英国・Wellcome Trust Sanger InstituteのIsabelle Cleynen氏らは、クローン病と潰瘍性大腸炎（UC）の遺伝的決定因子に関する大規模な遺伝子型関連研究を行った。その結果、現在、両者を炎症性腸疾患（IBD）に類するものとする定義付けを支持する結果が得られたものの、分類としては3群（回腸クローン病、大腸クローン病、UC）とするほうがより適切であることなどを報告した。現在、クローン病とUCは、IBDの2大疾患とされており、これまで同分類概念を基に治療戦略が確立されてきた。Lancet誌オンライン版2015年10月16日号掲載の報告。3万4,819例の患者を遺伝的に分類、遺伝的リスクスコアを作成し検証　これまでの遺伝学的研究により、IBDに関わる163の遺伝子座が見つかっており、その大半が、クローン病とUC共通のものであることが判明している。研究グループは、IBDの臨床的サブタイプデータを用いた大規模な遺伝子型関連研究により、疾患の生物学的関連について理解を深める検討を行った。　ヨーロッパ、北米、オーストララシア（南洋州）16ヵ国の医療機関49ヵ所から患者を包含。IBDサブ表現型のモントリオール分類法を用いて、3万4,819例の患者（クローン病1万9,713例、UC 1万4,683例）を遺伝的にImmunochip array分類した。遺伝子型-表現型の関連検証は、全体で15万6,154個の変異型に及んだ。　すべての既知のIBD関連情報と個別の表現型の遺伝的リスクサマリーを統合して遺伝的リスクスコアを作成し、このリスクスコアを用いて、大腸クローン病、回腸クローン病、UCは、すべて遺伝的に異なっているとの仮説について検証。また、臨床的診断と遺伝的リスクプロファイルが異なる患者を特定する試みを行った。遺伝的に大腸クローン病と回腸クローン病は明確に区分　質的調整後、主要解析には患者2万9,838例を包含した（クローン病1万6,902例、UC 1万2,597例）。　結果、主要疾患部位（基本固定期間：フォローアップ中央値10.5年）で、IBDサブ表現型と関連する3つの遺伝子座（NOD2、MHC、MST1 3p21）が特定された。疾患の性質（経時的に劇的に変化）と遺伝的関連は、疾患部位、発症時年齢で調整後はほとんど残存しなかった。　IBDに関する既知の全リスクアレルを表す遺伝的リスクスコアは、疾患サブ表現型と強く関連していた（p＝1.65×10-78）。同関連は、NOD2、MHC、MST1 3p21を除外しても変わらなかった（p＝9.23×10-18）。　遺伝的リスクスコアに基づく予測モデルは、大腸クローン病と回腸クローン病を明確に区分した。また、遺伝的リスクスコアは、遺伝的リスクプロファイルに矛盾がある少数の患者を特定し、それらの患者はフォローアップ後に診断を修正される可能性が有意に高かった（p＝6.8×10-4）。　これらを踏まえて著者は、「所見データは、IBDに類する障害であることを支持するものであったが、現在定義されるクローン病とUCという分類よりも、3群（回腸クローン病、大腸クローン病、UC）のほうがより適切であることが示された。疾患部位は、患者の疾患の内的側面であり、遺伝的に規定された一部で、疾患の性質の経時的な変化が発症の主因である」とまとめている。

