妊娠中に新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のmRNAワクチンを2回接種することにより、生後6ヵ月未満の乳児におけるCOVID-19による入院および重症化のリスクが低減することが、米国・ヴァンダービルト大学医療センターのNatasha B. Halasa氏らが実施した検査陰性デザインによる症例対照研究の結果、示された。生後6ヵ月未満児はCOVID-19の合併症のリスクが高いが、ワクチン接種の対象とはならない。妊娠中の母親がCOVID-19ワクチンを接種することで新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に対する抗体が経胎盤移行し、乳児にCOVID-19に対する防御を与える可能性が示唆されていた。NEJM誌オンライン版2022年6月22日号掲載の報告。COVID-19で入院した乳児とCOVID-19以外で入院した乳児を比較　研究グループは、Overcoming COVID-19ネットワークに登録されている米国22州30の小児病院において、2021年7月1日～2022年3月8日の期間に、SARS-CoV-2のPCR検査陽性または抗原検査陽性でCOVID-19により入院した生後6ヵ月未満の乳児（症例群）、ならびに症例群とマッチさせた（入院日が症例児の入院日の前後4週以内）SARS-CoV-2陰性でCOVID-19以外により入院した乳児（対照群）を特定し、母親のワクチン接種の有効性を解析した。　母親のワクチン接種は、妊娠中にBNT162b2（ファイザー製）またはmRNA-1273（モデルナ製）ワクチンを2回接種していることとした（妊娠前に1回目を接種し妊娠中に2回目を接種した母親は解析対象に含む）。　試験期間全体、B.1.617.2（デルタ）変異株の流行期（2021年7月1日～12月18日）およびB.1.1.259（オミクロン）変異株の流行期（2021年12月19日～2022年3月8日）に分け、乳児のCOVID-19による入院に対する母親のワクチン接種の有効性について、母親のワクチン接種のオッズ比を症例群と対照群とで比較することにより推定した。妊娠中のワクチン2回接種完了、乳児のCOVID-19入院に対する有効率は試験期間全体で52％　解析対象は、症例群537例（デルタ期181例、オミクロン期356例）、対照群512例（両群とも月齢中央値は2ヵ月）。妊娠中にワクチン2回接種を完了した母親から生まれた乳児は、症例群で16％（87/537例）、対照群で29％（147/512例）であった。　症例群では、113例（21％）がICUで治療を受け、そのうち64例（12％）は人工呼吸器装着または血管作動薬の投与を受けた。2例がCOVID-19により死亡したが、2例とも母親は妊娠中にワクチン接種を受けていなかった。　乳児のCOVID-19による入院に対する母親のワクチン接種の有効性は、試験期間全体で52％（95％信頼区間[CI]：33～65）、デルタ期で80％（95％CI：60～90）、オミクロン期で38％（95％CI：8～58）であった。母親のワクチン接種が妊娠20週以降に行われた場合の有効性は69％（95％CI：50～80）、妊娠初期（20週以前）の場合は38％（95％CI：3～60）であった。

　日本救急医学会は熱中症予防の注意喚起を行うべく6月28日に緊急記者会見を実施した。今回、熱中症および低体温症に関する委員会の委員長を務める横堀 將司氏（日本医科大学大学院医学研究科 救急医学分野教授）らが2020年に発刊された「新型コロナウイルス感染症の流行を踏まえた熱中症予防に関する提言」に記された5つの提言を踏まえ、適切なエアコンの温度設定の考え方などについて情報提供した。クールビズと節電が苦しめる“エアコンの温度調節”　人間の身体が暑さに慣れるのには数日から約2週間を要する。これを暑熱順化と言うが、身体が暑さに慣れる前に猛暑日が到来すると暑熱順化できていない人々の熱中症リスクが高まる。今年は6月27日に関東甲信・東海・九州南部で梅雨明けが宣言され、しばらく猛暑日が続くと言われ、横堀氏は「身体が暑さに慣れていない今が一番危険」だと話した。　そんな日本にさらなる追い打ちをかけるのが電力不足であり、“エアコンの温度設定は〇〇℃にしないといけない”“エアコンではなく扇風機を使う”といった話題がワイドショーでもちきりだ。これに同氏は「『エアコンを28℃に設定しましょう』と言うけれど、それはクールビズの視点であり、室温を28℃設定にしても快適に過ごせるような軽装や取り組みを促すためのもの。エアコンを28℃に設定することを推奨するものではない」と指摘。また、全国の熱中症の48％が屋内で発症していること、発症者の半数以上が体温調節機能の低下している高齢者であることから、「エアコンの節電は後回しに」するよう訴えた。　また、近年では、環境省が発表している暑さ指数（WBGT）＊や熱中症警戒アラート＊＊が熱中症対策にも有用で、テレビの情報番組でも紹介されるようになっているので、「それに基づいて外出の判断をしたり、暑熱順化の期間は無理をしないように体調管理をしたりして欲しい」と話した。＊暑さ指数（WBGT：Wet Bulb Globe Temperature）は、熱中症を予防することを目的として1954年にアメリカで提案された指標。日常生活に関する指針の場合、31以上は危険、28～31未満は厳重警戒で「すべての生活活動でおこる危険性」に該当。＊＊熱中症の危険性が極めて高くなると予測された際に、危険な暑さへの注意を呼びかけ、熱中症予防行動をとるよう促すための情報で、環境省と気象庁が発信。　さらに、コロナ禍ではこれまでの熱中症対策以外の問題も生じるため、2020年に「新型コロナウイルス感染症の流行を踏まえた熱中症予防に関する提言」を日本救急医学会ほか3学会合同で発表している。これには予防のための5つの提言（1：換気と室内温度、2：マスクと水分摂取、3：暑熱順化、4：熱中症弱者への対応、5：日頃の体調管理）が記載されており、同氏はこれを踏まえ「家庭用エアコンには換気機能がないものが多いため、部屋の窓を風の流れができるようにし、毎時2回以上は開放（数分程度/回）して換気を確保1）すること。ただし、頻回に窓を開けることで室温が上昇するため、すだれやレースカーテンなどで直射日光の照射を避け、部屋の温度をこまめに確認して欲しい」とコメントした。マスク着用習慣、熱中症への影響は？　厚生労働省でもマスク着脱のタイミングを公表しているが、日本では屋外でのマスク不要論がなかなか浸透しないのが現状である。しかし、マスクをしていると熱中症リスクも上がるのではという問題もある。これについてガイドライン編集委員長の神田 潤氏（帝京大学医学部附属病院 高度救命救急センター）は、「多数の論文をレビューして検討しているが、マスク着用により熱中症の発症が増えたという報告は現時点ではない。しかし、マスク着用が熱中症リスクになる可能性はあるため、人混みの中ではマスクを着用し、屋外で運動を行う際はマスクを外すなどのメリハリのある行動が良い」と説明した。