再建を受けた症例数は、iFR：590例（47.5％）、FFR：667例（53.4％）と、有意にFFR群で多かった（p＝0.003）。PCI数が有意病変を有する症例数より多いのは、急性冠症候群などで機能的評価を行わずに施行されたPCI数も含まれているためである。1年後までに主要評価項目のイベントを生じたのはiFR群で78例（6.8％）、FFR群で83例（7.0％）であり、iFRはFFRに対し非劣性であった。画像を拡大するそれぞれの評価項目も2群間に有意差はなかった。この対象群における冠血行再建施行は、iFR 4.0％ vs.FFR 5.3％、死亡＋心筋梗塞は、iFR 4.6％ vs.FFR 3.5％であった。画像を拡大する手技に伴う副次効果・症状は、iFR群39例（3.1％）、FFR群385例（30.8％）と、iFR群で有意に少なかった（p

　冠動脈疾患（CAD）患者では、体重の変動は従来の心血管リスク因子とは独立に、死亡や心血管イベントの発生割合を高めることが、米国・ニューヨーク大学医学部のSripal Bangalore氏らが実施したTreating to New Targets（TNT）試験の事後解析で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌2017年4月6日号に掲載された。体重変動は、心血管疾患（CVD）のない患者の死亡や冠動脈イベントのリスク因子であることが知られているが、CAD患者のアウトカムへの影響は不明とされていた。 9,509例を低変動群と高変動群に分けて比較　TNT試験は、臨床的に明らかなCADを有し、LDLコレステロール（LDL-C）値が130mg/dL未満の患者1万1例を対象に、アトルバスタチン（商品名：リピトールほか）10mg/日と80mg/日の心血管イベントの発生を比較する無作為化試験である（Pfizer社の助成による）。今回の研究は、この試験の事後解析として、体重の変動と心血管イベントのリスクの関連を探索するために行われた。　体重変動は、個々の患者の各受診時の体重の変化と定義し、連続測定値の平均絶対差（average successive variability：ASV）を用いて評価した。　主要評価項目は冠動脈イベント（冠動脈性心疾患[CHD]による死亡、非致死的心筋梗塞、心停止からの蘇生、血行再建術、狭心症の複合エンドポイント）とし、副次評価項目は心血管イベント（冠動脈イベント、脳血管イベント、末梢血管疾患、心不全）、死亡、心筋梗塞、脳卒中であった。　9,509例が事後解析の適格基準を満たし、ベースラインの平均体重は84.7±15.4kgであった。初回から最後の体重測定までの期間中央値は4.7年、測定回数中央値は12回（範囲：2～14）だった。ASVによる体重変動中央値は1.76kgであり、中央値未満を低変動群、中央値以上を高変動群とした。 過体重・肥満の高変動例はリスクが高い　ベースラインの背景因子は、低変動群は高変動群に比べ高齢で（年齢中央値：63.4 vs.60.4歳）、65歳以上の割合が高く（43.4 vs.32.6％）、男性の割合が低く（78.9 vs.83.2％）、平均体重が軽かった（79.4±12.6 vs.90.1±16.1kg）（すべてp＜0.001）。　リスク因子、ベースラインの脂質値、平均体重、体重の変化で完全補正したモデルでは、体重変動（ASVで測定し、時間依存性共変量とした場合）が1SD（1.5～1.9kg）増加するごとに、冠動脈イベント（イベント数：2,091件、ハザード比[HR]：1.04、95％信頼区間[CI]：1.01～1.07、p＝0.01）、心血管イベント（2,727件、1.04、1.02～1.07、p＜0.001）、死亡（487件、1.09、1.07～1.12、p＜0.001）のリスクが有意に増大し、心筋梗塞（HR：1.04、95％CI：0.98～1.09、p＝0.17）および脳卒中（1.05、0.97～1.13、p＝0.20）は、有意な差はないものの発生割合が増えていた。　五分位数による解析では、体重変動が第1五分位数（平均値：0.93kg）から第5五分位数（同：3.86kg）へと大きくなるに従って、冠動脈イベント、心血管イベント、死亡、心筋梗塞、脳卒中、新規糖尿病の発生割合が有意に増加した。