慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：COPD）、とくに重症のCOPDに対する治療は長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬（long-acting muscarinic antagonist：LAMA）の吸入、長時間作用性β2刺激薬（long-acting β2 agonist：LABA）の吸入を軸に、吸入ステロイド（inhaled corticosteroid：ICS）が上乗せされることが多かった。確かに重症COPDには気管支喘息の合併、いわゆるACO（Asthma and COPD Overlap）が多く、また、喘息を合併していない場合でも、好酸球性気道炎症は重症COPDで多く認められ、ICSが本質的に有用な患者は存在する。しかし、十分な証拠もなくICSを追加してしまう場合も多いだろう。ICS/LABAが第1選択であると誤解されていることもあるようだ。一方、COPDに対してICSを上乗せすると肺炎の合併が多くなることは従来から指摘されていて、最新2017年のGOLD（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）では、一旦追加したICSを中止することも選択肢の1つとして提示されている。　一方、吸入療法の選択を考える場合、吸入薬の薬理作用だけでなく、吸入デバイスが何であるか、という点も重要なポイントである。低肺機能の患者にとって、ドライパウダー製剤（Dry Powder Inhaler：DPI）の吸入は実効を得にくいこともある。また、複数のデバイスの仕様を覚えることは患者にとっては大変な苦痛であり、実際にデバイスの使用方法を間違えてしまうことで吸入の実効が得られないこともある。したがって、複数の薬剤を1つのデバイスで吸入でき、しかもそのデバイスの操作が簡便で理解しやすいものであれば、それは治療の効果をより確実なものにする可能性があり、患者利益に直結するものとなる。　本研究はベクロメタゾン、ホルモテロール、グリコピロニウムの3剤を1つのデバイスで吸入できるMDI（Metered Dose Inhaler）製剤とインダカテロール、グリコピロニウムの2剤を1つのデバイスで吸入できるDPI製剤を比較して、中等度～重度のCOPD増悪のイベント発生頻度を52週間の観察期間にわたり追跡した二重盲検併行群間ランダム化比較試験＝TRIBUTE試験である。結果の判断に注意が必要な点としては、Chiesi Farmaceuticiという企業の経済的支援の下で行われている試験であり、この企業がベクロメタゾン、ホルモテロール、グリコピロニウムのトリプル製剤をすでに上市している企業であるという点は挙げなければならない。また、本試験で用いられたインダカテロール、グリコピロニウムの合剤は本邦と同じBreezhaler製剤ではあるが、薬効成分の含有量が異なる（本研究：インダカテロール85μg/グリコピロニウム43μg、本邦流通品：110μg/50μg）点にも注意が必要である。　さて、本研究には17ヵ国、187の医療機関が参加し、（1）％FEV1（％1秒量）が50％未満という高度ないしきわめて高度の気流閉塞を伴う、（2）直近1年間に中等度から重度の急性増悪が1回以上、（3）吸入薬の維持療法をすでに行っている症候性、というCOPDの患者1,532例を対象に行われている。試験参加に当たっては、吸入薬の前治療が、ICS＋LABA、ICS＋LAMA、LABA＋LAMA、LAMA単剤の4通りいずれかである場合のみ参加可能であり、その後導入期間として2週間、インダカテロール、グリコピロニウム2剤をDPI製剤で吸入したうえで、ベクロメタゾン、ホルモテロール、グリコピロニウムの合剤をMDI製剤で1日2回吸入する群（BDP/FF/G群）764例とインダカテロール、グリコピロニウムの合剤をDPI製剤で1日1回吸入する群（IND/GLY群）768例にランダム化された。主要評価項目は、治療52週間における中等度～重度COPD増悪のイベント発生頻度である。　主要評価項目である中等度～重度COPD増悪の頻度は、IND/GLY群の0.59/患者年（95％信頼区間[CI]：0.53～0.67）に対し、BDP/FF/G群が0.50（CI：0.45～0.57）で、その率比は0.848（CI：0.723～0.995、p＝0.043）と有意なイベント減少が示された。有害事象の発現率は、BDP/FF/G群64％、IND/GLY群67％と両群で同等で、注目の肺炎の発症率は、両群ともに4％で有意差を認めなかった。治療関連の重篤な有害事象は、両群ともに1例ずつ（BDP/FF/G群：排尿障害、IND/GLY群：心房細動）が報告された。　今回の結果から、BDP/FF/GのトリプルセラピーはIND/GLYのデュアルセラピーと比べて、中等度～重度のCOPD増悪を15％減らす効果があるとみることができるが、果たしてこの結果から、「重症COPDにはトリプルセラピーを！」と単純に推奨できるだろうか？　それは否である。本試験の患者背景に注目してみよう。患者の年齢はBDP/FF/G群が64.4±7.7歳、IND/GLY群が64.5±7.7歳（mean±SD）であり、本邦のCOPD患者が70歳以上の高齢者に多いことと比較すれば、明らかに若年者を対象とした研究であるといえる。また、Body Mass Index（BMI）についてもBDP/FF/G群が25.7±5.1kg/m2、IND/GLY群が26.6±5.4kg/m2であり、本邦のCOPD患者に多い痩せ型COPDはむしろ少数派であろう。また、COPDの臨床的phenotypeに関しても、chronic bronchitis（慢性気管支炎）型がBDP/FF/G群で57％、IND/GLY群で55％含まれており、対するemphysema（肺気腫）型はBDP/FF/G群で30％、IND/GLY群で31％しか含まれていない。すなわち、本邦のCOPDのほとんどを占める肺気腫型があまり含まれていなかったことになる。今回の試験のサブ解析では、慢性気管支炎型のCOPD患者において中等度～高度のCOPD増悪の発生頻度がBDP/FF/G群で有意に低い（率比0.752、CI：0.605～0.935、p＝0.010）ことが示された一方で、肺気腫型の場合はまったく差がみられないようである（appendixに示されたフォレストプロットによれば、率比0.995で、CI値、p値は非公表であるが、CIは明らかに全体集団の率比0.848より大きく、また1をまたいでいる）。