5月31日、バクスアルタ株式会社（現シャイアー・ジャパン株式会社）は、血友病A治療薬「アディノベイト（静注用）」の発売を前に都内でプレス説明会を開催した。説明会では、「『出血ゼロ』を目指す血友病治療の最新動向」をテーマに講演が行われた。出血ゼロの追求　はじめに辛 栄成氏（同社医薬開発本部本部長・医師）が、「血友病A患者さんの新たな選択肢～半減期延長製剤 アディノベイト～」と題し、血友病の概要と新薬の特性について説明を行った。　血友病は、止血に関与する凝固因子が不足または欠乏している遺伝性疾患であり、とくに第VIII因子が欠乏する血友病Aの患者さんは、全国に約5,000人いると推定されている。　治療目標は「出血しない」ことであるが、定期補充療法でも、その達成率は低いという。その原因として、そもそも補充量が不足している、患者さんのアドヒアランスの問題などさまざまな要因がある。そんななか、患者さんの治療での負担を少しでも軽くするために開発されたのが、アディノベイトである。これは先行治療薬のアドベイトを基に創薬され、PEG化技術により作用時間を延長することで、従来の週3～4回の投与を週2回の投与に変更できる特性を持つ。　「現在さらに半減期を延ばす薬剤の研究中で、今後も『出血ゼロ』実現に向け、遺伝子治療をはじめ新製剤の開発に注力していきたい」と今後の展望を述べた。出血がない人生へ向けて　次に花房 秀次氏（荻窪病院 理事長/血液科 部長）が、「『出血ゼロ』時代の到来 ～血友病治療の新たなステージ～」と題し、現在の診療と新薬、そして診療の課題について解説を行った。　レクチャーでは血友病を決壊した堤防にたとえ、「決壊箇所の補修のため使われる石材が血小板であり、その隙間を埋め、補修し、強固にするセメントが凝固因子である。血友病は、このセメントを固める成分の1つが不足する疾患であり、治療薬で補充することで修復することができる」とわかりやすく説明を行った。血友病治療が普及する前の患者さんは、スポーツはおろか、関節症による後遺症に悩まされ、普通の生活にも困難を来していた。しかし、現在では、安全性の向上、定期補充療法の確立、安定供給ができるようになり、スポーツはもちろん、健常人と同じ生活を患者さんは送ることができるようになったという。　血友病で問題なのは、出血が止まりにくいことのほか、肘、膝、足首などの関節での内出血が挙げられ、年2、3回の出血でも関節に構造的な変化をもたらすことが知られている。また、頭蓋内出血は、1回の出血でも重篤なダメージを与えることが知られ、すべての年代の患者さんで「出血させないこと」が、重要な意味を持つ。そのためには、2013年にわが国の治療ガイドラインで初めて記載された定期補充療法が必要であり、現在では患者さんに広く普及しつつある。　しかし、定期補充療法が行われても患者さんのアドヒアランスの問題（例： 途中中断や投与回数、量のバラツキ）や患者さんに必要な個別化ができていない、地域・施設間格差の問題、専門医の絶対的な不足もあり、出血ゼロには至っていない状況である。　週2回の投与が患者負担を軽減　定期補充療法の治療薬として登場したのが、アディノベイトである。これはヒト・動物由来タンパクを添加していない遺伝子組換え製剤のため安全性が担保され、何よりも週2回の投与かつ固定用量のシンプルな投与レジメンで治療ができるという特徴がある。　効果について年間出血回数（中央値）でみた場合、出血時補充療法（n＝17）が41.5回/年だったのに対し、定期補充療法（n＝101）では1.9回/年と95％低値を示すとともに、定期補充療法（n＝101）で出血回数がゼロだった被験者（実投与日50日以上または6ヵ月の試験期間）は39.6％と約4割で出血ゼロが実現できていた。また、効果の持続では、アドベイトとの半減期比較（n＝26、凝固一段法）で、アドベイトの72時間に対し、アディノベイトは96時間と1.4倍の長さが報告されている（いずれもII/III相試験による）。　安全性については、156例中10例で副作用が報告され、頭痛、（注射部位の）疼痛、下痢、悪心などいずれも軽微なものであった。なお、第VIII因子インヒビター、抗PEG抗体の発現は報告されていない（いずれもI～III相試験）。　最後にまとめとして「現在は出血ゼロを目指せる時代であり、患者さんにも製剤の進歩を理解してもらう必要がある。患者さんに個別化治療ができていけば、治療の大きな変化になる。それにより、出血に伴う後遺症を予防することで、良好なQOLを保ったまま長寿を過ごすことができるようになる。今後は、個別化療法をいかに実現させていくかが課題となる」と語り、レクチャーを終えた。関連コンテンツ新薬情報：新発売（アディノベイト静注用500・1000・2000）

百十六の段　スキマ時間の利用当院に来た今年度の新研修医、医科歯科合わせて16名のうち、「掃除が趣味」と答えた人が男女各1名ずついました。片付け・掃除こそが大切だと思っている私としては、大変頼もしく思った次第です。もっとも、片付けや掃除が重要というのは誰でもわかっているのですが、それを実行するのが難しいわけですね。そこでスキマ時間の活用を提案したいと思います。ある台所名人は、料理をしながら同時に洗い物をして片付けをしていくのだとか。私なんかは到底できませんが、女房に言わせれば、煮物とかミネストローネのような待ち時間の長いものなら、料理と同時に皿を洗ったり片付けたりすることも可能だそうです。同じことは自分の職場でも言えます。自室にいるときは、プリントをしている間にその辺を拭いたり、本を本棚に片付けたりすることができます。外来診察室であれば、空き時間に不要な書類を捨てたり、引き出しの中を整理したりするといいですね。手術中でもフィブリン糊の溶解待ちの間に、術野で絡まっている吸引チューブや電気メスのコード類を整理したり、頭皮の止血をしたりしておくと、後の操作で時間もエネルギーも節約できます。自分が手洗いしていないときにも、手術室の床に落ちているものをゴミ箱に捨てたり片付けたりしておけば、その後の仕事も捗るというものです。片付け・掃除は、それ自体が目的ではありません。仕事を早く終わらせ、自分が疲れないようにするための手段です。私の方法が読者の皆様の省エネのヒントになれば幸いです。最後に1句片付けは　スキマ時間の　利用から