1 疾患概要■ 概念・定義巨細胞性動脈炎（giant cell arteritis：GCA）は、大動脈とその分枝の中～大型動脈に起こる肉芽腫性血管炎である。頸動脈の頭蓋外の動脈（とくに側頭動脈）が好発部位のため、以前は、側頭動脈炎（temporal arteritis：TA）といわれた。発症年齢の多くは50歳より高齢であり、しばしばリウマチ性多発筋痛症（PMR）を合併する。1890年HunchingtonらがTAの症例を報告し、1931年にHortonらがTAの臨床像や病理学的特徴を発表したことからTAとしての古い臨床概念が確立し、また、TAは“Horton’s disease”とも呼ばれてきた。その後1941年Gilmoreが病理学上、巨細胞を認めることから“giant cell chronic arteritis”の名称が提唱された。この報告により「巨細胞性動脈炎（GCA）」の概念が確立された。GCAは側頭動脈にも病変を認めるが、GCAのすべての症例が側頭動脈を傷害するものではない。また、他の血管炎であっても側頭動脈を障害することがある。このためTAよりもGCAの名称を使用することが推奨されている。■ 疫学　1997年の厚生省研究班の疫学調査の報告は、TA（GCA）の患者は人口10万人当たり、690人（95％CI：400～980）しか存在せず、50歳以上では1.48人（95％CI： 0.86～2.10）である。人口10万人当たりの50歳以上の住民のGCA発症率は、米国で200人、スペインで60人であり、わが国ではTA（GCA）は少ない。このときの本邦のTA（GCA）の臨床症状は欧米の症例と比べ、PMRは28.2％（欧米40～80％）、顎跛行は14.8％（8～50％）、失明は6.5％（15～27％）、脳梗塞は12.1％（27.4％）と重篤な症状はやや少ない傾向であった。米国カリフォルニア州での報告では、コーカシアンは31症例に対して、アジア人は1例しか検出されなかった。中国やアラブ民族でもGCAはまれである。スカンジナビアや北欧出身の家系に多いことが知られている。■ 病因病因は不明であるが、環境因子よりも遺伝因子が強く関与するものと考えられる。GCAと関連が深い遺伝子は、HLA-DRB1*0401、HLA-DRB1*0404が報告され、約60％のGCA症例においてどちらかの遺伝子を有する。わが国の一般人口にはこの2つの遺伝子保持者は少ないため、GCAが少ないことが推定される。■ 症状全身の炎症によって起こる症状と、個別の血管が詰まって起こる症状の2つに分けられる。 1）全身炎症症状発熱、倦怠感、易疲労感、体重減少、筋肉痛、関節痛などの非特異的な全身症状を伴うので、高齢者の鑑別診断には注意を要する。2）血管症状（1）頸部動脈：片側の頭痛、これまでに経験したことがないタイプの頭痛、食べ物を噛んでいるうちに、顎が痛くなって噛み続けられなくなる（間歇性下顎痛：jaw claudication）、側頭動脈の圧痛や拍動頸部痛、下顎痛、舌潰瘍など。（2）眼動脈：複視、片側（両側）の視力低下・失明など。（3）脳動脈：めまい、半身の麻痺、脳梗塞など。（4）大動脈：背部痛、解離性大動脈瘤など。（5）鎖骨下動脈：脈が触れにくい、血圧に左右差、腕の痛みなど。（6）冠動脈：狭心症、胸部痛、心筋梗塞など。（7）大腿・下腿動脈：間歇性跛行、下腿潰瘍など。3）合併症約30％にPMRを合併する。高齢者に起こる急性発症型の両側性の頸・肩、腰の硬直感、疼痛を示す。■ 分類側頭動脈や頭蓋内動脈の血管炎を呈する従来の側頭動脈炎を“Cranial GCA”、大型動脈に病変が認められるGCAを“Large-vessel GCA”とする分類法が提唱されている。大動脈を侵襲するGCAは、以前、高安動脈炎の高齢化発症として報告されていた経緯がある。GCA全体では“Cranial GCA”が75％である。“Large-vessel GCA”の中では、大動脈を罹患する型が57％、大腿動脈を罹患する型が43％と報告されている（図）。画像を拡大する■ 予後1998年の厚生省全国疫学調査では、治癒・軽快例は87.9％であり、生命予後は不良ではない。しかし、下記のように患者のQOLを著しく阻害する合併症がある。1）各血管の虚血による後遺症：失明（約10％）、脳梗塞、心筋梗塞など。2）大動脈瘤、その他の動脈瘤：解離・破裂の危険性に注意を要する。3）治療関連合併症：活動性制御に難渋する例では、ステロイドなどの免疫抑制療法を反復せねばならず、治療関連合併症（感染症、病的骨折、骨壊死など）で臓器や関連の合併症にてQOLが不良になる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1990年米国リウマチ学会分類基準に準じる。5項目のうち3項目を満足する場合、GCAと分類する（感度93.5、特異度91.2％）。厚生労働省の特定疾患個人調査票（2015年1月）は、この基準にほぼ準拠している。5項目のうち3項目を満足する場合に、GCAと診断される（表1）。画像を拡大する■ 検査1）血液検査炎症データ：白血球増加、赤沈亢進、CRP上昇、症候性貧血など。CRP赤沈は疾患活動性を反映する。2）眼底検査必須である。虚血性視神経症では、視神経乳頭の虚血性混濁浮腫と、網膜の綿花様白斑（軟性白斑）を認める。3）動脈生検適応：大量ステロイドなどのリスクの高い免疫抑制治療の適応を決めるために、病理学的検討を行うべきである。ただし、進行性の視力障害など、臨床経過から治療を急ぐべきと判断される場合は、ステロイド治療開始を優先し、側頭動脈生検が治療開始の後でもかまわない。側頭動脈生検の実際：症状が強いほうの側頭動脈を局所麻酔下で2cm以上切除する。0.5mmの連続切片を観察する。病理組織像：中型・大型動脈における（1）肉芽腫性動脈炎（炎症細胞浸潤＋多核巨細胞＋壊死像）、（2）中膜と内膜を画する内弾性板の破壊、（3）著明な内膜肥厚、（4）進行期には内腔の血栓性閉塞を認める。病変は分節状に分布する（skip lesion）。動脈生検で巨細胞を認めないこともある。4）画像検査（1）血管エコー：側頭動脈周囲の“dark halo”（浮腫性変化）はGCAに特異的である。（2）MRアンギオグラフィー（MRA）：非侵襲的である。頭蓋領域および頭蓋領域外の中型・大型動脈の評価が可能である。（3）造影CT/3D-CT：解像度でMRAに優る。全身の血管の評価が可能である。3次元構築により病変の把握が容易である。高齢者・腎機能低下者には注意すること。（4）血管造影：最も解像度が高いが、侵襲的である。高齢者・腎機能低下者には注意すること。（5）PET-CT（2015年1月現在、保険適用なし）：質的検査である。血管壁への18FDGの取り込みは、血管の炎症を反映する。ただし動脈硬化性病変でもhotになることがある。5）心エコー・心電図など：心合併症のスクリーニングを要する。■ 鑑別診断1）高安動脈炎（Takayasu arteritis：TAK）欧米では高安動脈炎とGCAを1つのスペクトラムの中にある疾患で、発症年齢の約50歳という違いだけで分類するという考えが提案されている。しかし、両疾患の臨床的特徴は、高安動脈炎がより若年発症で、女性の比率が高く（約1：9）、肺動脈病変・腎動脈病変・大動脈の狭窄病変が高頻度にみられ、PMRの合併はみられず、潰瘍性大腸炎の合併が多く、HLA-B*52と関連する。また、受診時年齢と真の発症年齢に開きがある症例もあるので注意を要する。現時点では発症年齢のみで分けるのではなく、それぞれGCAとTAKは1990年米国リウマチ学会分類基準を参考にすることになる。2）動脈硬化症動脈硬化症は、各動脈の閉塞・虚血を来しうる。しかし、新規頭痛、顎跛行、血液炎症データなどの臨床的特徴が異なる。GCAと動脈硬化症は共存しうる。3）感染性大動脈瘤（サルモネラ、ブドウ球菌、結核など）、心血管梅毒細菌学的検査などの感染症の検索を十分に行う。4）膠原病に合併する大動脈炎など（表2）画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療の目標は、（1）全身炎症症状の改善、（2）臓器不全の抑制、（3）血管病変の進展抑制である。ステロイド（PSL）は強い抗炎症作用を有し、GCAにおいて最も確実な治療効果を示す標準治療薬である。■ 急性期ステロイド初期量：PSL 1mg/kg/日が標準とされるが、症状・合併症に応じて適切な投与量を選択すること。2006～2007年度の診療ガイドラインでは、下記のように推奨されている。とくに、高齢者には圧迫骨折合併に注意する必要がある。1）眼症状・中枢神経症状・脳神経症状がない場合：PSL 30～40 mg/日。2）上記のいずれかがある場合：PSL 1mg/kg/日。■ 慢性期ステロイド漸減：初期量のステロイドにより症状・所見の改善を認めたら、初期量をトータルで2～4週間継続したのちに、症状・赤沈・CRPなどを指標として、ステロイドを漸減する。2006～2007年度の診療ガイドラインにおける漸減速度を示す。1）PSL換算20mg/日以上のとき：2週ごとに10mgずつ漸減する。2）PSL換算10～20mg/日のとき：2週ごとに2.5mgずつ漸減する。3）PSL換算10mg/日以下のとき：4週ごとに1mgずつ、維持量まで漸減する。重症例や活動性マーカーが遷延する例では、もう少しゆっくり漸減する。■ 寛解期ステロイド維持量：維持量とは、疾患の再燃を抑制する必要最小限の用量である。2006～2007年度の診療ガイドラインでは、GCAへのステロイド維持量はPSL換算10mg/日以下とし、通常、ステロイドは中止できるとされている。しかし、GCAの再燃例がみられる場合もあり、GCAに合併するPMRはステロイド減量により再燃しやすい。■ 増悪期ステロイドの再増量：再燃を認めたら、通常、ステロイドを再増量する。標的となる臓器病変、血管病変の進展度、炎症所見の強度を検討し、（1）初期量でやり直す、（2）50％増量、（3）わずかな増量から選択する。免疫抑制薬併用の適応：免疫抑制薬はステロイドとの併用によって相乗効果を発揮するため、下記の場合に免疫抑制薬をステロイドと併用する。1）ステロイド効果が不十分な場合2）易再燃性によりステロイド減量が困難な場合免疫抑制薬の種類：メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロホスファミドなど。■ 経過中に注意すべき合併症予後に関わる虚血性視神経症、脳動脈病変、冠動脈病変、大動脈瘤などに注意する。1）抗血小板薬脳心血管病変を伴うGCA患者の病変進展の予防目的で抗血小板薬が用いられる。少量アスピリンがGCA患者の脳血管イベントおよび失明のリスクを低下させたという報告がある。禁忌事項がない限り併用する。2）血管内治療/血管外科手術（1）各動脈の高度狭窄ないし閉塞により、重度の虚血症状を来す場合、血管内治療によるステント術か、バイパスグラフトなどによる血管外科手術が適応となる。（2）大動脈瘤やその他の動脈瘤に破裂・解離の危険がある場合も、血管外科手術の適応となる。4 今後の展望関節リウマチに保険適用がある生物学的製剤を、GCAに応用する試みがなされている（2015年1月現在、保険適用なし）。米国GiACTA試験（トシリズマブ）、米国AGATA試験（アバタセプト）などの治験が行われている。わが国では、トシリズマブの大型血管炎に対する治験が進行している。5 主たる診療科リウマチ科・膠原病内科、循環器内科、眼科、脳神経外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　巨細胞性動脈炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）今日の臨床サポート　巨細胞性動脈炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）J-STAGE（日本臨床免疫学会会誌）　巨細胞性動脈炎（医療従事者向けのまとまった情報）2006-2007年度合同研究班による血管炎症候群の診療ガイドライン（GCAについては1285～1288参照）（医療従事者向けのまとまった情報）1）Jennette JC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.2）Grayson PC, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1329-1334.3）Maksimowicz-Mckinnon k,et al. Medicine. 2009;88:221-226.4）Luqmani R. Curr Opin Cardiol. 2012;27:578-584.5）Kermani TA, et al. Curr Opin Rheumatol. 2011;23:38-42.

　クランベリーが、炎症性腸疾患（IBD）の予防と症状の軽減に役立つ可能性があることが米国・マサチューセッツ大学アマースト校のXiao Xiao氏らによって明らかとなった。Food chemistry誌2015年1月15日号掲載の報告。　IBDの有病率およびIBDに関連する大腸がんリスクの増加に伴い、IBDの予防や治療が非常に重要となっている。しかし、病因の複雑さや重篤な有害作用の可能性もあるため、IBDの治療選択肢は比較的限られている。そのため本研究では、IBDの予防と治療に対して、安全な食物によるアプローチを同定することを目的とした。　著者らは、デキストラン硫酸ナトリウム誘発マウスにおいて、クランベリー製品が大腸炎を予防できるかを試験した。主な結果は以下の通り。・クランベリー抽出物を与えた群と乾燥クランベリーを与えた群の両群で、大腸炎の重症度が有意に低下した。大腸炎の予防においては、クランベリー抽出物よりも乾燥クランベリーのほうがより効果的であった。・大腸の長さの短縮化や大腸ミエロペルオキシダーゼの活性、および炎症性サイトカイン産生は、コントロール群に比べ、乾燥クランベリーを与えた群において弱まっていた。

