新型コロナ感染後、認知機能に変化2022年1月に始まったCOVID-19のオミクロン株によるコロナ第6波はピークは越えたものの、感染者数は3月時点でも高止まり状態が続く。これまでの波のうち、最大、最長のものになっている。さて2020年初頭の流行初期から嗅覚低下・脱失の症状は報道されてきた。これを除くと従来は、COVID-19と脳あるいは認知機能との関係はそう注目されてこなかった。しかしこれは重要な観点である。スペイン風邪（Spanish Influenza）は第1次世界大戦中にパンデミックとなった最初の人畜共通感染症である。実はこの疾患においても、認知症症状（Brain fog：脳の霧）の発生が気づかれていたのである。さて流行開始からでも2年余りが過ぎて、このCOVID-19による認知機能障害に関して本格的な臨床研究が報告されるようになった。まず武漢における縦断研究は、感染による認知機能の変化に注目している。平均年齢69歳で感染者1,438名を対象、平均年齢67歳の438名をコントロールにして、1年間の認知機能の推移を比較している1）。対象をCOVID-19の身体症状から重篤と非重篤に分けて比較している。また認知機能は重篤度に応じて4段階に分けられている。その結果、軽度の認知機能低下を生じる危険性はCOVID-19の身体症状重篤群でオッズ比が4.87、非重篤群で1.71であった。さらに驚くべきは、身体症状重篤群では進行性認知機能低下を生じるオッズ比が19.0と極めて高かったことである。嗅覚異常の背景に、脳の構造学的な異常かさて次に、感染による脳構造変化についての画像研究が英国から報告されている2）。401名の感染者（51～81歳）が対象で、平均141日間隔で頭部MRI画像が撮像されている。なおコントロールは384名である。その結果、次の3つの所見が得られている。1）前頭葉の眼窩皮質との萎縮がみられたこと。前頭眼窩面には嗅覚や味覚情報が収斂している。またここは、有名な報酬系、動機付けや学習行動と関連する部位であり、偏桃体を中心とする辺縁系と深い結びつきがある。とくに臨床的に有名なのは、ここに病巣をもつピック病では、抑制欠如や脱抑制の表れとして反社会的行為が生じることである。また海馬傍回は海馬の周囲に位置し、記憶の符号化と検索の役割を担っている。なおこの前部は嗅内皮質を含んでいる。このような機能を持つ大脳領域に萎縮を認めたのである。2）一次嗅覚路と機能的に結ばれている脳部位の組織破壊が認められたこと。さてヒト嗅覚系には2種類あるが、一次および二次嗅覚皮質は下図において、それぞれ青と緑で表される。一次嗅覚系は、匂い物質を受容する嗅神経が存在する嗅上皮、嗅神経の投射先である主嗅球、さらに嗅球からの投射を受ける梨状皮質などの嗅皮質から構成されている。こうして一次嗅覚系は主に一般的な匂い物質の受容に関わっている。このように、流行当初から指摘されてきた「臭わなくなった」症状の基盤として、こうした形態学的な異常がわかったのである。3）脳全体の萎縮が認められた。このことは、COVID-19の大脳への影響は、嗅覚路を中心に前頭葉と辺縁系で大きいが、脳全体にも及ぶことを意味している。さてなぜこのような病理学的変化がもたらされるのだろうか？ まずCOVID-19感染によって脳低酸素症が誘発される。これは、脳のエネルギー産生工場といわれるミトコンドリア機能不全が関わると考えられてきた。この低酸素脳症が基盤にあることは納得できる。一方でこの脳画像研究の筆者たちは、今回の研究結果から2つの可能性を考えている。まず感染が、嗅覚路を侵略経路として大脳辺縁系を中心とする系統的変性が生じさせる可能性である。次に嗅覚脱失によって臭いの感覚の入力がなくなることが大脳辺縁系変性につながっている可能性である。そして最後にこの嗅覚の障害が治るか否かについては、まだわからないとされている。第7波にも注意が喚起されるようになった今日、COVID-19による中枢神経系障害に対する注意がさらに求められるだろう。参考1）Liu YH,et al. JAMA Neurol. 2022 Mar 8. [Epub ahead of print]2）Douaud G, et al. Nature. 2022 Mar 7. [Epub ahead of print]

年初から始まったオミクロン株による新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）の感染者急増、通称・第6波。全国各地に発出されていた新型インフルエンザ等対策特別措置法に基づく「まん延防止等重点措置」は、3月21日をもって最後まで残っていた18都道府県でも解除された。しかし、何とも嫌なことに翌日の22日から新規陽性者数はジリジリと増加傾向となって約10日が経過している。また、日ごとに報告されている死者数は二桁後半で、感染時に重症化しやすいと言われたデルタ株による第5波時よりも多いという現実も重なっている。オミクロン株に対するメッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンの効果は、重症化予防効果も含め対デルタ株に比べて低下傾向にあるとはいえ、今でも主要な対抗手段の一つであることには変わりはない。最新の3回目接種完了率は3月29日現在、全人口の39.8％、65歳以上の高齢者では80.7％となっている。高齢者ではかなり進展してきたものの、全人口で見るとやや心もとない。ほかのワクチンに比べ、発熱など患者が自覚できる副反応の頻度が高いことが3回目接種完了率の伸びに影響している可能性は少なくなさそうだ。また、この副反応問題とmRNAワクチンがまったくの新規技術ワクチンであることが相まって、小児対象の接種開始とともにワクチンに否定的な運動も活発化している。各地の医療機関には無差別に小児への接種を止めるよう求める文書が届いているという。そしてSNS上などを眺めていると、3回目接種もまだ進展中の環境で、4回目接種の議論が出てきたことで、これまでそれほど新型コロナワクチンに否定的ではなかった層からも懐疑的な意見が目立つようになった。この件はとくにイスラエルから発表された4回目接種の結果から、こと感染予防効果に関して言えば、ほとんど期待できないことが明らかになったことが拍車をかけているようにも見える。その意味では今のmRNAワクチンを軸とした対策もターニングポイントに差し掛かっているともいえそうだ。そうした中で私個人が気になっているのは、国内では昨年12月に製造承認申請が行われた米・ノババックス社の組み換えタンパクワクチンの導入だ。米を中心に約3万人を対象に行った臨床試験では、発症予防効果が90.4％、重症化予防効果が100％と良好な成績が示されている。また、最近では英国で約1万5,000人を対象に実施した第III相試験の長期データから、2回接種完了から6ヵ月後の無症候も含む感染予防効果が82.5％であることも示されている。ちなみにこの半年後の長期効果は評価期間が2020年11月～2021年5月で、現在主流のオミクロン株での効果は不明であるため、同社はすでにオミクロン株用ワクチンの開発にも着手している。そして何よりもこのワクチンの注目点は現在判明している有害事象が、mRNAワクチンよりは軽度と言えそうなことだ。主な副反応は頭痛、接種部位（筋肉）疼痛、倦怠感など。2回目接種の同ワクチンは、やはり2回目のほうが副反応頻度は高くなるが、その場合でも前述の主要な有害事象の発現率は40％前後。発熱に至っては数％である。また、このワクチンは冷蔵保存が可能である。超低温冷凍庫による保管が必要で、温度変化に弱いmRNAワクチンと比べれば扱いやすさは比較にならないだろう。また、ノババックス社は日本国内で武田薬品と提携し、同社の山口県光市の工場で生産されるため、安定供給に対する不安もかなり解消される。さらにmRNAワクチンを嫌う人たちが組み換えタンパクワクチンだから受け入れるという単純なことにはならないだろうが、それでもmRNAワクチンの接種を迷っている動揺層や自分自身は接種しながら子供に関しては様子見という大人には、ある程度考慮しうる選択肢になるだろうと個人的には想像している。少なくともすでに使われている技術を応用したワクチンという点でも安心感を提供できる側面もある。これまでの経緯からすると、ノババックス社ワクチンに関して厚生労働省はアメリカでの緊急使用許可の承認を待ってからの承認を狙っているのかもしれない。もっともすでに日本と医薬品承認のレギュレーションレベルにほとんど差がないEUや韓国で承認されていることを考えれば、日本はこの点ではそろそろ一歩前進しても良いのではないか。前回言及した塩野義製薬の3CLプロテアーゼ阻害薬に対して条件付き早期承認を与えることと比べれば、ノババックス社ワクチンを承認することは科学的合理性も含め、ほとんど問題ないだろうと、個人的には考えている。