1 疾患概要■ 概念・定義急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia：APL）は急性骨髄性白血病の1つで、FAB分類ではM3に分類される。大部分の症例でt(15;17)(q22;q12)を認め、15番染色体q22上のpromyelocytic leukemia（PML）遺伝子と17番染色体q12上のretinoic acid receptor α（RARA）遺伝子の融合遺伝子を形成するため、WHO分類ではt(15;17)(q22;q12); PML-RARAを伴う急性前骨髄球性白血病という一疾患単位が設定されている。線溶亢進型の播種性血管内凝固症候群（DIC）を高率に合併し、脳出血など致命的な臓器出血を来しやすく、出血による早期死亡が寛解率を低下させていたが、ビタミンAの一種である全トランス型レチノイン酸（all-trans retinoic acid: ATRA、一般名：トレチノイン、商品名：ベサノイド）を寛解導入療法に用いることで、APL細胞を分化させるとともにDICが軽減され、きわめて高い寛解率が得られるようになった。また、APL細胞はP糖蛋白の発現が低く、アントラサイクリン系薬をはじめ抗腫瘍薬に対する感受性も高い。したがって十分な寛解後療法を行えば再発の危険性も低く、急性白血病の中では化学療法により完治を得る可能性が最も高い疾患と認識されている。■ 疫学わが国において白血病は、年に10万人当たり男性で約6人、女性で約4人に発症し、その約60％が急性骨髄性白血病、さらにその10～15％がAPLといわれている。世界的にみると、イタリアやスペインなど南ヨーロッパで発症率が高い。ほかの急性骨髄性白血病よりも発症年齢が若い傾向がある。■ 病因15番染色体q22上のPML遺伝子と17番染色体q12上のRARA遺伝子は、骨髄系細胞の増殖抑制、分化の調整を行うが、相互転座の結果PML-RARA融合遺伝子が形成されると、骨髄系細胞の分化が抑制され、前骨髄球レベルで分化を停止した細胞が腫瘍性に増殖することで発症すると考えられる。■ 症状1）出血最も重要な症状は出血で、主としてDICに起因する。皮膚の紫斑・点状出血のほか、歯肉出血、鼻出血などを来す。抜歯など、観血的な処置後の止血困難もしばしば診断のきっかけになる。脳出血など、致命的な出血も少なくない。2）貧血骨髄での赤血球産生低下と出血のため貧血となり、動悸、息切れ、疲れやすさなどを自覚する。3）感染、発熱正常な白血球、とくに好中球数が低下し、発熱性好中球減少症を起こしやすい。病原微生物として、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌や表皮ブドウ球菌、腸球菌、緑膿菌などの細菌、カンジダやアスペルギルスなど真菌が多い。感染部位として菌血症、肺炎が多いが、起因菌や感染部位が同定できないことも少なくない。■ 予後寛解導入療法に広くATRAが用いられるようになった1990年代以後、寛解率は90％を超えている。非寛解例の多くが出血による早期死亡であり、初期にDICをコントロールできるかどうかが生存に大きく影響する。いったん寛解に入り、十分な寛解後療法を行えば再発しにくく、70％以上の患者は無再発での長期生存が可能である。とくに白血球数が少なく（≦10,000/mm3）、血小板数が比較的保たれた（＞40,000/mm3）症例では再発のリスクが低い1）。一方、地固め療法後にRQ-PCR法にてPML-RARAが消失しない、あるいはいったん消失したPML-RARAが再出現する場合は、血液学的再発のリスクが高い2）。ただし、再発した場合も多くは亜ヒ酸（一般名：三酸化ヒ素、商品名: トリセノックス）が奏効し、さらに自家造血幹細胞移植も有効であるため、急性白血病の中で最も予後良好といえる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 血液検査所見白血球数は減少していることが多い。APL細胞はアズール顆粒が充満しており、アウエル小体が束状に存在するFaggot細胞として存在するものもある。貧血もほぼ必発で大部分が正球性である。産生低下およびDICにより、血小板数は著しく低下する。DICのため、プロトロンビン時間（PT）延長、フィブリン分解産物（FDP）およびD-ダイマー高値、フィブリノーゲン低値を示す。DICは線溶亢進型で、トロンビン-アンチトロンビン複合体（TAT）、プラスミン-α2プラスミンインヒビター複合体（PIC）ともに高値となる。アンチトロンビンは正常のことが多い。■ 骨髄所見骨髄は末梢血と同様の形態をもつAPL細胞が大部分を占め、正常な造血は著しく抑制される。APL細胞は、ペルオキシダーゼに強く染まり、細胞表面マーカーはCD13、CD33が陽性、CD34、HLA-DR陰性である。染色体および遺伝子検査では90％以上にt(15;17)(q22;q12)が、約98％にPML-RARA融合遺伝子が証明される。t(15;17)(q22;q12)以外の非定型染色体転座にt(5;17)(q35;q12); NPM1-RARA、t(11;17)(q23;q12); ZBTB16（PLZF）-RARA、t(11;17)(q13;q12); NUMA1-RARAなどがある。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ATRAを中心とした初回寛解導入療法、寛解導入後の地固め療法や維持療法、再発例に対する治療、造血幹細胞移植などがある。■ 初回寛解導入療法診断が確定したら、ATRAを寛解到達まで内服する。ATRA単独の寛解導入療法はATRAと従来の化学療法剤との併用療法に比べ寛解率に差はないが、再発のリスクが高いとする報告もあり3）、とくに診断時白血球数の多い症例、ATRA投与中に白血球数増加を来した症例、APL分化症候群を合併した症例では積極的にイダルビシン（商品名: イダマイシン）などのアントラサイクリンやシタラビン（同：キロサイド）を併用する。初回寛解導入療法中の重篤な合併症として、DICに伴う出血とAPL分化症候群がある。DICに伴う致命的な出血を予防するため、最低でも血小板数は50,000/mm3、フィブリノーゲンは150mg/dLを保つように血小板および新鮮凍結血漿の輸血を行うとともに、トロンボモジュリン（同：リコモジュリン）などDICに対する薬物療法を行う。APL分化症候群は、ATRAや亜ヒ酸の刺激を受けたAPL細胞から過剰産生される、さまざまな炎症性サイトカインやAPL細胞の接着分子発現増強などにより発症する。80％以上の患者に発熱や低酸素血症による呼吸困難が認められるほか、体重増加、浮腫、胸水、心嚢水、低血圧、腎不全などを来す。両側の間質性肺炎様のX線あるいはCT所見は診断に有用である。好発時期は寛解導入療法開始後1～2週間であり、ATRAや亜ヒ酸投与期間中に白血球数の増加を伴って発症することが多い。治療にはステロイドが有効で、重篤な場合はATRAや亜ヒ酸を中止するとともに、未投与であればアントラサイクリンやシタラビンを投与する。■ 地固め療法寛解導入後には、地固め療法としてイダルビシン、ダウノルビシン（同：ダウノマイシン）などアントラサイクリンや同様の作用機序を有するミトキサントロン（同：ノバントロン）の3～5日間点滴を、約1ヵ月おきに2～4回繰り返す。シタラビンについては意見が分かれるが、診断時の白血球数が10,000/mm3未満の症例では、十分なアントラサイクリンが投与されればその意義は低く、むしろ再発を高める可能性もある一方で、10,000/mm3以上の症例では高用量での投与が有用と報告されている4）。■ 維持療法ATRAを中心とした維持療法は再発予防に有用である。通常、地固め療法終了後にATRA 14日間の内服を約3ヵ月間隔で2年間繰り返す。6-メルカプトプリン（同：ロイケリン）やメトトレキサート（同：メソトレキセート）の併用はさらに再発抑制効果を高める可能性がある5）。■ 再発例に対する治療亜ヒ酸が第1選択薬であり80％以上の再寛解が期待できる。ゲムツズマブ オゾガマイシン（同：マイロターグ）や合成レチノイド、タミバロテン（同：アムノレイク）も有用である。なお、血液学的寛解中であってもRQ-PCR法でPML-RARA陽性となった場合は再発と判断し、上記の再寛解導入療法を開始する。■ 造血幹細胞移植本症はATRAを中心とした化学療法が有効であり、通常第1寛解期には造血幹細胞移植は行わない。第2寛解期では造血幹細胞移植が推奨される。第2寛解期での自家造血幹細胞移植は、同種造血幹細胞移植に比べ再発率は高いものの治療関連死が少なく、全生存率は同種造血幹細胞移植を上回っている6）。そのため、地固め療法後にRQ-PCR法でPML-RARA陰性例には自家移植、陽性例には同種移植を考慮する。4 今後の展望今後もATRAを中心とした化学療法が治療の主体であると考えられる。診断時の白血球数や地固め療法後のPML-RARA融合遺伝子の有無など、リスクファクターによる層別化治療を寛解導入療法のみならず寛解後療法においても広く用いることにより、再発リスクと有害事象の軽減が図れると期待される。さらに寛解導入療法でのATRAと亜ヒ酸の併用や、地固め療法での亜ヒ酸の積極的使用により、治療成績はさらに向上する可能性がある。5 主たる診療科血液内科あるいは血液腫瘍内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報JALSGホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）がんプロ.comホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）公益財団法人先端医療振興財団 臨床研究情報センター「がん情報サイト」（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報つばさの広場（血液疾患患者とその家族の会）海好き（白血病患者とその家族の会）1）Sanz MA, et al. Blood. 2000; 96: 1247-1253.2）Gallagher RE, et al. Blood. 2003; 101: 2521-2528.3）Fenaux P, et al. Blood. 1999; 94: 1192-1200.4）Adès L, et al. Blood. 2008; 111: 1078-1084.5）Adès L, et al. Blood. 2010; 115: 1690-1696.6）de Botton S, et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 120-126.公開履歴初回2014年03月20日更新2016年04月26日

　冠動脈手術前のアスピリン術前投与は、死亡および血栓性合併症のリスクを低下させることはなく、出血リスクも増加しない。オーストラリア・アルフレッド病院のPaul S. Myles氏らが、冠動脈手術を受ける高リスク患者においてアスピリンが死亡率や血栓性合併症の発症率を減らすかどうかを評価する目的で行ったATACAS試験の結果、明らかとなった。ほとんどの冠動脈疾患患者は、心筋梗塞・脳卒中・死亡の1次または2次予防のためにアスピリンを投与されている。アスピリンは、出血リスクを高めるが、冠動脈手術前に中止すべきかどうかは不明であった。NEJM誌オンライン版2016年2月25日号掲載の報告。冠動脈手術予定患者を対象に2×2要因試験を実施　ATACAS試験は、2×2要因デザインを用いた二重盲検無作為化比較試験で、2006年3月～13年1月に5ヵ国19施設にて患者登録が行われた。対象は、冠動脈手術が予定されている周術期合併症リスクを有する患者で、アスピリン群またはアスピリンとマッチさせたプラセボ群、ならびにトラネキサム酸群またはトラネキサム酸とマッチさせたプラセボ群に無作為化された。　本論文は、アスピリン試験についての報告である。2,100例がアスピリン群（1,047例）とプラセボ群（1,053例）に無作為化され、それぞれ手術1～2時間前にアスピリン100mgまたはプラセボを投与された。ワルファリンとクロピドグレルは、手術の少なくとも7日前に中止されることになっていた。　主要評価項目は、術後30日以内の死亡・血栓性合併症（非致死的心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓、腎不全、腸梗塞）の複合エンドポイント。事前に定めた副次評価項目は、死亡、非致死的心筋梗塞、重大出血、心タンポナーデおよび輸血であった。主要評価項目および副次的評価項目いずれもイベント発生率に両群で有意差なし　主要評価項目のイベント発生は、アスピリン群202例（19.3％）、プラセボ群215例（20.4％）であった（相対リスク：0.94、95％信頼区間：0.80～1.12、p＝0.55）。　再手術を要する大出血の発生率は、アスピリン群1.8％、プラセボ群2.1％（p＝0.75）、心タンポナーデはそれぞれ1.1％、0.4％（p＝0.08）であった。死亡、脳卒中、肺塞栓、腎不全、腸梗塞の発生率は両群間で類似していた。　主要評価項目に関して、治療群と患者の性別・年齢・左室機能・出血リスク・術式・直近のアスピリン曝露量との間に、有意な交互作用は認められなかった。　著者は、「アスピリン群で出血リスクが増加しなかったのは、患者の選択、低用量（100mg）、患者の半数で抗線溶療法を行っていたことが関与していると考えられる」との見解を示している。