熱中症という災害の再来か　今年5月時点ですでに全国の熱中症による救急搬送患者は前年を約1,000人も上回る2,668人に上り、東京・大阪・福岡などの都心部では前年の約2倍もの人が発症している。コロナ流行前の2018年にも同様の気候条件で、日本救急医学会が緊急宣言を発令するほどの災害レベルの酷暑が続き全国の熱中症による死者数が1,288人に上った。今夏はそれに匹敵もしくは上回る可能性も指摘されており、「医療者から患者への啓発も重要」と横堀氏らは訴える。熱中症リスクの高い熱中症弱者には高齢者はもちろんのこと、「既往歴や経済状況なども視野に入れて注意すべきなので見逃さないで欲しい」と同氏は強調した。＜熱中症弱者＞・既往歴：高血圧症（利尿薬を服用者［脱水を招く］、降圧薬［心機能抑制］、糖尿病［尿糖による多尿］）、脳卒中後遺症を有する者、認知症患者［対応しない/できない］・日常生活にハンディキャップを有する者（活動性が低く暑熱順化が不十分）、独居・経済的弱者（エアコン設置なし、電気代の支払い、悪い住居環境、低栄養状態）　日本救急医学会では医療者向けに、判定が難しかった熱中症の重症度を正確化する重症度予測スコアを救急搬送トリアージアプリ『Join Triage』に組み込んだ熱中症応急処置・診断支援アプリを開発しHP上に公開しているほか、前述で紹介した「新型コロナウイルス感染症流行下における熱中症対応の手引き」の作成や熱中症の実態調査を2005年より報告しているので、それらが診療時の一助になるのではないだろうか。

老年医学の名著「最不適者の生き残り」「よもぎ」は雑草と思われがちだが、実はハーブの女王とも呼ばれる。国内のいたるところで見られ、若芽は食用として餅に入れられることから、餅草とも呼ばれる。筆者にとってよもぎが、馴染みの深いのも実はこの餅にある。子供の頃、祖母に言われて道端のよもぎを摘んできて、よもぎ餅を一緒に作った記憶がある。この話を生物学に造詣の深いシステムエンジニアにした。にんまりと笑って言うには、子供の頃に私が摘んだものは道端の犬の小水がかかった汚いものだった可能性が高いと言う。「どうしてか？ を観察すると散歩が楽しくなるかも」といった。そして分布ぶりから植物の生存競争の一端がわかるからと加えた。確かに色々な観察をした。最も記憶に残ったのは、背丈はたかだか1m以内とされるのに2mを超えるよもぎがあることだ。それらには共通性がある。ネット状フェンスや金属の柵にぴったり沿って生えていることだ。高い丈は子孫を伝えていく上で花粉が広く飛散しやすく有利だ。生物の生存競争では、最も環境に適した形質をもつ個体が生き残るとしたダーウィンの「適者生存」の法則が有名だ。よもぎの成長にとって重要な日光だが、フェンスや柵に寄り添ったよもぎは日陰に覆われる時なく十二分に太陽の光を浴びられる。もっと大切なのは風雨でも支えてもらえることだろう。さて「適者生存」と聞くと思い出すのが、“Survival of the unfittest”（最不適者生存の生き残り）1）という書である。これはイギリス老年医学の黎明期1972年にアイザック医師によってなされた著作である。私はこの書が出てから、10余年の後に留学先の図書館で読んだ。隅々まで頭にしみて、老年医学・医療が生まれた背景を理解できた気になれた。さまざまな背景により、高齢に至って多くのハンディキャップを背負った人がいかに生きていくか？そこで医者は何ができるかを問うた名著として読んだ。「生老病死」の「老」についての宗教観さえ感じた。初版時から50年以上が経過したが、その内容は日本における現状との違和感がない。それも残念だが…。ピック病とは限らない？ 高齢者犯罪と疾患先頃、ある区役所の職員に連れ添われて60代初めの身寄りのない女性が来院した。記憶力はそう悪くないし、若い頃には窃盗歴などなかったのに、数ヵ月の間に万引きを重ね反省の色もなくおかしい。認知症があるのではないか調べて欲しいという。すぐにピック病を疑い、精査の結果でもピック病と確認した。1年に数人はこうした犯罪絡みの受診がある。認知症の犯罪となるとピック病と誰もが連想する。けれども、当院での経験では、意外なほどレビー小体型認知症が多い。この病気における意識・注意の変動や、てんかんの合併しやすさ、また認知機能の統合能低下などもあるのではないかと考えている。また認知症と並んで複雑部分発作などてんかん性の疾患が多い。裁判官にわかってもらう難しさ中には複数の犯罪を重ねて刑事裁判に至るケースもある。そこで意見書を求められると、「かくかくの認知症疾患があり、犯行当時の責任能力に影響を及ぼしたと推測される症状があったと考える」と書くことが多い。重度の認知症であれば、裁判官も本人と面接して、「ああこれでは」と思ってくれる。しかし軽度認知障害から軽度の認知症、それも前頭側頭型認知症だと難しい。というのは裁判官の世界では、精神神経疾患の犯罪とくると、統合失調症における放火や殺人事件に対する責任能力という古典的な命題が今も中核になっているのではと思えるからである。当方のケースは、統合失調症による幻覚や妄想に支配されてやってしまったかと分かるというレベルではない。長谷川式やMMSEは20点以上が多いから、裁判所における質問への理解力や発言、態度には不自然さがない。だから裁判官が私に向ける視線には、「これでも責任能力がないのですか？」と言いたげな気持ちがこもっている。8.5％で認知症性疾患罹患中に犯罪歴認知症患者における犯罪実態の系統的報告がある2）。研究対象は1999～2012年の間に認知症と診断され、米国の記憶・加齢センターで診察された2,397人の認知症患者である。米国、オーストラリア、スウェーデンの専門家により認知症性疾患と犯罪の関係が回顧的に調査された。全対象のうちの8.5％に認知症性疾患罹患中に犯罪歴があった。2,397人中の545人を占めたアルツハイマー病では犯罪率は7.4％であったのに対し、171人と総数では少ない前頭側頭型認知症における犯罪率は37.4％であった。この数字は本研究で調査対象となった5つの認知症性疾患の中で最多であった。この本報告は従来の小報告の結果を確認したと言える。さて米国における認知症の人の裁判状況は、私の経験とあまり違わないもののように思われる。と言うのは、本研究の結論として、「中年期以降に変性性の疾患と診断され、従来のその人らしさを失ってしまった患者に遭遇した医師は、その人が法的処罰の対象にならないように擁護に尽力すべきだ」と強調しているからである。終わりに。最近の生物界では、「適者生存」でなく「運者生存」が正しいとされるそうだ。フェンスの横におちたよもぎの種子は、まさにそれだろう。件の連続万引きの独居女性は、この事件のおかげで認知症がわかり、役所から手厚い支援が差し伸べられるようになったばかりか、不起訴にもなった。ある意味、幸運であった彼女は、“Survival of the unfittest”を実現したかなと考える。参考1）B. Isaacs, et al. Survival of the Unfittest: A Study of Geriatric Patients in Glasgow. Routledge and K. Paul;1972.2）Liljegren M, et al. JAMA Neurol. 2015 Mar;72:295-300.