また、第5五分位群は第1五分位群に比べ、冠動脈イベントのリスクが64％増加し（補正HR：1.64、95％CI：1.41～1.90）、心血管イベントは85％（1.85、1.62～2.11）、死亡は124％（2.24、1.74～2.89）、心筋梗塞は117％（2.17、1.59～2.97）、脳卒中は136％（2.36、1.56～3.58）、新規糖尿病は78％（1.78、1.32～2.40）増加した（すべてp＜0.001）。　ベースラインの体重が標準の患者では、高変動群は低変動群よりも冠動脈イベントが発生した患者の割合が高かったものの有意差は認めなかった（19.8 vs.17.7％、p＝0.17）のに対し、心血管イベントの割合は高変動群が有意に高かった（28.1 vs.23.4％、p＝0.01）。一方、ベースライン時に過体重と肥満の患者は、冠動脈イベント（過体重例：24.4 vs.18.0％、肥満例：28.9 vs.22.2％）および心血管イベント（32.0 vs.22.9％、36.7 vs.28.4％）の発生割合が、いずれも高変動群で有意に高率であった（すべてp＜0.001）。　著者は、「これらの関連性は、因果関係以外の原因による可能性がある」とし、「高度な体重変動は、より不良な予後をもたらす重篤な疾患がすでに存在することを示すマーカーとなる可能性がある」と指摘している。

　2017年4月4日、サノフィ株式会社主催のメディアラウンドテーブルにて東邦大学 医療センター大橋病院 中村正人氏が、急性冠症候群（ACS）患者における脂質リスクとコントロールに関する前向き観察研究「EXPLORE-J試験」のベースラインデータについて紹介した。ACS患者の3割がスタチンを使用　EXPLORE-J試験は、2015年4月～2016年8月まで59施設から2,016例の登録が終了した。患者の平均年齢は66.0歳、男性が80.4％、BMIは24.2であった。ACSの病型はST上昇型心筋梗塞（STEMI）が61.8％、非ST上昇型心筋梗塞（NSTEMI）が16.1％、不安定狭心症が22.0％であった。危険因子は脂質異常症77.6％、高血圧72.9％、糖尿病34.7％、虚血性心疾患18.0％、現喫煙者37.8％、過去喫煙27.8％であった。26.9％がスタチンを服用（高力価スタチン服用は2.3％）していた。2次予防例の半数がLDL-C目標値100未満を達成できず　ACS患者の入院時のLDL-C値（n＝1,859）の分布をみると、対象者の平均値は121.7mg/dLであった。そのうち100未満は29.6％、FH診断の基準である180以上は7.9％であった。一方、虚血性心疾患の既往患者（n＝333）のLDL-Cは103mg/dLであった。動脈硬化予防疾患ガイドラインの2次予防の管理目標値100未満の患者は52.0％であり、半数は目標値に達していなかった。　アキレス腱肥厚の測定結果（n＝1,787）をみると、中央検定の中央値は6.7mm、基準値の9mm以上は6.4％であった。　家族歴を収集できた患者（n＝1,412）から早発性冠動脈疾患の家族歴を調べた結果、家族歴はありは10％という結果だった。家族性高コレステロール血症（FH）の基準を満たす患者は3%、実臨床ではそれ以上か　本邦では、ヘテロ型FH が200～500人に1人、ホモ型FHは100万人に1人といわれているが、ASCを対象としたEXPLORE-Jでの結果はどうか、アキレス腱肥厚を利用した1,391例からの中間解析を行った。結果、成人FHの診断基準（1.未治療のLDL-C180以上、2.腱黄色腫、アキレス腱肥厚あるいは皮膚結節性黄色腫、3.FHまたは若年性冠動脈疾患の二親等以内の家族歴、のうち2項目以上該当）を満たす患者は全体で3.0％、55歳未満では5.9％であった。実際には、スタチンの服用で調査時すでにLDL-Cが低下している患者もあり、実臨床ではこれ以上のFH患者がいると推定される。ASC患者のLDL-C管理状況、病態は10年前と変わらず　EXPLORE-Jでは、2008～09年に本邦で行ったPACIFIC試験と比較し、ASC患者のLDL-C管理状況、病態の変化を評価した。結果、LDL-C平均値120、6割というSTEMIの割合は、共にPACIFIC試験とほぼ同等で、10年前からほぼ変化していなかった。今後は絶対リスクの高い患者を明確にし、個別のLDL-C管理に　LDL-C70でもイベントを起こす人がいる一方、110でもイベントを起こさない人がいる。年齢、喫煙、糖尿病など複合的な要因が関連してリスクは変わる。一律のLDL-C基準値を決めるにとどまらず、今後は絶対リスクが高い患者を明確にしていき、患者に個別化されていくべきだと、中村氏は述べた。