　イスラエルの医療従事者を対象に、3回目接種から4ヵ月後にファイザー製およびモデルナ製の新型コロナワクチンを投与した結果、4回目接種後の中和抗体価は投与前の9～10倍に増加した。一方で3回目接種後のピーク反応との比較から、著者らはmRNAワクチンの免疫原性は3回の接種で最大となる可能性が示唆されたとしている。イスラエル・Sheba Medical CenterのGili Regev-Yochay氏らによる非盲検非無作為化臨床試験の結果が、NEJM誌オンライン版2022年3月16日号のCORRESPONDENCEに掲載された。医療従事者への4回目接種による効果、感染予防より発症予防のほうがより高い　Sheba HCW COVID-19コホートに登録された適格な医療従事者1,250人のうち、154人が3回目接種から4ヵ月後にBNT162b2（ファイザー製）の4回目の投与を受け、その1週間後に120人がmRNA-1273（モデルナ製）を投与された。それぞれの参加者について、残りの参加者の中から年齢をマッチさせた2人の対照者が選定された。　研究期間はBNT162b2投与群が2021年12月27日～2022年1月30日、mRNA-1273投与群が2022年1月5日～2022年1月30日。同期間は感染率が極めて高く、毎週PCR検査による綿密なアクティブサーベイランスが行われていたため、ポアソン回帰モデルによりワクチンの有効性も評価された。期間中分離された株の100％がオミクロン株であった。　医療従事者への4回目接種の効果を研究した主な結果は以下のとおり。・BNT162b2投与群の平均年齢は59.0（30～85）歳、mRNA-1273投与群の平均年齢は55.1（29～87）歳だった。・医療従事者への4回目接種後、どちらのmRNAワクチンもSARS-CoV-2受容体結合ドメインに対するIgG抗体を誘導し、中和抗体価が上昇した。・4回目接種後の各測定値は9～10倍に増加し、3回目の投与後に達成された抗体価よりもわずかに高くなり、2つのワクチン間に有意差はなかった。・両ワクチンとも、オミクロン株およびその他のウイルス株（デルタ株、野生株）に対する中和能が約10倍に増加し、3回目の投与後の反応と同様であった。・4回目接種後、多くの接種者で軽度の全身および局所症状が報告されたものの、実質的な有害事象の報告はなかった。・試験期間中、対照群では25.0％がオミクロン株に感染していたのに対し、4回目接種のBNT162b2群では18.3％、mRNA-1273群では20.7％だった。・SARS-CoV-2感染に対する4回目接種によるワクチン有効性は、BNT162b2では30％（95％信頼区間[CI]：－9～55）、mRNA-1273では11％（95％CI：－43～44）だった。・感染した医療従事者の多くは、対照群、介入群ともに、ごく軽度の症状を訴えた。しかし多くは、比較的高いウイルス量（Ct値≤25）を有していた。・また、4回目接種によるワクチンの効果は発症予防効果のほうがより高いと推定された（BNT162b2群で43％、mRNA-1273群で31％）。　著者らは、本データは4回目のmRNAワクチン接種が、免疫原性、安全性、およびある程度の有効性（主に症候性疾患に対して）を有することを示すとした一方、4回目接種による初期反応と3回目接種によるピーク反応を比較したところ、体液性反応やオミクロン特異的中和抗体のレベルには大きな違いは見られなかった。　これらの結果から、mRNAワクチンの免疫原性は3回の接種で最大になり、4回目の接種で抗体レベルが回復する可能性が示唆されたとし、医療従事者の感染に対するワクチン有効性は低く、ウイルス量が比較的多いことから、感染者が感染能を有することがわかった。高齢者や脆弱な集団に対する評価は行われていないが、健康な若い医療従事者への4回目のワクチン接種は、わずかな利益しか得られない可能性があるとしている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のAd26.COV2.Sワクチン（Johnson & Johnson製）単回接種は、ベータ変異株およびデルタ変異株のいずれにおいても重症COVID-19およびワクチン接種後のCOVID-19関連死に対して有効であることが認められた。南アフリカ共和国・Desmond Tutu HIV CentreのLinda-Gail Bekker氏らが、医療従事者を対象とした単群非盲検第IIIB相試験「Sisonke試験」の結果を報告した。Lancet誌2022年3月19日号掲載の報告。南アフリカ共和国の医療従事者約48万人で検証　研究グループは、南アフリカ共和国の18歳以上の医療従事者を全国のワクチン接種会場122施設のいずれかに招待し、Ad26.COV2.Sワクチン（ウイルス粒子量5×1010）単回接種を実施した。ワクチンの有効性を評価するため、2つの大規模な医療保険組織またはマネジドケア組織（Discovery Healthが管理する医療制度［A］と、Government Employees Medical SchemeおよびMedSchemeが管理する医療制度［B］）の個人データを用い、ワクチン接種済みの医療従事者を一般集団のワクチン未接種者とマッチングさせた。　主要評価項目は、一般集団と比較した重症COVID-19（COVID-19関連の入院、救命救急または集中治療を必要とする入院、死亡と定義）に対するワクチンの有効性で、ワクチン接種またはマッチングから28日以降のデータカットオフ日まで評価した。　2021年2月17日～5月17日の期間に、医療従事者47万7,102例が登録されワクチン接種を受けた。女性が35万7,401例（74.9％）、男性が11万9,701例（25.1％）、年齢中央値42歳（IQR：33.0～51.0）であった。このうちワクチン接種者21万5,813例を、ワクチン未接種者21万5,813例とマッチングし分析した。COVID-19関連死の予防効果は83％、COVID-19関連入院の予防効果は67％　データカットオフ日（2021年7月17日）時点で、マッチングされた全コホートにおけるワクチンの有効性は、COVID-19関連死の予防が83％（95％信頼区間[CI]：75～89）、救命救急または集中治療を必要とするCOVID-19関連入院の予防が75％（69～82）、COVID-19関連入院の予防が67％（62～71）であった。　3つの評価項目に対するワクチンの有効性は、A制度とB制度で一貫していた。また、ワクチンの有効性は、高齢の医療従事者やHIV感染症を含む併存疾患を有する医療従事者においても維持されていた。　本試験の期間中にベータ変異株（B.1.351）、その後、デルタ変異株（B.1.617.2）が流行したが、ワクチンの有効性は一貫しており、全コホートのCOVID-19関連入院に対する有効性はベータ変異株流行中で62％（95％CI：42～76）、デルタ変異株流行中で67％（62～71）、COVID-19関連死に対する有効性は、ベータ変異株流行中で86％（57～100）、デルタ変異株流行中で82％（74～89）であった。

　2019年末より新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症は世界的に拡大し、2022年3月現在でも、流行は続いている。この間に、新型コロナウイルスの特徴も判明し、ワクチン開発、治療方法の整備も進んだが、新型コロナウイルスも変異を繰り返し、流行の終息はまだ見えていない。　本研究は、2021年3月11日から2022年1月14日までに米国21病院が参加した前向き研究で、mRNA COVID-19ワクチンのアルファ変異株、デルタ変異株、オミクロン変異株に対するCOVID-19関連入院の予防効果、COVID-19関連入院患者における変異株ごとの重症化率、死亡率について検討され、BMJ誌2022年3月9日号で報告された。　本研究以前より知られている事実として、mRNAワクチンの2回接種はアルファ株やデルタ株による入院予防に非常に効果的だったこと、ワクチンの有効性を長期的に維持するために2021年8月以降mRNA COVID-19ワクチンの3回目接種が認可されていたことがある。ちなみに2021年8月は、世界的にはデルタ株が臨床的な問題となっていた期間であり、本研究でも同時期はデルタ株の流行時期として取り扱われている。　本研究における新規知見は3点挙げられている。1点目は、mRNAワクチン2回接種に伴うCOVID-19関連入院の予防効果は、アルファ株やデルタ株よりもオミクロン株のほうが低い（それぞれアルファ株：85％、デルタ株：85％、オミクロン株：65％）が、オミクロン株に対しても3回目のワクチン接種を行うことで、アルファ株やデルタ株に対する2回接種と同様の有効性（86％）を達成すること。2点目は、COVID-19関連入院患者の重症度はオミクロン株のほうがデルタ株よりも低いこと。3点目は、オミクロン株でも15％の患者に侵襲的人工呼吸器管理が必要となり、7％の患者が死亡したことである。それぞれについて本邦の新型コロナウイルス感染症診療と照らし合わせて考察する。　現在、日本でもオミクロン株の流行が続いており、3回目のワクチン接種が行われている。今回の研究結果は、3回目のワクチン接種により、2021年12月26日から2022年1月14日の間におけるオミクロン株感染による入院予防効果が高かったことが示されている。本邦でも、オミクロン株の流行が続いており、米国よりもワクチン接種が遅れて開始したことを考えると、本邦での3回目のワクチン未接種者に対してワクチン接種を支持する根拠となるだろう。さて、本論文では、オミクロン株でも3回ワクチンを接種することで、他の株と同様の予防効果が期待されるとしているが、単純に株の問題のみに結び付けてよいかは疑問が残る。米国で、3回目のワクチン接種（ブースター接種）が開始された時期は、米国ではまだデルタ株が流行しており、当時の時点でもデルタ株に対してワクチン効果が落ちはじめていることが指摘されていた。実際に本論文でも、Fig.2において、2回目ワクチン接種後150日以内の患者のほうが、150日以降の患者よりも入院予防効果は高かった。オミクロン株の流行時期は2回のみのワクチン接種者の場合には、ワクチン接種後すでに時間が経過していたために効果が下がっていた可能性も考えられる。そのため、単純に株の種類とワクチン接種の回数問題のみでワクチンの予防効果は結論付けられないかもしれない。ブースター接種に関しては、本邦でも4回目のワクチン接種の是非について検討されている。2022年3月末までに報告されているデータでは、オミクロン株に対して4回目のワクチン接種では抗体獲得効果が不十分である可能性を示唆するイスラエルからの報告がある。ただし、ワクチンの4回目接種の是非を判断する十分なデータではないため、今後のデータを待つ必要があるだろう。　2点目の、オミクロン株がデルタ株よりは重症度が低いことに関しては、本邦での診療経験やこれまでの過去の論文報告とも合致するだろう。　最後に、オミクロン株でも重症化率や死亡率がいまだに高いことが本研究で指摘された。筆者も本邦の医療機関で新型コロナウイルス感染症治療に従事しているが、オミクロン株による入院患者の死亡率が7％という本研究の死亡率はやや高い印象がある。本研究は、米国21施設の入院患者を対象としており、米国で新型コロナウイルス感染症に罹患した患者全体を対象としたわけではない。本邦の新型コロナウイルス感染症患者の入院閾値が米国よりも低いために、本研究の重症化率や死亡率を高く感じるのかもしれない。とはいえ、米国の医療機関でオミクロン株による重症化率や死亡率が比較的高いことは事実であり、新型コロナウイルス感染症はいまだ軽視するわけにはいかないことを再認識させられる。　本研究を通して、米国で流行した新型コロナウイルスの各株の特徴やそれぞれの株に対するワクチンの効果を確認することができた。本邦を含め世界的にはオミクロン株の流行が続いており、今後は4回目のワクチン接種の効果や副反応の知見を基にブースター接種の是非を判断していくとともに、新型コロナウイルス流行の抑制に役立つ薬剤等を含めた技術開発を期待したい。