一方、好酸球分画が2％以上のサブセットでみると、BDP/FF/G群で率比0.806（CI：0.664～0.978、p＝0.029）と有意なイベント減少が示されている。　以上から、本試験の結果を本邦のCOPD患者に外挿し適用することは難しいと考えられる。ただし、本邦においても存在する、「青ぶくれ＝blue bloater」型の肥満COPD患者や好酸球性気道炎症の関与が推定されるCOPD患者においては、ICSを追加した治療が有効である可能性がある。また、1つのデバイスで吸入を完了できることのメリットはとくに高齢であるほど大きいと思われ、上記のようなphenotypeを示す高齢患者においては有用な選択肢となるかもしれない。今回の試験でBDP/FF/G群はMDI製剤での吸入を行っている。先述のとおり、重症COPDではDPI製剤の有効な吸入ができない可能性があり、MDI製剤で吸入できたBDP/FF/G群にはより有利だった可能性がある。臨床試験に参加する患者群は、日常臨床の患者群と比較して吸入アドヒアランスが高い集団である可能性が高く、今回の試験結果を実臨床に落とし込む場合は、アドヒアランスが低下しやすいデバイスを使用する患者層で、効果が大きく落ちてしまう可能性があることにも注意が必要である。トリプル製剤が本邦で上市される日がいずれ訪れると思われるが、その際はICSを上乗せするメリットのある患者層を見極め、デバイスの特性や吸入アドヒアランスに配慮した治療選択を行うことがより一層重要となるだろう。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、タービュヘイラー（パルミコート）の吸入の手順を解説します。手順としては、薬剤がこぼれないように立てたまま下部を固定し、下のクリップを時計周りと反対の方向に回す→次に時計周りに回して「カチッ」という音がしたら1回目の吸入準備完了→空気口を塞がないように、下の回転グリップを持つ→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→吸入口をしっかりくわえる→下を向かず、背筋を伸ばし、勢いよく深く吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止め、薬剤の定着をはかる→鼻からゆっくり息を吐く（2回目の指示あれば同様に吸入を繰り返す）→吸入口を清浄して、ふたを閉める→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。※注意するポイント1度開封した吸入器は3ヵ月しか持ちません。開封後3ヵ月を経過したものは取り替えます回すときはしっかり止まるまで回します「反時計回り→時計回り」に1回だけ回してください（それ以上回しても薬剤は充填されません）回すのが困難な場合は、グリップサポーターを使います（薬剤師に相談してください）吸い込みの練習はトレーナーを使用し、主治医に確認してもらいます小窓の使用回数の表示がゼロで中央にきたら、新しい吸入器に取り替えます●主な製剤（2015年3月時点のデータ）タービュヘイラー（パルミコート）。

　2018年2月26日、アストラゼネカ株式会社主催の重症喘息プレスセミナー「患者・医師調査結果および米国の事例から考える重症化した喘息患者さんの治療の現状と展望」が開催された。　コントロール不良の重症喘息は患者QOLを大きく低下させる。アストラゼネカが実施した患者・医師への意識調査結果では、「自分の喘息の状態は中等症あるいは軽症で、コントロールが良い」と考える重症喘息患者が約6割に上る一方、約8割の患者が現在よりも喘息の症状をコントロールできる治療を望んでいることが明らかになった。　このように重症喘息治療に対する、より良いコントロールの実現を達成できる治療薬が求められるなか、先月、気管支喘息のうち既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治例に対して、新規生物学的製剤ベンラリズマブ（商品名：ファセンラ）が国内で承認された。　ファセンラは、抗IL-5受容体αモノクローナル抗体であり、従来の治療薬にある抗IL-5抗体とは異なる作用機序によりNK細胞を誘導し、喘息の重症化に関わる好酸球を直接的に除去する。それにより、速やか、かつほぼ完全に血中好酸球を除去することができるほか、気道中の好酸球に対しても高い減少効果が示されている。好酸球が除去されると、年間の喘息増悪が約8割減少するほか、経口ステロイド薬の1日服用量が約7割減少するなどの改善が期待できるという。　米国においては昨年11月にファセンラが承認され、既に使用されている。演者の1人である米国アレルギー・喘息・免疫学会 会長／キャピタルアレルギー・呼吸器疾患センター 部長のブラッドリーE.チップス氏は、自身の処方経験を基に、既存の治療法ではコントロール不良な症例に対するファセンラの奏効例を紹介した。　今回の承認により、国内においてもファセンラがコントロール不良な喘息に対する治療選択肢の1つとなる。なお、アストラゼネカは、厚生労働省の定める「保険外併用療養費制度」のもと、薬価収載までの期間、本剤の倫理的無償提供を実施する。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、タービュヘイラー（パルミコート）の吸入の手順を説明します。手順としては、薬剤がこぼれないように立てたまま下部を固定し、下のクリップを時計周りと反対の方向に回す→次に時計周りに回して「カチッ」という音がしたら1回目の吸入準備完了→空気口を塞がないように、下の回転グリップを持つ→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→吸入口をしっかりくわえる→下を向かず、背筋を伸ばし、勢いよく深く吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止める→鼻からゆっくり息を吐く（2回目の指示あれば同様に吸入を繰り返す）→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。●主な製剤（2015年3月時点のデータ）タービュヘイラー（パルミコート）。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、タービュヘイラー（シムビコート、オーキシス）の吸入の手順を説明します。