　ST上昇型急性心筋梗塞（STEMI）症例において、その責任病変に対して冠動脈形成術（PCI）による再灌流療法を施行することによって予後が改善することは明らかであるが、責任病変以外の狭窄病変に対するPCIの有用性については明らかではない。　そこで、本研究では、多枝病変を持つSTEMI症例885例を、非責任病変に対する完全血行再建をFFRガイド下に行う群（295例）と、責任病変に対するPCIのみを行う群（590例）に、1：2の比率で割り付け、1年間の全死亡、心筋梗塞、再血行再建術、脳血管性イベントの複合エンドポイント発生頻度を群間で比較している。完全血行再建群では、冠動脈造影上50％以上の狭窄病変に対してFFRを施行し、FFRが0.80以下の場合に有意狭窄と判断してPCIを同入院中に施行している。バイアスを軽減するために、責任病変に対するPCIのみを行う群においてもFFRを施行し、その結果は術者にわからないようにしている。しかし、同群においても、臨床的に必要と判断されて45日以内に予定的にPCIを行うことは認められており、そのPCIはイベントとしてカウントされない。　結果は、複合エンドポイントの発生頻度が7.8％ vs.20.5％（p＜0.001）と完全血行再建群で有意に低値であった。ただし、エンドポイントの構成要素のうち、再血行再建術は6.1％ vs.17.5％（p＜0.001）と有意差を認めたが、他の構成要素に群間差はなかった。したがって、急性期の非責任病変に対する完全血行再建の施行は、その後のPCIを減少させたと結論している。　結論は非常に合理的ではあるが、背景にある本質的な問題に対する答えは得られていないように思われる。そもそも、本試験のデザイン自体が何を目的としているのか不明瞭なように思われる。急性期に非責任病変に対するPCIを施行すべきか否かは、慢性期にすべきPCIを前倒しで急性期に施行して、その後のPCIの手間を省くために検討されているわけではない。　PRAMI試験では、責任病変以外の50％以上の狭窄病変すべてに対してPCIを施行した群において、責任病変だけにPCIを施行した群よりも、複合エンドポイントだけでなく、心筋梗塞の発症頻度も低下しており、非責任病変に対するPCIによって、急性期～亜急性期における再梗塞など急性冠症候群の発症を未然に防ぐことができる可能性が示唆された。　この領域を専門とする研究者の大きな関心は、非責任病変の中から急性冠症候群を発症するリスクの高い病変を選別することができるか否かという問題と、その病変に対して事前にPCIを施行することで急性冠症候群の発症を予防できるか否かという2つの問題にある。本試験でも、後者の問いに答えるために群分けをしているが、前者の問いに対してはFFRによって高リスク病変を検出できるという前提に立っている。しかし、FFRはあくまでも計測時点での狭窄度の有意性を生理的に評価するデバイスであり、プラーク破綻と血栓形成によって生じる急性冠症候群の発症リスクを評価できるとは考え難い。　急性冠症候群を発症する可能性がある中等度狭窄病変すべてにPCIをしたのがPRAMI試験であるが、そこでは急性冠症候群予防目的のPCIの有用性が示されたのに対して、FFRで標的病変を選別した本試験では急性冠症候群予防目的のPCIの有用性は示されなかった。この結果は、FFRが適切な選別手段でないことを示唆しているように思われる。また、本試験では、症状などの臨床的必要性によって45日以内に施行されたPCIはイベントに含まれないが、これらの中には不安定狭心症を発症したためにPCIが施行され、その結果心筋梗塞の発症が防止された症例が含まれている可能性があり、イベントの評価方法にも問題があると思われる。試験デザインを考える際には、科学的モチベーションだけでなく、商業的モチベーションや政治的モチベーションも影響すると思われる。本試験のデザイン決定において、FFRの新たな使い道を示してその普及を図ろうとする意図が、背景にあるのか否かは気になるところである。