小田倉 弘典 氏土橋内科医院はじめに臨床医が抗血小板薬を使用する機会は多い。実地医家が最低限知っておくべき薬理学的知識をおさえ、疾患ごとに、1次予防と脳心血管疾患慢性期の2次予防において、どの場面でどういった薬剤を選べばよいか、あくまで現場からの視点で概説する。抗血小板薬でおさえるべき薬理学的知識実地臨床における抗血小板薬の使い分けについて論じる前に、人の止血機構とそこに抗血小板薬がどう働くかについての理解が欠かせない。筆者は止血血栓が専門ではないが、近年抗血栓薬に注目が集まっていることから、プライマリ・ケア医としておおよそ以下のように止血機構を把握することにしている。ヒトの血管壁が傷害された場合、1次血栓（血小板血栓）→ 2次血栓（フィブリン血栓）が形成される1次血栓：血小板が活性化され凝集することで形成される2次血栓：活性化された血小板表面で凝固系カスケードが駆動し、フィブリンが生成され強固な2次血栓（フィブリン塊）が形成される動脈系の血栓（非心原性脳塞栓、急性冠症候群など）では血小板血栓の関与が大きく、抗血小板薬が有効である。静脈系および心房内の血栓（心房細動、深部静脈血栓症など）ではフィブリン血栓の関与が大きく、抗凝固薬が有効である血小板活性化には濃染顆粒から分泌されるトロンボキサンA2（TXA2）とアデノシン2リン酸（ADP）による2つの正のフィードバック回路が大きく関与するアスピリンは、アラキドン酸カスケードを開始させるシクロオキシゲナーゼ（COX）-1を阻害することで、TXA2を抑制し血小板の活性化を阻害するチエノピリジン系（クロピドグレル、チクロピジン）はADP受容体P2Y12の拮抗作用により血小板の活性化を阻害するシロスタゾールは、血小板の活性化を抑制するcAMPの代謝を阻害するホスホジエステラーゼ3を阻害することで血小板凝集を抑制する虚血性心疾患のエビデンス・ガイドライン1. 1次予防古くは、Physicians’ Health Study1）において、虚血性心疾患の既往のない人へのアスピリン投与は、心血管死は減少させないものの心筋梗塞発症はアスピリン群のほうが低かったため、処方の機運が高まった時期がある。しかし、日本人の2型糖尿病患者2,539人を対象としたJPAD試験2）において、アスピリン群は対照群に比べ1次評価項目（複合項目）を減らさなかった（5.4％ vs. 6.7%）。2次評価項目（致死性心筋梗塞、致死性脳卒中）および65歳以上のサブグループ解析における1次評価項目においては、アスピリン群で有意に少なかった。日本循環器学会の『循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）』においても、高リスクの脂質異常症におけるイコサペント酸エチル投与の考慮が推奨度クラスI、複数の冠危険因子をもつ高齢者に対するアスピリン投与がクラスIIとされているのみである。現時点では、虚血性心疾患を標的とした抗血小板薬の1次予防は有効性が確立されておらず、65歳以上の糖尿病患者で多数の冠危険因子を有する場合以外は、投与は控えるべきと考えられる。2. 2次予防（慢性期）2009年のATT4）によるメタ解析において、心筋梗塞（6試験）または脳卒中（10試験）の既往患者に対して、アスピリン投与群は対照群と比較して1次評価項目（心筋梗塞、脳卒中、血管死）を有意に低下させたが（6.7％ vs. 8.2％、p＜0.0001）、出血性合併症は増加させなかった。一方、脳心血管イベントの既往例19,815例を対象として、アスピリンとクロピドグレルを比較したCAPRIE試験5）においては、クロピドグレルはアスピリンに比較して心血管イベントの発生を有意に抑制した（5.3% vs. 5.8%、p＝0.043）。一方、重篤な出血性イベントは、両群間で差はなかった。3. 冠動脈ステント治療後現在、日本循環器学会のガイドライン6）では、ベアメタルステント（BMS）植込み後は1か月、薬剤溶出性ステント（DES）植込み後は1年（可能であればそれ以上）のアスピリンとクロピドグレル併用療法（DAPT）が推奨されている（推奨クラスI、エビデンスレベルA）。ただし、いわゆる第二世代のDESでは遅発性血栓症リスクが低いため、DAPT期間の短縮を検証する大規模試験が現在進行中である。4. その他の抗血小板薬チエノピリジン系であるチクロピジンのアスピリンとの併用によるステント血栓予防効果は、確立したエビデンスがある。ただし、チクロピジンは肝障害や顆粒球減少などの副作用が多く、CLEAN試験7）の結果からも、アスピリンとの併用はクロピドグレルが第1選択と考えられる。プラスグレルは、クロピドグレル同様P2Y12受容体拮抗薬だが、クロピドグレルより効果発現が早く、CYP2C19の関与が少ないため、日本人に多いといわれている薬剤耐性に対しても有利と考えられている。今後の経験の蓄積が期待される。シロスタゾールは上記抗血小板薬に比べて抗血小板作用が弱いため、これらの薬剤が何らかの理由により使用困難な場合にその使用を考慮する。5. 抗凝固薬併用時2014年8月に、欧州心臓病学会（ESC）のワーキンググループから抗凝固薬併用時に関するコンセンサス文書が示され、注目されている8）。それによると、PCIを施行されたすべての抗凝固薬服用患者で、導入期には3剤併用（抗凝固薬＋アスピリン＋クロピドグレル）が推奨される。ただし、出血高リスク（HAS-BLEDスコア3点以上）かつ低ステント血栓リスク（CHA2DS2-VAScスコア1点以下）の場合はアスピリンが除かれる。その後3剤併用は、待機的PCIの場合、BMSは１か月間、新世代DESは6か月、急性冠症候群ではステントの種類を問わず6か月（ただし高出血リスクで新世代ステントの場合は1か月）を考慮するとされ、その後抗凝固薬＋抗血小板薬1剤の維持期へと移行する。この際、抗血小板薬としてはアスピリンはステント血栓症や、心血管イベント率の点で抗血小板薬2剤よりも高率であることが知られているが9）、一方、アスピリンとクロピドグレルの直接比較はないため、個々の出血とステント血栓症リスクにより決めることが必要である。施行後12か月を経た場合の長期管理については、１つの抗血小板薬を中止することが、コンセンサスとして明記されている。ただしステント血栓症が致命的となるような左主幹部、びまん性冠動脈狭窄、ステント血栓症の既往や心血管イベントを繰り返す例では、抗凝固薬＋抗血小板薬１剤を継続する必要がある。脳卒中（非心原性脳梗塞）のエビデンス・ガイドライン1. 1次予防脳梗塞の既往はないが、MRIで無症候性脳梗塞（特にラクナ梗塞）が見つかった場合、日本脳卒中学会の『脳卒中治療ガイドライン2009』10）においては、「無症候性ラクナ梗塞に対する抗血小板療法は慎重に行うべきである」として推奨度はグレードC1（行うことを考慮してもよいが、十分な科学的根拠がない）とされている。また最近の日本人高齢者約14,000人を対象としたJPPP試験11）では、心血管死＋非致死的脳卒中＋非致死的心筋梗塞の複合エンドポイントの5年発生率はアスピリン群、対照群で同等であった。脳卒中の1次予防に対する抗血小板薬の高度なエビデンスはまだなく、治療としては血圧をはじめとする全身的な動脈硬化予防をまず行うべきである。2. 2次予防『脳卒中治療ガイドライン2009』において、非心原性脳梗塞の再発予防にはアスピリン、クロピドグレルがグレードA、シロスタゾール、チクロピジンはグレードBの推奨度である。2014年米国心臓病協会（AHA）の虚血性脳卒中の治療指針12）では、非心原性脳梗塞、TIAに対しアスピリン（推奨度クラスI、エビデンスレベルA）、アスピリンと徐放性ジピリダモール併用（クラスI、レベルB、日本では未承認）、クロピドグレル（クラスIIa、レベルB）となっている。現時点ではアスピリン、クロピドグレル、シロスタゾールの3剤のいずれかのうち、エビデンス、患者の好みと状況、医者の専門性を考慮して選択すべきと考えられる。エビデンスとしては、上記のCAPRIE試験において、脳梗塞、心筋梗塞、血管死の年間発症率は、クロピドグレル単独投与群（75mg/日）が、アスピリン単独投与群（325mg/日）より有意に少なかった。またCSPS試験13）では、シロスタゾール（200mg/日、2分服）はプラセボ群に比し有意な脳卒中の再発低減効果を有し（プラセボ群に比し41.7％低減）、層別解析では、ラクナ梗塞の再発予防に有効であった。日本で行われたCSPS214）ではアスピリンとシロスタゾールの比較が行われ、脳梗塞再発抑制効果は両者で同等であり、出血性合併症がシロスタゾールで少ないことが報告されている。副作用として、アスピリンによる消化管出血、クロピドグレルによる肝障害、シロスタゾールによる頭痛、頻脈はよく経験されるものであり、これらとコストなどを考えながら選択するのが適切と考える。末梢血管疾患のエビデンス・ガイドライン下肢虚血症状（間歇性跛行）の治療と併存するリスクの高い心血管イベント予防とに分けて考える。下肢虚血症状に対する効果のエビデンスとしてはシロスタゾールおよびヒスタミン拮抗薬があることから、本邦および米国のガイドラインでは、まずシロスタゾールが推奨されている15）。心血管イベントの予防については、上記記載を参照されたい。現時点における抗血小板薬の使い方の実際以上をまとめると、虚血性心疾患、脳卒中ともに、1次予防に有効であるというアスピリンのエビデンスは確立されておらず、現時点では慎重に考えるべきであろう。また、2次予防に関しては、冠動脈ステント治療後の一定期間はアスピリンとクロピドグレルが推奨されるが、ステント治療後以外の虚血性心疾患および非心原性脳塞栓では、抗血小板薬いずれか1剤の投与が推奨されている。その際、複合心血管イベントの抑制という点で、クロピドグレルあるいはシロスタゾールがアスピリンを上回り出血は増加させないとのエビデンスが報告されている。現時点では、状況に応じてクロピドグレルあるいはシロスタゾールの使用が、アスピリンに優先する状況が増えているかもしれない。一方、アスピリンは上記以外にも虚血性心疾患、非心原性脳塞栓の2次予防に関して豊富なエビデンスを有する。またコストを考えた場合、アスピリン100mg1日1回の場合、1か月の自己負担金は50.4円（3割負担）に対し、クロピドグレル75mg1日1回の場合は2,475円とかなり差がある（表）。また、各抗血小板薬の副作用として、アスピリンは消化管出血、クロピドグレルは肝障害、シロスタゾールは頭痛と頻脈に注意すべきである。一律な処方ではなく、症例ごとにエビデンス、副作用（出血）リスク、医師の経験、コストなどを考慮に入れた選択が適切と考えられる。さらに、抗血小板薬2剤併用をいつまでつづけるか、周術期の抗血小板薬の休薬をどうするかといった問題に関しては、専門医とプライマリ・ケア医との連携が不可欠である。こうした問題に遭遇した際に情報共有が円滑に進むように、日頃から良好な関係を保つことが大切であると考える。表　抗血小板薬のコスト画像を拡大する文献1）Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med 1989; 321: 129-135.2）Ogawa H et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 300: 2134-2141.3）日本循環器学会ほか. 循環器病の診断と治療に関するガイドライン. 循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）.4）Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-1860.5）CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-1339.6）日本循環器学会ほか. 循環器病の診断と治療に関するガイドライン. 安定冠動脈疾患における待機的PCIのガイドライン（2011年改訂版）.7）Isshiki T et al. Clopidogrel trial in patients with elective percutaneous coronary intervention for stable angina and old myocardial infarction (CLEAN). Int Heart J 2012; 53: 91-101.8）Lip GY et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA)endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J 2014; 35: 3155-3179.9）Karjalainen PP et al. Safety and efficacy of combined antiplatelet-warfarin therapy after coronary stenting. Eur Heart J 2007; 28: 726-732.10）篠原幸人ほか. 脳卒中治療ガイドライン2009. 協和企画, 東京, 2009.11）Ikeda Y et al. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 312: 2510-2520.12）Kernan WN et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014; 45: 2160-2236.13）Gotoh F et al. Cilostazol stroke prevention study: a placebo-controlled double-blind trial for secondary prevention of cerebral infarction. J Stroke Cerebrovasc Dis 2000; 9: 147-157.14）Shinohara Y et al. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial. Lancet Neurol 2010; 9: 959-968.15）Rooke TW et al. 2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Peripheral Artery Disease (updating the 2005 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 2020-2045.