　COVID-19の流行が続く中、COVID-19から回復した人のかなりの割合が、複数の臓器やシステムに長期的な影響を受けていることを示すエビデンスが増えている。初期にCOVID-19が流行した中国において、2年にわたって既感染者の健康状態を調べた研究結果がLancet Respiratory Medicine誌オンライン版2022年5月11日号に掲載された。　2020年1月7日～5月29日にCOVID-19によってJin Yin-tan Hospital（中国・武漢）に入退院した人を対象に縦断コホート研究を実施。症状発現後6ヵ月（2020年6月16日～9月3日）、12ヵ月（2020年12月16日～2021年2月7日）、2年（2021年11月16日～2022年1月10日）時点の健康状態を、6分間歩行距離（6MWD）検査、臨床検査、退院後の症状、メンタルヘルス、健康関連QOL、職場復帰、医療利用に関する一連の質問票を使用して測定した。各インタビュー時には肺機能検査と胸部画像診断を行った。　年齢、性別、合併症をマッチさせたCOVID-19非感染者（対照群）と比較し、試験群の2年後の回復状態を調べた。主要評価項目は、症状、mMRC呼吸困難尺度、健康関連QOL（HRQoL）、6MWD、職場復帰状況で、3回のフォローアップすべてに参加した人を対象に評価した。症状、mMRC呼吸困難尺度、HRQoLは対照群でも評価した。　主な結果は以下のとおり。・1,192例が3回のフォローアップを完了し、最終解析に含まれた。うち1,119例（94％）が2年後の対面インタビューに参加した。・退院時の年齢中央値は57.0（48.0～65.0）歳、551例（46％）が女性だった。症状発現後の追跡期間の中央値は、6ヵ月目が185（IQR：175～197）日、12ヵ月目が349（337～360）日、2年目が685（675～698）日だった。・少なくとも1つのlong COVID症状を持っていたのは、6ヵ月時点で777/1,149例（68％）から、2年時点で650/1,190例（55％）へと有意に減少した（p＜0.0001）。疲労または筋力低下が最も多くみられた。・mMRCスコアが1以上だった人の割合は、6ヵ月時点で288/1,104例（26％）から、2年時点で168/1,191例（14％）へと有意に減少した（p＜0.0001）。・HRQoLはほぼ全領域で改善を続け、とくに不安やうつ病の症状を持つ人の割合は、6ヵ月時点の256/1,105例（23％）から、2年時点で143/1,191例（12％）へと大きく減少した（p＜0.0001）。・感染前に仕事に就いていた人のうち、2年後に元の仕事に復帰していたのは438/494例（89％）だった。・2年時点でlong COVID の症状が見られた参加者は、そうでない参加者に比べ、退院後のHRQoL低下、運動能力低下、メンタルヘルス異常の増加、医療利用の増加がみられた。・試験群は対照群に比べ、2年後においても、より多くの有病率、疼痛または不快感、不安またはうつ病の問題を有していた。・試験群のうち、入院中に高次の呼吸補助を受けていた人は対照群に比べ、肺拡散障害（65％対36％、p=0.0009）、残気量減少（62％対20％、p＜0.0001）、総肺気量減少（39％対6％、p＜0.0001）などが有意に多くみられた。　著者らは「初期の重症度にかかわらず、HRQoL、運動能力、精神衛生状態は2年間を通して改善し続けたが、約半数は2年後もlong COVIDが残っていた。long COVIDの要因をさらに研究し、症状を管理または緩和する治療の研究が必要だ」としている。

サル痘の流行はいまのところ世界の緊急事態ではないと世界保健機関（WHO）は先週土曜日に判断しましたが1,2）、今春5月6日に最初の感染が確認された英国では増え続けています。同国では今月23日までの数日で117人の感染が新たに見つかって5月6日以降これまでに千人に迫る910人にサル痘が認められています3）。性別が判明している861人のほぼ全員（99％）は男性で、女性は5例のみです。男性の中でもサル痘をとくに被っているのはすでに報じられているとおりゲイ、バイセクシャル、男性とセックスする男性であり、詳しく調査されたイングランドのサル痘患者321人中308人（96％）がそういった同性愛男性でした4）。それら321人の半数を超える174人（54％）は先立つ1年間に性感染症（STI）を生じており、およそ3人に1人（32％；102/308人）は性交渉相手が先立つ3ヵ月間に10人以上いました。すなわちSTI伝播持続の後ろ盾である行ったり来たりの性交渉の循環（interconnected sexual network）がサル痘伝播の温床ともなっているようです。最近medRxivに掲載された解析でも過度に多数との交わりがある一握りが存在する性交渉事情が同性愛男性界隈でのサル痘流行持続を招いているらしいと示唆されています5,6）。その解析によると同性愛男性以外でサル痘が続くことはまずなさそうですが、有効な手立てや振る舞いの変化がなければ世界の同性愛男性の1万人超に及ぶ大規模なサル痘流行が続く恐れがあります。そうならないようにするには患者との接触者を同定してワクチンを接種するなどの対策が必要です。また、性交渉相手が多い同性愛男性に向けて説明し、支援を提供することがそういった感染予防対策を補完するでしょう5）。デルタ株に比べてオミクロン株感染のCOVID-19罹患後症状は生じ難い新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）オミクロン株が優勢の頃の感染者の方がその前のデルタ株優勢の頃の感染者に比べて疲労感、息切れ、集中困難、関節痛などの感染後長患い（COVID-19罹患後症状）の発生率が低くて済んでいました7-9）。Zoe社が開発した携帯通信端末（スマートフォン）アプリ・COVID Symptom Studyの使用者から集めた情報を使った観察試験の結果です。試験にはまずは健康な人が参加し、その後の症状やCOVID-19検査結果がスマートフォンアプリを使って記録されました。Lancet誌に掲載された今回の解析はワクチン接種後のPCR検査か抗原検査で感染が判明し、その感染判明から少なくとも28日間にアプリに少なくとも週1回の入力があった英国の被験者を対象としました。感染開始（start of acute COVID-19）から4週間以上続く症状が同国のガイドラインに基づいてCOVID-19罹患後症状（long COVID）と判断され、去年暮れから今春のオミクロン株優勢の頃（2021年12月20日～2022年3月9日）に感染した5万6,003人のCOVID-19罹患後症状の割合はおよそ20人に1人の4.5％（2,501/5万6,003人）でした。一方、デルタ株優勢の頃（2021年6月1日～2021年11月27日）に感染した4万1,361人のCOVID-19罹患後症状の割合はオミクロン株感染者のおよそ2倍の10.8％（4,469/4万1,361人）であり、年齢やワクチン接種からの期間に応じたCOVID-19罹患後症状発現率はオミクロン株感染者の方がデルタ株感染者より24～50％低いという結果となりました。しかしだからといってオミクロン株感染罹患後症状の患者数は少なくて済むというわけにはいきません。というのもオミクロン株感染者は多いからです。周知のとおりオミクロン株感染はより伝播しやすく、オミクロン株感染が英国で恐らく最多になった今春3月26日の新規COVID-19発症数は実に35万人を超えると推定されており、COVID-19罹患後症状患者は必然的に今後増えると著者は言っています7）。