　FFRやiFRという技術がなぜ開発されたのかを、まず考えなければならないと思う。これらの技術は血行再建が必要な患者とそうでない患者を根拠をもって識別し、不必要なPCIが行われることを防止する、つまり根拠をもって施術中止（defer）を判断するために開発されたデバイスであると思う。なぜなら、その逆のケース、つまり血行再建が必要なのに術者の誤った判断により施術されなかったというケースは、実際には考え難いからだ。また、上述したようにこれらは中等度狭窄を対象として、施術の適応を決定するためのデバイスであるから、不安定狭心症や心筋梗塞のように、どのような原因にしろ、そこに虚血があることがすでにわかっている症例を対象とすることは本来あり得ない。　PCIというのは、施行するといったん決まったならば、開大に失敗したケースなどを除いてFFRやiFRは必要ないはずである。一連の開大のためのデバイスのほかに必要なものは、IVUSを代表とする観察機器であって、血流測定（実際には圧測定だが）機器は必要とされない。かつ、術成績はどのような合併症を有していたか、どのような病型であったかといった患者側の条件と術者の技量で決定される。つまり、施術すると決定して施術された場合は、それがFFRによって決定されたものであっても、iFRによって決定されたものであっても、施術そのものに本質的な違いはない。論文中に、血流測定機器を利用したPCIのほうが成績がよいといった記述がみられるが、理解できない。術者の勇み足から不必要なPCIが行われてしまったという議論ならば納得できるが、いったん施術されたものの間に差が出たとなると、正直技術的に拙劣なのではないかと疑いたくなるといったら失礼だろうか。　議論されなければならないとすると、それらのデバイスによりdeferされた症例がその後どのような経過をたどったかではないだろうか。この論文では、すべての患者をひとまとめにして追跡しており、deferされた患者を独立して観察することは行われていない。もう一度繰り返すが、いったん施術されてしまえば、その成績に術前の血流測定機器が影響を与えるとは考えられない。さらに繰り返しになるが、不安定狭心症や心筋梗塞患者が対象として含まれていることにも納得できない。　このような論文評であまり強い言葉を使用することは適当でないことは十分承知しているが、あまり臨床に詳しくない統計の専門家が無理やりにrandomizeしたデザインとしか思えず、臨床的価値が見いだせない。

　前駆タンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）阻害薬エボロクマブ（商品名：レパーサ）は、スタチン治療でLDLコレステロール（LDL-C）値のコントロールが不良なアテローム動脈硬化性心血管疾患患者のLDL-C値を30mg/dLまで低下させ、心血管イベントのリスクを有意に低減することが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のMarc S Sabatine氏らが行ったFOURIER試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2017年3月17日号に掲載された。本薬は単剤でLDL-C値を約60％低下させることが報告されているが、心血管イベントを予防するかは不明であった。2万7,564例を対象とするプラセボ対照無作為化試験　FOURIER試験は、エボロクマブのスタチンへの上乗せによる心血管イベントの予防の改善効果を検証する国際的な二重盲検プラセボ対照無作為化試験（Amgen社の助成による）。　対象は、年齢40～85歳、アテローム動脈硬化性心血管疾患でスタチンの投与を受けているが、LDL-C値が≧70mg/dLの患者であった。被験者は、エボロクマブ（患者の好みで、2週ごとに140mgまたは1ヵ月ごとに420mgから選択）またはプラセボを皮下投与する群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症による入院、冠動脈血行再建術の複合エンドポイントであった。主な副次評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合エンドポイントとした。　2013年2月～2015年6月に、49ヵ国1,242施設で2万7,564例が登録され、エボロクマブ群に1万3,784例、プラセボ群には1万3,780例が割り付けられた。追跡期間中央値は2.2年だった。