手順としては、薬剤がこぼれないように立てたまま下部を固定し、下のクリップを時計周りと反対の方向に回す→次に時計周りに回して「カチッ」という音がしたら1回目の吸入準備完了→空気口を塞がないように、下の回転グリップを持つ→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→吸入口をしっかりくわえる→下を向かず、背筋を伸ばし、勢いよく深く吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止める→鼻からゆっくり息を吐く（2回目の指示あれば同様に吸入を繰り返す）→吸入器を清浄して、しまう→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。※注意するポイント1度開封した吸入器は3ヵ月しか持ちません。開封後3ヵ月を経過したものは取り替えます回すときはしっかり止まるまで回します「反時計回り→時計回り」に1回だけ回してください（それ以上回しても薬剤は充填されません）回すのが困難な場合は、グリップサポーターを使います吸い込みの練習はトレーナーを使用し、主治医に確認してもらいます小窓の使用回数の表示がゼロで中央にきたら、新しい吸入器に取り替えます●主な製剤（2015年3月時点のデータ）タービュヘイラー（シムビコート、オーキシス）など。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、タービュヘイラー（シムビコート、オーキシス）の吸入の手順を説明します。手順としては、下部を固定し、上のクリップを時計周りと反対の方向に回す→次に時計周りに回して「カチッ」という音がしたら吸入準備完了→空気口を塞がないように、下の回転グリップを持つ→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→吸入口をしっかりくわえる→下を向かず、勢いよくしっかりと吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止める→鼻からゆっくり息を吐く（2回目の指示あれば吸入を繰り返す）→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。●主な製剤（2015年3月時点のデータ）タービュヘイラー（シムビコート、オーキシス）など。

　アストラゼネカ株式会社は、日本で専門医を受診している成人喘息患者を対象とした調査研究であるACQUIRE-2試験のサブグループ解析を発表し、その結果からコントロール不良の重症喘息患者におけるQOL低下とアンメットメディカルニーズの存在が示唆された。重症喘息の病態　喘息は、治療を行うことである程度まで良好にコントロールできるようになったものの、吸入ステロイド薬を含む強力な治療を行ってもその効果が十分に現れず、症状をコントロールできない場合がある。症状のコントロールに高用量吸入ステロイド薬および長時間作用性β2刺激薬（LABA）、加えてロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA）、テオフィリン徐放製剤、長時間作用性抗コリン薬（LAMA）、経口ステロイド薬（OCS）、抗IgE抗体の投与を要する喘息、またはこれらの治療でもコントロールができないような喘息を「重症喘息」または「難治性喘息」という。　ACQUIRE-2試験では、高用量の吸入ステロイド薬と長期管理薬の併用治療を受けている、または経口ステロイド薬を長期管理薬として使用していて、次のいずれかに当てはまる場合に「コントロール不良の重症喘息」と定義した。　・ACQスコア1)が1.5超　・全身ステロイド投与が連続3日以上必要な喘息の増悪を研究への登録の前年に2回以上経験　・1秒量（FEV1）が80%未満　また、喘息にはさまざまな病態が関与しており、好酸球性、好中球性、アレルギー性などのフェノタイプが特定されてきた。このうち、喘息の重症化には好酸球が大きく関わると考えられており、海外では重症喘息患者の半数以上が好酸球性喘息であるとの報告もある2)。コントロール不良な重症喘息患者の現状　ACQUIRE-2試験では、解析の対象となった喘息患者のうち12.3％がコントロール不良の重症喘息患者であると特定された。さらに、そのうち75.3％が夜間症状を経験し、27.2％が睡眠障害を経験していることが明らかとなった。コントロール不良な喘息は日常生活に与える影響が大きく、患者QOLが著しく低下する。発作が命にかかわることもあり、コントロール不良の重症喘息患者の死亡リスクは重症喘息患者の8倍とも言われている3-4)。生物学的製剤の可能性　そのような中、生物学的製剤への期待が高まっている。生物学的製剤は、IgG抗体やサイトカインなどの炎症物質に直接的に作用するため、喘息の重症化予防の観点からも効果が期待されている。現在、喘息に使用可能な生物学的製剤はオマリズマブ（抗IgE抗体）、メポリズマブ（抗IL-5抗体）の2剤であるが、それに加えて抗IL-5抗体であるbenralizumabの開発が進んでいる。　benralizumabは、第III相試験であるSIROCCO試験およびCALIMA試験において、コントロール不良の好酸球性重症喘息に対する効果を示した。標準治療にbenralizumab 30mgを追加することで、症状の増悪頻度の有意な低減（benralizumab投与群とプラセボ群とを比較して年間喘息増悪率が最大51％低下）が認められたほか5)、CALIMA試験の日本人患者83例を対象としたサブグループ解析では、benralizumabの56週投与は、プラセボ群と比較して喘息増悪の年間発生率を最大83％低下させた6)。　benralizumabの使用により、経口ステロイド薬減量の可能性が4倍以上高いことも示されており7)、生物学的製剤は重症喘息患者のQOL改善にも効果が期待できる。重症喘息患者のアンメットメディカルニーズを満たす薬剤として、生物学的製剤が希望をもたらす存在となりつつある。■参考1)Juniper EF, et al. The European Respiratory Journal. 1999;14:902-907.2)Schleich F, et al. Respir Med. 2014;108:1723-1732.3)Price D, et al. NPJ Prim Care Respir Med. 2014;12:14009.4)Fernandes AG, et al. J Bras Pneumol. 2014;40:364-372.5)Bleeker ER, et al. Lancet. 2016;388:2115-2127.6)FitzGerald JM, et al. Lancet. 2016;388:2128-2141.7)Nair P, et al. N Engl J Med. 2017;376:2448-2458.