　BNT162b2ワクチン（Pfizer-BioNTech製）の2回目接種から中央値で10.8ヵ月後に行われた3回目接種は、プラセボ接種（BNT162b2ワクチン2回接種）と比べ、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する有効率が95.3％であった。ブラジル・オズワルドクルス財団のEdson D. Moreira氏らが、米国、南アフリカ共和国、ブラジルの123施設で実施した無作為化プラセボ対照第III相試験「C4591031試験」の結果を報告した。積極的なBNT162b2ワクチンの接種は、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染によるCOVID-19パンデミック下での重要な予防手段となりうる。ワクチンの2回目接種から6ヵ月後には液性免疫が低下するという報告を踏まえ、16歳以上への3回目（ブースター）接種の安全性と有効性に関するデータが必要とされていた。Lancet誌オンライン版2022年3月23日号掲載の報告。2回接種済みの約1万人を、3回目接種群とプラセボ群に無作為化　研究グループは、2021年7月1日～8月10日に、BNT162b2ワクチン30μgの2回目接種を6ヵ月以上前に完了している参加者1万136例を、BNT162b2ワクチン3回目接種群（5,088例）またはプラセボ接種群（5,048例）に無作為に割り付けた。　安全性の主要評価項目は、接種1ヵ月後までの有害事象および接種6ヵ月後までの重篤な有害事象。有効性の主要評価項目は、接種後7日目までのCOVID-19発症とした。新たな安全性シグナルなし、心筋炎や心膜炎の症例は報告されず　ワクチン3回目接種を受けた参加者は5,081例、プラセボ接種を受けた参加者は5,044例であった。ワクチン2回目接種から3回目接種までの期間中央値はワクチン群10.8ヵ月、プラセボ群10.7ヵ月であり、追跡期間中央値は2.5ヵ月であった。　ワクチン3回目接種による局所および全身の反応原性イベントは概して低グレードであり、新たな安全性シグナルは確認されず、心筋炎や心膜炎の症例は報告されなかった。接種後1ヵ月以内の有害事象の発現率は、ワクチン群（5,055例）で25.0％、プラセボ群（5,020例）で6.5％、データカットオフ日2021年10月5日までの重篤な有害事象の発現率はそれぞれ0.3％、0.5％であった。　SARS-CoV-2感染歴がなく評価が可能であった参加者において、3回目接種後7日目までのCOVID-19発症はワクチン群で6例、プラセボ群で123例に認められ、相対的なワクチン有効率は95.3％（95％信頼区間[CI]：89.5～98.3）であった。

十数年ぶりに訪れた日大板橋病院こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。この週末は、「まん延防止等重点措置」も解除されたということで、茨城県桜川市で有機農業を営む大学の先輩宅へ農作業の支援に行ってきました。一昨年末、食道がんの手術をした先輩は、術後しばらくは激ヤセし、体力も落ちて、農業も開店休業の状態でした。しかし、約1年かけてリハビリに励んだ結果、農業再開の目処が立ち、「レタスやネギの定植を行うので手伝いに来てほしい」という応援依頼が来たのです。というわけで、仲間と馳せ参じたのですが、働いたのは土曜午前のみ。午後から雨が降って来たので、納屋で仲間とお酒を飲みながら、麻雀をしてその日は終わりました。手積みの麻雀は久しぶりで、皆ミスを連発。こちらも相応のリハビリが必要と感じた次第です。さて、今回は、「第100回　私が見聞きした“アカン”医療機関（前編）時間外接種費用の上乗せ不正請求、処方箋の応需義務違反」「第101回　私が見聞きした“アカン”医療機関（中編）　オンライン診療、新しいタイプの“粗診粗療”が増える予感」と続けてきた、最近私や知人が体験した“アカン”医療機関の最終回です。最後は私の体験です。2ヵ月ほど前にある取材で、日本大学医学部附属板橋病院（東京都板橋区）を訪れました。日大板橋病院を訪れるのは実に十数年振りでしたが、病院に加え、隣の医学部の建物もボロボロなのに驚きました。昨年から今年にかけて同病院の建て替え計画を巡る背任事件や、同大学の前理事長の脱税事件が大きな社会問題となって世間を騒がせました。訪れた同病院は外観を見るだけでも、さすがにこれは全面建て替えが必要だ…と実感できるほどでした。【その4】全国有数の大学病院で和式便器とはさて、取材時間よりも早く病院に着いたため、周囲をウロウロ見学しているうちに便意を催してしまった私は、病院本館1階の外来診療フロアに入って、トイレを探しました。やっと見つけた男子トイレで「大」の扉を開くと、そこにあったのは和式便器でした。今どき、都内有数の大学病院の外来が和式便器とは、正直驚きました。「トイレは和式じゃないと」という患者に配慮した結果なのでしょうか？ 仮にそうだとしても、この和式便器では虚弱な高齢者は用を足せません。足せたとしても立ち上がれないでしょう。病院がボロボロであること以前に、この時代、高齢者が多数訪れる外来のトイレが和式便器というのは“アカン”ですね。相撲部OBだという前理事長であっても、75歳の身体でこのトイレを使ったら、用を足した後はもう立ち上がれなかったのではないでしょうか。ということで、私自身も立ち上がれない恐怖もあったため、フロアの他のトイレを探し、なんとか洋式便器を見つけて事なきを得ました。震度6強～7の地震で倒壊・崩壊の危険性が「高い」と診断調べてみるとこの日大板橋病院は、いわくつきの建物でした。2018年3月、東京都は、1981年の法改正前の旧耐震基準で建てられた東京都内の大規模な商業ビルやマンションなどについて耐震診断を行い、その結果を公表しています。それによれば、地上8階、地下2階の日大板橋病院は、震度6強～7の地震で倒壊・崩壊の危険性が「高い」と診断されていたのです。同病院が現在の地に新築移転したのは、万国博覧会が大阪で開かれた1970年と今から半世紀も前です。その後、板橋キャンパスにはさまざまな建物が建てられましたが、病院本体はその時のままです。病院の隣に建っている医学部の臨床教育棟などはひょっとしたらそれよりも古いかもしれません。日大への2021年度私学助成金は全額不交付に一方、今回の前理事長の脱税事件や元理事らによる背任事件を受け、文部科学省と日本私立学校振興・共済事業団は、日大への2021年度の経常費補助金（私学助成金）を全額不交付とする決定を1月26日に下しています。前理事長の所得税法違反事件や元理事らによる背任事件といった不祥事が相次ぎましたが、大学が説明責任などを十分に果たしていないことから、とくに厳しい処分が下された模様です。日大には、2020年度は全国の私大で2番目（一番は早稲田大学）に多い約90億円が交付されていました。不交付の場合は原則として翌年度も不交付になり、その後も当面減額されるのが通例です。不交付や減額が複数年続くとすると、その金額は300〜400億円近くに上るとみられます。ちなみに日大は2018年度もアメリカンフットボール部の反則タックル問題や医学部の不適切入試を受け、私学助成金が35％減額されています。「都内トップクラスの患者数を受け入れ」た意味私学助成金の不交付や減額によるマイナスは、新病院の建て替え費用と匹敵するほどの額とも言われています。そうなると、私学助成金の不交付の穴を、これまで積み立てて来た新病院の建設費用を取り崩して埋めることになるかもしれません。そう考えると、日大板橋病院が、コロナ対応で「都内の患者数受け入れトップクラス」（NHKニュースなど）と頑張った意味も見えてきます。ちなみに同病院は2022年2月時点で、新型コロナの中等症や重症患者向けに60床を確保していました。こうしたコロナへの積極対応は、一連の事件による、日大のイメージダウンを挽回するだけでなく、コロナ病床に対する補助金で金銭的ダメージもカバーしようという経営的な意図もあったと考えられます。大学病院クラスでコロナに積極的に取り組めば、数十億円規模の利益が出ているはずです。これで私学助成金90億円のマイナスの幾ばくかは埋め合わせることができるでしょう。いずれにせよ、大地震で災害医療の拠点となるはずの大学病院が倒壊しまっては、それこそ洒落にもなりません。倒壊の恐れのない、洗浄機付き洋式便器がしっかり設置された新しい病院が早くできることを願っています。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）との関連が報告されている脱毛症患者について、米国・マイアミ大学のBetty Nguyen氏らが系統的レビューとメタ解析を実施。男性型脱毛症は、重症新型コロナウイルス感染症のリスク因子である可能性が認められ、一方で休止期脱毛症は新型コロナウイルス感染症の後遺症としての出現が認められること、また円形脱毛症は概して、円形脱毛症既往患者に再発として認められることを報告した。新型コロナウイルス感染症は男性型脱毛症、休止期脱毛症、円形脱毛症と関連することが示されているが、これまで包括的なデータ分析は行われていなかった。JAAD International誌オンライン版2022年2月22日号掲載の報告。休止期脱毛症はコロナ後遺症として出現　研究グループは、システマティックレビューとメタ解析にて、新型コロナウイルス感染症関連の脱毛症のタイプ、発生率、時期および臨床アウトカムの特徴付けを行った。PubMed/MEDLINE、Scopus、Embaseにて、“脱毛症（alopecia）”または“髪（hair）”およびCOVID-19の検索単語を用いて、2019年11月～2021年8月に発表された論文を検索した。　新型コロナウイルス感染症と脱毛症におけるメタ解析の主な結果は以下のとおり。・新型コロナウイルス感染症を有した脱毛症患者について描出した41の原著論文を特定した。・レビューには、新型コロナウイルス感染症を有した脱毛症患者1,826例（平均年齢54.5歳、男性54.3％）を包含した。・最も一般的にみられた脱毛症のタイプは、男性型脱毛症（全体の30.7％、男性では86.4％）、休止期脱毛症（19.8％、男性では19.3％）、円形脱毛症（7.8％、男性では40.0％）であった。・男性型脱毛症を呈したコロナ陽性患者全員が、男性型脱毛症既往であり（100％）、男性型脱毛症は、新型コロナウイルス感染症に先んじて認められた。・休止期脱毛症を呈したコロナ陽性患者は、概して休止期脱毛症は非既往で（93.6％）、休止期脱毛症は新型コロナウイルス感染症によって新たに引き起こされたものであった。・円形脱毛症を呈した新型コロナウイルス陽性患者は、ほとんどが円形脱毛症既往で（95.1％）、円形脱毛症は概して円形脱毛症既往の患者で発生が認められるものであった。