LDL-C値が59％低下、主要評価項目が15％改善　ベースラインの全体の平均年齢は63歳、女性が24.6％含まれた。心筋梗塞の既往が81.1％、非出血性脳卒中の既往が19.4％、症候性末梢動脈疾患が13.2％に認められた。スタチン治療は、ACC/AHAガイドラインのhigh-intensityが69.3％、moderate-intensityが30.4％に行われ、5.2％にはエゼチミブも投与されていた。　ベースラインのLDL-C値中央値は92mg/dL（IQR：80～109）であった。48週時に、エボロクマブ群のLDL-C値中央値は30mg/dL（IQR：19～46）に低下し、プラセボ群との絶対差は56mg/dL（95％信頼区間[CI]：55～57）であった。LDL-C値の減少率の最小二乗平均値は59％（95％CI：58～60、p＜0.001）であり、エボロクマブ群が有意に良好であった。　主要評価項目の発生は、エボロクマブ群が9.8％（1,344例）と、プラセボ群の11.3％（1,563例）に比べ有意に低かった（ハザード比[HR]：0.85、95％CI：0.79～0.92、p＜0.001）。主な副次評価項目の発生も、エボロクマブ群が有意に良好だった（5.9％[816例] vs.7.4％[1,013例]、HR：0.80、95％CI：0.73～0.88、p＜0.001）。　また、エボロクマブ群はプラセボ群に比し、心筋梗塞（3.4 vs.4.6％、HR：0.73、95％CI：0.65～0.82、p＜0.001）、脳卒中（1.5 vs.1.9％、0.79、0.66～0.95、p＝0.01）、冠動脈血行再建術（5.5 vs.7.0％、0.78、0.71～0.86、p＜0.001）、虚血性脳卒中/一過性脳虚血発作（1.7 vs.2.1％、0.77、0.65～0.92、p＝0.003）を有意に改善した。一方、心血管死、全死因死亡、不安定狭心症による入院、心血管死/心不全の増悪による入院には差がなかった。　主要評価項目と主な副次評価項目に関するエボロクマブ群のベネフィットは、年齢、性、アテローム動脈硬化性血管疾患のタイプなどの主要なサブグループのほとんどに一貫して認められた。さらに、ベネフィットは、ベースラインのLDL-C値の最高四分位群（中央値：126mg/dL、IQR：116～143）から最低四分位群（74mg/dL、69～77）まで、一貫してみられた。　有害事象（77.4 vs.77.4％）、重篤な有害事象（24.8 vs.24.7％）、治験薬関連と考えられる有害事象の発現および治験レジメンの中止（1.6 vs.1.5％）は、両群に有意な差はなかった。また、筋関連イベント（5.0 vs.4.8％）、白内障（1.7 vs.1.8％）、新規糖尿病（8.1 vs.7.7％）、神経認知有害事象（1.6 vs.1.5％）にも、両群に差はなかったが、注射部位反応（2.1 vs.1.6％、p＜0.001）はエボロクマブ群で有意に多くみられた。　著者は、「これらの知見は、アテローム動脈硬化性心血管疾患患者は、LDL-C値を現在の目標値よりも、さらに下げることでベネフィットが得られることを示すもの」と指摘している。

　多枝病変を有する急性期ST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者の治療において、梗塞責任動脈へのプライマリPCI施行時に、非責任動脈へ冠血流予備量比（FFR）ガイド下に完全血行再建術を行うと、責任病変のみの治療に比べ心血管リスクが低減することが、オランダ・マーススタト病院のPieter C Smits氏らが行ったCompare-Acute試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年3月30日号（オンライン版2017年3月18日号）に掲載された。STEMI患者の責任病変へのPCIは血流を回復して転帰を改善するが、非責任病変へのPCIの追加の意義については議論が続いている。非責任動脈への介入の有無別のMACCEを評価　本研究は、欧州とアジアの24施設が参加した医師主導の前向き無作為化試験であり、2011年7月～2015年10月に患者登録が行われた（Maasstad Cardiovascular Researchなどの助成による）。　