参考1）WHO says monkeypox is not yet a health emergency / Reuters2）Meeting of the International Health Regulations (2005) Emergency Committee regarding the multi-country monkeypox outbreak / WHO3）Monkeypox outbreak: epidemiological overview, 24 June 2022. gov.uk4）Investigation into monkeypox outbreak in England: technical briefing 2. gov.uk5）Heavy-tailed sexual contact networks and the epidemiology of monkeypox outbreak in non-endemic regions, May 2022. medRxiv. June 13, 20226）Why the monkeypox outbreak is mostly affecting men who have sex with men / Science7）Antonelli M, et al. Lancet. 2022 Jun 18;399:2263-2264.8）Long COVID risk less during Omicron compared to Delta / King’s College London9）Long Covid grows less likely / Science

　米国立衛生研究所（NIH）のNational COVID Cohort Collaborative（N3C）データベースを用いた解析により、肺疾患および腎疾患の既往、がん治療などが多発性骨髄腫患者のCOVID-19重症化リスクを高めることが示された。米国・Auburn大学のAmit Kumar Mitra氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2022）で報告した。　高齢者に発症頻度が高い形質細胞腫瘍である多発性骨髄腫は、しばしば免疫不全を呈することから、COVID-19の重症化リスクを高める可能性がある。同研究では、NIHのNational Center for Advancing Translational Sciences（NCATS）が主導する全国一元公開データベースであるN3Cのデータセットを使用し、多発性骨髄腫患者のCOVID-19の重要化や死亡に関連するリスク因子について解析を行った。・対象：N3Cデータセットに登録された多発性骨髄腫患者26,064例の中で、COVID-19陽性が確認された8,588例・方法：多変量解析により多発性骨髄腫患者のCOVID-19重症化および死亡のリスク因子を検討・評価項目：COVID-19重症化、死亡に関するリスク因子　主な結果は以下のとおり。・対象患者の年齢（中央値）は65.9歳、46.8％が女性であり、喫煙歴は25.0％にみられ、腎疾患、肺疾患、糖尿病の既往歴はそれぞれ26.7％、19.8％、27.0％であった。・対象患者の55.8％は入院または救急搬送を要し、12.2％は入院中に急性腎障害を発症、3.2％は人工呼吸器を装着した。また、COVID-19の重症度については、17.8％が軽症（うち3.7％が救急搬送）、18.3％が中等度、0.9％が重症であり、6.7％がCOVID-19により死亡した。・ロジスティック回帰分析からは、肺疾患や腎疾患の既往、多発性骨髄腫のStage（中等度~重度）などがCOVID-19の重症化リスクを高め、ワクチン接種が重症化リスクを低下させていた。また、糖尿病の既往や多発性骨髄腫のStage（中等度～重度）などが死亡リスクを高め、ワクチン接種は死亡リスクも減少させていた。なお、喫煙歴はいずれのリスクとも相関していなかった。・多発性骨髄腫の治療との関連については、免疫調節薬、プロテアソーム阻害薬、デキサメタゾンがCOVID-19の重症化リスクを高め、プロテアソーム阻害薬は死亡のリスクも高めていた。一方で、骨髄移植はCOVID-19の重症化および死亡のリスクを低下させていた。

　米国食品医薬品局（FDA）は2022年6月17日付のプレスリリースで、生後6ヵ月以上の小児に対して、モデルナ製とファイザー製の新型コロナワクチンについて緊急使用許可（EUA）したことを発表した。5歳未満への新型コロナワクチンの接種が許可されたのはこれが世界初となる。　モデルナ製ワクチン（商品名：スパイクバックス）は、米国でこれまで18歳以上の成人のみに使用が許可されていたが、今回の承認で、生後6ヵ月以上のすべての小児に対して使用が可能となり、それぞれの年齢層に合わせた用量を、初回シリーズとして1ヵ月間隔で2回投与する。年齢層別の1回の用量は、生後6ヵ月～5歳では25μg（0.25mL）、6～11歳では50μg（0.5mL）、12～17歳では100μg（0.5mL）となっている。また、免疫不全のある小児については、2回目の少なくとも1ヵ月後に3回目を投与することができる。　モデルナ製ワクチンについて、米国とカナダで実施された無作為化盲検プラセボ対照臨床試験によると、各年齢層で上記と同量のワクチンを2回接種した小児を、18～25歳のワクチンを2回接種した成人と比較したところ、成人と同等の免疫反応が確認された。また、COVID-19の既往がない6ヵ月～5歳約5,400例、および12～17歳340例において、2回目の接種から14日以降のCOVID-19に対する予防効果は、6～23ヵ月では50.6％、2～5歳では36.8％、12～17歳においては93.3％の有効性が示された。　すべての小児年齢層で安全性と忍容性が確認されており、死亡例や心筋炎・心膜炎を発症した例は報告されていない。ワクチンの副反応として、生後6ヵ月～5歳で最も多く報告された局所症状は、注射部位の痛み、発赤、腫脹、発熱、注射をした腕（または大腿部）のリンパ節の腫脹・圧痛だった。生後6～36ヵ月の年少児では、神経過敏/泣く、眠気、食欲不振、37ヵ月～5歳の年長児では、疲労、頭痛、筋肉痛、悪寒、吐き気・嘔吐、関節のこわばりなどが多く報告された。6～17歳では、注射部位の痛み、発赤、腫脹、疲労感、頭痛、筋肉痛、悪寒、関節痛、注射と同じ腕のリンパ節の腫れ、吐き気と嘔吐、発熱などの副反応が報告された。　一方、ファイザー製ワクチン（商品名：コミナティ）については、すでに5～17歳に対する3回の接種が承認されていた。今回承認された6ヵ月～4歳へのワクチン接種では、初回シリーズとして用量3μg（0.2mL）を3回行い、最初の2回の投与は3週間間隔で投与し、3回目は2回目の少なくとも8週間後に投与することとなっている。　Pfizer（米国）の同日付のプレスリリースによると、ファイザー製ワクチンについて、6ヵ月～4歳の小児4,526人を対象とした第II/III相無作為化比較試験結果において、オミクロン株流行期に、2回目の接種から少なくとも2ヵ月後に3回目の3μgの接種によって、ワクチンによる強い免疫反応が確認され、プラセボ群と同様の安全性も認められたという。本試験でのSARS-CoV-2に対する中和幾何平均抗体価（GMT）は、3回目の接種から1ヵ月後で、2～4歳では1,535.2（95％信頼区間[CI]：1,388.2～1,697.8）、6～23ヵ月では1,406.5（95％CI：1,211.3～1,633.1）であり、両年齢層で30μgを2回接種した16～25歳と同等の抗体反応が確認された。　本ワクチンの副反応については、6ヵ月～4歳の小児において3回目の投与後少なくとも2ヵ月間追跡し、神経過敏、食欲不振、発熱と痛み、圧痛、発赤、注射部位の腫脹が最も多く報告されたという。

　6月13日に日本静脈学会は『新型コロナウイルス感染症（COVID-19）における血栓症予防および抗凝固療法の診療指針 Ver.4.0』を発刊した。今回の改訂点は、コロナに罹患した際の国内での血栓症の合併頻度や予防的抗凝固療法の実態を調査したCLOT-COVID研究のエビデンスが追加されたこと。また、今回より日本循環器学会が参加している。　本指針は、日本静脈学会、肺塞栓症研究会、日本血管外科学会、日本脈管学会の4学会合同で、出血リスクの高い日本人を考慮し、中等症II、重症例に限って選択的に保険適用のある低用量未分画ヘパリンを推奨するために、昨年1月にVer.1.0が発表された。