　先行研究により、エストロゲンが潰瘍性大腸炎の発症に関与することが示唆されている。イソフラボンは17β-エストラジオールと構造が似ていることから、食事におけるイソフラボン摂取が潰瘍性大腸炎発症に影響する可能性がある。そこで、潰瘍性大腸炎について多施設共同・症例対照研究を行っているThe Japanese Case-Control Study Group for Ulcerative Colitisは、前病段階におけるイソフラボン摂取と潰瘍性大腸炎リスクについて検討を行った。その結果、日常の食事におけるイソフラボンの摂取が、とくに女性における潰瘍性大腸炎リスク上昇と関連することが示唆された。この結果を受けて、著者らは「本知見を確認するため、プロスペクティブなコホート研究の実施が望ましい」と指摘している。PloS one誌2014年10月14日号の掲載報告。　126例の新規発症潰瘍性大腸炎患者と年齢や性別で適合した対照170例を対象とした、病院ベース症例対照研究。自記式食事歴法質問票を用いて、食事因子の情報を収集した。病気の症状による食習慣の潜在的な変化を考慮して、被験者募集前1ヵ月間および1年前における食習慣をそれぞれ調査した。　主な結果は以下のとおり。・募集前1ヵ月間の食習慣における、イソフラボン摂取量の最高三分位群において潰瘍性大腸炎リスクが高かった（最低三分位に対するオッズ比[OR] 2.79、95％CI：1.39～5.59、傾向のp=0.004）。・募集前1年時点の、ほとんどの潰瘍性大腸炎患者でまだ初期症状のない時期においても、食事評価との有意な関連が認められた（最低三分位に対する最高三分位のOR 2.06、95%CI：1.05～4.04、傾向のp=0.04）。・この関連性は、女性においてより顕著に認められた（1年前のイソフラボン摂取量における最低三分位に対する最高三分位のOR 4.76、95％CI：1.30～17.5、傾向のp=0.02）が、男性では不明瞭であった（同1.21、0.49～3.01、傾向のp=0.63）。

炎症性腸疾患（IBD）に対して、成分栄養を含む食事療法、サラゾピリン・メサラジン、ステロイド、免疫抑制薬、血球成分除去、外科的腸切除術など種々の治療が行われているが、最近では高い有用性が報告されている分子標的薬の抗TNF-α薬が頻用されている。抗TNF-α薬は発がんリスクを増大する可能性を指摘する報告もあったが、今回、デンマークにおけるIBD、ならびに、がん患者の全国レジストリを用いて施行された大規模コホート研究の結果、抗TNF-α薬投与は発がんリスクの増大と関連しないことがJAMAに報告された。　本研究の解析対象は1999～2012年のレジストリからIBDと特定された15歳以上の5万6,146例であり、抗TNF-α薬使用群は4,553例（8.1％）でクローン病54％、潰瘍性大腸炎46％、診断時年齢は33.7歳であった。主要評価項目は使用群と非使用群を比較したがん発症率比（RR）で、年齢、暦年、罹患期間、Propensity score、他のIBD薬使用に関する補正後に評価された結果、中央値3.7年の追跡期間で、使用群の非使用群に対する補正後RRは1.07（95％CI：0.85～1.36）であり、すべての部位における発がんリスクは抗TNF-α薬の使用期間や投与量とも関連を認めなかった。以上より、IBDに対する抗TNF-α薬の使用は発がんリスクを増加することはないと結論されている。　しかし、慢性関節リウマチ患者を対象としたRCTの結果では、抗TNF-α薬により発がんリスクが増大したとの報告がある。一方、本研究の結果では免疫抑制薬Azathioprineの併用群はがんのリスクが増大する可能性が示唆されている。したがって、抗TNF-α薬とAzathioprineを併用する患者に対してはがんの発症を念頭においた診療が必要であり、抗TNF-α薬と発がんリスクに関する結論は、今後、観察期間をさらに延長した研究結果が重要と思われる。

　炎症性腸疾患（IBD）患者に対するTNF-α阻害薬投与は、がんリスク増大と関連していないことが、デンマーク・血清研究所（Statens Serum Institut）のNynne Nyboe Andersen氏らによる同国レジストリ患者対象コホート研究の結果、報告された。追跡期間中央値3.7年で、TNF-α阻害薬曝露群と非曝露群の補正後がん発症率比は1.07であったという。TNF-α阻害薬治療後のがんリスクを含む有害事象の検討については、コクランレビューとネットワークメタ解析の結果、全国レジストリの大規模データベースに基づく評価が適切であるとの結論が示されていた。JAMA誌2014年6月18日号掲載の報告より。デンマークIBD患者5万6,146例を対象にTNF-α阻害薬曝露群と非曝露群を比較　被験者は、1999～2012年のデンマーク全国レジストリで15歳以上のIBD患者であると特定された5万6,146例だった。TNF-α阻害薬曝露群は4,553例（8.1％）であった。同曝露群のIBDサブタイプはクローン病54％、潰瘍性大腸炎46％。診断時年齢は33.7歳だった。　がん症例については、デンマークがんレジストリで特定した。　主要評価項目は、TNF-α阻害薬曝露群と非曝露群を比較したがん発症率比（RR）で、ポアソン回帰分析を用いて、年齢、暦年、罹患期間、傾向スコア、その他のIBD薬使用について補正後に評価した。追跡期間中央値3.7年、曝露群の発症率比は1.07　総計48万9,433人年（追跡期間中央値9.3年、四分位範囲[IQR]：4.2～14.0年）において、がんを発症したのは、曝露群81/4,553例（1.8％）（追跡期間中央値3.7年、IQR：1.8～6.0年）、非曝露群3,465/5万1,593例（6.7％）で、補正後RRは1.07（95％信頼区間[CI]：0.85～1.36）だった。　がんリスクは、初回TNF-α阻害薬曝露以降の時間経過により分析した結果においても有意な増大は認められなかった。すなわち、1年未満1.10（95％CI：0.67～1.81、1～2年未満1.22（同：0.77～1.93）、2～5年未満0.82（同：0.54～1.24）、5年以上1.33（同：0.88～2.03）だった。　また、TNF-α阻害薬投与量別の解析でも有意なリスク増大はみられなかった。RRは1～3剤1.02（95％CI：0.71～1.47）、4～7剤0.89（同：0.55～1.42）、8剤以上1.29（同：0.90～1.85）だった。　完全補正後モデルの分析の結果、特定部位のがんが有意に多いということも認められなかった。　なお研究グループは、「今回の追跡期間中央値3.7年の検討においては、TNF-α阻害薬の使用とがんリスクの増大の関連はみられなかったが、より長期間の曝露とリスク増大との関連を除外することはできない」とまとめている。

潰瘍性大腸炎（UC）に対する新たな分子標的薬である抗α4β7/αEβ7インテグリン抗体エトロリズマブの有用性と安全性を検討した第Ⅱ相試験の結果である。従来の治療が無効であった中等症から重症のUC患者124例を対象として、プラセボ群とエトロリズマブ100mg群（2、4、8週に投与）および300mg群（0週に420mg、2、4、8週に300mg投与）の3群に無作為に割り付けたRCTの結果、10週時の臨床的寛解率は、プラセボ群が0％であったのに対し、エトロリズマブ100mg群は21％（8/39例、p＝0.0040）、300mg群は10％（4/39例、p＝0.048）であった。副作用の面では3群間で有意な差は認めていないことから、有用性と安全性から用量的にエトロリズマブ100mgが最適とされ、第Ⅲ相試験が予定されている。　UCは大腸粘膜における異常な免疫応答が特徴的な慢性炎症性疾患であり、現時点では、食事療法、サラゾピリン・メサラジン、ステロイド、免疫抑制薬、血球成分除去、外科的腸切除術など種々の治療を適切に用いて寛解時期をできるだけ長く保つことが重要とされている。高い有用性が報告されている分子標的薬の抗TNFα（インフリキシマブ・アダリムマブ）が頻用されるようになっているが、最近では効果を認めない症例が増加している。　エトロリズマブは接着因子α4β7インテグリンをターゲットとした分子標的薬であり、理論的には大腸粘膜内への炎症細胞導入を阻害することで過剰な免疫応答を抑制する新たなUC治療薬として期待される。　中等症から重症のUC患者に対してエトロリズマブが有用である可能性があり、長期的な有用性と安全性、とくに免疫面に関する副作用を検証する第Ⅲ相試験の結果が待たれる。しかし、高価な分子標的薬については有用性と安全性を担保するのみでなく、コスト・パーフォマンスを考慮した検証も必要と思われる。