1 疾患概要■ 定義肝臓およびさまざまな臓器に銅が蓄積し、臓器障害を来す常染色体劣性遺伝性の先天性銅代謝異常症である。■ 疫学わが国での発症頻度は約3万5千人に1人、保因者は約120人に1人とされている。■ 病因・病態本症は、銅輸送ATPase（ATP7B）の遺伝子異常症で、ATP7Bが機能しないために発症する。ATP7B遺伝子の変異は症例によりさまざまで、300以上の変異が報告されている。正常では、ATP7Bは肝細胞から血液および胆汁への銅分泌を司どっており、血液中への銅分泌のほとんどは、セルロプラスミンとして分泌されている。ATP7Bが機能しない本症では、肝臓に銅が蓄積し、肝障害を来す。同時に血清セルロプラスミンおよび血清銅値が低下する。さらに肝臓に蓄積した銅は、オーバーフローし、血液中に出てセルロプラスミン非結合銅（アルブミンやアミノ酸に結合しており、一般に「フリー銅」といわれている）として増加し、増加したフリー銅が脳、腎臓などに蓄積し、臓器障害を来すとされている（図1）。画像を拡大する■ 症状・分類5歳以上のすべての年齢で発症する。40～50歳で発症する例もある。神経型は肝型に比較して、発症年齢は遅く、発症は8歳以上である。ウィルソン病は、症状・所見により、肝型（肝障害のみ）、肝神経型（肝機能異常と神経障害）、神経型（肝機能は異常がなく、神経・精神症状のみ）、溶血発作型、その他に分類される。本症での肝障害は非常に多彩で、たまたま行った検査で血清トランスアミナーゼ（ALT、AST）高値により発見される例（発症前）から、慢性肝炎、急性肝炎、劇症型肝炎、肝硬変などで発症する例がある。神経症状の特徴はパーキンソン病様である。神経型でも肝臓に銅は蓄積しているが、一般肝機能検査値としては異常がみられないだけである。肝機能異常が認められなくても、表1の神経・精神症状の患者では、本症の鑑別のために血清セルロプラスミンと銅を調べるべきである。画像を拡大する神経・精神症状は多彩で、しばしば診断が遅れる。本症患者で当初はパーキンソン病、うつ病、総合失調症、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、パラノイア症候群（偏執病）などと誤診されていた例が報告されている。表1の「その他の症状」が初発症状を示す患者もいる。したがって、表1の症状・所見の患者で原因不明の場合は、本症を鑑別する必要がある。■ 予後本症に対する治療を行わないと、病状は進行する。肝型では、肝硬変、肝不全になり致命的になる。肝細胞がんを発症することもある。神経型では病状が進行してから治療を開始した場合、治療効果は非常に悪く、神経症状の改善がみられない場合もある。また、改善も非常に緩慢であることが多い。劇症型肝炎や溶血発作型では、迅速に対応しなければ致命的になる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断に有効な検査を表2に示す。また、診断のフローチャートを図2に示す。表2の補足に示すように、診断が困難な場合がある。現在、遺伝子診断はオーファンネットジャパンに相談すれば実施してくれる。画像を拡大する症状から本症を鑑別する場合、まずは血清セルロプラスミンと銅を測定する。さらに尿中銅排泄量およびペニシラミン負荷試験で診断基準を満たせば、本症と診断できる。遺伝子変異が同定されれば確定診断できるが、臨床症状・検査所見で本症と診断できる患者でも変異が同定されない場合がある。確定診断に最も有効な検査は肝銅濃度高値である。しかし、劇症肝不全で肝細胞が著しく壊死している場合は、銅濃度は高くならないことがある。患者が診断されたら、家族検索を行い、発症前の患者を診断することも必要である。鑑別診断としては、肝型では、慢性肝炎、急性肝炎、劇症型肝炎、肝硬変、自己免疫性肝炎などが挙げられる。神経型はパーキンソン病、うつ病、総合失調症、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、パラノイア症候群（偏執病）などである。また、関節症状では関節リウマチ、心筋肥大では心筋症、血尿が初発症状では腎炎との鑑別が必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症の治療薬として、キレート薬（トリエンチン、ペニシラミン）、亜鉛製剤がある（表3）。また、治療の時期により初期治療と維持治療に分けて考える。初期治療は、治療開始後数ヵ月で体内に蓄積した銅を排泄する時期でキレート薬を使用し、その後は維持治療として銅が蓄積しないように行う治療で、亜鉛製剤のみでよいとされている。画像を拡大する肝型では、トリエンチンまたはペニシラミンで開始する。神経型では、キレート薬、とくにペニシラミンは使用初期に神経症状を悪化させる率が高い。したがって神経型では、亜鉛製剤またはトリエンチンで治療を行うのが望ましい。ウィルソン病は、早期に診断し治療を開始することが重要である。とくに神経型では、症状が進行すると予後は不良である。早期に治療を開始すれば、症状は消失し、通常生活が可能である。しかし、怠薬し、急激な症状悪化を来す例が問題になっている。治療中は怠薬しないように支援することも大切である。劇症型肝炎、溶血発作型では、肝移植が適応になる。2010年現在、わが国での本症患者の肝移植数は累計で109例である。肝移植後は、本症の治療は不要である。発症前患者でも治療を行う。患者が妊娠した場合も治療は継続する。亜鉛製剤で治療を行っている場合は、妊娠前と同量または75mg/日にする。キレート薬の場合は、妊娠後期には、妊娠前の50～75％に減量する。4 今後の展望1）本症は症状が多彩であるために、しばしば誤診されていたり、診断までに年月がかかる例がある。発症前にマススクリーニングで、スクリーニングされる方法の開発と体制が構築されることが望まれる。2）神経型では、キレート薬治療で治療初期に症状が悪化する例が多い。神経型本症患者の神経症状の悪化を来さないテトラチオモリブデートが、米国で治験をされているが、まだ承認されていない。3）欧米では、本症の診断治療ガイドラインが発表されている。わが国では、2015年に「ウィルソン病診療指針」が発表された。5 主たる診療科小児科、神経内科、消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）患者会情報ウィルソン病友の会1）Roberts EA, et al. Hepatology. 2008; 47: 2089-2111.2）Kodama H, et al. Brain & Development.2011; 33: 243-251.3）European Association for the Study of the Liver. J Hepatology. 2012; 56: 671-685.4）Kodama H, et al. Current Drug Metabolism.2012; 13: 237-250.5）日本小児栄養消化器肝臓学会、他. 小児の栄養消化器肝臓病診療ガイドライン・指針.診断と治療社;2015.p.122-180.公開履歴初回2013年05月30日更新2016年02月02日