　マスタープロトコル研究計画（master protocol research programs：MPRPs）は、複数の問いに答えるために1つの包括的な研究プロトコルに基づき複数のサブ試験を行う方法で、対象の特性（疾患、組織型、分子マーカーなど）や治療の種類・数に基づきバスケット試験、アンブレラ試験、プラットフォーム試験に分けられ、現在、主にがん（ALCHEMIST試験、NCI-MATCH試験など）や新型コロナウイルス感染症（COVID-19）（RECOVERY試験など）の研究に使用されている。MPRPは、さまざまな利点を有する一方で、複数のサブ試験についてプロトコルで詳細に指定された試験デザイン情報を1つの登録記録にまとめると、各サブ試験の解析集団や主要評価項目、試験終了日などの重要な記述の詳細が不明瞭化し、その全体像の迅速な把握が困難になるという問題が指摘されている。そこで、米国国立衛生研究所（NIH）のRebecca J. Williams氏らは、既存の優れた試験報告とは矛盾せずに、構造化された情報を用いてマスタープロトコル全体と各サブ試験のデザインを伝達するための、MPRPの適切な報告の仕方について検討した。研究の詳細は、BMJ誌2022年6月10日号に掲載された。ClinicalTrials.govの登録データを定性的に解析　本研究は、ClinicalTrials.govの試験登録のデータを用いた定性的な解析であり、マスタープロトコルの登録と結果の報告に特有の新たな問題点を記述し、ClinicalTrials.govを含む臨床試験データベースに、透明性や完全性が高く、時宜を得た報告を行うための支援の方法を提案する目的で行われた（米国国立生物工学情報センター［NCBI］などの助成を受けた）。　主要評価項目として、試験報告システムの確立された目標と、それに関連する実践の概要が記述され、MPRPの例と主な特徴について再検討された。また、1つのプロトコルにつき1つの試験というモデルに立脚する従来の臨床試験デザイン用に設計されたデータベースにMPRPを登録し、要約された結果を報告する際の課題が明らかにされた。サブ試験ごとの個別の登録記録を提案　報告の方法として、1つのMPRP全体を単一の記録に統合するのではなく、各サブ試験の意義を説明し、透明性と説明責任のよりよい支援を行うために、1つのMPRP内のサブ試験ごとに、個別の登録記録を使用することが提案された（例外の可能性も示すこと）。　論文では、サブ試験ごとに個別の登録記録を使用する方法により、各サブ試験の事前に規定されたデザインに関する明確かつ記述的で構造化された情報が得られ、各サブ試験終了後に結果を適宜報告できることを説明するために、複数の登録記録を用いた架空のMPRPの1例が図解されている。また、複数のサブ試験記録を用いて、MPRPをClinicalTrials.govに報告する際の主な検討事項が表にまとめられている。　残された課題としては、MPRPの登録と結果報告の調整法や、MPRP関連記録を特定するための支援の方法、世界各国の試験登録の統一の問題などが挙げられている。　著者は、「この研究では、ClinicalTrials.govへの報告に焦点が当てられているが、この方法は臨床試験の登録・結果報告データベース全般に応用が可能である。また、本論文は、関係者間において、この方法に関するさらなる議論を喚起することを意図し、MPRPの報告を改善する必要性への認識を高め、世界各地の臨床試験登録における協調の促進をも目的とする」としている。

＜先週の動き＞1.コロナ受け入れ病院、専用病棟の開設は不要に／厚労省2.アジアにも広がるサル痘、現時点では緊急事態に当たらず／WHO3.日本医師会長選、新会長は常任理事の松本 吉郎氏に4.相次ぐサイバー攻撃、今年3月に続きガイドライン再改定へ／厚労省5.医師不足の地域、新研修医制度の特別枠で対応を／厚労省6.手術動画提供で現金受け取り、さらに4病院で判明1.コロナ受け入れ病院、専用病棟の開設は不要に／厚労省厚生労働省は20日、新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボードの提言をもとに、都道府県に対して事務連絡を発出した。これまで医療機関において、新型コロナウイルス感染患者を受け入れる場合は専用病棟の開設を求めていたが、今回の通知では、個室での療養を行えば、病棟全体のゾーニングは行わずともコロナ患者の受け入れが可能とした。（参考）コロナ患者の入院「専用病棟設けなくても可能」…厚労省、受け入れ拡大狙う（読売新聞）効果的かつ負担の少ない医療現場における感染対策について（厚労省）2.アジアにも広がるサル痘、現時点では緊急事態に当たらず／WHO世界保健機関（WHO）は23日、アフリカから欧州・北米と世界に広がっている動物由来のウイルス感染症「サル痘」について、「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態（PHEIC）」に該当するかを検討する緊急委員会を開催した。PHEIC（Public Health Emergency of International Concern）とは「他の国々に公衆衛生上の危険をもたらすと認められ、緊急に国際的な調整が必要な事態が発生したとき」に宣言が出される。WHOのテドロス事務局長は25日、現時点では「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態には当たらない」と表明した。アジアにおいても韓国・台湾などで確認されているが、木原官房副長官は23日の記者会見で「注視する」とコメントしている。（参考）WHO 「サル痘」は緊急事態にはあたらずと発表（NHK）サル痘、緊急事態宣言せず＝抑止へ集中対応を―WHO（時事通信）サル痘の流行について　現時点で分かっていること（忽那 賢志）（Yahoo!）3.日本医師会長選、新会長は常任理事の松本 吉郎氏に25日、中川 俊男氏の任期満了により、日本医師会の会長選が日医会館にて行われ、常任理事の松本 吉郎氏が副会長の松原 謙二氏を破り、新会長として選出された。任期は2年。副会長には大阪の茂松 茂人氏、東京の猪口 雄二氏、角田 徹氏がそれぞれ副会長として選出された。これまで新型コロナ対策やオンライン診療に対する規制緩和に批判的な意見もあり、医師会に対する信頼回復が求められる。（参考）第151回日本医師会定例代議員会 選挙結果報告（日本医師会）日本医師会の新会長に松本吉郎氏、埼玉の皮膚科形成外科医院の院長…中川会長は出馬見送る（読売新聞）日医会長選　新会長に松本吉郎氏　副会長に茂松氏、猪口氏、角田氏の3氏　副会長候補の今村氏は及ばず（ミクスonline）4.相次ぐサイバー攻撃、今年3月に続きガイドライン再改定へ／厚労省19日、徳島県鳴門市の「鳴門山上病院」がランサムウェア（身代金ウイルス）によるサイバー攻撃を受け、電子カルテへのアクセスが困難となり、20日から新規患者の受け入れを停止していた。幸いにもサイバー攻撃以前に行っていたバックアップから復旧したが、厚労省は、今回のような事件が相次ぐため、今年3月に改定した「医療情報システムの安全管理に関するガイドライン第5.2版」を今年度内に再改定することとなった。また、日本医師会や関係団体が厚労省と協力して、サイバー攻撃に関する情報を収集・分析する新組織を年内に発足させることも明らかとなった。（参考）サイバー攻撃受けた徳島の病院、22日から通常診療　電子カルテ復旧（朝日新聞）医療界がサイバー攻撃対策で新組織　厚労省と協力、年内にも（産経新聞）医療情報システムの安全管理に関するガイドライン 第5.2版（厚労省）5.医師不足の地域、新研修医制度の特別枠で対応を／厚労省医道審議会・医師分科会の「医師専門研修部会」が22日に開催され、医師がきわめて不足している東北地域において、新専門医制度のシーリング枠外として「特別連携プログラム」という新たな仕組みの創設が検討された。