　抗α4β7/αEβ7インテグリン抗体エトロリズマブ（etrolizumab）は、潰瘍性大腸炎の治療において良好な臨床的寛解率をもたらし、忍容性も優れることが、ベルギー・ルーベン大学のSeverine Vermeire氏らの検討で明らかとなった。潰瘍性大腸炎は腸管内の微生物抗原に対する異常な免疫応答で特徴づけられる慢性炎症性疾患である。α4β7インテグリンとそのリガンドであるMAdCAM-1の相互作用を阻害することで、免疫細胞の腸への移動が阻止され、潰瘍性大腸炎やクローン病の治療法として有効であることが示されている。本薬は、α4β7およびαEβ7インテグリンのヘテロダイマーのβ7サブユニットに選択的に結合するヒト化モノクローナル抗体である。Lancet誌オンライン版2014年5月9日号掲載の報告。2種類の用量の有用性をプラセボ対照第II相試験で評価　研究グループは、中等度～重度の活動性潰瘍性大腸炎に対するエトロリズマブの有用性を評価する二重盲検プラセボ対照第II相試験を行った。対象は、年齢18～75歳、従来の治療が無効であり、Mayo Clinicスコア（MCS、スコアが高いほど疾患活動性が高度）が5以上（FDAの要請によりアメリカのみ6以上）、病変が肛門縁から25cm以上に及ぶ患者であった。　これらの患者を、0、4、8週にエトロリズマブ100mgを投与し、2週にはプラセボを投与する群（100mg群）、負荷用量として0週に420mgを投与後、2、4、8週に300mgを投与する群（300mg群）またはプラセボ群に1：1：1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は治療10週時の臨床的寛解率とし、副次評価項目は6週時の臨床的寛解率および6週、10週時の臨床的奏効率などであった。臨床的寛解の定義は、MCS≦2点で、各サブスコアが≦1点の場合であり、臨床的奏効はMCSの3点以上かつ30％以上の減少＋直腸出血サブスコアの1点以上の減少またはスコアが≦1点の場合とした。100mg群の臨床的寛解率は10週時21％　2011年9月2日～2012年7月11日までに11ヵ国40施設から124例が登録され、エトロリズマブ100mg群に41例、300mg群に40例、プラセボ群には43例が割り付けられた。プラセボ群で年齢が若く、男性が少なく、メサラジンの併用頻度が高く、100mg群で体重が重かったが、これ以外の患者背景は3群間で類似していた。なお、有効性の評価は119例（100mg群39例、300mg群39例、プラセボ群41例）で可能であった。　10週時の臨床的寛解率は、プラセボ群が0％であったのに対し、エトロリズマブ100mg群は21％（8/39例、p＝0.0040）、300mg群は10％（4/39例、p＝0.048）であり、有意な差が認められた（プラセボ群との比較）。6週時の臨床的寛解率はそれぞれ5％、10％、8％で有意差はみられなかった。　6週時の臨床的奏効率は、プラセボ群が34％、エトロリズマブ100mg群が49％、300mg群は38％であり、有意差は認めなかった。また、10週時の臨床的奏効率は、それぞれ29％、33％、31％であり、有意差はなかった。　有害事象の発現率は、プラセボ群が72％（31/43例）であり、そのうち重篤な有害事象が12％（5例）に認められた。エトロリズマブ100mg群での発現率はそれぞれ61％（25/41例）、12％（5例）、300mg群では48％（19/40例）、5％（2例）であった。エトロリズマブ100mg群で皮疹、インフルエンザ様症状、関節痛の頻度が高かったが、いずれも軽度～中等度であった。　著者は、「エトロリズマブはプラセボに比べ良好な臨床的寛解率を達成し、忍容性も優れていた」とまとめ、「α4β7およびαEβ7インテグリンの双方を遮断するアプローチは、潰瘍性大腸炎の治療法として有効と考えられる。長期的な有用性を検討する第III相試験を計画中である」としている。

　日本における潰瘍性大腸炎（UC）の発症年齢は、欧米諸国と同様、青年期と中年期の二峰性分布を示すこと、また、禁煙は中年期（50歳以上）のUC発症を増加させる可能性があることが、福岡大学筑紫病院の高橋 晴彦氏らの研究により明らかになった。Journal of gastroenterology and hepatology誌オンライン版 2014年4月14日号の報告。　喫煙は、消化器系に悪影響を与えるという報告が多いが、UCに関しては、欧米において「喫煙がUCの発症抑制や病態改善につながる」、「禁煙がUCのリスク因子の1つである」といった報告がされている。また、欧米人ではUCの発症ピークが青年期と中年期の二峰性分布を示すというが、日本人を対象とした報告は少ない。　本研究では、日本の大学病院においてUC患者にアンケートを行い、発症年齢の分布および発症との関連が疑われる要因について調査した。　主な結果は以下のとおり。・465例のUC患者のうち、343例がアンケートに回答した。・発症年齢の分布は、大きなピークが10～20歳代、小さなピークが40～44歳、50～60歳代にみられた。・2001年以降にUCと診断された患者の発症年齢は、2000年以前に診断された患者のそれに比べて、高齢だった。・多変量解析の結果、50歳以上でUCを発症した患者は、2000年以前よりも、2001年以降のほうが多かった（オッズ比 4.98、95％CI: 2.21～11.25、p＜0.01）。また、一度も喫煙したことのない患者と比べて、禁煙した患者のほうが多かった（オッズ比 2.93、95％CI: 1.40～6.14、p＜0.01）。