梗塞責任動脈へのプライマリPCIが施行された多枝病変を有するSTEMI患者885例が、非責任動脈へFFRガイド下血行再建術を追加する完全血行再建群（295例）またはこれを追加しない梗塞動脈単独治療群（590例）に無作為に割り付けられた。　PCIはエベロリムス溶出ステントが望ましいとされた。完全血行再建群では、非責任動脈への介入は全般に責任動脈への介入時に行われたが、担当医の裁量で遅延も可とされた（72時間以内が望ましい）。梗塞動脈単独治療群にも、完全血行再建群と同様のFFR測定が行われたが、その後の処置は行われず、測定結果は患者および担当医には知らされなかった。　主要評価項目は、12ヵ月時の全死因死亡、非致死的MI、血行再建術（PCI、CABG）、脳血管イベントの複合エンドポイント（MACCE）とした。梗塞動脈単独治療群では、プライマリPCI施行後45日以内に臨床所見に基づいて行われた待機的血行再建術はイベントに含めなかった。MACCEが65％低下、血行再建術は約3分の1に　ベースラインの平均年齢は、完全血行再建群が62±10歳、梗塞動脈単独治療群は61±10歳、男性がそれぞれ79.0％、76.3％を占めた。喫煙者が梗塞動脈単独治療群で多かった（40.8 vs.48.7％、p＝0.03）が、これ以外の背景因子には両群に差はなかった。　1年時のMACCEは、完全血行再建群が23例、梗塞動脈単独治療群は121例に発現し、100例当たりのイベント発生はそれぞれ8例、21例と、完全血行再建群が有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.35、95％信頼区間[CI]：0.22～0.55、p＜0.001）。　死亡率は完全血行再建群が1.4％（4例）、梗塞動脈単独治療群は1.7％（10例）（HR：0.80、95％CI：0.25～2.56）、MIの発生率はそれぞれ2.4％（7例）、4.7％（28例）（0.50、0.22～1.13）であり有意な差を認めなかったが、血行再建術は6.1％（18例）、17.5％（103例）（0.32、0.20～0.54、p＜0.001）と、完全血行再建群が有意に優れた。脳血管イベントの発生率は、それぞれ0％（0例）、0.7％（4例）だった。　副次評価項目のうち、心臓死、MI、血行再建術、脳卒中、大出血の複合エンドポイント（NACE：8.5 vs.29.5％、HR：0.25、95％CI：0.16～0.38、p＜0.001）、心不全、不安定狭心症、胸痛による入院（4.4 vs.8.0％、0.54、0.29～0.99、p＝0.04）、1年以内に行われた待機的または緊急の初回血行再建術（6.4 vs.27.3％、0.47、0.29～0.76、p＝0.002）が、完全血行再建群で有意に良好だった。　FFR関連の重篤な有害事象が梗塞動脈単独治療群の2例（0.2％）に発現した。1例は、FFRワイヤーにより非梗塞右冠動脈に解離が生じ、結果として閉塞を来し、梗塞が引き起こされて院内で死亡した。もう1例は、FFR抜去後に非梗塞左冠動脈前下行枝が閉塞したため、ST上昇を来し、胸痛が再発した（PCIは成功）。　著者は、「この完全血行再建群のリスク低減は、主に血行再建術の必要性が低下したことによる」と指摘している。

　急性冠症候群（ACS）患者に対する低用量経口抗凝固薬リバーロキサバンとP2Y12阻害薬との併用、すなわちデュアル・パスウェイ抗血栓療法は、従来のアスピリンとP2Y12阻害薬との併用（抗血小板薬2剤併用療法：DAPT）と比較し、臨床的に重大な出血リスクに差はないことが示された。米国・デューク大学医学部のE Magnus Ohman氏らが、P2Y12阻害薬との併用薬はアスピリンより低用量リバーロキサバンが安全かを検証したGEMINI-ACS-1試験の結果を報告した。ACS後のDAPTに第Xa因子阻害薬であるリバーロキサバンを追加すると、死亡と虚血イベントは減少するが、出血が増加する恐れがあることが示唆されている。しかし、アスピリンの代わりに低用量リバーロキサバンをP2Y12阻害薬と併用する抗血栓療法の安全性は、ACS患者でこれまで評価されていなかった。Lancet誌オンライン版2017年3月18日号掲載の報告。CABGに関連しない臨床的に重大な出血を評価　GEMINI-ACS-1試験は、多施設共同無作為化二重盲検比較第II相試験として、21ヵ国371施設で実施された。