　2020～21年の2年間における新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的流行による全体的な死亡への影響は、COVID-19のみに起因する死亡よりもはるかに大きく、全年齢層における世界的な超過死亡の割合は10万人当たり平均120人であり、300人を超えた国は21ヵ国に及ぶことが、米国・ワシントン大学のHaidong Wang氏らCOVID-19 Excess Mortality Collaboratorsの調査で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年3月10日号に掲載された。超過死亡を系統的解析で評価　研究グループは、2020年1月1日～2021年12月31日の期間の、191の国と領土、および252の地域におけるCOVID-19の世界的流行による超過死亡の推定を目的に、COVID-19関連死亡の報告書を系統的に解析した（ビル＆メリンダ・ゲイツ財団などの助成を受けた）。　この調査では、上記期間とその最大11年前までの期間における週ごとまたは月ごとのあらゆる原因による死亡（総死亡）の報告書が、世界74の国と領土、および266の地域（低・中所得国の31の地域を含む）から収集された。また、インドの12州から超過死亡データが得られた。　経時的な超過死亡者数は、観測死亡者数（死亡登録の遅れや、熱波などの異常気象の影響を受けた期間のデータは除外）から予測死亡者数を差し引いた値とされた。予測死亡者数の推定には6つのモデルが用いられ、最終的な推定値はこれらを融合したモデルに基づいて算出された。　世界的な死亡記録は不完全であるため、総死亡のデータがない地域や期間の超過死亡率を予測する統計モデルが構築された。国、地域、世界レベルでの超過死亡者数の平均値と95％不確実性区間（UI）が算出され、最終的なモデルに基づいてサンプル以外での予測妥当性の検証が行われた。COVID-19関連の超過死亡率、報告されている死亡率の3.07倍　2021年12月31日までの2年間に、世界で報告されたCOVID-19による死亡者数は594万人であったが、COVID-19の世界的流行による超過死亡者数は1,820万人（95％UI：1,710万～1,960万）と推定された。　この期間の世界の全年齢層におけるCOVID-19による死亡率は人口10万人当たり39.2人で、COVID-19の世界的流行による超過死亡率は人口10万人当たり120.3人（95％UI：113.1～129.3）であり、超過死亡率の実際の死亡率に対する比は3.07（2.88～3.30）であった。超過死亡の負担の程度には各国で大きなばらつきが認められ、COVID-19の世界的流行による超過死亡率が人口10万人当たり300人を超えたのは21ヵ国であった。　地域別でCOVID-19による超過死亡者数が多かったのは、南アジア（527万人［95％UI：471万～570万］）、北アフリカ/中東（173万人［157万～199万］）、東ヨーロッパ（139万人［137万～141万］）の順であった。　国別でCOVID-19による超過死亡者数が多かったのは、インド（407万人［95％UI：371万～436万］）、米国（113万人［108万～118万］）、ロシア（107万人［106万～108万］）、メキシコ（79万8,000人［74万1,000～86万7,000］）、ブラジル（79万2,000人［73万～84万7,000］）、インドネシア（73万6,000人［59万4,000～95万5,000］）、パキスタン（66万4,000人［49万8,000～84万7,000］）の順であった。　これらの国のうち、超過死亡率が最も高かったのは、ロシア（人口10万人当たり374.6人［95％UI：369.7～378.4］）とメキシコ（325.1人［301.6～353.3］）であり、ブラジル（186.9人［172.2～199.8］）と米国（179.3人［170.7～187.5］）は同程度であった。　日本は、COVID-19による死亡者数が1万8,400人、COVID-19の世界的流行による超過死亡者数は11万1,000人（95％UI：10万3,000～11万6,000）であった。また、COVID-19による死亡率は10万人当たり7.3人、COVID-19の世界的流行による超過死亡率は10万人当たり44.1人（95％UI：41.0～46.4）であり、超過死亡率の実際の死亡率に対する比は6.02（5.58～6.33）だった。　著者は、「それぞれの国・地域から実際に報告されたCOVID-19による死亡と、COVID-19関連の超過死亡との間に認められた大きな差は、COVID-19対策やモニタリング、評価の取り組みでは、超過死亡推定値の使用が重要であることを浮き彫りにするものである」としている。

　抗TNFα抗体製剤は、炎症性腸疾患（IBD）などの免疫介在性炎症性疾患の治療に頻繁に用いられる生物学的製剤の1つだ。これまで抗TNFα抗体製剤は、肺炎球菌やインフルエンザワクチン接種後の免疫応答を減弱させ、重篤な呼吸器感染症リスクを増加させることが知られていた。しかし、SARS-CoV-2（新型コロナウイルス）ワクチンに対するデータは不足していた。英国・Royal Devon and Exeter NHS Foundation TrustのSimeng Lin氏らは、インフリキシマブ（抗TNFα抗体製剤）またはベドリズマブ（腸管選択的抗α4β7インテグリン抗体製剤）で治療中のIBD患者において、2回目の新型コロナウイルスワクチン接種後の抗体濃度やブレークスルー感染の頻度を比較した。Nature Communications誌2022年3月16日号の報告。　研究グループは、2020年9月22日～12月23日の間に、英国の92医療機関に来院したIBD患者7,226例を連続して登録した。そのうち新型コロナウイルス感染歴のないインフリキシマブ治療中の2,279例とベドリズマブ治療中の1,031例を対象とした。被験者はファイザー製BNT162b2ワクチン、アストラゼネカ製ChAdOx1 nCoV-19ワクチンのいずれかを接種し、2回目のワクチン接種から14～70日後に抗体が測定された。　主な結果は以下のとおり。・2回目のBNT162b2ワクチン接種後、インフリキシマブ治療群はベドリズマブ治療群と比べて抗SARS-CoV-2スパイク（S）受容体結合ドメイン（RBD）抗体の幾何平均濃度（SD）が低く、半減期が短かった（566.7 U/mL［6.2］vs.4,555.3 U/mL［5.4］、p＜0.0001、26.8日［95％CI：26.2～27.5］vs.47.6日［45.5～49.8］、p＜0.0001）。・ChAdOx1 CoV-19ワクチンでも同様に、インフリキシマブ治療群はベドリズマブ治療群と比べて抗S RBD抗体の幾何平均濃度が低く、半減期が短かった（184.7 U/mL［5.0］vs.784.0 U/mL［3.5］、p＜0.0001、35.9日［34.9～36.8］vs.58.0日［55.0～61.3］、p＜0.0001）。・新型コロナウイルスのブレークスルー感染は、インフリキシマブ治療群はベドリズマブ治療群と比べて頻度が高かった（5.8％［201/3,441］vs.3.9％［66/1,682］、p＝0.0039）。・ワクチン接種前に新型コロナウイルス感染歴がある患者では、治療薬にかかわらず、より高く持続した抗体レベルが認められた。　著者らは「抗TNFα抗体製剤で治療中の、リスクを有する患者においては、個々に適したワクチン接種スケジュールの検討が必要な可能性がある」と述べた。