循環器最終判決判例時報 1698号98-107頁概要潰瘍性大腸炎に対しステロイドを投与されていた19歳男性。4日前から出現した頭痛、吐き気、血の混じった痰を主訴に近医受診、急性咽頭気管支炎と診断して抗菌薬、鎮咳薬などを処方した。この時胸部X線写真や血液検査を行ったが、結果は後日説明することにして帰宅を指示した。ところが翌日になっても容態は変わらず外来再診、担当医が前日の胸部X線写真を確認したところ肺水腫、心不全の状態であった。急性心筋炎と診断してただちに入院治療を開始したが、やがて急性腎不全を合併。翌日には大学病院へ転送し、人工透析を行うが、意識不明の状態が続き、初診から3日後に死亡した。詳細な経過患者情報19歳予備校生経過1992年4月10日潰瘍性大腸炎と診断されて近所の被告病院（77床、常勤内科医3名）に入院、サラゾスルファピリジン（商品名：サラゾピリン）が処方された。1993年1月上旬感冒症状に続き、発熱、皮膚の発赤、肝機能障害、リンパ球増多がみられたため、被告病院から大学病院に紹介。2月9日大学病院に入院、サラゾピリン®による中毒疹と診断されるとともに、ステロイドの内服治療が開始された。退院後も大学病院に通院し、ステロイドは7.5mg/日にまで減量されていた。7月10日頭痛を訴えて予備校を休む。次第に食欲が落ち、頭痛、吐き気が増強、血の混じった痰がでるようになった。7月14日10:00近所の被告病院を初診（以前担当した消化器内科医が診察）。咽頭発赤を認めたが、聴診では心音・肺音に異常はないと判断（カルテにはchest clearと記載）し、急性咽頭気管支炎の診断で、抗菌薬セフテラムピボキシル（同：トミロン）、制吐薬ドンペリドン（同：ナウゼリン）、鎮咳薬エプラジノン（同：レスプレン）、胃薬ジサイクロミン（同：コランチル）を処方。さらに胸部X線写真、血液検査、尿検査、喀痰培養（一般細菌・結核菌）を指示し、この日は検査結果を待つことなくそのまま帰宅させた（診察時間は約5分）。帰宅後嘔気・嘔吐は治まらず一段と症状は悪化。7月15日10:30被告病院に入院。11:00診察時顔面蒼白、軽度のチアノーゼあり。血圧70/50mmHg、湿性ラ音、奔馬調律（gallop rhythm）を聴取。ただちに前日に行った検査を取り寄せたところ、胸部X線写真：心臓の拡大（心胸郭比53％）、肺胞性浮腫、バタフライシャドウ、カーリーA・Bラインがみられた血液検査：CPK 162（20-100）、LDH 1,008（100-500）、白血球数15,300、尿アセトン体（4＋）心電図検査：心筋梗塞様所見であり急性心不全、急性心筋炎（疑い）、上気道感染による肺炎と診断してただちに酸素投与、塩酸ドパミン（同：イノバン）、利尿薬フロセミド（同：ラシックス）、抗菌薬フロモキセフナトリウム（同：フルマリン）とトブラマイシン（同：トブラシン）の点滴、ニトログリセリン（同：ニトロダームTTS）貼付を行う。家族へは、ステロイドを服用していたため症状が隠されやすくなっていた可能性を説明した（この日主治医は定時に帰宅）。入院後も吐き気が続くとともに乏尿状態となったため、非常勤の当直医は制吐薬、昇圧剤および利尿薬を追加指示したが効果はなく、人工透析を含むより高度の治療が必要と判断した。7月16日主治医の出勤を待って転院の手配を行い、大学病院へ転送。11:00大学病院到着。腎不全、心不全、肺水腫の合併であると家族に説明。14:00人工透析開始。18:00容態急変し、意識不明となる。7月17日01:19死亡確認。当事者の主張患者側（原告）の主張1.病因解明義務初診時に胸部X線写真を撮っておきながら、それを当日確認せず心筋炎、肺水腫を診断できなかったのは明らかな過失である。そして、胸部X線で肺水腫があれば湿性ラ音を聴取することができたはずなのに、異常なしとしたのは聞き漏らしたからである2.転院義務初診時の病態はただちに入院させたうえで集中治療を開始しなければならない重篤なものであり、しかも適切な治療設備がない被告病院であればただちに治療可能な施設へ転院させるべきなのに、病因解明義務を怠ったために転院措置をとることができなかった初診時はいまだ危機的状況とまではいえなかったので、適切な診断を行って転院措置をとっていれば救命することができた病院側（被告）の主張1.病因解明義務初診時には急性咽頭気管支炎以外の異常所見がみられなかったので、その場でX線写真を検討しなかったのはやむを得なかった。また、心筋炎があったからといって必ず異常音が聴取されるとはいえないし、患者個人の身体的原因から異常音が聴取されなかった可能性がある2.転院義務初診時の症状を急性咽頭気管支炎と診断した点に過失がない以上、設備の整った病院に転院させる義務はない。仮に当初から心筋炎と診断して転院させたとしても、その重篤度からみて救命の可能性は低かったさらに大学病院の医師から提案されたPCPS（循環補助システム）による治療を家族らが拒否したことも、死亡に寄与していることは疑いない裁判所の判断当時の状況から推定して、初診時から胸部の異常音を聴取できるはずであり、さらにその時実施した胸部X線写真をすぐに確認することによって、肺水腫や急性心筋炎を診断することは可能であった。この時点ではKillip分類class 3であったのでただちに入院として薬物療法を開始し、1時間程度で病態の改善がない時には機械的補助循環法を行うことができる高度機能病院に転院させる必要があり、そうしていれば高度の蓋然性をもって救命することができた。初診患者に上記のような判断を求めるのは、主治医にとって酷に過ぎるのではないかという感もあるが、いやしくも人の生命および健康を管理する医業に従事する医師に対しては、その業務の性質に照らし、危険防止のため必要とされる最善の注意義務を尽くすことが要求されることはやむを得ない。原告側合計7,998万円の請求に対し、7,655万円の判決考察「朝から混雑している外来に、『頭痛、吐き気、食欲がなく、痰に血が混じる』という若者が来院した。診察したところ喉が赤く腫れていて、肺音は悪くない。まず風邪だろう、ということでいつも良く出す風邪薬を処方。ただカルテをみると、半年前に潰瘍性大腸炎でうちの病院に入院し、その後大学病院に移ってしまった子だ。どんな治療をしているの？と聞くと、ステロイドを7.5mg内服しているという。それならば念のため胸部X線写真や採血、痰培をとっおけば安心だ。ハイ次の患者さんどうぞ・・・」初診時の診察時間は約5分間とのことですので、このようなやりとりがあったと思います。おそらくどこでも普通に行われているような治療であり、ほとんどの患者さんがこのような対処方法で大きな問題へと発展することはないと思います。ところが、本件では重篤な心筋炎という病態が背後に潜んでいて、それを早期に発見するチャンスはあったのに見逃してしまうことになりました。おそらく、プライマリケアを担当する医師すべてがこのような落とし穴にはまってしまうリスクを抱えていると思います。ではどのような対処方法を採ればリスク回避につながるかを考えてみると、次の2点が重要であると思います。1. 風邪と思っても基本的診察を慎重に行うこと今回の担当医は消化器内科が専門でした。もし循環器専門医が患者の心音を聴取していれば、裁判官のいうようにgallop rhythmや肺野の湿性ラ音をきちんと聴取できていたかも知れません。つまり、混雑している外来で、それもわずか5分間という限定された時間内に、循環器専門医ではない医師が、あとで判明した心筋炎・心不全に関する必要な情報を漏れなく入手することはかなり困難であったと思われます。ところが裁判では、「いやしくも人の生命および健康を管理する医業に従事する医師である以上、危険防止のため必要とされる最善の注意義務を尽くさなければいけない」と判定されますので、医学生の時に勉強した聴打診などの基本的診察はけっしておろそかにしてはいけないということだと思います。私自身も反省しなければいけませんが、たとえば外来で看護師に「先生、風邪の患者さんをみてください」などといわれると、最初から風邪という先入観に支配されてしまい、とりあえずは聴診器をあてるけれどもざっと肺野を聞くだけで、つい心音を聞き漏らしてしまうこともあるのではないでしょうか。今回の担当医はカルテに「chest clear」と記載し、「心音・肺音は確かに聞いたけれども異常はなかった」と主張しました。ところが、この時撮影した胸部X線写真にはひどい肺水腫がみられたので、「異常音が聴取されなければおかしいし、それを聞こえなかったなどというのはけしからん」と判断されています。多分、このような危険は外来患者のわずか数％程度の頻度とは思いますが、たとえ厳しい条件のなかでも背後に潜む重篤な病気を見落とさないように、慎重かつ冷静な診察を行うことが、われわれ医師に求められることではないかと思います。2. 異常所見のバックアップ体制もう一つ本件では、せっかく外来で胸部X線写真を撮影しておきながら「急現」扱いとせず、フィルムをその日のうちに読影しなかった点が咎められました。そして、そのフィルムには誰がみてもわかるほどの異常所見（バタフライシャドウ）があっただけに、ほんの少しの配慮によってリスクが回避できたことになります。多くの先生方は、ご自身がオーダーした検査はなるべく早く事後処理されていることと思いますが、本件のように異常所見の確認が遅れて医事紛争へと発展すると、「見落とし」あるいは「注意義務違反」と判断される可能性が高いと思います。一方で、多忙な外来では次々と外来患者をこなさなければならないというような事情もありますので、すべての情報を担当医師一人が把握するにはどうしても限界があると思います。そこで考えられることは、普段からX線技師や看護師、臨床検査技師などのコメデイカルと連携を密にしておき、検査担当者が「おかしい」と感じたら（たとえ結果的に異常所見ではなくても）すぐに医師へ報告するような体制を準備しておくことが重要ではないかと思います。本件でも、撮影を担当したX線技師が19歳男子の真っ白なX線写真をみて緊急性を認識し、担当医師の注意を少しでも喚起していれば、医事紛争とはならないばかりか救命することができた可能性すらあると思います。往々にして組織が大きくなると縦割りの考え方が主流となり、医師とX線技師、医師と看護師の間には目にみえない壁ができてセクショナリズムに陥りやすいと思います。しかし、現代の医療はチームで行わなければならない面が多々ありますので、普段から勉強会を開いたり、症例検討会を行うなどして医療職同士がコミュニケーションを深めておく必要があると思います。循環器

　炎症性腸疾患（IBD）、とくにクローン病における肛門部病変は、歯周炎と関連があることがスイス・チューリッヒ大学病院のStephan R Vavricka氏らによる症例対照研究で明らかになった。IBDの治療においては、口腔の炎症にも焦点を当てた治療戦略を立てるべきであると考えられる。Inflammatory bowel diseases誌オンライン版2013年11月7日号の報告。　IBD、とくにクローン病の患者においては、しばしば口腔に悪影響が及ぶ。歯周炎は、全身性の自己免疫疾患や炎症性疾患に影響を与えると考えられている。本研究では、歯周炎/歯肉炎マーカーとIBDの関連について分析した。　IBD患者113例（クローン病69例、潰瘍性大腸炎44例）に対し歯科検診を行い、患者背景についても記録した。歯周炎マーカーは、プロービング※1時の出血、アタッチメントロス※2、歯周ポケットの深さ※3から評価した。歯肉炎マーカーは、乳頭部出血指数（PBI）から評価した。目に見える口腔内の病変についても、カルテに記載した。健常人113人を対照群とし、8ヵ月間前向きに比較検討した。　主な結果は以下のとおり。・歯肉炎マーカー、歯周炎マーカーを認めた症例数は、対照群よりもIBD群で多かった。・単変量解析とロジスティック回帰分析の結果、クローン病の肛門部病変は歯周炎のリスク因子であった。・禁煙は、歯周炎のリスクを減少させた。・歯周炎と患者の重症度（血便や腹痛の程度）に明確な関連は認められなかった。・クローン病のみのサブグループでは、患者の症状が重いほど（Harvey-Bradshaw index ＞ 10）、歯周炎マーカーのひとつである、歯周ポケット最深部位におけるアタッチメントロスと関連していた。・歯周炎・歯肉炎以外の口腔病変は、IBD患者の約10％で認められた。※1：歯周病の検査に使われるプローブ（探針）で歯肉辺縁からポケット底までの深さを測定すること※2：歯の頭と根の境目の部分からポケット底までの距離が深くなっていること（歯肉上皮とセメント質の付着喪失）※3：歯肉辺縁から接合上皮の最根尖側端の深さ