対象は、不安定狭心症、心電図上の虚血変化または血管造影で確認されたアテローム性責任病変のいずれかを伴う心臓バイオマーカー陽性の、非ST上昇型心筋梗塞（NSTEMI）またはST上昇型心筋梗塞（STEMI）の18歳以上の患者であった。　ACS発症による入院後10日以内に、置換ブロック法（ブロックサイズ4）を用いて、使用予定のP2Y12阻害薬で層別化し、アスピリン（100mg/日）群またはリバーロキサバン（2.5mg、2回/日）群に1対1の割合で無作為に割り付け、二重盲検下で180日以上治療を行った。P2Y12阻害薬（クロピドグレルまたはチカグレロル）の選択については、無作為化はせず、研究者の好みや各国の利用状況（試験期間中、日本では未承認）に基づいて選択された。　主要評価項目は、390日目までの冠動脈バイパス術（CABG）に関連しない臨床的に重大な出血（TIMI出血基準の大出血、小出血、治療を要する出血）で、intention-to-treat解析で評価した。低用量リバーロキサバン群とアスピリン群で同等　2015年4月22日～2016年10月14日に、ACS患者3,037例が無作為化された（アスピリン群1,518例、リバーロキサバン群1,519例）。1,704例（56％）はチカグレロル、1,333例（44％）はクロピドグレルが用いられた。　治療期間中央値は291日（IQR：239～354）であった。TIMI出血基準のCABGに関連しない臨床的に重大な出血は、全体で154例（5％）、リバーロキサバン群とアスピリン群の頻度は80/1,519例（5％） vs.74/1,518例（5％）で、同程度であった（HR：1.09、95％信頼区間[CI]：0.80～1.50、p＝0.5840）。　著者は研究の限界として、患者は無作為化前に安定したDAPTを受ける必要があったりACS発症から無作為化までに約5日の遅れが生じたこと、対象患者の多くが白人であったことなどを挙げながら、「この新しい抗血栓療法の有効性と安全性を検証するため、さらに大規模で十分な検出力のある治験が必要である」とまとめている。

　安定狭心症または急性冠症候群（ACS）の患者に対し、iFR（instantaneous wave-free ratio：瞬時血流予備量比）ガイド下の血行再建術は、FFR（fractional flow reserve：冠血流予備量比）ガイド下に比べ、術後12ヵ月以内の主要有害心イベント（MACE）発生リスクは非劣性であることが示された。スウェーデン・ルンド大学のMatthias Gotberg氏らが、2,037例の患者を対象に行った無作為化比較試験の結果、明らかにした。これまでに、小規模試験でiFRとFFRの診断精度が同等であることは明らかになっているものの、iFRとFFRガイド下での血行再建術に関する臨床アウトカムについては不明であった。NEJM誌オンライン版2017年3月18日号掲載の報告。12ヵ月以内のMACE発生率を比較　研究グループは、Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry（SCAAR）から、安定狭心症またはACSで、冠状動脈狭窄の生理学的ガイド下評価が適応の2,037例を対象に、非盲検多施設共同無作為化比較試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方の群にはiFRガイド下で、もう一方にはFFRガイド下で、それぞれ血行再建術を実施した。　主要エンドポイントは、全死因死亡・非致死的心筋梗塞・術後12ヵ月以内の予定外の血行再建術の複合だった。　術中の胸部不快感はiFR群で大幅に減少　主要エンドポイントの発生は、iFR群1,012例中68例（6.7％）、FFR群の1,007例中61例（6.1％）であり、イベント発生率差の95％信頼区間の上限値が、非劣性マージンとして事前に規定した3.2ポイント以内で、iFR群の非劣性が示された（イベント発生率差：0.7ポイント、95％信頼区間[CI]：－1.5～2.8、非劣性のp＝0.007、ハザード比：1.12、95％CI：0.79～1.58、p＝0.53）。この結果は、主なサブグループの検討でも同様に認められた。また、心筋梗塞、標的血管血行再建術、再狭窄、ステント血栓症の発生率も、両群で同等だった。　なお、術中に胸部不快感を訴えた患者の割合は、FFR群が68.3％だったのに対し、iFR群では3.0％と有意に低率だった（p＜0.001）。