第4回：大学病院、退役軍人病院、プライベート病院特徴のあるローテーション先の病院米国には、大きく分けて3つの病院があります。多くの大学のプログラムは、University Hospital (大学病院)に加えて、VA（退役軍人）病院、場合によってプライベート病院をローテートします。University Hospital （大学病院）University Hospitalは、メインの研修先となります。最先端の治療が行われるため、自然と重症患者が集まります。University Hospitalはフェローやレジデントが主戦力ですから、われわれがいないと仕事が先に進みません。近年、レジデントは労働時間の制限（週80時間労働）、Caps制度（受け持てる患者の数が決まっている）があります。結果的に、そのしわ寄せがフェローに来ます。先月はCCU（冠動脈疾患ケアユニット、重症の心疾患を扱う集中治療室）でしたが、レジデントより遅くまで病院にいることも多かったです。私のプログラムではCCUをローテートする月の平日は毎晩オンコールでERや院内からの循環器コンサルトが頻回にかかってきます。病院のカルテに家からアクセスできるため、心電図の確認のコールが頻回にかかってきます。夜中にST上昇心筋梗塞が来たら、心電図を確認した上でカテ室を起動させなければなりません。その他、緊急心エコーなどのオーダーもあります。そのため、4時間以上連続して寝られることはありませんでした。University Hospitalとしても酷使しても給料を増やさなくて良くて、かつ労働時間の制限がないフェローは使い勝手が良いのです。University　Hospitalでは、医師の給料はプライベートホスピタルと比べると安いので、大学で働くことを希望する人は教育をしたい、もしくは研究をしたい人が中心となります。University of Californiaでは、すべての職員の給料が公開されています。循環器フェロー卒業直後の給料は、25万ドル程度です。EP（不整脈）や冠動脈インターベンションの教授のトップクラスは50万ドル以上にもなります。Veterans Affairs Hospital（VA: 退役軍人病院）VA（退役軍人）病院は、多くのUniversity Hospitalのプログラムとつながっており、ローテーションすることが義務付けられています（写真：ロングビーチVA病院）。全米のレジデントの約30%がVAをローテートし、ローテートしたフェローやレジデントの給料の一部はVAの財源から補われます。ロングビーチVA病院安価で医療を受けられると聞くと聞こえがいいが、VAはさまざまな問題を抱えている。VAで働くと、アメリカという国が、いかにインセンティブで動いているかを強く感じる。VA病院には、働いた人にしかわからない特別な雰囲気があります。基本的に米国というのは、能力や成果に応じて給料が決められる出来高制や年棒制で医師の給料が決まっており、これが労働意欲につながっています。VA病院はsocialized medicineです。つまり、政府によって運営され、患者は退役軍人です。彼らの多くはVA病院に来るしか選択肢がありません。病院からすれば、頑張らなくたって患者は来ますし、医師やスタッフの給料も固定されていますから、頑張って働く必要はありません。できることなら患者を減らして、早く帰りたいと思っている人がほとんどです。公的サービスが優れている日本なら、これでもみんな一生懸命働くでしょう。私は全米の3つのVA病院で働きましたが、共通して医療従事者の労働意欲は低く、VA病院はうまく機能しているとは思えなかったです。実際2014年にVA病院の医療が大きな問題となりました。多くの患者が何ヵ月にもわたって、外来の予約待ちで適切な診察を受けられず、診察を待っている間にがん患者が死亡するという問題が生じました。これに基づくさまざまな問題は、エリック・シンセキという日系の退役軍人長官の辞任につながりました。循環器領域でいうと、冠動脈カテーテルなら1日3件、アブレーションでも1日1件など、他の病院では考えられないような手技件数です。医師でさえも、外来の患者や心エコーの件数を減らすために、心エコーや外来のコンサルトのスクリーニングをすることが仕事になっている上司までいます。金曜日は15時を過ぎると、人はまばらになり、何も機能しなくなります。労働時間が短く、負荷も少ない割に、福利厚生は充実しているので、QOL重視の人にとっては最高の環境です。医師でいえば、60歳を超え、引退を控えた人、研究に時間を割きたいような人、急かされて手技などをやりたくない人が集まってきます。さらに一度、この生ぬるい環境に慣れると、なかなか他の病院では働けなくなります。周りの若手医師で、将来VA病院で働きたいと思っている人はいません。患者は退役軍人の人たちで、ざっくばらんに言えば、いいおじさんたちといった感じの人が多く、付き合いやすい人たちばかりです。しかしながら、経済的に貧しい人が多く、ホームレスの患者もたくさんいます。よく知られていることですが、退役した後は仕事に就けず、またベトナム、韓国、イラクなどで覚えた麻薬などを止められず、薬物やアルコール依存、PTSDなどに悩まされます（イラク、アフガニスタンからの帰還兵の10%が薬物やアルコール依存症との報告があります）。犯罪率も高いようで、死刑囚の１０％が退役軍人という報告もあります。悲しいことに、アメリカの街角で「退役軍人です、お金を恵んでください」と書かれたプラカードを持っている人をよく見かけます。幸い、ホームレスでも退役運人である限り、医療は無料で受けられますので、外来にこういった方がたくさんいらっしゃいます。研究もVA病院では盛んに行われます。退役軍人の人は、VA病院にしかかからないためフォローがしやすいこと、また、退役軍人の方はいい人が多く、医師が研究を勧めると文句も言わず応じてくれる人が多いように感じます。無料で医療を受けているという引け目があるのかもしれません。研究に対価が払われることなどもあります。私も何度か目のあたりにしましたが、他の病院や日本では少しありえない実験的な研究が行われているのも事実です。VA病院からいい論文が出るのは、こういった側面があると思われます。実際、VA病院の医療の質に疑問を抱いている人も多く、退役軍人でお金を持っている患者はVA病院にかからないという方もいます。プライベートホスピタルプライベートホスピタルは当然ですが、収益第一です。収益につながらないようなことはしません。循環器の冠動脈インターベンショニストやEP（不整脈）の医師の仕事は、カテ室に空きがないようにどんどん手技を行うことです。1日に行う手技の数が、大学と比べても断然に多くなりますし、プライベートの循環器医師は、手技も比較的早い人が多いです。逆に言うと、1つの症例で粘ったりすると、他のスケジュールに支障が出るため、あきらめが早いほうがいい場合もあります。心房細動のアブレーションで肺静脈隔離という手技を行いますが、大学病院であるUC San Diegoにいた頃は、完全に隔離できるまで、上司が粘り、手技が大幅に遅れることがよくありました。患者さんのことを考えて粘ってやっているわけですが、プライベートホスピタルでは、そういうわけにはいきません。結果として、Cryoballoonといったような、時間短縮につながるデバイスが使用される傾向にあります。また、プライベートホスピタルでは、フェローやレジデントがいない環境に慣れているため、カテーテル手技後の止血や簡単なオーダーなどは看護師やNP（ナースプラクティショナー）がやってくれます。医師は、手技のリポートを作り、次の患者に備えます。収益を上げるべく、医師には医師だけができる仕事に専念させます。General Cardiologist（一般循環器専門医）も、コンサルトをどんどん見ることが自分や病院の収益につながります。出来高制ですからUniversity Hospitalでは怒られてしまいそうな、くだらないコンサルトでもお金になるため、喜んで引き受けてくれます。NPが一緒にラウンドし、雑用は彼らがこなし、医師は患者を見て、せっせとノートを作ります。教育面では、仕事のペースが落ちるためレジデントやフェローと関わるのを避ける人も結構います。悲しいですが、リサーチが病院の収益に結び付かないと判断されると、リサーチはもちろん行われません。中規模のプライベートホスピタルではリサーチをほとんどやっていないところが多いです。ファンディングを持っていて、研究を積極的に行うような大規模な病院もありますが、医師が臨床の時間を割かなくても良いように、リサーチのナースなどが積極的に関与し、サポート体制が充実しています。プライベートホスピタルにおける医師への待遇は、大学やVAと比べて格段に良いです。駐車場は無料で、食事、飲み物、スナック類も食べ放題なところが結構あります。給料も大学より、だいぶ良く、卒後すぐの循環器医師でもCaliforniaで30万ドル、以前住んでいたOhio州では40万ドルから50万ドルにもなります。プライベートホスピタルでは、トップクラスのインターベンショニストになると100万ドル以上稼ぐこともあります。このように、異なった種類の病院をローテートすることで、どういった病院が自分に合っているかをフェローの間に考えられるという側面もあります。

　トロンビン、Xaなどの凝固因子の機能を薬剤により阻害すると、重篤な出血イベントが増え、血栓イベントは減少する。血液凝固第VIII因子、第IX因子の欠損は、重篤な出血イベントを起こす血友病ではあるが、血友病の血栓イベントは少ないと想定される。止血、血栓形成に必須の役割を演じる血液凝固因子を、血栓イベントリスクの高い短時間のみ阻害し、血栓イベントリスクの低下に合わせて凝固因子を正常化する調節ができれば、出血イベントリスクの増加を伴わない抗血栓療法が可能となると期待された。　本研究では、血液凝固第IX因子の機能を阻害して人工的に血友病をつくるpegnivacoginが使用された。本研究は、血液凝固第IX因子阻害薬使用時のアナフィラキシーの増加により早期に中止された。それでも、3,000例以上の症例がランダム化され、血液凝固第IX因子阻害群では108/1,616例（7％）、欧米にて承認された選択的なトロンビン阻害薬bivalirudin群では103/1,616例（6％）に心血管死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合エンドポイントが発現した。本研究のアイデアは、人工的に血友病をつくり出してでも血栓イベント予防を目指す凄まじいコンセプトであった。血液凝固第IX因子阻害効果を、人工的に中和できる薬剤を同時に使用するとはいっても、生体の複雑性には未知の部分が多い。本研究は、チャレンジングなコンセプトであったが、比較的単純な血液凝固系であっても人工的な制御は難しいことを示したともいえる。　現時点の医療の科学は、帰納的なエビデンスベースドメディシンである。構成論的予測は不可能ではないが、未知の部分が多すぎる。エビデンスベースドメディシンの世界を脱却して、構成論的、予測的、個別特異的な医療の世界をつくるのが21世紀の医学、生物学のチャレンジである。

　血液凝固検査は、細胞の存在しない液相で施行される。しかし、生体内の血液凝固反応は活性化細胞膜上、白血球上などのリン脂質膜上にて主に起こる。ワルファリンは、血液凝固因子第II、VII、IX、X因子と生体膜のphosphatidylserineの結合を阻害する効果を有した。ワルファリン服用下では、液相での血液凝固検査における凝固系の機能異常以上に、生体内における細胞膜を介した凝固系も効率的に予防した。いわゆる新規の経口抗トロンビン薬、抗Xa薬は、凝固因子のトロンビン産生、フィブリン産生の酵素作用を可逆的に阻害する。ワルファリンとは作用メカニズムが異なるので、中和作用も異なる。抗トロンビン薬ダビガトランは、液相、細胞膜上の両者にてフィブリノーゲンからフィブリンを産生するトロンビンの作用を阻害している。トロンビンに結合するダビガトランを単純に失活させれば、中和薬としての効果を期待できた。　抗Xa薬も、液相ではXaの酵素活性部位から抗Xa薬を除いて失活させることを目標とすればよい。その方法は、ダビガトランの中和薬と同様でよい。しかし、トロンビンを産生するプロトロンビナーゼ複合体を形成するXaが、液相のXaと同じ動態をとるか否かは未知である。Xaに類似した構造を持ちつつ、Xaとして酵素作用がなく、かつ活性化血小板膜に集積できないXaデコイ（囮）が中和薬として開発された。液相のXa活性を指標とすれば、Xaデコイ（囮）により抗Xa薬の薬効は中和できることが本論文にて示された。　しかし、血小板細胞上などでのプロトロンビナーゼ活性阻害を中和したか否かは明確ではない。本研究は出血、血栓リスクの高い症例に対する研究ではなく、健常人を対象とした研究である。本研究の結論は、液相中の抗Xa活性を中和したことのみを支持すると考えるべきである。　抗血栓薬を中和すると、逆に血栓リスクが増すと想定される。実際、トロンビン産生のマーカーであるF1+2、線溶の指標であるD-dimerは中和薬投与後に上昇している。本研究は、バイオマーカーの計測を精緻に行った研究である。抗Xa薬に対する「Decoy（囮）」療法は科学的には新規のチャレンジである。臨床的インパクトの有無の評価は、今後の課題である。

臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、日本の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しているNPO法人です。本企画『CLEAR！ジャーナル四天王』では、CareNet.comで報道された海外医学ニュース『ジャーナル四天王』に対し、鋭い視点で解説します。コメント総数は約450本（2015年11月時点）。今年掲載された150本以上のコメントの中から、アクセス数の多かった解説記事のトップ30を発表します。1位高齢者では、NOACよりもワルファリンが適していることを証明した貴重なデータ（解説：桑島 巖氏）(2015/5/20)2位LancetとNEJM、同じデータで割れる解釈； Door-to-Balloon はどこへ向かうか？（解説：香坂 俊氏）(2015/1/9)3位FINGER試験：もしあなたが、本当に認知症を予防したいなら・・・（解説：岡村 毅氏）(2015/3/20)4位降圧は「The faster the better（速やかなほど、よし）」へ（解説：桑島 巖氏）(2015/4/3)5位MRIが役に立たないという論文が出てしまいましたが…（解説：岡村 毅氏）(2015/7/22)6位DAPT試験を再考、より長期間（30ヵ月）のDAPTは必要か？（解説：中川 義久氏）(2015/1/8)7位やはり優れたワルファリン！（解説：後藤 信哉氏）(2015/8/19)8位ヘパリンブリッジに意味はあるのか？（解説：後藤 信哉氏）(2015/7/8)9位市中肺炎患者に対するステロイド投与は症状が安定するまでの期間を短くすることができるか？（解説：小金丸 博氏）(2015/2/18)10位CKD合併糖尿病患者では降圧治療は生命予後を改善しない？（解説：浦 信行氏）(2015/6/9)11位ワルファリン出血の急速止血に新たな選択肢？（解説：後藤 信哉氏）(2015/4/6)12位SPRINT試験：厳格な降圧が心血管発症を予防、しかし血圧測定環境が違うことに注意！（解説：桑島 巖氏）(2015/11/13)13位なんと！血糖降下薬RCT論文の1/3は製薬会社社員とお抱え医師が作成（解説：桑島 巖氏）(2015/7/14)14位COSIRA試験：血管を開けるのか？それとも、閉じるのか？ 狭心症治療に新たな選択肢（解説：香坂 俊氏）(2015/3/27)15位SORT OUT VI試験：薬剤溶出性ステント留置は成熟した標準治療となった！（解説：平山 篤志氏）(2015/2/10)16位心血管リスクと関係があるのはHDL-C濃度ではなくその引き抜き能（解説：興梠 貴英氏）(2015/1/21)17位SPRINT試験：75歳以上の後期高齢者でも収縮期血圧120mmHg未満が目標？（解説：浦 信行氏）(2015/11/18)18位鼻腔から集中治療を行える時代へ：ハイフロー鼻腔酸素療法（解説：倉原 優氏）(2015/6/3)19位働き過ぎは、脳卒中のリスク！（解説：桑島 巖氏）(2015/8/31)20位CLEAN試験：血管内カテーテル挿入時の皮膚消毒はクロルヘキシジン・アルコール（解説：小金丸 博氏）(2015/10/30)21位IMPROVE－IT試験：LDL-コレステロールは低ければ低いほど良い！（解説：平山 篤志氏）(2015/6/22)22位なぜ心房細動ばかりが特別扱い？（解説：後藤 信哉氏）(2015/10/5)23位LDL-コレステロール低下で心血管イベントをどこまで減少させられるか？（解説：平山 篤志氏）(2015/4/21)24位EMPA-REG OUTCOME試験：試験の概要とその結果が投げかけるもの（解説：吉岡 成人氏）(2015/10/1)25位DPP-4阻害薬の副作用としての心不全－アログリプチンは安全か…（解説：吉岡 成人氏）(2015/4/14)26位食後血糖の上昇が低い低glycemic index（GI）の代謝指標への影響（解説：吉岡 成人氏）(2015/1/6)27位抗うつ薬、どれを使う？ 選択によって転帰は変わる？（解説：岡村 毅氏）(2015/3/3)28位治療抵抗性高血圧の切り札は、これか？～ROX Couplerの挑戦！（解説：石上 友章氏）(2015/2/20)29位デブと呼んでごめんね！ DEB改めDCB、君は立派だ（解説：中川 義久氏）(2015/9/30)30位問診と自己申告で全死亡が予測できる？（解説：桑島 巖氏）(2015/7/6)今回ご紹介しました「CLEAR!ジャーナル四天王」とは他にも、人気のランキングはこちらをどうぞ

　第Xa因子阻害薬の抗凝固作用に対する中和薬として開発が進められているandexanet alfaについて、カナダ・マックマスター大学のDeborah M. Siegal氏らによる健常高齢者ボランティアを対象に行った臨床試験の結果が報告された。アピキサバン、リバーロキサバンのいずれの抗凝固薬に対しても数分以内で中和作用を示し、臨床的毒性作用は認められなかったという。第Xa因子阻害薬治療では出血の合併症が伴うことから、中和薬の開発が期待されている。NEJM誌オンライン版2015年11月11日号掲載の報告。アピキサバン、リバーロキサバンに対する中和作用を評価　試験は、50～75歳の健常高齢者ボランティアに、アピキサバン5mgを1日2回またはリバーロキサバン20mgを1日1回投与して行われた。2段階の無作為化プラセボ対照試験にて、andexanetのボーラス投与またはボーラス投与＋2時間静注を評価した。　主要アウトカムは、平均％でみた抗第Xa因子活性の変化とし、抗凝固薬ごとに抑制効果を評価した。　2014年3月～15年5月に、計101例の被験者（アピキサバン試験48例、リバーロキサバン試験53例）がandexanet投与を、44例（アピキサバン試験17例、リバーロキサバン試験27例）がプラセボ投与を受けるよう無作為に割り付けられた。被験者の平均年齢は57.9歳、女性が39％であった。抗凝固活性、ボーラス投与でアピキサバンは94％、リバーロキサバンは92％抑制　結果、抗第Xa因子活性は、andexanetボーラス投与群においてプラセボ投与群と比べて、急速（2～5分以内）に抑制された。　アピキサバン試験のボーラス投与群（24例）の抑制効果は94％に対し、プラセボ投与群（9例）は21％であった（p＜0.001）。また、非結合アピキサバンの血中濃度は9.3ng/mLと有意に抑制され（プラセボ群1.9ng/mL、p＜0.001）、トロンビン生成は被験者の100％で2～5分以内に完全に回復した（プラセボ群11％、p＜0.001）。　リバーロキサバン試験では、ボーラス投与群（27例）の抑制効果は92％、プラセボ投与群（14例）は18％であった（p＜0.001）。また非結合リバーロキサバン血中濃度は23.4ng/mLに有意に抑制され（プラセボ群4.2ng/mL、p＜0.001）、トロンビン生成は被験者の96％で完全に回復した（プラセボ群7％、p＜0.001）。　同様の効果は、andexanetのボーラス投与＋2時間静注の検討においても維持されていた。　サブグループにおいて、Dダイマー値、プロトロンビンフラグメント1、2の一過性の上昇がみられたが、24～72時間で回復した。なお、有害事象や血栓性イベントの報告はなかった。

　米国食品医薬品局（FDA）は、抗凝固薬ダビガトラン（商品名：プラザキサ）の特異的中和剤idarucizumab（商品名：Praxbind）を迅速承認した。対象はダビガトラン服用中で緊急に抗凝固作用の中和を要する患者。　idarucizumabは初めて承認されたダビガトランの特異的中和薬。ダビガトランに結合し、その作用を無効化する。　idarucizumabの効果と安全性は、ダビガトランを服用した283例の健康成人（抗凝固治療を必要としない成人）による3つの試験で検討された。その結果、idarucizumabが投与された健康成人において、ダビガトランの血中量（非結合型ダビガトランの血漿中濃度を測定）は迅速に減少し、その作用は24時間持続した。また、ダビガトラン服用中で、止血困難な出血が発生した、あるいは緊急手術が必要となった123例の患者による試験が行われた。この進行中の試験では、89％の患者でダビガトランの抗凝固作用が完全に中和され、その作用はidarucizumab投与後 4時間以上持続した。同試験において、idarucizumabの頻度の高い副作用は高カリウム血症、意識錯乱、便秘、発熱、肺炎であった。　ダビガトランの作用中和により、患者は血栓や心房細動による脳卒中のリスクにさらされることになる。そのため、idarucizumabの添付文書では、医療者が医学的に適切だと判断し次第、すみやかに抗凝固療法を再開することを推奨している。FDAのプレスリリースはこちら。

　正常眼圧緑内障にみられる乳頭出血は、血小板機能の低下と関連していることが、韓国・成均館大学のSeong Hee Shim氏らの前向き横断研究によって明らかになった。著者は「乳頭出血を有する正常眼圧緑内障患者では、血小板凝集が遅れて出血が長引き吸収が遅延するため、乳頭出血が検出されやすい可能性がある」とまとめている。American Journal of Ophthalmology誌オンライン版2015年9月14日号の掲載報告。　研究グループは、正常眼圧緑内障と乳頭出血を有する患者（NTG・DH＋群）120例、乳頭出血のない正常眼圧緑内障患者（NTG・DH－群）75例、および健常者（対照群）120例、合計315例を対象に、視野検査、カラー眼底写真撮影、光干渉断層計（OCT）検査を行うとともに、血小板機能アナライザー（PFA-100システム）を用いてコラーゲン/エピネフリン閉塞時間を測定した。　主な結果は以下のとおり。・コラーゲン/エピネフリン閉塞時間は、NTG・DH＋群141.92±53.44秒、NTG・DH－群124.60±46.72秒、対照群114.84±34.84秒で、NTG・DH＋群が他の群と比較して約14～24％長かった（一元配置分散分析、p＜0.001）。・NTG・DH＋群の活性化部分トロンボプラスチン時間も、対照群より長かった。・ステップワイズ多重ロジスティック回帰分析の結果、コラーゲン/エピネフリン閉塞時間の延長のみが独立して乳頭出血と関連していることが明らかとなった（年齢、性別、プロトロンビン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間、糖尿病、高血圧、低血圧、心疾患、甲状腺機能低下症、片頭痛、脳卒中、脂質異常症で調整したオッズ比＝2.94、95％信頼区間：1.40～6.17）。・血小板機能を年齢別に3群で比較したときも同様の傾向が観察された。