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、吸入器に補助器具を装着し、スペーサーも使用した吸入の手順を説明します。手順としては、吸入器に補助器具を装着する→容器を数回振る→スペーサーに吸入器をはめ、スペーサーのキャップをはずす→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→背筋を伸ばす→スペーサーの吸入口をくわえる（口角にすきまを開けない）→ボンベを1回押すと同時に3秒間かけて、普通の呼吸で深く吸入する（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒息を止める→鼻からゆっくり息を吐く→うまくいかないときはスペーサーをくわえたまま、ゆっくり呼吸をする（2回目の指示があれば再度吸入）→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）→吸入口をティッシュなどの乾いた柔らかいもので拭き、キャップを閉める→吸入器を外し、キャップを閉める。■注意するポイント吸入器を逆さまに持ったり、水にぬらさないカウンターの回数をみて、試し打ちをする（カウンターがないものもある）スペーサーの中には、1回につき1度だけ噴射する吸うときは笛が鳴らないようにゆっくりと吸入するスペーサーをくわえられない場合、マスク型を使用する週に1度はスペーサーを洗浄する（分解し、洗浄し、よく乾燥させる）●主な製剤（2015年3月時点のデータ）フルティフォーム、アドエア、フルタイド、オルベスコ、キュバールなど。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、補助器具を使用した吸入の手順を説明します。手順としては、吸入器に補助器具を装着する→容器を数回振る→スペーサーに吸入器をはめ、スペーサーのキャップをはずす→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→スペーサーの吸入口をくわえる→ボンベを1回押すと同時に3秒間かけて、普通の呼吸で深く吸入する（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒息を止める→鼻からゆっくり息を吐く→うまくいかないときはスペーサーをくわえたまま、ゆっくり呼吸をする→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。●主な製剤（2015年3月時点のデータ）フルティフォーム、アドエア、フルタイド、オルベスコ、キュバール、など。

　妊娠中のビタミンD補充の効果について、カナダ・トロント大学のDaniel E Roth氏らは、無作為化試験を対象としたシステマティックレビューのメタ解析を行った結果、「2017年9月までに行われた試験の大半は、小規模で質が低く、現状では臨床的または政策として勧告するに足りる十分なエビデンスはない」ことを報告した。これまでに行われた多くの無作為化試験およびシステマティックレビューでは、相反する結果が発表され、ビタミンDに関する勧告は医療関連の学術団体の間で大きくばらついているが、WHOは現在、ビタミンD補充を推奨している。Roth氏らは11の母体アウトカムと27の新生児/幼児アウトカムに関する妊娠中のビタミンD補充の効果を評価する検討を行った。BMJ誌2017年11月29日号掲載の報告。43試験、被験者8,406例を包含しメタ解析　研究グループは今回の検討で、試験のアウトカムデータの欠落、未報告あるいは相反する報告がなされていた頻度を明らかにし、継続中または計画中の登録試験の貢献度を明らかにした。　Medline、Embase、PubMed、Cochrane Database of Systematic Reviews、Cochrane Central Register of Controlled Trialsを発刊から2017年9月時点まで検索。電子的検索で特定されたシステマティックレビューの参照リストや、未発表の継続中または計画中の試験のオンライン試験レジストリの手動検索も行った。　試験選択の適格条件は、妊娠中のビタミンD補充に関する無作為化試験で、対照群がプラセボ、非ビタミンD、ビタミンD補充量600 IU/日以下（またはその等量物）で、ピアレビューが行われている学術誌で発表されたものとした。　検索により43試験（被験者8,406例）が、メタ解析に組み込まれた。サンプルサイズの中央値は133例であった。出産児の3歳時点までの喘息リスク低下については強いエビデンス？　ビタミンD補充により、25-ヒドロキシビタミンDの母体/臍帯血血清濃度の上昇が認められたが、用量反応の影響は弱かった。母体の臨床的アウトカムは、ほとんど確認・報告されておらず、入手したデータから有益であるとのエビデンスは示されなかった。　全体で、ビタミンD補充群は、平均出生体重が58.33g（95％信頼区間[CI]：18.88～97.78）増加し（37比較）、在胎不当過小（SGA）のリスクが低かった（リスク比：0.60、95％CI：0.40～0.90、7比較）。しかし、感度解析やサブグループ解析において、それらの確固たる所見はみられなかった。また、早産への効果は認められなかった（1.0、95％CI：0.77～1.30、15比較）。一方で、妊娠中のビタミンD補充が、出産児の3歳時点までの喘息リスクを低下させたとの強いエビデンスが認められた（リスク比：0.81、95％CI：0.67～0.98、2試験）。　しかし、メタ解析に包含された大半のアウトカムのデータは、小規模試験からのものであった。また、バイアスリスクが全体として低かった試験は、8/43試験（19％）に過ぎなかった。　継続/計画中の無作為化試験は5件、1万2,530例あった。