　クローン病に対する新規抗α4β7インテグリン抗体vedolizumabの有効性と安全性について、米国・カリフォルニア大学のWilliam J. Sandborn氏らが行ったGEMINI2試験の結果が報告された。活動期クローン病成人を対象とした検討で、6週時点で寛解を達成していた割合は14.5％でプラセボ投与群より有意に高率であったが、クローン病活動指数（CDAI）スコアが100ポイント以上減少（CDAI-100）の達成は有意差がなかった。また、寛解導入が有効であった患者について、治療を継続した群はプラセボに切り替えた群と比べて、52週時点に寛解であった割合が有意に高率であったことが示された。NEJM誌2013年8月22日号掲載の報告より。なお、vedolizumabの潰瘍性大腸炎に体する有効性と安全性を検討したGEMINI1試験では、その有用性が示されている（ジャーナル四天王2013年9月2日配信号）。活動期クローン病成人患者を対象にvedolizumab 300mg静脈内投与療法について評価　GEMINI2試験は、クローン病に対するvedolizumabの有効性と安全性について、寛解導入試験と寛解維持試験を別々に行い評価した統合的研究の第3相無作為化並行群間二重盲検プラセボ対照試験であった。39ヵ国285施設から参加した、活動期のクローン病成人患者（期間3ヵ月以上、CDAIスコア[範囲：0～600]が220～450）を対象に、vedolizumab 300mg静脈内投与療法について評価した。　寛解導入試験は、vedolizumab（220例）またはプラセボ（148例）の投与群に無作為に割り付けられたコホート1（368例）と、非盲検下でvedolizumabの投与を受けたコホート2（747例）について検討した。両コホートとも投与は0、2週に行われ、6週時点で疾患の状態について評価した。　寛解維持試験は、vedolizumabが有効だった461例を、引き続きvedolizumabを8週間ごとに投与する群、または同4週間ごとに投与する群、プラセボに切り替える群に無作為に割り付け、52週まで投与を行い評価した。6週時点のCDAI-100達成は、vedolizumab群31.4％、プラセボ群25.7％　寛解導入試験について、無作為に割り付けられたコホート1において、6週時点でCDAIスコア150以下の臨床的寛解であった患者の割合は、vedolizumab群14.5％、プラセボ群6.8％だった（p＝0.02）。CDAI-100の達成は、それぞれ31.4％、25.7％だった（p＝0.23）。　コホート1および2の患者で導入療法が有効だった患者で52週時点において臨床的寛解だったのは、プラセボ投与群21.6％であったのに対し、vedolizumabの8週ごと投与群は39.0％（対プラセボp＜0.001）、同4週ごと投与群は36.4％だった（同p＝0.004）。　安全性に関する評価では、抗vedolizumab抗体が発現した患者は4.0％だった。vedolizumab投与群はプラセボ投与群と比べて、鼻咽頭炎の発生頻度が高かった。一方で頭痛と腹痛の発生頻度は低かった。またvedolizumabはプラセボと比較して、重篤な有害事象（24.4％対15.3％）、感染症（44.1％対40.2％）、重篤な感染症（5.5％対3.0％）の発生率が高かった。

　抗α4β7インテグリン抗体vedolizumabは、中等度～重度の活動性潰瘍性大腸炎の導入療法および維持療法として有用であることが、カナダ・ウェスタンオンタリオ大学のBrian G Feagan氏らが実施したGEMINI 1試験で示された。潰瘍性大腸炎治療については、アミノサリチル酸など従来療法の効果は十分ではなく、グルココルチコイドやTNF阻害薬は重篤な有害事象の懸念があることから、新たな治療戦略が求められている。vedolizumabは、α4β7インテグリンに特異的に結合して腸管へのリンパ球の遊走を選択的に阻害するヒト化モノクローナル抗体である。NEJM誌2013年8月22日号掲載の報告。導入、維持療法の有用性を無作為化試験で評価　GEMINI 1試験は、潰瘍性大腸炎に対するvedolizumabの有効性と安全性を評価する2つの統合的な二重盲検プラセボ対照無作為化試験。対象は、年齢18～80歳で、グルココルチコイド、免疫抑制薬、TNF阻害薬による治療を1回以上施行され不応であった中等度～重度（Mayoスコア6～12）の活動性潰瘍性大腸炎患者であった。　導入療法には、374例（コホート1）が第1、15日にvedolizumab 300mg（静脈投与）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられ、vedolizumab群には非盲検下にさらに521例（コホート2）が登録された。治療6週後の評価でvedolizumabが有効であった患者を維持療法の対象とし、vedolizumabを8週ごとに投与する群、4週ごとに投与する群、プラセボ群の3群に無作為に割り付け、52週まで治療を行った。　改善の定義は、1）Mayoスコアが、ベースラインから3ポイント以上低下、かつ30％以上低下、2）直腸出血サブスコアが1ポイント以上低下または直腸出血サブスコア絶対値が0、1の場合とした。寛解はMayoスコア2以下、かつ＞1のサブスコアがない場合、粘膜治癒はMayo内視鏡サブスコアが0、1の場合と定義した。約4割がTNF阻害薬不応例の集団で全評価項目が有意に改善　2008～2012年までに34ヵ国211施設から895例が登録され、vedolizumab群に746例（コホート1：225例、コホート2：521例）が、プラセボ群には149例が割り付けられた。全体の平均年齢は40.3歳、男性58.7％、罹病期間6.9年、Mayoスコア8.6、TNF阻害薬不応例41.0％であった。　導入療法の主要評価項目である6週時の臨床的改善率は、vedolizumab群が47.1％であり、プラセボ群の25.5％に比べ有意に優れていた（層別因子補正後の差：21.7％、95％信頼区間[CI]：11.6～31.7、p＜0.001）。6週時の寛解率はvedolizumab群が16.9％、プラセボ群は5.4％（同：11.5％、4.7～18.3、p＝0.001）、粘膜治癒率はそれぞれ40.9％、24.8％（同：16.1％、6.4～25.9、p＝0.001）であり、いずれも有意差を認めた。　維持療法の主要評価項目である52週時の臨床的寛解率は、vedolizumab 8週ごと投与群が41.8％、4週ごと投与群は44.8％であり、プラセボ群の15.9％に比べいずれも有意に良好だった（プラセボ群と補正後の差：8週ごと投与群；26.1％、95％CI；14.9～37.2、p＜0.001、4週ごと投与群；29.1％、95％CI；17.9～40.4、p＜0.001）。　頻度の高い有害事象は両群間に大きな差は認めず（頭痛：vedolizumab群12.9％ vs プラセボ群10.2％、鼻咽頭炎：12.9 vs 9.5％、関節痛：9.0 vs 9.1％）、重篤な有害事象（12.4 vs 13.5％）や重度感染症（1.9 vs 2.9％）の頻度も同等であった。進行性多巣性白質脳症（PML）の発症は認められなかった。　著者は、「vedolizumabは、導入療法、維持療法の双方において、すべての主要評価項目と副次評価項目がプラセボよりも優れていた」と結論し、「探索的評価項目（部分的Mayoスコア、IBDQスコアによるQOL、便中カルプロテクチン、グルココルチコイド使用）もvedolizumab群で良好だった」としている。