具体的には、3年の研修期間のうち1年以上を「医師の不足度合がきわめて顕著な地域（医師充足率が70％未満）」で研修することを義務付けるほか、特別連携プログラムの専攻医には「地域医療講習の受講を免除する」などのインセンティブ付与などが提案されたが、参加した委員からは懸念が表明された。厚労省はあらためて部会で議論を行う見込み。（参考）「医師不足が極めて顕著な地域」（主に東北）で1年以上研修する新専門医研修の新たな仕組み検討―医師専門研修部会（Gem Med）令和4年度 第1回医道審議会医師分科会　医師専門研修部会 資料（厚労省）6.手術動画提供で現金受け取り、さらに4病院で判明医療機器メーカー「スター・ジャパン」が、全国の眼科医から学術目的として自社のレンズを使った手術動画の提供を受け、提供者に現金を支払っていた問題について、さらに4病院で新たに発覚した。今回明らかになったいずれの病院においても、医師側はあくまでも学術・教育目的として動画を提供していたが、メーカー側はレンズの売り上げを確保する目的で謝礼金を渡していたと見られる。（参考）“手術動画提供で現金”新たに4病院の医師が無断提供（NHK）眼科医の動画提供新たに4病院判明　メーカーから謝礼（産経新聞）

　米国・疾病対策センター（CDC）のJefferson M. Jones氏らによる献血検体での調査の結果、感染由来およびワクチン由来を合わせた抗体陽性率は2021年12月には94.7%に達していたことがわかった。それにもかかわらず、2022年初めにオミクロン変異株の記録的なレベルの感染と再感染が報告された。これには、オミクロン変異株の感染性や免疫逃避変異の増加、ワクチンや感染による免疫の低下が関係している。著者らは「抗体陽性率が高い状況においても、変異株は広く感染を引き起こす能力があることから、感染からの防御を最大化するために追加接種を含めたワクチン接種は価値がある」としている。JAMA誌オンライン版2022年6月13日号のリサーチレターに掲載。　本研究では、米国の全50州、ワシントンD.C.、プエルトリコを含む66研究地域の16歳以上の献血者の血清について、総免疫グロブリンアッセイでスパイク抗体（感染由来）とヌクレオカプシド抗体（感染由来とワクチン由来の複合）を調べ、2021年12月の抗体陽性率および5月から12月までの変化を、年齢、性別、人種、民族、地域別に推定した。また、2021年1月～12月の感染由来の抗体陽性率の増加をワクチン接種率と比較した。ワクチン完全接種の定義は、mRNAワクチン2回以上接種もしくはヤンセン製ワクチン1回以上接種とした。　主な結果は以下のとおり。・2021年5月から12月までに、感染由来の抗体陽性率は20.2%（95%CI：19.9～20.6）から28.8%（同：28.4～29.2）に増加し、感染由来とワクチン由来を合わせた抗体陽性率は83.3%（同：82.9～83.7）から94.7%（同：94.5～94.9）に増加した。・2021年12月の感染由来の抗体陽性率は16～29歳で最も高く40.0％（同：38.9～41.0）だった。・2021年12月31日時点の各調査地域の18歳以上のワクチン完全接種率と2021年の1年間における感染由来の抗体陽性率の増加は逆相関を示した（傾き：－0.32、p＜0.001）。感染由来の抗体陽性率の増加は、完全接種率が80％を超える地域では10.64％（同：10.62～10.66）であるのに対し、60％未満の地域では19.84％（同：19.82～19.86）と高かった。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンChAdOx1 nCoV-19（AZD1222、アストラゼネカ製）は、6～17歳の小児において忍容性と免疫原性が高く、成人を対象とした第III相試験で示された高い有効性と関連する抗体濃度と同程度の抗体を誘導することができ、安全性に関する懸念は認められなかった。英国・チャーチル病院のGrace Li氏らが、英国の4施設で実施した第II相単盲検無作為化比較試験「COV006試験」の結果を報告した。COVID-19ワクチンについては、小児および若年者への接種を推奨している国もあるが、18歳未満におけるCOVID-19ワクチンの免疫反応に関するデータは成人と比較して十分ではなかった。Lancet誌オンライン版2022年6月11日号掲載の報告。2回目接種4週後と12週後（実際は16週後）の2群を設定　研究グループは、慢性呼吸器疾患および検査で確認されたCOVID-19の既往がなく、莢膜B群髄膜炎菌ワクチン（対照）未接種の6～17歳の健康小児を、AZD1222（ウイルス粒子量5×1010）を28日間隔、対照ワクチンを28日間隔、AZD1222を84日間隔、対照ワクチンを84日間隔でそれぞれ2回接種する群に、4対1対4対1の割合で無作為に割り付け筋肉内投与した。　参加者は年齢で層別化され、12～17歳群が6～11歳群より先に登録された。試験期間中に30歳未満へのAZD1222接種制限が導入されたため、28日間隔群に割り付けられた12～17歳の参加者のみが、計画された間隔（28日目）でAZD1222接種を受けた。残りの参加者は112日目に2回目の接種を受けた。　主要評価項目は、安全性解析対象集団（試験薬を少なくとも1回投与されたすべての参加者）における安全性と忍容性であった。副次評価項目は免疫原性で、ベースラインでSARS-CoV-2（ヌクレオカプシドタンパク質）血清陰性者およびワクチン2回接種者を対象に評価した。　2021年2月15日～4月2日の間に、262例がAZD1222群（211例［28日間隔群105例、84日間隔群106例］）または対照群（51例［26例、25例］）に割り付けられた（12～17歳150例［57％］、6～11歳112例［43％］、英国のワクチン接種方針の変更により予定人数に達する前に低年齢層の募集を終了）。AZD1222の若年層28日間隔群の1例が、初回接種前に同意を取り下げた。2回目接種後抗体価、6～11歳16週後＞12～17歳16週後＞12～17歳4週後の順で高い　AZD1222群において、局所性および全身性の特定有害事象（solicited adverse event）は、初回接種後7日目までで210例中169例（80％）に、2回目接種後で193例中146例（76％）に認められた。　AZD1222接種に関連する重篤な有害事象は、データカットオフ日（2021年10月28日）までに報告されなかった。また、いずれかの接種後28日までの非特定有害事象の発現頻度は40％（83/210例、計128件）であった。　AZD1222の6～11歳群で、初回接種後1日目のGrade4の発熱（40.2℃）が1例報告されたが、24時間以内に消失した。AZD1222接種あるいは対照ワクチン接種でよくみられた有害事象は、疼痛および圧痛であった。　全参加者262例中20例（8％）は血清データを入手できず、血清データのある242例中14例（6％）はベースライン時に血清陽性であった。AZD1222群のベースライン時血清陰性者において、2回目接種後28日目の抗SARS-CoV-2 IgG抗体濃度および中和抗体濃度（IC50）（いずれも幾何平均値）は、投与間隔が長い（112日）12～17歳群ではそれぞれ73,371 AU/mL［95％CI：58,685～91,733］および299［95％CI：230～390］）であり、投与間隔が短い（28日）12～17歳群（それぞれ4万3,280 AU/mL［95％CI：3万5,852～5万2,246］および150［95％CI：116～194］）と比較して高かった。　2回目接種後の液性免疫応答は同じ投与間隔が長い（112日）群でも、6～11歳群が12～17歳群より高かった（幾何平均比：抗SARS-CoV-2 IgG抗体1.48［95％CI：1.07～2.07］、中和抗体2.96［95％CI：1.89～4.62］）。また、細胞性免疫応答（IFN-γ ELISpot法）は、すべての年齢群および間隔群においてAZD1222の1回目接種後にピークに達し、2回目接種後もベースラインより高く維持された。