著者は、「これらが将来のレビューに寄与する可能性はある」とした上で、「今後は、妊娠に関連した母体の症状（子癇前症など）や出産児の発育、呼吸器系のアウトカムなどの臨床的エンドポイントを調べるようデザインされた、検出力のある試験を行うべきであろう」と提言している。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、エアゾール製剤とスペーサーを使用したより詳しい吸入の手順を説明します。手順としては、キャップをはずし、吸入器を数回振る→スペーサーに吸入器をはめ、スペーサーのキャップをはずす→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→下を向かず、背筋を伸ばす→スペーサーの吸入口をくわえる（口角に隙間のないようにする）→ボンベを1回押すと同時に3秒間かけて、普通の呼吸で深く吸入する（そのとき舌を下げ、喉の奥を広げます）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒息を止める→鼻からゆっくり息を吐く→うまくいかないときはスペーサーをくわえたまま、ゆっくり呼吸をする→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）→吸入口をティッシュなどで拭き、キャップを閉める→吸入器をはずし、キャップを閉めて保管。■注意するポイント吸入器を逆さまに持ったり、水にぬらさないカウンターの回数をみて、試し打ちをする（カウンターがないものもある）スペーサーの中には、1回につき1度だけ噴射する吸うときは笛が鳴らないようにゆっくりと吸入するスペーサーをくわえられない場合、マスク型を使用する週に1度はスペーサーを洗浄する（分解し、洗浄し、よく乾燥させる）●主な製剤（2015年3月時点のデータ）フルティフォーム、アドエア、フルタイド、オルベスコ、キュバール、など。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、エアゾール製剤とスペーサーを使用した吸入手順を説明します。手順としては、キャップをはずし、吸入器をよく振る→スペーサーに吸入器をはめ、スペーサーのキャップをはずす→十分に息を吐く→スペーサーの吸入口をくわえます→ボンベを1回押すと同時に3秒間かけて、普通の呼吸で深く吸入する（そのとき舌を下げて喉の奥を広げます）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒息を止める→鼻からゆっくり息を吐く→スペーサーをくわえたまま、ゆっくり呼吸をします→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。●主な製剤（2015年3月時点のデータ）フルティフォーム、アドエア、フルタイド、オルベスコ、キュバール、など。

　日本の小学生を対象とした研究で、フルーツの摂取量が多いほど、呼吸器アレルギー症状を予防できる可能性があることが、滋賀県立小児保健医療センターの楠 隆氏らによる研究で明らかになった。Pediatric allergy and immunology誌オンライン版2017年10月11日号の報告。　食事パターンがアレルギー予防と関連するという報告がある。そのため、著者らは、滋賀県近江八幡市のすべての小学校において、前向きコホート研究を実施した。　対象は、7歳児（2011年時点）の759人。2011～14年までの4年連続で、アレルギー症状および食事に関するアンケートを両親に配布し、記入を依頼した。10歳時に、吸入アレルゲンに対する特異的免疫グロブリンEを測定した。調査期間中、参加者は4つの食品群（フルーツ、野菜、魚、豆）の低摂取群、中摂取群、高摂取群に分類された。オッズ比および95％信頼区間を推定するためにロジスティック回帰分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・両親が4年連続でアンケートに回答した合計520人の子供（68.5％）が分析対象となった。・10歳時の喘息、鼻炎、その他アレルギー症状の有病率は、フルーツ摂取量の増加に伴って有意に減少した。・さらに、調査期間中のアレルギー症状の発症は、フルーツ摂取量の増加に伴い、有意に減少した（低摂取群33.3％、中摂取群28.3％、高摂取群14.3％、p for trend＝0.01）。・10歳時のブタクサに対する感作率は、フルーツ摂取量の増加に伴って有意に減少した（p for trend＝0.046）。・魚摂取と喘息の新規発症との関連を除き、他の3つの食品群に有意な影響は観察されなかった。

　tezepelumabという名前を聞いてもピンとこない読者も多いだろうが、これは上皮細胞由来のサイトカインである胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）に特異的なモノクローナル抗体である。TSLPなんてほとんど耳にしたこともなかったので、何を隠そう私もピンとこなかった。　TSLPはアレルギー疾患患者の組織で高頻度に発現することがわかっている1）。もともとインターロイキン-2ファミリーに属するサイトカインで、インターロイキン-7に相同性が高いとされている。その名のとおり胸腺が産生するが、気管の上皮細胞からも産生されている。TSLPはアレルギーに限らず、外的因子、たとえば喫煙やディーゼルエンジンなどの刺激によっても誘導されることがわかっており、好酸球性炎症以外の喘息の治療ターゲットになる可能性が示されてきた2,3）。　喘息に対して保険適用があるモノクローナル抗体には、現在オマリズマブ（商品名：ゾレア）とメポリズマブ（商品名：ヌーカラ）の2つがある。それぞれ、IgE、インターロイキン-5をターゲットにしている。いずれも好酸球性炎症のカスケードを抑制するため、喘息に有効とされている。　