　近年、抗菌薬投与に伴うクロストリジウム・ディフィシル（C.ディフィシル）腸炎が欧米で流行し、binary toxin産生やニューキノロン耐性株による、重篤例・再燃例の増加が注目されている。本邦では、このような強毒株の流行はみられないものの、C.ディフィシル腸炎自体は広くみられており、院内感染対策上の重要な課題と捉えられている。　本症は、投与された抗菌薬により腸管内の正常細菌叢が抑制され、毒素産生性のC.ディフィシルが異常増殖して発症するものであり、重症例では偽膜性大腸炎の形をとる。C.ディフィシルは、遺伝子レベルで少数存在する例を含めれば、過半数の人の腸管に常在するが、病院や高齢者施設では、芽胞汚染による院内感染の事例も知られている。本症の治療には、C.ディフィシルに抗菌力を示すバンコマイシンやメトロニダゾールを投与すれば良いのだが、これらは栄養型には抗菌力を示すが、芽胞化して生き残るため、バンコマイシン治療を終えると芽胞から出芽し、再燃してくる。また、乾燥や消毒剤にも抵抗性の芽胞が病院を汚染し、二次感染を引き起こす事例も知られている。　C.ディフィシルは、正常な菌叢においては、乳酸菌やバクテロイデス、ユウバクテリウムなどの優勢菌に競りまけて、辛うじて細々と生きている。バンコマイシンを含め、抗菌薬を投与すると、これらの優勢菌種は大幅に減少し、C.ディフィシルなどの耐性化しやすい菌種が異常増殖するのである。すなわち、常在菌を復活させてC.ディフィシルを相対的に少数勢力に追い込むことが、永続的治癒には必要である。これまで、種々のプロバイオティクスが、常在菌の正常化、C.ディフィシル腸炎の再燃予防に試みられてきたが、必ずしもエビデンスのある結果は得られていない。　他人の常在菌を移植することが、最も手っ取り早く常在菌を復活させ、腸炎の治癒に導けるはずだと多くの専門家は予想してきた。しかし、他人の糞便を注腸することには患者さん自身に相当な心理的抵抗があり、また、移植による別の病原体による感染も危惧され、実際に行うことはかなり困難であった。1958年以来、85症例が散発的に報告され、75～85％の有効性が報告されてきているが、比較試験でのまとまった成績は報告されていなかった。　今回報告された論文は、2008～2010年にアムステルダムのAcademic Medical Centerが計画し、ドナーグループと移植細菌叢液を準備し、オランダ国内の病院に呼びかけて行った“open label randomized trial comparing donor feces infusion to 14days of vancomycin treatment for recurrent C.difficile infection”の報告である。　本試験では患者を以下の3 群に割り付けた。(1)バンコマイシン（500mg 1日4回、4日間）に続き、4Lのマクロゴールで腸洗浄後、糞便菌叢移植(2)14日間のバンコマイシン治療(3)14日間のバンコマイシン治療後、腸洗浄　除外規定（原疾患による予後3ヵ月以内、重症例など）に当てはまらない、承諾の得られた患者を、コンピューターで患者背景に偏りがないようにrandomに割り付けている。オランダの周到な実験計画による研究の報告である。すなわち、多くの感染因子の陰性を確認したドナーグループを編成し、ドナーの糞便採取直後に糞便溶液（多数の生きた嫌気性菌菌液）をセンターで調整し、6時間以内に該当病院に輸送して、十二指腸内に管で注入する方法である。C.ディフィシル腸炎の再燃であることが立証された例にバンコマイシンによる栄養型の除菌を行ったうえで、移植を行っている。比較対照群として、バンコマイシン投与のみの症例、バンコマイシン投与後腸洗浄例を用意しているが、効果に有意差が出るためには、各群最小40例必要と見なし、計140症例について試験が計画された。エンドポイントは再燃の有無であり、腸内フローラの経時的定量培養、血液検査も計画されている。　これだけの周到な準備のうえ、比較試験は開始されたが、各群十数例の検討を行い、糞便移植群で93.8％、対照群で23.1～30.8％という歴然とした有効率の差が観察された時点で、コントロール群に対する倫理性が問題とされ、比較試験は42／120例行ったところで中止された。また、コントロール群の希望者には糞便移植を行い、良好な成績を得ている。副反応としては、投与初日の下痢が目立つだけで、重篤なものはなかった。また、糞便菌叢の検討により、ドナーと同様な菌叢の定着が確認されている。　有効性が証明できず、非劣性を証明することにきゅうきゅうとしてきた中で、夢のような話である。プロトコール、付随資料も公表されており、試験の全容がよく理解できる重要な論文である。■「糞便移植」関連記事糞便移植は潰瘍性大腸炎の新たな治療となるか／Lancet

　2月26日、ジェンザイム・ジャパンは、2月28日の世界希少・難治性疾患の日を前に「難病対策最前線！『難病対策が新しく生まれ変わる』」と題してプレスセミナーを開催した。　はじめにジェンザイム・ジャパンの代表取締役の中村良和氏が同社の概要と今後の展望を説明した。同社は、オーファン・ドラッグの開発・販売に集中し、創業以来一貫して希少疾患に取り組んできた。とくにライソゾーム病では多くの治療薬を提供しており、社会的に一定の評価を受けていることを説明した。また、治療薬の開発以外にも後進国への薬剤の無償提供や早期診断プログラムの開発なども積極的に行っており、これら以外に患者会の支援、疾患の啓発のための情報提供も行っていると説明した。　最後に、以前から同社が支援をしてきた「世界希少･難治性疾患の日」について、その意義と当日のイベント概要（パネル展示や患者講演など）を説明した。　続いて「難病対策が新しく生まれ変わる」をテーマに、金澤一郎氏（厚生労働省・難病対策委員会 委員長/国際医療福祉大学 大学院長）が講演を行った。　講演では、わが国の難病対策の歴史、現在の概要と問題点、そして、今後の支援制度のあり方への改革について述べた。　日本の難病対策は、昭和30年代の「スモン病」がスタートであり、この時の病態解明の成功体験が、難病への眼差しを向ける契機となった。その後、水俣病などの公害病とも相まって、昭和47年に「難病対策要綱」が世界で初めて制定された。当初は、スモン病、ベーチェット病、重症筋無力症などの10疾患からスタートした。　現在では、難治性疾患克服研究事業として研究費助成が行われ、その中でも臨床調査研究分野に130疾患（うち医療費助成は56疾患）が指定され、研究奨励分野に234疾患が選定され、診療法の研究が行われている。　中でも潰瘍性大腸炎とパーキンソン病、全身性エリテマトーデスの増加が顕著であり、難病患者、障害者等への医療費の公費使用は医療費総額37.8兆円のうち1.9兆円（5.0％）に及んでいる（平成24年8月公表の厚生労働省資料より）。　現在の問題点としては、「疾患認定の公平性が保たれていないこと、認定時の公正性が不透明であること、自治体の医療費負担が過大であること、自治体間で福祉のレベルに差があること、難病対策の全体像がわからないこと」などがあると説明された。　そこで、これらの問題への改革として「持続可能な社会保障である」ことを念頭に、希少・難治性疾患対策の法整備や施策の整備が必要であり、具体的には、広域な支援のネットワーク作り（例えば学会を横断して、ナショナルセンターや大学病院を主体に症例データを蓄積する）や医師で構成する「難病認定審査会」の設置や障害者認定による保障のフォローアップなども検討されている。　また、難病対策の実現に向けて、国会では超党派による議員連盟が結成され、本年1月には総務・財務・厚生労働大臣による「地方財政の追加増収分等の取り扱い等について」と題する合意書が作成され、従来よりも国庫から難病対策事業への補助が地方自治体に行われやすくなるなどの実際に動きがあることが紹介され、講演を終えた。

第1回「蕁麻疹」第2回「アトピー性皮膚炎」第3回「痛い皮膚疾患①-感染症-」第4回「痛い皮膚疾患②-炎症-」 第1回「蕁麻疹」皮膚疾患は“痒い”“痛い”“症状がない”のどれかに分類されますが、「蕁麻疹」や「アトピー性皮膚炎」には日常診療でよく遭遇する反面、専門医でないと鑑別の難しい、一見症状が似ている重症疾患が隠れている場合があり、それらを見分けることが重要になります。豊富な症例をとおして、蕁麻疹やアトピー性皮膚炎と重症疾患との見分け方、診断と治療、ステロイド等薬剤の使い方、専門医へ送る判断基準などを解説します。最初の症例は、仕事が忙しく、数ヶ月寝不足が続いている32歳の女性。全身に瘙痒性皮疹が出現。蕁麻疹の原因は、ストレス、疲労、物理的な刺激など、非アレルギー性の因子によるものが多いことがわかっています。蕁麻疹は、マスト細胞がなんらかの刺激によりヒスタミンを出すことで発症します。なにがその刺激の原因になるのか、またそのヒスタミンによってどのような症状として現れるかはさまざまです。急性のもの、皮膚描記症、薬剤性蕁麻疹、蕁麻疹様血管炎などについて、具体的な症例を提示しながら紹介します。また、近年話題になった茶のしずく石鹸による小麦アレルギーについても解説します。第2回「アトピー性皮膚炎」アトピー性皮膚炎は、皮膚のバリア機能が低下することで発症すると考えられています。近年、そのバリア機能に関係するタンパク質として、フィラグリンが注目されています。また、症状の程度を表す指標として、最近用いられるようになったTARC検査について紹介します。アトピー性皮膚炎の中には、バリア機能が正常なものもあります。また、治療に使うステロイド薬が原因で皮膚炎を起こすようなケースもあります。他に、類似した痒い疾患として、小児にみられる脂漏性皮膚炎、疥癬や、菌状息肉症などの怖い疾患との鑑別についても解説します。また、ステロイド軟膏の塗り方など基本的なことについても紹介します。第3回「痛い皮膚疾患①-感染症-」今回から「痛い」疾患について解説します。痛い皮膚疾患は、まず感染症を考えます。最初の症例は、38歳の男性。毎年夏になると趾間がじくじくして痒いという症状がありましたが、ずっと放置していました。ゴルフに行った翌日、足背が腫れて熱を持ち、痛くなってきたため受診しました。発熱もあることから感染症を疑い検査した結果、水虫から二次感染を起こした蜂巣炎であることがわかりました。足の水虫は万病の元と言われているように、水虫が原因でさまざまな疾患を発症することがあるので、要注意です。他にも、歯磨きから感染することなどもあります。更に、もっと重度な壊死性筋膜炎やうっ滞性皮膚炎などについて、具体的な症例を提示しながら詳しく解説します。第4回「痛い皮膚疾患②-炎症-」今回は炎症性のものを見ていきます。最初の症例は40歳女性。一週間前から誘因なく右腋窩に痛みと鶏卵大の紅班が出現し、受診しました。全身症状としては倦怠感と軽い発熱があり、病歴をとっていくと潰瘍性大腸炎にて治療中ということで、この方はSweet病と診断されました。最近では炎症性腸炎に伴うSweet病も増えています。痛い発疹で明らかな感染が見られなかったり結節性紅班にも当てはまらない場合に考えたい病気の一つであり、重い内臓疾患を合併する場合もあるので、注意が必要です。他にも見落としてはならない結節性紅班や血管炎の診断のポイントや、軽視してはならない重症薬疹について詳しく解説していきます。