　2008年に、僧帽弁形成手術で世界的に著名な心臓外科医Alain Carpentier氏が、真に心臓移植の代替治療となりうる完全植込み完全置換型（fully implantable artificial heart）の臨床治験を、2011年までに実施する準備ができたと発表した1)。　ポンプ本体の内面はすべて生体材料 （“biomaterials”or a“pseudo-skin”of biosynthetic、microporous materials）で構成され、これまでの人工心臓でまったく未解決の問題であった、ポンプ内血栓形成が生じない人工心臓をつくるという、きわめて野心的なプロジェクトであった。　CARMAT完全植込み完全置換型（C-TAH）は、4つの生体弁を持つ電気駆動型拍動流拍動完全置換型で、現時点では体外のバッテリーと接続し、エネルギーは体外から供給するシステムではあるが、近い将来、経皮的エネルギー伝送により完全植込み型デバイスになることも可能である。ポンプ内面は、表面処理された生物心膜組織（processed bioprosthetic pericardial tissue）および拡張ポリテトラフルオロエチレン（ePTFE）から成り、抗凝固療法の軽減が潜在的に可能である2)。12頭の牛（体重102～112kg）を用いた平均3日間の実験で、4頭が4日以上（最長10日）生存した。まったく抗凝固療法なしで術後管理されたが、剖検では2頭に小さな腎梗塞がみられたのみであった。　2015年になって立て続けに3本の論文2)3)4)が発表され、本論文はその1つで2013年から始まった臨床例の最初の報告である。ただし、この臨床試験では当初目指した完全植込みには至らず、デバイスは外径8mmのきわめて屈曲性に富んだドライブラインで、体外のリチウムイオンバッテリーに接続して使用している。　C-TAHは2人の男性の患者に植え付けられた。患者1（76歳）は、2013年12月18日の植込み症例、患者2（68歳）は2014年8月5日の植込み症例で、C-TAH植込み手術の人工心肺時間は、157分、170分であった。2例とも術後12時間以内に抜管され、呼吸および循環機能は急速に回復した。　患者1は、術後23日に心タンポナーデのために再開胸止血手術施行し、以後抗凝固療法を中止した。C-TAHは良好に機能し、4.8～5.8L/分の良好な流量が得られた。術後74日目にデバイス機能不全のため患者は死亡した。抗凝固薬なし期間が50日間あったにもかかわらず、剖検ではポンプ内や末梢臓器に血栓はみられなかった。　患者2は、一時的な腎不全と心嚢液貯留に対してドレナージを必要としたが、それ以外は問題なく、術後150日で携帯電源システムとともに自宅に戻った。在宅4ヵ月後に低心拍出状態になりデバイス交換を試みたが、多臓器不全のために患者は死亡した。　本論文掲載決定時にはすでに3症例目の植込みが成功していて、術後104日目で退院直前の状態にある。　日本では、年間20万例が心不全のため死亡している。人口の高齢化とともに心不全はますます増加傾向にあり、65歳以上の循環器疾患医療費はがんを中心とした新生物医療費の2倍（13.3％ vs.27.4％、2011年）を要している。心臓移植の対象となる65歳未満の心不全死亡は2万例弱であり、全心不全死亡数の9.7％にしか過ぎない。しかも、日本における年間心臓移植数は40例弱であり、2万例の65歳未満心不全死亡数はおろか、現在心臓移植登録・待機している400例に対しても極端に少ない。　すなわち、心臓移植治療はその絶対数において末期心不全に対する標準的治療とはなり得ない。そのため、米国で2002年に年齢などにより心臓移植適応除外となった症例に対する、心臓移植代替治療としての植込み型補助人工心臓（LVAD）を用いたDestination Therapy（DT）がFDAにより承認され、保険償還が始まった。DTは当初2年生存を目標にスタートしたが、INTERMACSデータでは現時点で2年生存率60％、3年生存率50％が達成されていて5)、今後、さらに治療成績が向上していくものと考えられる。長期の補助人工心臓の成績向上のために解決しなければならない主な課題として、（1）システムの長期耐久性、（2）抗血栓性の向上、（3）感染防止がある。その中で、今日の第2・第3世代の定常流植込み型LVADにおいて、すでに10年生存症例も報告され「（1）システムの長期耐久性」は達成されているが、「（2）抗血栓性の向上」と「（3）感染防止」はまったく解決できていない課題である。C-TAHは「（2）抗血栓性の向上」を目指した野心的なプロジェクトであり、抗凝固療法なしで50日間管理し、まったく血栓が生じなかったことは大きな成果である。また、C-TAHは近い将来、完全植込みを目標としており「（3）感染防止」にも意欲を示している。　残念なことに、ポンプシステムが第1世代拍動流ポンプであることにより、C-TAHには「（1）システムの長期耐久性」は期待できない。しかし、C-TAHポンプ本体の内面をすべて生体材料で構成するという試みは、今日の長期耐久性に優れた第2・第3世代の定常流植込み型LVAD製造技術と結び付くことにより、植込み型LVADの「（2）抗血栓性の向上」に大きく貢献するものと期待される。　近い将来、経皮的エネルギー伝送システムの導入で有効な「（3）感染防止」技術が確立した暁には、植込み型LVADの心臓移植に匹敵するQOL・長期生存率が達成されるものと期待される。

　ワルファリンは第II、VII、IX、X因子の機能的完成を阻害する薬剤であるため、濃縮血漿を加えることにより抗凝固活性を速やかに阻害することができる。最近開発された新規経口抗凝固薬（抗Xa、抗トロンビン薬）存在下では濃縮血漿を加えても、抗トロンビン、抗Xa薬により凝固因子の効果が阻害され続けるので、薬剤が体内から消失するまで止血効果を期待できない。第Xa因子の場合には、血漿中の抗凝固効果以上に、細胞膜上のprothrombinase complexを構成するXaも中和しなければならないので、抗Xa薬中和剤の開発はいっそう困難である。　中和剤の開発は、抗トロンビン薬ダビガトランにおいて抗Xa薬よりも容易である。そこで、ダビガトランに対する選択的モノクロナール抗体を用いて、「ダビガトランの抗トロンビン効果の指標である希釈トロンビン時間、エカーリン凝固時間、a-PTTなど」を指標とした抗トロンビン効果を確認したproof of concept試験が、以前にLancet誌に発表された。　ダビガトラン抗体が、血液凝固指標を用いた抗トロンビン効果を中和できるとのコンセプトを、実臨床においてダビガトラン急速中和の必要な症例を対象とした本試験が施行され、N Engl J Med誌に発表された。Lancet誌のPOC試験同様、本試験でも、抗ダビガトラン抗体Fabの投与の後、数分以内に希釈トロンビン時間、エカーリン凝固時間、a-PTTなどを指標とした抗トロンビン効果は中和された。われわれは実臨床の場において、ダビガトランの抗トロンビン作用を急速中和する薬剤を手にしたと理解して、大きな誤りはない。　解析対象とされた症例は、（1）重篤な出血により急速止血が必要な症例、（2）8時間以内の手術介入が必要な症例、の2種類であり、両者共にリスクの高い症例である。ダビガトランの抗トロンビン効果は急速中和されても、これらの症例の臨床的予後は目に見えるほどは改善されていない。実際、抗ダビガトランヒト化抗体Fab（idarucizumab）投与後90日以内の死亡は、90例の対象中18例（重篤な出血に対して投与を受けた51例中9例、および緊急手術を必要とした39例中9例）であった。　重篤な出血が致死的出血であれば、idarucizumabの急速中和効果により救命できた可能性は期待できるが、臨床的エビデンスは不明確である。　本試験は、経口抗トロンビン薬ダビガトラン服用中の重篤な出血、緊急手術により抗トロンビン効果の中和が必要なリスクの高い症例を対象とした。いずれの症例群においてもidarucizumabは速やかに抗トロンビン効果を中和した。われわれは、重篤な出血を経験した症例の1例でも中和剤により救命できれば、その1例にとって中和剤は意味があったと考える。しかし、その1例があったか否かは本試験では明確ではない。idarucizumabはダビガトランの抗トロンビン作用を急速中和した。その結果が救命に意味があったのかに関しては不明である。ヒト化モノクローン抗体Fabを受けるという大きな決断を踏み出すには、臨床経験は不十分である。難しい症例を対象とした試験ではあったが、血液学的中和剤が完成した事実には意味が大きい。

　ダビガトラン（商品名：プラザキサ）投与中の患者に対して、idarucizumabは数分以内で抗凝固作用を完全に中和することが、米国・ペンシルベニア病院のCharles V. Pollack, Jr氏らによる検討の結果、報告された。idarucizumabは、経口非ビタミンK拮抗薬に対する特異的な中和薬がない中、ダビガトラン特異的に抗凝固作用を中和するために開発されたヒト化モノクローナル抗体フラグメントである。これまでボランティア被験者（腎機能正常の健常若年者、65～80歳高齢者など）を対象とした試験で、迅速かつ完全な中和作用をもたらすことが示されていた。NEJM誌オンライン版2015年6月22日号掲載の報告より。重大出血患者群と要緊急手術患者群で安全性と有効性を検討　今回の報告は、現在も進行中の多施設共同前向きコホート試験RE-VERSE AD（38ヵ国400施設で300例登録を計画）の、早期登録患者90例（2014年6月～2015年2月に35ヵ国184施設で登録）において得られた中間解析の所見である。　RE-VERSE AD試験は、重大出血を呈した患者（A群）または緊急手術を要した患者（B群）におけるidarucizumab 5g静注の安全性を確認すること、およびダビガトラン抗凝固作用の中和能を確認することを目的とした。　主要エンドポイントは、idarucizumab投与後4時間以内のダビガトラン抗凝固作用の最大中和率（％）で、中央ラボにて確認（希釈トロンビン時間とエカリン凝固時間）が行われた。また、止血までの時間を副次エンドポイントのキーとした。88～98％の患者で、数分以内の抗凝固作用の中和を確認　登録患者90例の内訳は、A群51例、B群39例であった。患者の90％超が心房細動後の脳卒中予防のためダビガトラン治療を受けていた。年齢中央値は76.5歳、クレアチニンクリアランス中央値は58mL/分であった。　結果、ベースラインで希釈トロンビン時間の上昇がみられた68例、およびエカリン凝固時間の上昇が認められた81例において、最大中和率が100％であった（95％信頼区間[CI]：100～100）。　idarucizumab投与により、希釈トロンビン時間は、上昇がみられたA群98％の患者、およびB群93％の患者において正常化が認められた。またエカリン凝固時間についてはA群89％、B群88％の患者において正常化が認められた。それぞれの効果は、血液サンプルの結果から、初回投与後、数分以内に発現したことが明らかとなった。　また、24時間時点で、79％の患者において非結合ダビガトラン濃度は20ng/mL以下にとどまっていた。　止血に関する評価については、A群35例（中央ラボではない研究者による）の、止血までの時間中央値は11.4時間であった。手術を受けたB群36例のうち33例で、正常な周術期止血が報告され、軽度止血異常は2例、中等度止血異常は1例の報告であった。　また、抗凝固薬が再投与されていなかった患者1例において、idarucizumab投与後72時間以内の血栓性イベントが報告された。（武藤まき：医療ライター）関連記事 dabigatranの中和薬、リアルワールドな試験で良好な成績