臨床試験上の規定がそのまま製品化時に反映されたため、オマリズマブとメポリズマブは、それぞれIgE値、好酸球数に応じて使用される。たいがいの喘息患者はIgEも好酸球数もそれなりに上昇しているので、両剤とも適応になることが多いのだが、やはりバイオマーカーが上昇していないと効果が期待しにくいというイメージがあると、処方の閾値が上がるのも事実である。　tezepelumabはこれまでのモノクローナル抗体と同様に、難治性の喘息に対して使用されることを想定しているが、今回の試験において患者の登録時の血中好酸球数を問わず同様の結果が得られたという点は特筆すべきであろう。　さて、実臨床でtezepelumabを使うようになるだろうか。2つの懸念がある。1つは、妥当なhead to head試験がないため、各モノクローナル抗体の比較が難しい点である。各製剤とも有効性の証明にしのぎを削っているものの、ステップ4の難治性喘息に対してプラセボより有効だったという知見の蓄積だけでは力不足かもしれない。そしてもう1つの懸念は、ご存じのとおり、薬価である。これは抗体医薬品の宿命であろう。高額療養費制度を使ってまで喘息治療をよりよくしたいと思う人が、国内にどれほど眠っているだろうか。また、公衆衛生的に費用対効果がどれほどあるだろうか。医療のアンメットニーズがマーケットニーズとマッチするかどうかはまだわからない。

1 疾患概要■ 概念・定義中枢神経系が自己免疫機序により障害されることは、よく知られている。中でも最も頻度の高い多発性硬化症は、中枢神経髄鞘抗原を標的とした代表的な自己免疫疾患と考えられている。一方、外界に対して固く閉ざされている中枢神経系が、アレルギー機転により障害されるとは従来考えられていなかった。しかし、1997年にアトピー性皮膚炎と高IgE血症を持つ成人で、四肢の異常感覚（じんじん感）を主徴とする頸髄炎症例がアトピー性脊髄炎（atopic myelitis：AM）として報告され1）、アトピー性疾患と脊髄炎との関連性が初めて指摘された。2000年に第1回全国臨床疫学調査2）、2006年には第2回3）が行われ、国内に本疾患が広く存在することが明らかとなった。その後、海外からも症例が報告されている。2012年には磯部ら4）が感度・特異度の高い診断基準を公表し（表）、わが国では2015年7月1日より「難病の患者に対する医療等に関する法律」に基づき「指定難病」に選定されている。画像を拡大する■ 疫学平均発症年齢は34～36歳で、男女比1：0.65～0.76と男性にやや多い。先行するアトピー性疾患は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息の順で多く、アトピー性疾患の増悪後に発症する傾向にあった。発症様式は急性、亜急性、慢性のものが約3割ずつみられ、症状の経過は、単相性のものも3～4割でみられるものの、多くは、動揺性、緩徐に進行し、長い経過をとる。■ 病因図1のようにAMの病理組織学的検討では、脊髄病巣は、その他のアトピー性疾患と同様に好酸球性炎症であり、アレルギー性の機序が主体であると考えられる。さまざまな程度の好酸球浸潤を伴う、小静脈、毛細血管周囲、脊髄実質の炎症性病巣を呈する（図1A）5）。髄鞘の脱落、軸索の破壊があり、一部にspheroidを認める（図1B）5）。好酸球浸潤が目立たない症例においても、eosinophil cationic protein（ECP）の沈着を認める（図1C）6）。浸潤細胞の免疫染色では、病変部では主にCD8陽性T細胞が浸潤していたが（図1D）6）、血管周囲ではCD4陽性T細胞やB細胞の浸潤もみられる。さらに、脊髄後角を中心にミクログリアならびにアストログリアの活性化が認められ（図1E、F）7）、アストログリアではエンドセリンB受容体（endothelin receptor type B：EDNRB）の発現亢進を確認している（図1G、H）7）。図1　アトピー性脊髄炎の病理組織所見画像を拡大する■ 臨床症状初発症状は、約7割が四肢遠位部の異常感覚（じんじん感）、約2割が筋力低下である。経過中に8割以上でアロディニアや神経障害性疼痛を認める。そのほか、8割で腱反射の亢進、2～3割で病的反射を生じ、排尿障害も約2割に生じる。何らかの筋力低下を来した症例は6割であったが、その約半数は軽度の筋力低下にとどまった。最重症時のKurtzkeのExpanded Disability Status Scale（EDSS）スコアは平均3.4点であった。■ 予後第2回の全国臨床疫学調査では、最重症時のEDSSスコアが高いといずれかの免疫治療が行われ、治療を行わなかった群と同等まで臨床症状は改善し、平均6.6年間の経過観察では、症例全体で平均EDSS 2.3点の障害が残存していた。全体的には大きな障害を残しにくいものの、異常感覚が長く持続し、患者のQOLを低下させることが特徴といえる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査所見末梢血所見としては、高IgE血症が8～9割にあり、ヤケヒョウヒダニやコナヒョウヒダニに対する抗原特異的IgEを85％以上の症例で有し、約6割で末梢血好酸球数が増加していた。前述のAMの病理組織において発現が亢進していたEDNRBのリガンドであるエンドセリン1（endothelin 1：ET1）は、AM患者の血清で健常者と比較し有意に上昇していた7）。髄液一般検査では、軽度（50個/μL以下）の細胞増加を約1/4の症例で認め、髄液における好酸球の出現は10％未満とされる。蛋白は軽度（100mg/dL以下）の増加を約2～3割の症例で認める程度で、大きな異常所見はみられないことが多い。髄液特殊検査では、IL-9とCCL11（eotaxin-1）は有意に増加していた。末梢神経伝導検査において、九州大学病院症例では約4割で潜在的な末梢神経病変が合併し、第2回の全国調査では、検査実施症例の25％で下肢感覚神経を主体に異常を認めていた3）。