ほっとしたと言うのが正直なところだ。厚生労働省の薬食審・医薬品第二部会は22日、塩野義製薬が製造販売を申請していた新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）治療薬候補で3CLプロテアーゼ阻害薬の「エンシトレルビル （商品名：ゾコーバ）」の緊急承認審議で当座の承認を見送ったというニュースについてである。従来の国内の新薬承認制度は、通常の承認に加え、条件付き早期承認制度、コロナ禍で何度も発動されてきた特例承認制度があったが、今年5月の医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（薬機法）改正で緊急承認制度が新設された。今回のエンシトレルビルはこの緊急承認制度を初めて利用したものだった。当初は今年2月に条件付き早期承認制度を使って承認申請が行われたが、緊急承認制度の新設に伴いこちらの制度適応に切り替えられた。この1件は週刊誌の記者などから、「塩野義の件は特例承認で対応できないのですか？」と聞かれることが多い。しかし、読者の皆さんもご存じかと思うが、結論から言えば「イエスでもあり、ノーでもある」が正解である。特例承認は薬機法第14 条の3の第1項で定めた（1）疾病のまん延防止等のために緊急の使用が必要、（2）当該医薬品の使用以外に適切な方法がない、（3）海外で販売等が認められている、の3要件を満たすことが条件となる。ちなみに（3）については、正式な製造承認ではない米食品医薬品局（FDA）の緊急使用許可（EUA）なども該当する。内資系製薬企業の多くにとって、特例承認制度は決定的に「不利」な部分がある。具体的には（3）だ。もしエンシトレルビルが日本に先んじて海外で何らかの形で承認されていれば、制度活用は可能である。しかし、日本より先に海外で承認を取れるようなパワー、具体的には海外で大規模臨床試験を迅速に実施できる体制がある内資系製薬企業は、かなりひいき目に見てようやく武田薬品が該当するくらいである。つまり内資系製薬企業にとって特例承認制度は「絵に描いた餅」である。では当初、塩野義製薬が目指した条件付き早期承認制度はどうか？ これは以下の4条件すべてを満たすことが求められる。致死的疾患、進行が不可逆的で日常生活に著しい影響を及ぼす疾患、その他も含め総合的に評価して適応疾患が重篤既存の治療法、予防法または診断法がない、あるいは有効性、安全性、肉体的・精神的な患者負担の観点から、既存の治療法、予防法または診断法よりも医療上の有用性が優れている検証的臨床試験（すなわち第III相試験）が実施困難、実施可能でも患者数が少ないことなどで実施に相当期間を要する検証的臨床試験以外の臨床試験などの成績により、一定の有効性、安全性が示されている4条件を注意深く見ればわかるが、塩野義製薬によるエンシトレルビルに関する条件付き早期承認制度を通じた申請は、そもそもがかなりの拡大解釈、言ってしまえば「無理筋」である。まずこの制度が想定している疾患は、パンデミックを引き起こす感染症のような緊急性のある疾患よりはむしろ希少疾患であり、新型コロナは限りなくシロ（該当しない）に近いグレーである。しかも、新型コロナの経口治療薬は塩野義製薬による申請時点で、モルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）、ニルマトレルビル/リトナビル（同：パキロビッド）が存在している。そして何よりも決定的なのは本連載第101回でも触れたように、第IIb相臨床試験で有意なウイルス量の減少は認められたものの、総合的な臨床症状改善（12症状スコア）では有意差は認められていない。後者については重症化しにくいオミクロン株感染者、かつ重症化リスクの有無は関係無しで行われた試験であるため、それでも同株に特徴的な呼吸器症状部分だけでは有意差があった点を考慮すべきとの意見もあるが、それはやや我田引水である。その意味では新設された緊急承認制度は、ほぼFDAのEUAのようなもので少なくとも申請条件だけでみれば現在のエンシトレルビルにとっては好都合だ。まず特例承認制度で必須の海外での承認は不要である。既存の治療法などの有無についても、ご丁寧にも「対象患者の重症度や投与方法等が同一であっても、作用機序が異なる場合には、既承認薬が効果不十分である患者に対する有効性が期待できる可能性があるため、臨床的に必要であると判断できる場合がある」と厚生労働省の通知に記載されている。また、条件付き早期承認では第III相以前の試験で「一定の有効性、安全性が示される」ことが必須だが、緊急承認制度は安全性については条件付き早期承認制度と同基準であるものの、有効性は既存のデータや医学的知見から、合理的に推定できれば良い。ウイルス量の減少は確認されながら、臨床症状改善では有意差が認められたとは言い難い、現状「いまいち感」のエンシトレルビルにとってはまさに救世主的な制度だ。踏み込んで言えば、エンシトレルビルのためのような制度と言っても良い。しかし、冒頭で触れたように22日の審議では承認は先送りとなった。審議会では「今は流行が落ち着いているが、今後第7波や新たな変異株が登場する懸念もあるなかで、治療の選択肢を持っておくことは重要」「ウイルス量が減少すれば、実効再生産数が小さくなることが期待できる」と前向きなコメントがあった一方、「ウイルス量を減せても、臨床症状の改善は示されていないような曖昧な状況でこの薬を使うのはどうなのか」「経口薬は3つ目、プロテアーゼ阻害薬としても2つ目で緊急承認制度の要件を満たしていると言えるのか」と消極的な意見もあり、結論を得るに至らなかったという。私自身は今回の緊急承認制度について、日本になかったFDAのEUAとほぼ同等の緊急時に即した制度ができたという点では喜ばしいとは考えている。もっとも緊急承認制度とEUAは同じ仮免許でも抱えている社会背景が違う点では悩ましいとも考えている。というのも緊急承認制度は薬機法第14条の2の2の第1項で「その適正な使用の確保のために必要な条件及び2年を超えない範囲内の期限を付して」承認を与えることができるとし、この期限について同条第3項で「1年を超えない範囲内において延長することができる」と定めている。単純に言えば、2年以内、遅くとも3年未満で第III相臨床試験の結果を提出せよということだ。一見それほど高くないハードルにも思えそうだが、そうとは言い切れない。ファイザーの新型コロナワクチン（同：コミナティ）はアメリカを中心とする地域で、わずか4ヵ月程度で4万人を超える第III相試験の被検者を集めることができた。また、新型コロナパンデミック当初の2020年3月、FDAは抗マラリア薬のクロロキン、ヒドロキシクロロキンに新型コロナ治療薬としてのEUAを与えながら、わずか3ヵ月弱でそれを取り消している。大規模臨床試験の結果が短期間で得られたからである。しかし、日本の臨床試験環境はアメリカとはまったく違う。日本の製薬企業のパワーと日本の臨床試験に対する国民意識を考えれば、疾患の種類にかかわらず2年で第III相試験の結果を得るのはなかなか厳しいのではないだろうか。つまり日本では、緊急承認された治療薬は最悪2年前後の期間を目一杯現場で使用したうえで、最終的に「有効性は認められませんでした」という結果もありうる。しかも、過去に使われた薬剤費はかなりの部分を公的に負担する。その意味で実は緊急承認制度とは謳っていてもかなり慎重な議論が必要だろう。こうした懸念を持っているからこそ、今回の審議の結果を一定の安堵感を持って受け止めている。むしろこの薬については現在進行中と言われる試験結果を待ち、それがボジティブだった時に満を持して登場して欲しいと切に願う。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のmRNAワクチン接種後に、稀ではあるが心筋炎または心膜炎のリスク増加が認められ、とくに18～25歳の男性で2回目接種後に最も高いことが、米国食品医薬品局（FDA）のHui-Lee Wong氏らによる後ろ向きコホート研究で示された。