ワクチン2回接種後14日以上経ってから新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染（COVID-19）した約3,000人（3,090人）を調べたところ、感染後の長引く症状（COVID-19後遺症）の発現率はワクチン非接種感染者に比べて41％低いことが示されました1）。COVID-19後遺症、すなわちCOVID-19以外では説明がつかない4週間を超えて続く症状があったと答えた人の割合はワクチン接種済み群では9.5％、非接種群では14.6％でした。そのようなCOVID-19後の長患いを減らすワクチン以外の手段の検討も始まっています2）。Merck & Coの飲み薬molnupiravir（モルヌピラビル）がCOVID-19患者の入院を阻止したり回復を早めたりできるかどうかの検討を含む英国オックスフォード大学主催のPANORAMIC試験3）では治療後3ヵ月と6ヵ月の経過が調べられます。試験の主眼ではありませんがそれらのデータが集まれば同剤で後遺症が生じ難くなるかどうかを知ることができそうです。Pfizerの飲み薬paxlovid（パクスロビド）の試験2つでも被験者の6ヵ月間の追跡が含まれています。比較的軽症のCOVID-19患者にもっぱら使われるそれらの抗ウイルス薬の検討のみならずCOVID-19入院患者の治療の長期の効果も調べられています。世界保健機関（WHO）主催の国際試験SOLIDARITYのヘルシンキ大学担当部分がその一つで、COVID-19治療の先駆けremdesivir（レムデシビル）で治療されたCOVID-19入院患者の1年間の追跡結果がまもなく揃うと研究者は見込んでいます。SOLIDARITY試験の他の2つの治療の追跡もなされています。1つは免疫抑制を担う抗TNF薬infliximab（インフリキシマブ）、もう1つは血管の炎症を鎮めうるチロシンキナーゼ阻害剤imatinib（イマチニブ）です。退院したCOVID-19患者の長期経過を改善しうる治療を見つけることを目指す英国での大規模試験HEAL-COVID4）では心血管標的薬2つが検討されています。1つは抗凝固薬apixaban（アピキサバン）で、もう1つは血管の炎症を鎮めると考えられているコレステロール低下薬アトルバスタチン（atorvastatin）です。退院間近の患者に試験に参加するかどうかを尋ね、退院後1年間の再入院や死亡がそれら薬剤の使用で減らせるかどうかが調べられています。退院したCOVID-19患者の再入院は少なくなく、退院後半年足らずのうちに3人に1人近い29％は再入院する羽目に陥っており、およそ8人に1人（12％）は命を落としています4,5）。COVID-19患者が入院を終えた後の死亡の最も確からしい原因は心肺系への影響であろうとHEAL-COVID試験を率いるケンブリッジ大学の集中治療医Charlotte Summers氏は述べています。シカゴ大学の呼吸器医師Ayodeji Adegunsoye氏はCOVID-19で入院して酸素投与を必要とした患者の肺に感染後だいぶ経ってから瘢痕病変・線維化組織が増えうることを観察しており、そのような患者への免疫抑制剤sirolimus（シロリムス）の試験を始めています2）。線維化を促す細胞が肺に集まるのをシロリムスが防いでくれることを同氏は期待しています。参考1）Risk of Long Covid in people infected with SARS-CoV-2 after two doses of a COVID-19 vaccine: community-based, matched cohort study. medRxiv. February 24, 20222）Can drugs reduce the risk of long COVID? What scientists know so far / Nature3）PANORAMIC / UNIVERSITY OF OXFORD4）HEAL-COVID / HEAL-COVID5）Epidemiology of post-COVID syndrome following hospitalisation with coronavirus: a retrospective cohort study. medRxiv. January 15, 2021

　厚生労働省は、「新型コロナウイルス感染症の“いま”に関する11の知識（2022年3月版）」を3月11日に公開した。これは、日本の新型コロナウイルス感染症の感染者数・重症化率・病原性、感染性、検査・治療、変異株について、現在の状況とこれまでに得られた科学的知見を11の知識としてとりまとめたもの。主な更新内容は以下のとおり。日本のコロナ感染率は2022年3月1日時点で全人口の約4.0％Q 日本では、どれくらいの人が新型コロナウイルス感染症と診断されていますか。2022年3月1日0時時点で499万4,387人が新型コロナウイルス感染症と診断され、全人口の約4.0%に相当する。Q 新型コロナウイルス感染症と診断された人のうち、重症化する人や死亡する人はどれくらいですか。2021年７～10月に新型コロナウイルス感染症と診断された人における重症化率は0.98％（50代以下0.56％、60代以上5.0％）、死亡率は0.31％（50代以下0.08％、60代以上2.5％）だった。Q 新型コロナウイルス感染症はどのようにして治療するのですか。2022年３月１日時点で国内で承認されている治療薬一覧、重症度別の治療薬の一覧を掲載。Q 接種の始まった新型コロナワクチンはどのようなワクチンですか。接種はどの程度進んでいますか。初回（1、2回目）接種と追加（3回目）接種における接種可能なワクチンの種類と対象者、ワクチンの効果と主な副反応、年齢階級別の接種実績（2022年2月28日公表時点）の一覧表を掲載。Q 新型コロナウイルスの変異について教えてください。現在はB.1.1.529系統のオミクロン株が日本を含む世界各地で主流であることなどを記載。上記のほか、以下の6項目についてまとめられている。Q 新型コロナウイルス感染症と診断された人のうち、重症化しやすいのはどんな人ですか。Q 海外と比べて、日本で新型コロナウイルス感染症と診断された人の数は多いのですか。Q 新型コロナウイルスに感染した人が、他の人に感染させる可能性がある期間はいつまでですか。Q 新型コロナウイルス感染症と診断された人のうち、どれくらいの人が他の人に感染させていますか。Q 新型コロナウイルス感染症を拡げないためには、どのような場面に注意する必要がありますか。Q 新型コロナウイルス感染症を診断するための検査にはどのようなものがありますか。※追記（2022年4月8日）本資料は4月8日に2022年４月版に更新された。4月版では、新型コロナウイルス感染症に診断されたのは2022年4月1日0時時点で653万8,890人（全人口の約5.2%に相当）となっている。

　4種の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンの接種後には、免疫性神経疾患（Bell麻痺、脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、横断性脊髄炎）の安全性シグナルは認められないが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に感染したワクチン未接種者ではBell麻痺、脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群のリスクが増大していることが、英国・オックスフォード大学のXintong Li氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年3月16日号で報告された。英国とスペインの接種者800万人以上のコホート研究　研究グループは、COVID-19ワクチン、SARS-CoV-2感染症と免疫性神経疾患の関連の評価を目的に、人口ベースのコホート研究と自己対照ケースシリーズ研究を行った（英国国立健康研究所［NIHR］などの助成による）。　解析には、英国とスペインのプライマリケア診療記録のデータが用いられた。対象は、年齢18歳以上、ワクチン接種キャンペーンの開始日（英国2020年12月8日、スペイン2020年12月27日）から、データベースの利用終了日の1週間前（英国2021年5月9日、スペイン2021年6月30日）までの期間に、COVID-19ワクチンの初回接種を受け、少なくとも1回の接種を受けた集団であった。さらに、2020年9月1日以降に初めて逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法でSARS-CoV-2陽性となったワクチン未接種者と一般人口も、解析に含まれた。　主要アウトカムは、Bell麻痺、脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、横断性脊髄炎とされた。アウトカムは、初回ワクチン接種から21日とSARS-CoV-2検査陽性から90日までの発生率、および一般人口における2017～19年の自然発生率が推定された。間接的標準化罹患比を用いて観測値と予測値の比較が行われ、自己対照ケースシリーズでは補正後罹患率比が算出された。　ChAdOx1 nCoV-19（Oxford/AstraZeneca製）接種者437万6,535例、BNT162b2（Pfizer/BioNTech製）接種者358万8,318例、mRNA-1273（Moderna製）接種者24万4,913例、Ad26.CoV.2（Janssen/Johnson & Johnson製）接種者12万731例と、SARS-CoV-2陽性ワクチン未接種者73万5,870例および一般人口1,433万80例が、解析の対象となった。横断性脊髄炎は解析不可能　ワクチンの初回接種を受けた参加者（年齢中央値の幅：英国56～64歳、スペイン51～62歳）は、一般人口（年齢中央値：英国48歳、スペイン47歳）よりも高齢で、英国のSARS-CoV-2感染者（年齢中央値：41歳）はワクチン接種者よりも若かった。また、ワクチン接種者は一般人口に比べ、併存疾患（自己免疫疾患、がん、糖尿病、肥満、心疾患、腎不全）の割合が高かった。　全体として、ワクチン接種後のBell麻痺、脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群の発生率は、一般人口で予測された自然発生率と一致しており、免疫性神経疾患のリスクの増大は認められなかった。また、自己対照ケースシリーズ研究は、統計学的検出力が限定的であったためBell麻痺についてのみ行われ、どのワクチンでも安全性シグナルはみられなかった。　一方、SARS-CoV-2感染者では免疫性神経疾患の発生率が予想以上に高く、標準化罹患比は、英国ではBell麻痺が1.33（95％信頼区間[CI]：1.02～1.74）、脳脊髄炎が6.89（3.82～12.44）、ギラン・バレー症候群は3.53（1.83～6.77）であり、スペインでは、それぞれ1.70（1.39～2.08）、3.75（2.33～6.02）、5.92（3.68～9.53）であった。　横断性脊髄炎はまれで（すべてのワクチン接種コホートで5件未満）、解析は不可能だった。　著者は、「これらの知見と同様に、SARS-CoV-2感染後に免疫性神経疾患のリスクが増大したとの報告がいくつかあるが、今回の結果は、どの先行研究よりもリスクが大きかった」としている。