11月29日（木）、「潰瘍性大腸炎の治療における医師と患者の意識比較」をテーマに、丸ビルコンファレンススクエア（東京・千代田区）においてメディアセミナーが開催された（主催：キョーリン製薬ホールディングス株式会社）。今回のテーマは、患者数が増加を続ける「潰瘍性大腸炎」。この診療の第一線で活躍する渡辺守氏（東京医科歯科大学大学院消化器病態学消化器内科 教授）を迎え、その疫学、最新の診療、「医師と患者の意識の差」調査結果を述べるとともに、後半では患者との対談を行った。増加する「潰瘍性大腸炎」の現状講演では、渡辺氏が「潰瘍性大腸炎」について、症状として下痢や血便、腹痛があること、20～30歳代の若年で好発すること、再燃と寛解を繰り返し、ADLを著しく下げること、厚生労働省難治性疾患であり、推定患者数も14万人を超えることなどが説明された。次に、渡辺氏が行った医師と患者の治療への意識調査の結果について、次のように報告した。●対象医師＝354名（同疾患患者を5名以上診療している消化器内科、外科、大腸肛門科の医師）患者＝206名（定期的に受診し、薬物療法を受けている同疾患の患者）●目的患者、医師の意識比較を行うことで患者満足度が高い対応やコミュニケーションを導く●方法インターネットでのアンケート●結果（主に差異が大きい点について）「最初に診断された時の『潰瘍性大腸炎』に関する説明は？」では、医師は「治りにくい慢性疾患」と説明しているのに対し、患者は「難病ではあるが、治りにくいとは思っていない」と回答。「医師からの病気や治療について、十分な説明があったかどうか」では、医師が認識しているよりも、患者は十分な説明を受けていると実感しており、医師が思う以上に理解度が高いことがわかった。「医師に対する不満や不安」では、医師は対応の不十分さを強く認識する傾向がある半面、患者の6割以上は不満や不安をもっていないことがわかった。「（患者は）医師に伝えたいことをどの程度伝えられているか」では、医師は「伝えることができている」と考えているのが半数以下であるのに対し、患者は7割以上が「伝えることができている」と認識していることがわかった。「潰瘍性大腸炎治療における患者満足度（10点満点で評価）」について、医師が考えている（6.4点）よりも患者（6.9点）は現状の治療・診療行為に満足していることがうかがえた。「（治療薬である）5-ASA製剤の服薬状況」については、多くの医師が患者は処方された通り服用していないと考えているのに対し、患者の7割は処方された通りに服用していることがわかった。「5-ASA製剤を処方どおりに服薬しない理由」については、医師が症状軽快による患者の自主的な中断と考えているのに対し、患者は単純な飲み忘れと回答。以上、アンケートでわかった医師と患者の意識のギャップを比べると、医師が思うほど患者は悲観的ではなく、疾患をよく理解しており、服薬コンプライアンスも守られていることが示唆された。治療へのモチベーションが上がる言葉とは次に、渡辺氏が診療をしている患者との対談となり、医師と患者の意識の違いについてテーマに沿った内容の話合いが行われた。最初に患者の治療経過について説明が行われ、血便が端緒となり一般内科での診療後に専門医に紹介。そこで行われたステロイドの頻回使用でひどく治療が難渋したことが話された。「診断されて病名の告知がされた時の心境について」尋ねたところ、「悩んだ時期もあり、なかなか受け入れられなかったが、よくなる病気といわれて気持ちが軽くなった」と答えた。さらに「治療に関して」尋ねたところ、現在は薬の継続服用の徹底指導を受けているとのことで、ステロイドからメサラジンへ移行したとのことであった。診療で一番印象に残った言葉について尋ねると「『よくなる病気』という言葉で、治療へのモチベーションが上がった」と答えた。続いて診療でのコミュニケーションについての話題となり、渡辺氏が「治療で大変なことは何ですか」と尋ねたところ、「肉体的に精神的にも治療成果が出てこないとつらい」との回答だった。薬の服用に関して、「1日2回ではどうか」と尋ねたところ、「現在服用に支障はないので、3回でも2回でも変わりはない」との回答。また、「日常生活について」聞いたところ、「食生活もその他のことも今まで通りできている。とくに食事制限もない」とのことであった。「医師とのコミュニケーションで大事なこと」については、「医師の指導を守ること。特に服薬に関しては厳守した方がよい」と回答を述べた。最後に渡辺氏より、「患者は医師を信用して、服薬コンプライアンスを守るようにして欲しい。自己流で治療をしないこと、自分で判断して服薬の中断などをしないことが大切。中断した場合は医師にきちんと伝えるようにしていただきたい」と述べ、セミナーを終えた。

　ステロイド抵抗性の急性重症潰瘍性大腸炎（UC）患者の治療について、シクロスポリンとインフリキシマブの有効性と安全性を比較したオープンラベル無作為化対照試験が、フランス・Haut-Leveque病院のDavid Laharie氏らにより行われた。両薬剤は、ステロイド静注療法が効かない急性重症UCに対して、大腸切除の回避を可能とする救急治療法である。しかし、どちらが有効または安全であるのか無作為化試験は行われておらず、ガイドラインにもステータスは明記されていなかった。Lancet誌2012年12月1日号（オンライン版2012年10月10日号）の掲載報告。115例を対象にオープンラベル無作為化試験　試験は、2007年6月1日～2010年8月31日の間、欧州27施設で、高用量のステロイド静注に反応しない急性重症UC（Lichtigerスコア＞10）の18歳以上患者（シクロスポリン、インフリキシマブ未治療）を対象に行われた。　被験者は115例で、無作為に、シクロスポリン群（58例、2mg/kg/日を1週間、その後は98日まで経口投与）、またはインフリシキマブ群（57例、5mg/kgを0、14、42日に静注）に割り付けられた。両群患者は、7日時点で治療反応が認められた場合は全員にアザチオプリン投与（2.0～2.5mg/kg/日）が開始された。　主要有効性アウトカムは、7日時点での治療無効、7～98日の間の再発、98日時点でステロイドから離脱できていない、また治療中断となった重症有害イベント、大腸切除術の施行、および死亡とした。解析はintention to treatにて行われた。臨床での治療選択は、医師と各医療センターの経験に基づき判断すべき　結果、98日時点での治療無効は、シクロスポリン群35例（60％）、インフリキシマブ群31例（54％）だった［絶対リスク差：6％、95％信頼区間（CI）：－7～19、p＝0.52］。　7日時点では、治療反応がシクロスポリン群50例（86％）、インフリキシマブ群48例（84％）で認められたが、有意差はなかった（p＝0.76）。なお、0～7日間のLichtigerスコアは、インフリキシマブ群のほうが速やかに低下した（5日目vs. 4日目）。　98日時点での腸粘膜治癒達成は、シクロスポリン群47％、インフリキシマブ群45％だった（p＝0.85）。また、QOL尺度のIBDQの得点はシクロスポリン群が中央値78ポイント上昇、インフリキシマブ群は同100ポイント上昇であったが、有意差はなかった（p＝0.19）。手術施行は、シクロスポリン群10例（7％）、インフリキシマブ群12例（21％）であったが、有意差はなかった（p＝0.60）。　多変量解析で、治療無効の独立予測因子は、「40歳以上［オッズ比（OR）：2.7］」「ヘモグロビン濃度95～125g/L（同：2.5）」「同125g/L超（同：8.5）」だった。これらの変数で補正後の治療無効のORは、シクロスポリン群1.4（p＝0.36）、インフリキシマブ群1.3（p＝0.52）だった。　一方、重要有害イベントの発生患者数は、シクロスポリン群9例（16％）、インフリキシマブ群14例（25％）だった。　以上の結果から著者は、「シクロスポリンはインフリキシマブよりも有効ではなかった」としたが、「臨床での治療選択は、医師と各医療センターの経験に基づき判断すべきであろう」と結論している。