また、体性感覚誘発電位を用いた検討では、上肢で33.3％、下肢では18.5％で末梢神経障害の合併を認めている8）。図2のように脊髄のMRI所見では、60％で病変を認め、その3/4が頸髄で、とくに後索寄りに多い（図2A）。また、Gd増強効果も半数以上でみられる。この病巣は、ほぼ同じ大きさで長く続くことが特徴である（図2B）。画像を拡大する■ 診断・鑑別診断脊髄炎であること、既知の基礎疾患がないこと、アレルギー素因があることを、それぞれを証明することが必要である。先に磯部ら6）による診断基準を表で示した。この基準を脊髄初発多発性硬化症との鑑別に適用した場合、感度93.3％、特異度93.3％、陽性的中率は82.4％、陰性的中率は97.7％であった。鑑別として、寄生虫性脊髄炎、多発性硬化症、膠原病、HTLV1関連脊髄症、サルコイドーシス、視神経脊髄炎、頸椎症性脊髄症、脊髄腫瘍、脊髄血管奇形を除外することが必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）第2回の全国臨床疫学調査の結果では、全体の約60％でステロイド治療が行われ、約80％で有効性を認めている。血漿交換療法が選択されたのは全体の約25％で、約80％で有効であった。AMの治療においてほとんどの症例はパルス療法を含む、ステロイド治療により効果がみられるが、ステロイド治療が無効の場合には、血漿交換が有効な治療の選択肢となりうる。再発、再燃の予防については、アトピー性疾患が先行して発症、再燃することが多いことから、基礎となるアトピー性疾患の沈静化の持続が重要と推測される。4 今後の展望当教室ではAMの病態解明を目的とし、アトピー性疾患モデルマウスにおける神経学的徴候の評価と中枢神経の病理学的な解析を行い、その成果は2016年に北米神経科学学会の学会誌“The Journal of Neuroscience”に掲載された7）。モデル動物により明らかとなった知見として、（1）アトピー性疾患モデルマウスでは足底触刺激に対しアロディニアを認める、（2）脊髄後角ではミクログリア、アストログリア、神経細胞が活性化している、（3）ミクログリアとアストログリアではEDNRBの発現が亢進し、EDNRB拮抗薬の前投与により脊髄グリア炎症を抑制すると、神経細胞の活性化が抑えられ、アロディニアが有意に減少したというもので、AMに伴う神経障害性疼痛に脊髄グリア炎症ならびにET1/EDNRB経路が大きく関わっていることを見出している。5 主たる診療科神経内科6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　アトピー性脊髄炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報アトピー性脊髄炎患者会 StepS（AM患者と家族向けの情報）1)Kira J, et al. J Neurol Sci. 1997;148:199-203.2)Osoegawa M, et al. J Neurol Sci. 2003;209:5-11.3)Isobe N, et al. Neurology. 2009;73:790-797.4)Isobe N, et al. J Neurol Sci. 2012;316:30-35.5)Kikuchi H, et al. J Neurol Sci. 2001;183:73-78.6)Osoegawa M, et al. Acta Neuropathol. 2003;105:289-295.7)Yamasaki R, et al. J Neurosci. 2016;36:11929-11945.8)Kanamori Y, et al. Clin Exp Neuroimmunol. 2013;4:29-35.公開履歴初回2017年11月14日

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、エアゾール製剤の毎日の吸入手順を説明します。手順としては、キャップをはずし、吸入器をよく振る→十分に息を吐く→下を向かないようにし、背筋を伸ばす→吸入器を軽く噛んで、噛んだ隙間から空気も同時に入るようにする→ボンベを1回押すと同時に3秒間かけて、普通の呼吸で深く吸入する→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒息を止める→鼻からゆっくり息を吐く（2回目の指示があれば呼吸を整えて繰り返し）→吸入口をティッシュなどで拭き清潔にし、キャップを閉じる→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。なお、うがいができない場合はゆすぐだけでも大丈夫です。試し噴射のポイントとして、カウンターがあるものは4回、ないものではオスベコ3回、キュバール2回（フルタイドは試し噴射不要）で行ってください。噴射が弱くなったら取り換えます。●主な製剤（2015年3月時点のデータ）フルティフォーム、アドエア、フルタイド、オルベスコ、キュバール、など。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、エアゾール製剤の吸入手順を説明します。手順としては、吸入器をよく振る→十分に息を吐く→吸入器を軽く噛んで、普通の呼吸で深く吸入する→3～5秒息を止める→鼻からゆっくり息を吐く→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）吸入でのポイントは、舌を下げて、のどの奥を広げる感じで吸う、と薬剤が気管にとどきます。●主な製剤（2015年3月時点のデータ）フルティフォーム、アドエア、フルタイド、オルベスコ、キュバール、など。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容この動画の目的について説明します。治療効果を上げるための吸入薬の使い方は、正しい吸入法で吸入することが重要です。しかし、個々の吸入薬は吸入方法が異なるために、間違った使い方をすると期待した効果がでず、患者さんが自己中断する原因ともなります。そこで、医師や薬剤師の説明だけでは覚えられなかったり、忘れてしまったときに家庭で、この動画をみて確認、練習できるようにと作成されました。患者、患者家族だけでなく、医療従事者も視聴することで正しい知識を得て、正確な指導できるようにぜひご確認ください。