＜先週の動き＞1.研修医過労自殺に1億円超の賠償命令、安全配慮義務違反／新潟地裁2.大津市民病院の医師大量退職問題、渦中の理事長が辞職3.塩野義コロナ内服薬、承認を前に100万人分調達で合意／厚労省4.働き方改革に向け、全病院で意見交換会の実施を／厚労省5.がん患者5万例の終末期、「苦痛少なく」は半数以下／国がん6.元日本医学会会長の高久 史麿氏が死去、91歳1.研修医過労自殺に1億円超の賠償命令、安全配慮義務違反／新潟地裁新潟市民病院の女性医師が2016年1月に過労自殺したことをめぐり、遺族が病院を運営する新潟市に損害賠償を求めた訴訟の判決が25日、新潟地裁であった。裁判長は病院を運営する新潟市側に安全配慮義務違反があったとして、約1億626万円を遺族に支払う命令を下した。この裁判は、原告の遺族側が裁判所からの求めに応じて和解案を提示したが、被告の新潟市側が応じず、今回の判決となった。裁判長は「研修医の時間外労働は160時間を超えていた月もあった」として、長時間労働と研修医の自殺との間に因果関係があると認めた。（参考）研修医過労自殺、病院側に賠償命令 「労働時間の適切な把握怠る」（朝日新聞）市民病院の研修医自殺 新潟市に賠償命じる判決（NHK）新潟市に1億626万円賠償命令　市民病院の医師過労自殺訴訟（新潟日報）2.大津市民病院の医師大量退職問題、渦中の理事長が辞職今年3月以降、医師の大量退職が報道されている滋賀・大津市民病院の理事長が、大津市長に対して辞意を表明したことが明らかとなった。当病院では京都大から派遣されていた外科、消化器外科、乳腺外科の医師9人のほか、泌尿器科医・脳神経外科医もそれぞれ5人が4月以降に順次退職する意向を示しており、通院患者や市民からは不安の声が上がっている。辞意を表明した理事長による外科医への退職勧告はパワハラと申告され、内部検証では「パワハラは認められない」とされたが、外科医側は納得せず、2月に弁護士による第三者委員会が設置された。今月末までに結論が出される予定で、病院側は京都大学との信頼回復に努めたいとしている。外科・消化器外科・乳腺外科については、医師の退職に伴う影響を最小限にとどめるため、4月1日から新たに派遣される消化器外科医師4名と在籍中の医師による診療体制になることを公表した。（参考）医師の大量退職問題、市民病院理事長が市長に辞意　大津市民病院（読売新聞）パワハラ申告された理事長退任へ　医師大量退職意向の大津市民病院（産経新聞）4月以降の外科等の診療体制について（大津市民病院）3.塩野義コロナ内服薬、承認を前に100万人分調達で合意／厚労省後藤 茂之厚生労働大臣は25日、閣議後の記者会見において、塩野義製薬が開発した新型コロナに対する経口抗ウイルス薬について、承認後に100万人分を購入することについて、同社と基本合意したことを明らかにした。国内の製薬企業が開発した内服治療薬は初めて。同社は2月25日に条件付き承認制度の適用を希望する製造販売承認申請を行っている。また同日、厚労省は新型コロナワクチン4回目接種の準備について、5月から開始できるように自治体に向けて通知を発出した。4回目接種でも、従来と同様にファイザー製とモデルナ製を用いる見通し。接種対象者については、「重症化リスクが高い人などに対象を絞るべきではないか」という意見も出たが、現在のところ対象者は「3回目接種を受けたすべての住民」を想定して準備を進めるよう求めている。（参考）新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療薬S-217622の 国内供給に向けた厚生労働省との基本合意書の締結について（塩野義）厚労相“塩野義製薬のコロナ飲み薬 承認前提に100万人分購入”（NHK）ワクチン4回目 5月下旬めどに準備完了を 厚労省 自治体に通知（同）4.働き方改革に向け、全病院で意見交換会の実施を／厚労省厚労省は、23日に「第17回 医師の働き方改革の推進に関する検討会」を開催した。働き方改革では、すべての勤務医を対象とした時間外労働の上限規制が2024年4月以降に適用されるため、すべての病院に対して医師だけでなく経営者やメディカルスタッフも交えた「働き方改革に向けた意見交換」の会合開催を求めた。また、医師の時間外労働を削減するため、ガイドラインを用いて医師の労働時間短縮計画を立てるなど、各病院に対して本格的に取り組むよう求めている。一方、日本病院会や全日本病院協会などを含む四病院団体協議会（四病協）は、2024年からの規制強化で産婦人科や救急医療に影響が出るとして、当直時間を時間外労働時間（残業時間）から外せる宿日直許可の基準緩和を求めている。今後、医療現場で働き方改革を見据えたさらなるタスクシフトなどが進んでいくだろう。（参考）「働き方改革に向けた病院内の意見交換会」、すべての病院で実施してほしい―医師働き方改革推進検討会（Gem Med)宿日直許可基準、医師について緩和してほしい―四病協（同)医師労働時間短縮計画作成ガイドライン（案）（厚労省）5.がん患者5万例の終末期、「苦痛少なく」は半数以下／国がんがん患者が死亡前に「体の苦痛が少なく過ごせた」と感じていた割合は42％に過ぎないことが、国立がん研究センターによる国内最大規模の実態調査で明らかとなった。調査では、2017～18年に亡くなったがん患者の遺族を地域別に無作為に選び、19～20年にアンケートを実施。5万4,167人の遺族から回答を得た。また、29％が亡くなる前1週間に強い痛みを感じていたとする結果も公表された。遺族視点での評価ではあるが、この結果から、がん終末期の患者の苦痛を十分に和らげることができていない状況について「改善の余地がある」と専門家は意見している。（参考）がん終末期「苦痛少なく」は4割にとどまる　国がんが遺族5万人調査（朝日新聞）がん終末期3割に強い痛み　遺族調査、緩和ケアに課題（共同通信）がん患者の人生の最終段階の療養生活の実態調査結果　5万人の遺族から見た全体像を公表（国がん）6.元日本医学会会長の高久 史麿氏が死去、91歳高久 史麿元日本医学会会長が24日に死去した。25日、高久氏が会長を務める地域医療振興協会が発表。同氏は東京大学の第三内科教授、医学部長を経て、1996〜2012年まで自治医科大学の学長を務め、名誉学長となったほか、国立国際医療研究センター名誉総長、東京大名誉教授でもあった。04年には日本医学会の第6代会長に就任し、血液学の専門を生かして骨髄バンクの設立に貢献したほか、医師研修制度の見直しのための検討会など多くの公務についた。1971年に論文「血色素合成の調節、その病態生理学的意義」でベルツ賞第1位を受賞。94年に紫綬褒章、2012年には瑞宝大綬章を受章した。（参考）日本医学会 元会長 高久史麿さん死去 91歳（NHK）元日本医学会会長の高久史麿氏が死去　MRの資格制度化に尽力　直前まで認定制度改革の議論に携わる（ミクスonline）