　長らく使用されてきたワルファリンには、経験的に中和法が確立されている。ワルファリンの抗凝固薬としての作用機序は、経験に基づいて理解されてきた。ワルファリンは、基本的には第II、VII、IX、X因子の機能的完成を阻害する薬剤であるため、濃縮血漿を加えることにより抗凝固活性を速やかに阻害することができる。最近開発された新規経口抗凝固薬（抗Xa、抗トロンビン薬）存在下では濃縮血漿を加えても、ダビガトラン存在下では第II因子機能、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン存在下では第Xa活性の速やかな回復は期待できない。第Xa因子は血漿中でプロトロンビンをトロンビンに転換するのみならず、活性化血小板膜上のprothrombinase complexにより、固相でもトロンビンを産生するため、生体におけるXa活性の中和は論理的にも困難である。　ダビガトランは、主に液相で起こるトロンビンによるフィブリンの産生を阻害する薬剤であるため、血漿からダビガトランを取り除けば効果の中和を期待できる。そこで、スポンサーはダビガトランに対する選択的モノクロナール抗体を作成した。抗体を作成し、抗体をヒト化して免疫原性を減らす方法は、すでに血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIaに対する選択的阻害薬治療として技術は確立している。ダビガトラン中和剤の投与を一生1回と割り切れば、アナフィラキシーの心配も大きくない。出血がコントロールできない場合、緊急手術時には欠点の多い抗体でも少数例でも出血死亡例は減らせると期待されて、idarucizumabというヒト化抗ダビガトラン抗体Fab（IgGのFcを切り離し、Fabを1ドメインのみ製剤化したという意味）が開発された。　本論文は、idarucizumab開発の第I相試験である。NEJM誌、 Lancet誌などの臨床的一流雑誌に第I相試験が掲載されることは少ない。上記の解説のごとく、ヒト化monovalent Fabとはいえ、アナフィラキシーショックの可能性が否定できないので一生に2度は使えない（すなわち、本試験に参加したヒトが将来ダビガトランを必要とし、なお、その中和が必要になってもこの薬を使うと、アナフィラキシーのリスクが高くなるという問題）。本論文は第I相試験であるので、健常人に対して「重篤な出血イベントリスクを増加させる」ダビガトランを「臨床的にメリットがない」と想定される状態で使用されている。さらに、まったく新しいヒト化monovalent Fabを、「臨床的に必要がないのに」ダビガトランを服用している症例に重ねてランダムに介入している。完全に実験的研究であり、今後繰り返される可能性はない。　本実験的研究によりidarucizumabは、ダビガトランにより惹起されたdiluted thrombin time（dTT）、ecarin clotting time（ECT）、activated partial thromboplastin time（aPTT）の延長を正常化することが示された。確かに、本試験は既存の薬剤開発システムの中ではproof of concept （POC）として必須と考えられる。しかし、被験者は出血のリスク、抗体投与のリスクなどを負うがメリットがあるとは考えにくい。ハードエンドポイントを含まないサロゲートエンドポイントを指標としたtrickyな試験なので、ヒトを用いず実証実験により精緻化されたsimulationなどにより、このような試験をスキップできる方法を考えるべきである。　日本ではとても、このような第I相試験はできないだろうな（というよりも、このような試験をする国にはなりたくないな）と思いました。

われわれはどうも昔から「見えないところ」の評価であっても、自分たちの経験による見立てはそれほど大きく的をはずさない、と考えるようである。今回は、冠動脈インターベンション（PCI）の合併症の予測に関する話題であるが、この手技には穿刺に伴う出血や造影剤使用による腎症といった問題点がつきまとう。そうした合併症を誰が起こしやすく、誰が起こさないのかということは、医師の評価の「正しさ」に関わる事象であり、これまでその領域があまり問題視されたことはなかった。John Spertus氏は、これまでそうしたリスク評価について、循環器分野で先駆的な役割を果たしてきた。そのSpertus氏がこれまでの集大成として提示したのが今回BMJ誌に掲載された論文である。扱われている内容はPCIに伴う出血の予測である。米国にはbivalirudinという、わが国のアルガトロバン（商品名：スロンノン）に近いトロンビン阻害薬が存在し、このbivalirudinはPCIに際し標準治療よりも出血率を下げることができる、とされている。ただ高額な薬剤であり、症例を選んで使わなくてはならない。Spertus氏がまず提示したのは、そのbivalirudinの使用率である。その使用率を客観的に計算された出血リスクに応じて振り分けたのが下図となる。わかりにくいかもしれないが、1本1本の曲線が各ドクターのbivalirudin使用率を示していて、人によって使い方がさまざまであることがおわかりいただけるかと思う。ただ、注目すべきは、ドクターによってはリスクが低い患者にbivalirudinを多く使用し、リスクが高い患者に使用していないといった傾向がみられるというところである（赤矢印方向）。これは本来のbivalirudinの用途からすると合目的ではない。そこで、Spertus氏は各施設にその客観的に計算された出血リスクを提示し、PCIの同意書に強制的にその数値を印刷する、という介入を行った。すると、その結果として、bivalirudinの使用は以下のように変化した。右上がりの曲線（赤矢印方向）が多くみられるようになり、bivalirudinの使用がその目的に沿ったものとなっていることがうかがえる。リスクの提示でここまで医師の判断や行動が変化するということも驚きであるが、この研究の成果はこれだけにとどまらない。上の図は、客観的に計算された出血リスクが同意書に提示されるようになる前後での実際の出血率を表したものである。グラフ右側に注目していただきたいが、高リスク患者における出血率が劇的に改善している。幾多もの薬剤、そしてデバイスの進歩よりも明確な「予後改善効果」がここには示されており、この分野注）での画期的な成果として特筆すべきことと（自分には）思われる。おそらく、これからの医療はデータを積極的に活用する時代を迎え、こうしたリスク計算なしには成立しえない方向に向かっていくであろう。好むと好まざるとにかかわらず、それが患者さんの安全の担保につながるからである（定量的なリスク評価なしに手技や手術に踏み込むことは、海図を持たずに航海に出るに等しい）。そのランドマークとなる発見がここにあった、といつの日かいわれる時がくるのではないか。注：Spertus氏はこうした研究分野を好んでOutcome Researchと呼び、米国では今後臨床研究はTranslational Research、Clinical Trial、そして Outcome Researchの3つに分かれていくと多くの研究者が考えている。

　ヒト化モノクローナル抗体フラグメントidarucizumabは、用量依存的にダビガトラン（商品名：プラザキサ）の抗凝固作用を、迅速かつ完全にリバースすることが明らかになった。薬剤関連の有害事象についても、重篤なものは認められなかった。ドイツ・ベーリンガーインゲルハイム社のStephan Glund氏らが健康な男性47例について行った第I相プラセボ対照無作為化二重盲検試験の結果、示された。ダビガトランは心房細動後の脳卒中予防に、また静脈血栓塞栓症の治療および予防に関して、ワルファリンに代わる効果があることが示されている。Lancet誌オンライン版2015年6月15日号で発表した。idarucizumabを1g～7.5g投与、安全性、忍容性、有効性を検討　試験は、2013年2月23日～11月29日にかけてベルギーのSGS Life Sciences Clinical Research Servicesで、18～45歳の健康なボランティア男性47例を対象に行われた。被験者のBMIは18.5～29.9だった。　同グループは被験者全員に対し、ダビガトランエテキシラート220mg、1日2回を3日間、4日目には1回量を投与した。また被験者を無作為に分け、ダビガトラン最終投与2時間後に、idarucizumabを1g、2g、4gをいずれも5分静注投与、または5gと2.5gを1時間間隔で5分静注投与、またはプラセボ投与を、それぞれの群に行った。　主要評価項目は、薬剤関連有害事象だった。副次評価項目は、希釈トロンビン時間（dTT）、エカリン凝固時間（ECT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）、トロンビン時間のリバースなどで、2～12時間の効果曲線下面積（AUEC2-12）で評価した。用量依存的に、抗凝固作用は迅速かつ完全にリバース　結果、薬剤関連有害事象は7例報告されたが、注射部位紅斑や鼻出血など、全員が軽症だった。　idarucizumabは、投与量に応じて、ダビガトランによる抗凝固作用を、迅速かつ完全にリバースした。ダビガトラン投与4日目の同3日目に対するAUEC2-12の平均比率は、dTTはプラセボ群が1.01に対し、idarucizumab 1g群が0.26（74％抑制）、2g群 0.06（94％抑制）、4g群 0.02（98％抑制）、5g+2.5g群が0.01（99％抑制）だった。　重篤または重度の有害事象は報告されなかった。治療中断となった有害事象はなく、治療群間で有害事象発生の臨床的に重大な差はみられなかった。　なお本剤に関する臨床試験はさらに継続中である。

　臨床現場で上部消化管出血（UGIB）患者に対する診療においては、迅速に出血源を発見して止血することと同時に、輸血を行うか否かを判断することが重要となる。「非盲検集団無作為化試験」が、この輸血施行の判断基準に関するエビデンスを得るための研究デザインとして、適切であるか否かを検証するために施行されたTRIGGER試験の結果が公表された。　TRIGGER試験では、大量出血症例を除くUGIB全症例を登録し、病院単位でヘモグロビン（Hb）濃度が8g/dL未満で輸血を行う制限群と、10g/dL未満でも輸血できる非制限群の2群に割り付けて検討した結果、「集団無作為化デザインは、両群共に被験者の迅速なエントリーが可能で、高いプロトコル順守率および貧血の解消に結び付き、有意ではないが制限群で赤血球輸血の減少に寄与する可能性が示唆された」。すなわち「臨床診療ガイドラインでUGIB患者に対する輸血の基準を明確にするためには、『非盲検集団無作為化試験』が適切な研究デザインであり、その実施が必須である」と結論されている。　UGIB患者に対する輸血に関して明確な基準はなく、大規模研究によるエビデンスの構築が期待されるところである。しかし、緊急症例に対するエントリー率や診療現場での無作為割り付けの困難性、さらに症例バイアスが大きいなどの理由から、実現可能で精度の高い介入試験デザインが探索されてきた。TRIGGER試験の結果から、施設を無作為に分ける方法が信頼性の高いエビデンス構築に有用であると示されたことから、今後、同デザインを用いた大規模なRCTが実践されるであろう。しかし、わが国におけるUGIBに対する診療の中心は、内視鏡検査での出血源の確認に引き続く内視鏡的止血の成否により輸血の必要性を決定することが多く、日本で本デザインを使用した多施設共同試験を実施する際には、各施設間において異なる内視鏡診療精度が課題となろう。