　長時間作用性β刺激薬（LABA）と中～高用量の吸入ステロイドによる治療歴のある喘息患者の治療において、tezepelumabはベースラインの血中好酸球数とは無関係に、臨床的に重要な喘息の増悪を抑制することが、米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のJonathan Corren氏らが行ったPATHWAY試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年9月7日号に掲載された。胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）は、炎症性の刺激因子に反応して産生される上皮細胞由来のサイトカインで、2型免疫の調節において中心的な役割を担う。喘息患者は健常者に比べ、気道のTSLP発現が高度で、TSLP値は2型ヘルパーT細胞（Th2）サイトカインやケモカインの発現、および喘息の疾患重症度と相関を示す。tezepelumab（AMG 157/MEDI9929）は、TSLPに特異的に結合するヒトIgG2モノクローナル抗体で、proof-of-concept試験では軽症アトピー型喘息患者の早期型および晩期型喘息反応を防止し、吸入アレルゲン負荷後の2型炎症反応のバイオマーカーを抑制したという。3つの用量の効果をプラセボと比較　本研究は、コントロール不良の喘息患者におけるtezepelumabの有効性と安全性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験（MedImmune社、Amgen社の助成による）。対象は、年齢18～75歳の非喫煙者（登録時に、6ヵ月以上喫煙しておらず、喫煙歴が＜10pack-years）で、登録の6ヵ月以上前にLABAと中～高用量の吸入ステロイドによる治療を行ってもコントロールが不良の喘息で、登録前12ヵ月以内に糖質コルチコイドの全身投与を要する喘息の増悪を2回以上、または入院を要する重度増悪を1回以上経験した患者であった。　被験者は、3つの用量（低用量：70mg、4週ごと、中用量：210mg、4週ごと、高用量：280mg、2週ごと）のtezepelumabまたはプラセボ（2週ごと）を皮下投与する群に無作為に割り付けられ、52週の治療が行われた。盲検を維持するために、4週ごとの投与群には、中間の2週時ごとにプラセボが投与された。　主要評価項目は、52週時の喘息増悪の年間発生率（イベント件数/1患者年）とした。喘息の増悪は、糖質コルチコイドの全身投与（経口、静注）を要する喘息症状の悪化、または糖質コルチコイドの経口投与による安定期維持療法中の患者における3日以上続く用量倍増、糖質コルチコイドの全身投与を要する喘息による救急診療部への入院、喘息による入院と定義した。　12ヵ国108施設で584例が登録され、低用量群に145例、中用量群に145例、高用量群に146例、プラセボ群には148例が割り付けられた。ベースラインの平均年齢はtezepelumab群（436例）が51.1±12.4歳、プラセボ群は52.2±11.5歳で、男性はそれぞれ157例（36.0％）、48例（32.4％）であった。喘息増悪率が約60～70％低下　52週時の年間喘息増悪率は、プラセボ群の0.67件に比べ、tezepelumab低用量群が0.26件、中用量群が0.19件、高用量群は0.22件であり、それぞれプラセボ群よりも61％、71％、66％低下した（いずれも、p＜0.001）。また、登録時の血中好酸球数を問わず、同様の結果が得られた。　52週時の気管支拡張薬吸入前の1秒量（FEV1）は、tezepelumabの3群ともプラセボ群よりも有意に高かった（最小二乗平均のベースラインから52週までの変化の差：低用量群0.12L［p＝0.01］、中用量群0.11L［p＝0.02］、高用量群0.15L［p＝0.002］）。　喘息管理質問票（ACQ-6：0～6点、点数が低いほど疾患コントロールが良好、1.5点以上でコントロール不良と判定）のスコアは、中用量群（最小二乗平均のベースラインから52週までの変化の差：−0.27点［p＝0.046］）および高用量群（同：−0.33点［p＝0.01］）がプラセボ群よりも良好であった。また、12歳以上の標準化された喘息QOL質問票（AQLQ[S]＋12：1～7点、点数が高いほど喘息関連QOLが良好、臨床的に意義のある最小変化量は0.5点）のスコアは、高用量群（同：1.33点［p＝0.008］）がプラセボ群よりも優れた。　1つ以上の有害事象を発現した症例は、プラセボ群が62.2％、低用量群が66.2％、中用量群が64.8％、高用量群は61.6％であり、1つ以上の重篤な有害事象の発現率は、それぞれ12.2％、11.7％、9.0％、12.3％であった。有害事象による試験薬の中止は、プラセボ群の1例、中用量群の2例、高用量群の3例に認められた。　著者は、「これらの知見により、TSLPのような上流のサイトカインを標的とすることで、単一の下流経路を阻害するよりも広範に疾患活動性に影響を及ぼし、利点を得る可能性が明らかとなった」と指摘し、「臨床的な意義を示すには、最良の治療を行ってもコントロール不良な喘息患者の、民族的に多彩で大規模な集団を対象とする試験の実施が重要と考えられる」としている。