　2022年1月より5～11歳への新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のワクチンの接種が承認され、接種が開始された。とくに第6波のオミクロン株は、ワクチン未接種の学童期の子供などを中心に感染拡大していることもあり、接種が急がれるところであるが、COVID-19は子供では重症化することは少なく、無症状で過ごすことも多いとされ、接種は成人ほど進んでいない。また、さまざまなワクチンの情報や考え方の流布で、接種について戸惑っている保護者や子供たちも多いという。　そこで、新潟県医師会は、新潟大学医学部小児科学教室からも協力を得て、子供に対してワクチンの接種についてどうしたらよいか、その考え方や対応の仕方について取りまとめ、5～11歳および12～15歳への新型コロナワクチン接種についての説明資料を作成し、医師会のホームページで公開した。よくあるCOVID-19やワクチンへの質問22問に回答　説明用のリーフレットは、「5～11歳の子供」と「12～15歳の子供」と2つに分けられ、それぞれ保護者向けの「子どもへのワクチンの説明リーフレット　簡略版/詳細版」と医療機関・保護者向けの「子どもへのワクチンQ＆A」の3種類（全6種類）が公開されている。　リーフレットの簡略版では、ワクチン接種の回数、安全性、副反応の態様、有効性などがコンパクトに記載されている。また、Q＆Aでは、よくある質問として「COVID-19感染症について」、「ワクチンについて」など22問の質問に作成時点のエビデンスを基に制作が行われている（データなどは2022年2月14日時点のもの）。　医師会では、「接種に際しては、かかりつけ医にも相談し、これらの資料についても、検討の際の参考として活用いただきたい」と期待を寄せている。

　米国疾病予防管理センター（CDC）は、12歳以上のすべての人に対し、mRNAワクチン接種完了後5ヵ月以上経過してからのブースター接種を推奨しているが、オミクロン株に対するブースター接種の効果持続についてはあまりわかっていなかった。CDCのMorbidity and Mortality Weekly Report（MMWR）2月18日号には、Jill M. Ferdinands氏からによる8施設のデータを用いたケースコントロール研究の結果が掲載されている。ブースター接種を含む3回目接種後のワクチン効果は2回目接種後よりも高い　デルタ株優位とオミクロン株優位の2つの期間に、2回目または3回目のワクチン接種を受けた18歳以上の米国成人について、COVID-19救急部/緊急治療（ED/UC）受診および入院に対するワクチン効果を検討した。ワクチン効果は、ワクチン接種患者と非接種患者のSARS-CoV-2検査陽性結果のオッズを比較し、暦週と地理的地域を条件とし、年齢、地域のウイルス循環、免疫不全の状態、追加の患者の合併症、その他の患者および施設の特徴を調整したロジスティック回帰モデルで推定した。　3回接種者には、一般接種の3回目、または2回目接種後のブースター接種（少用量のモデルナ製を含む）を受けた人が含まれた。2021年8月26日～2022年1月22日に米国10州にわたる24万1,204件のED/UC受診と9万3,408件の入院例を分析した。　ED/UC受診のうち、18万5,652件（77％）がデルタ優位期間、5万5,552件（23％）がオミクロン優位期間に発生した。ED/UC受診したCOVID-19様疾患患者のうち、ワクチン未接種者は46％、2回接種者は44％、ブースター接種を含む3回接種者は10％であった．ED/UC受診前の直近のワクチン接種からの間隔の中央値は、2回接種者では214日（IQR：164～259日）、3回接種者では49日（IQR：30～73）だった。　デルタ株優位期間では、COVID-19に関連するED/UC受診に対するワクチン効果は、2回目接種後よりもブースター接種を含む3回目接種後のほうが高かったが、接種後の時間が長くなるほど減少した。ブースター接種を含む3回目接種後のワクチン効果は2ヵ月時点では97％だったが、4ヵ月目までに89％に減少した（p＜0.001）。　オミクロン株優位期間では、ブースター接種を含む3回目接種後のED/UC受診に対するワクチン効果は、2ヵ月時点では87％だったが、4ヵ月目までに66％、5ヵ月以上で31％に低下した（最後の推定値は3回目の接種後5ヵ月以上の接種者のデータが29例と少なかったため不正確）。接種後の期間が長くなるにつれ、ワクチン効果は有意に減少した（p＜0.001）。入院に対するワクチン効果はブースター接種を含む3回目接種後2ヵ月時点では91％だったが、4ヵ月以上経った時点では78％に減少した。　2回目・3回目接種の両方で、評価したすべての時点において、オミクロン優位期間のほうがデルタ株優位期間よりもワクチン効果が低いことが示された。両期間ともブースター接種を含む3回目接種後のワクチン効果は2回目接種後よりも高かったが、接種後の期間が長くなるにつれ低下した。　著者らは「両期間において、ワクチン効果はED/UC受診に対する予防効果よりも入院に対する予防効果のほうが高かった。COVID-19に関連した入院やED/UC受診を防ぐためには、対象者は全員、推奨されるCOVID-19の予防接種を常に最新の状態にしておく必要がある」としている。

　高リスクの軽症～中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）非入院患者において、ソトロビマブの単回静脈内投与はプラセボと比較し、疾患進行（29日目までのあらゆる入院または死亡の複合エンドポイント）のリスクを有意に低下させることが認められた。カナダ・William Osler Health CentreのAnil Gupta氏らが、米国、ブラジル、カナダ、ペルーおよびスペインの57施設で実施した第III相多施設共同無作為化二重盲検試験「COMET-ICE試験」の最終解析結果を報告した。著者は、「本試験終了後に出現したSARS-CoV-2変異株に対する有効性は不明であるが、今回の結果は、入院していない高リスクの軽症～中等症COVID-19患者に対する治療選択肢としてソトロビマブを支持するものである」とまとめている。JAMA誌オンライン版2022年3月14日号掲載の報告。ソトロビマブ群528例、プラセボ群529例で、29日目までの疾患進行を比較　研究グループは、軽症～中等症COVID-19の重症化予防におけるソトロビマブの有効性と安全性を評価する目的で、2020年8月27日～2021年3月11日に、症状発症から5日以内で、疾患進行リスクを1つ以上有する入院前の18歳以上の軽症～中等症COVID-19患者1,057例を、ソトロビマブ（500mg単回静脈内投与）群（528例）またはプラセボ群（529例）に、1対1の割合に無作為に割り付け追跡評価した（最終フォローアップは2021年4月8日）。　主要評価項目は、無作為化後29日目までにCOVID-19が進行（何らかの疾患の急性期管理のための24時間超の入院、または理由を問わない死亡）した患者の割合とした。また、29日目までの救急外来受診・何らかの疾患の急性期管理のための入院・死亡、29日目までの酸素補給または人工呼吸器を要する重度または生命を脅かすCOVID-19への進行などを含む5つの副次評価項目について階層的に検証した。疾患進行リスクは、ソトロビマブ群で79％低下　解析対象1,057例（年齢中央値53歳［IQR：42～62］、65歳以上20％、ラテン系65％）において、追跡期間中央値はソトロビマブ群103日、プラセボ群102日であった。　主要評価項目である無作為化後29日目までに24時間超の入院または死亡が認められた患者の割合は、ソトロビマブ群で1％（6/528例）、プラセボ群で6％（30/529例）であり、ソトロビマブ群で有意に減少した（補正後相対リスク[RR]：0.21［95％信頼区間[CI]：0.09～0.50］、絶対群間差：－4.53％［95％CI：－6.70～－2.37］、p＜0.001）。　副次評価項目について、5項目中4項目でソトロビマブ群とプラセボ群との間に有意差が認められた。29日目までの救急外来受診・何らかの疾患の急性期管理のための入院・死亡が認められた患者の割合は、ソトロビマブ群2％（13/528例）vs.プラセボ群7％（39/529例）（補正後RR：0.34［95％CI：0.19～0.63］、絶対群間差：－4.91％［95％CI：－7.50～－2.32］、p＜0.001）、重度または生命を脅かすCOVID-19への進行が認められた患者の割合はそれぞれ1％（7/528例）vs.5％（28/529例）（0.26［0.12～0.59］、－3.97％［－6.11～－1.82］、p＝0.002）であった。　有害事象の発現率は両群間で差はなく（ソトロビマブ群22％vs.プラセボ群23％）、主な有害事象はソトロビマブ群が下痢（8例、2％）、プラセボ群がCOVID-19肺炎（22例、4％）であった。

　ペットのハムスターはSARS-CoV-2に自然感染し、ハムスター間で伝播してヒトへの感染につながる可能性がある。中国・香港大学のHui-Ling Yen氏らは、ペットショップ店員のSARS-CoV-2感染事例について調査し、遺伝学的および疫学的な結果から、ハムスターからヒトへの感染が1回以上あったことが強く示唆され、その後のヒトへの感染につながったことを明らかにした。ヒトからペット動物を含む他の哺乳類へのSARS-CoV-2感染は報告されているが、養殖ミンクを除き、これら感染動物からヒトへの感染が持続的なヒト-ヒト感染に至るという証拠はこれまでなかった。著者は、「SARS-CoV-2デルタ変異株に感染したハムスターの輸入が局地的な流行の原因である可能性が高い。今回の調査結果は、ペット動物の取引に対する認識、監視、ならびに適切な検疫と管理政策の必要性を強調している」とまとめている。Lancet誌2022年3月12日号掲載の報告。ペットショップ等の動物を検査、関連COVID-19患者のSARS-CoV-2ゲノムを解析　研究グループは、香港のペットショップおよび動物卸売業者の倉庫で、異なるケージにいる異なる動物種から口腔および糞便スワブを無作為に採取するとともに、追跡調査としてハムスターから血液と口腔スワブを採取した。口腔スワブは定量的RT-PCR（RT-qPCR）によりSARS-CoV-2検査を行い、血液検体はサロゲートウイルス中和試験およびプラーク減少中和試験により血清学的検査を行った。SARS-CoV-2陽性検体は、次世代シークエンサーによりウイルスゲノム配列を確定し、系統解析を行った。　また、ペットショップと疫学的に関連するCOVID-19患者と、その患者らに続きSARS-CoV-2デルタ変異株に感染していると確認されたその地域の症例から、鼻腔スワブまたは唾液を採取し、香港政府が提供する日常診療の一環としてRT-qPCR検査を行い、ウイルスの遺伝子配列を決定した。ゴールデンハムスターの5～6割がSARS-CoV-2陽性、ヒトへの感染を確認　ペットショップのゴールデンハムスター16匹中8匹（50％）、そのペットショップに関連する倉庫のゴールデンハムスター12匹中7匹（58％）が、RT-qPCRまたは血清検査でSARS-CoV-2陽性と判明した。ドワーフハムスター（75匹）、ウサギ（246匹）、モルモット（66匹）、チンチラ（116匹）およびマウス（2匹）は、いずれもSARS-CoV-2感染が確認されなかった。　ヒトおよびハムスターの感染例から推定されたSARS-CoV-2ウイルスのゲノムは、すべてデルタ変異株（AY.127）に属し、この集団発生以前には地域で流行していなかったものであった。　ハムスターから得られたウイルスゲノムは系統発生学的に、ある配列多様性と関連していた。系統樹の年代測定から、これらのハムスターへの感染は2021年10月14日（95％信頼区間：9月15日～11月9日）ごろに発生したことが示唆された。ハムスターからヒトへのSARS-CoV-2の人獣共通感染事象が複数検出され、その後のヒトからヒトへの感染につながった。

3年目に入った新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）時代の中で、治療薬としては重症化リスクを有する軽症・中等症者に対するファイザーのニルマトレルビル/リトナビル（商品名：パキロビット）、MSDのモルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）、重症者向けには中外製薬のトシリズマブ（商品名：アクテムラ）などが承認され、かなり出そろってきた感はある。これで重症化リスクのない軽症・中等症者に使える安価で有効性・安全性の高い経口薬が登場すれば、ほぼラインナップは整う。その意味でこの重症化リスク因子の有無を問わず汎用できる治療薬を目指して開発されているのが塩野義製薬の3CLプロテアーゼ阻害薬であるS-217622の件だ。以前の本連載でも甘利 明元経産相のTwitterでのツイートの件で取り上げたが、今でもSNS上では地味に「早く承認しろ」の声を見かける。塩野義製薬は2月25日付で条件付き早期承認制度の適用を希望する製造販売承認申請を行ったが、直近の3月23日に開催された厚生労働省薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会の議題とはならなかった。だが、多くの医療従事者も思っているだろうが、現状を鑑みると、S-217622の条件付き早期承認は難しいだろうと個人的には想像している。ここで改めて整理してみたい。S-217622の条件付き早期承認を目指し、塩野義製薬は第II/III相臨床試験の第IIa相部分のデータを公開している。同試験は新型コロナ発症から120時間以内の軽症・中等症の患者（重症化リスクは問わない）を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験。薬は1日1回、5日間の経口投与で、症例数は69例、主要評価項目はウイルス力価のベースラインからの変化量である。試験では実薬群は低用量群と高用量群に分かれ、プラセボ群も含めた3群比較となっている。発表された結果では、プラセボ群に対してS-217622の低用量群、高用量群は投与開始4日目（3回投与後）で、有意なウイルス力価とウイルスRNA量の減少を確認。4日目時点のウイルス力価陽性患者割合は、プラセボ群と比較して低用量群で63％、高用量群で80%減少していた。また、ウイルス力価陰性化までの時間（中央値）はプラセボ群に対して低用量群、高用量群とも2日短縮している。一方で臨床症状に関しては、症状スコア（12症状トータル）のベースラインからの変化量の減少傾向は認められるものの、投与開始から6日目（5回投与後）で低用量群、高用量群ともプラセボ群に比べて有意差は認められなかった。有害事象の発現率は低用量群が52.4%、高用量群が69.6%、プラセボ群が37.5%で、主な有害事象はHDL減少と血中TGの増加で、ほぼすべての有害事象は軽度だったという。確かに公開されたデータからは一定の期待は持てる。しかし、ウイルス量の減少と症状の改善がリンクはしていない。症例数が少なすぎるために症状改善で有意差を出しにくいと言えばそれまでだ。しかしながら、新型コロナではウイルス量の減少が認められていても、感染で生じた炎症が自立的に暴走して重症化、死亡に至るという経過がとりわけ顕著であるのはもはや周知のこと。その中で現時点のデータ上、臨床症状の改善が確認できていないのはかなり「致命的」だ。しかも、当初と違って現在ではすでに新型コロナ治療薬として承認されている治療薬は8種類もある。この中で何らかの形で軽症・中等症を対象としている薬剤は5種類で、うち4種類は患者の服用後1ヵ月弱時点までの入院・死亡率の減少というハードルの高い主要評価項目をクリアしている。唯一例外だったレムデシビル（商品名：ベクルリー）も、すでに第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験の「PINETREE試験」を行い、プラセボと比較して有意な入院・死亡率の減少が確認されている。本音で言ってしまえば、私自身も「日の丸コロナ治療薬」にはノスタルジックな期待はある。しかし、この状況で塩野義製薬のみが条件付きであるとはいえウイルス量減少で承認された場合、日本における医療用医薬品の承認審査制度の信用低下につながる恐れがある。少なくとも現時点でS-217622を早期承認してしまえば、その理由説明に「日本の企業だから」以外のロジックを該当させるのはほぼ無理だからだ。奇しくも塩野義製薬は3月16日にアメリカ国立衛生研究所（NIH）の支援を受けたS-217622のグローバル第III相試験（対象患者は重症化リスクあり）の実施を発表している。やはり「急がば回れ」でこの試験で良好な成績が認められてからの承認という手順が望ましいと思う。

　オミクロン株亜種BA.1とBA.2は複数の共通した変異を持つが、それぞれ固有の変異も持つ。BA.1は免疫回避性を有することが報告されているが、BA.2がワクチン接種や感染による中和抗体の誘導を回避する能力を有するかどうかはわかってない。米国・ベス・イスラエル・ディーコネス医療センターのJingyou Yu氏らは、ワクチン接種者および既感染者におけるBA.2に対する中和抗体価を調査。NEJM誌オンライン版2022年3月16日号のCORRESPONDENCEに掲載された。　BNT162b2 mRNAワクチン（Pfizer-BioNTech社）の初回（1～2回目）および追加接種済で新型コロナウイルス感染歴のない24人と、ワクチン接種歴によらず感染歴のある8人を対象に、中国・武漢で分離されたWA1/2020株、およびオミクロン株亜種BA.1およびBA.2に対する中和抗体反応を評価した。　感染者においては、感染後の中央値14日時点での中和抗体価が評価され、その診断期間中99％以上の新規感染がオミクロン株亜種BA.1によるものだった。また、ワクチン未接種者は1人のみで、5人は追加接種も完了していた。　主な結果は以下のとおり。・BNT162b2ワクチンの最初の2回の投与後、WA1/2020、BA.1、およびBA.2に対する疑似ウイルス中和抗体価の中央値はそれぞれ658、29、および24で、WA1/2020に対する中和抗体価は、BA.1とBA.2に対する抗体価のそれぞれ23倍と27倍だった。・初回シリーズのワクチン接種から6ヵ月後、WA1/2020に対する中和抗体価の中央値は129に、BA.1とBA.2に対しては20未満に低下した。・BNT162b2ワクチンの3回目投与（追加接種）の2週間後、WA1/2020、BA.1、およびBA.2に対する中和抗体価の中央値はそれぞれ6,539、1,066、776に大幅に増加し、WA1/2020に対する中和抗体価は、BA.1とBA.2に対する抗体価のそれぞれそれぞれ6.1倍と8.4倍だった。またBA.1に対する中和抗体価は、BA.2に対する抗体価と比べ1.4倍高かった。・感染者のうち7人で、WA1/2020、BA.1、およびBA.2に対する中和抗体価が検出され、中央値はそれぞれ、4,046、3,249、2,448で、BA.1に対する中和抗体価はBA.2に対する抗体価の1.3倍高かった。・中和抗体価が検出されなかった1人はワクチン接種を受けておらず、SARS-CoV-2感染の診断から4日後に血清サンプルが採取されていた。　著者らは、「これらのデータはBA.2に対する中和抗体価がBA.1に対するものと類似しており、BA.2に対する中和抗体価の中央値がBA.1に対するものより1.3〜1.4倍低いことを示している。BA.1またはBA.2に対する一貫した中和抗体価の誘導には、BNT162b2ワクチンの3回目の投与が必要だった。BA.1に感染したと思われるワクチン接種者では、BA.2に対する強力な中和抗体価が発現した。このことは交差反応性の自然免疫応答を示唆している」とした。