米国の医療保険請求データベースを用い、mRNA-1273（モデルナ製）とBNT162b2（ファイザー製）の接種後における心筋炎または心膜炎のリスクを定量的に直接比較した。これまで、いくつかの受動的サーベイランスシステムにより、とくに若年男性において、COVID-19 mRNAワクチン接種後の心筋炎または心膜炎のリスク増加が報告されていた。著者は、「今回の結果は、mRNA-1273とBNT162b2との間に統計学的に有意なリスク差があることを示していないが、差が存在する可能性は除外されるべきではない。また、ベネフィット-リスクプロファイルに従い、いずれかのmRNAワクチンの接種は引き続き支持される」とまとめている。Lancet誌2022年6月11日号掲載の報告。大規模医療保険請求データベースを用いて心筋炎/心膜炎とワクチンとの関連を解析　研究グループは、米国の4つの医療保険請求データベース（Optum、HealthCore、Blue Health Intelligence、CVS Health）を用い、後ろ向きコホート研究を行った。対象は、COVID-19 mRNAワクチン（BNT162b2またはmRNA-1273）を1回以上接種し、初回接種時の年齢が18～64歳のすべての個人で、国際疾病分類（ICD）コードを用いて、ワクチン接種後1～7日に発症した心筋炎または心膜炎を特定した。　心筋炎または心膜炎と各ワクチンとの関連を評価するため、ワクチン接種後の心筋炎または心膜炎の発生率（観察値：O）と、ワクチン非接種時の心筋炎または心膜炎の発生率の代理として、同データベースの過去（ワクチンが提供される1年前の2019年）のコホートから推定された発生率（期待値：E）を比較した。また、多変量ポアソン回帰モデルを用い、ワクチンの製品別の発生率と、mRNA-1273とBNT162b2を比較した発生率比（IRR）を推定し、メタ解析によりデータベースごとの発生率とIRRを統合した。18～25歳の男性で高リスクだが、製品別で心筋炎/心膜炎の発生に有意差なし　2020年12月18日～2021年12月25日の間に、18～64歳の1,514万8,369人がワクチン接種（BNT162b2が1,691万2,716回、mRNA-1273が1,063万1,554回）を受けた。　ワクチン接種後の心筋炎または心膜炎あるいはその両方が、計411例確認された。411例の背景（各データベースにおける割合）は、18～25歳が33～42％、男性が58～73％であった。　18～25歳の男性において、統合発生率は2回目接種後が最も高く、発生率（10万人日当たり）は、BNT162b2で1.71（95％信頼区間[CI]：1.31～2.23）、mRNA-1273で2.17（1.55～3.04）であった。　また、18～25歳の男性において、mRNA-1273のあらゆる接種回数後の心筋炎または心膜炎の発生率は、BNT162b2の同発生率と比較して有意差は認められなかった（統合補正後IRR：1.43、95％CI：0.88～2.34）。BNT162b2接種者と比較したmRNA-1273接種者の心筋炎または心膜炎の過剰リスクは、100万回接種当たり27.80（95％CI：－21.88～77.48）であった。

　ジョンソン・エンド・ジョンソン（J&J）の医薬品部門であるヤンセンファーマは、6月20日付のプレスリリースで、同社製の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンについて、18歳以上を対象として、厚生労働省より製造販売承認を取得したことを発表した。一般名はコロナウイルス（SARS-CoV-2）ワクチン（遺伝子組換えアデノウイルスベクター）、販売名はジェコビデン筋注。国内で承認を得た5種類目のワクチンとなる。ヤンセンファーマのワクチン・ジェコビデン筋注は、公的接種の対象とはせず、接種希望者は自費で接種することが想定されている。ヤンセンファーマ製ワクチンは米国ではFDAが使用制限を発表　ヤンセンファーマ製の本ワクチンは、すでに承認済みのアストラゼネカ製と同じウイルスベクターワクチンで、海外第III相臨床試験のENSEMBLE試験において、単回接種でのCOVID-19に対する予防効果および安全性が確認されている。海外第III相臨床試験のENSEMBLE2試験では、ヤンセンファーマ製の本ワクチンを初回接種2ヵ月後に追加接種時の予防効果および安全性を評価し、予防効果が改善され、追加接種しても単回接種時と同様の安全性の結果を獲得できることが示された。国内で実施された第I相COV1002試験では、ヤンセンファーマ製の本ワクチンの日本人に対しての安全性および免疫原性を確認し、海外試験と同様の免疫原性および安全性の結果を獲得しているという。＜ヤンセンファーマ製COVID-19ワクチンの添付文書情報＞用法及び用量通常、1回0.5mLを筋肉内に接種する。用法及び用量に関連する注意接種対象者18歳以上の者。追加免疫1. 通常、本剤の初回接種から少なくとも2ヵ月経過した後に2回目の接種を行うことができる。SARS-CoV-2の流行状況や個々の背景因子等を踏まえ、ベネフィットとリスクを考慮し、追加免疫の要否を判断すること。2. 初回免疫として他のSARS-CoV-2ワクチンを接種した者に追加免疫として本剤を接種した場合の有効性及び安全性は確立していない。　一方、米国ではヤンセンファーマ製の本ワクチンは2021年2月27日に、米国食品医薬局（FDA）により緊急使用許可が承認されていたが、FDAと米国疾病予防管理センター（CDC）の継続した調査の結果、ワクチン投与の約1～2週間後に深刻な血小板減少を伴う血栓症（TTS）発症リスクがあると判断された。そのため、2022年5月5日、FDAはヤンセンファーマ製のワクチンについて、18歳以上かつ、他社製のワクチンにアクセス不可能あるいは臨床上適切でないと判断された場合、接種希望者に限り承認するとして、使用制限を発表した。調査結果によると、TTSの報告率はワクチン投与100万回当たり3.23例、TTSによる死亡の報告率は100万回当たり0.48例であるとし、COVID-19の予防というヤンセンファーマ製の本ワクチンのベネフィットは、リスクを上回っているとFDAは判断しているという。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン（BNT162b2［ファイザー製］、mRNA-1273［モデルナ製］）接種やオミクロン変異株（B.1.1.529）以外への既感染、およびその両者（ハイブリッド免疫）を有する場合、オミクロン変異株亜種のBA.1/BA.2感染による重症化の予防効果について、識別可能な違いはないことが示された。症候性感染に対する予防効果は、既感染＋最近のブースター接種からなるハイブリッド免疫が最も強力だったという。Weill Cornell Medicine-QatarのHeba N. Altarawneh氏らが、カタール国内で行った診断陰性ケースコントロール試験の結果で、NEJM誌オンライン版2022年6月15日号で発表された。2021年12月～2022年2月、カタール国内で試験　研究グループは、2021年12月23日～2022年2月21日にカタール国内でマッチド診断陰性ケースコントロール試験を行い、COVID-19ワクチン（BNT162b2またはmRNA-1273）接種や、オミクロン変異株以前の変異株への感染による自然免疫、およびハイブリッド免疫（既感染＋ワクチン接種）による、症候性オミクロン変異株感染および重症・重篤・致死的COVID-19に対する有効性を検証した。既感染＋3回接種のハイブリッド免疫、有効性77.3％　カタール国内でワクチン接種が開始された2020年12月23日から試験終了の2022年2月21日までに、BNT162b2ワクチンの2回以上接種者は130万6,862人、3回接種者は34万1,438人で、3回目接種日の中央値は2021年12月25日、2回目と3回目の接種間隔の中央値は251日（四分位範囲：233～274）だった。また、同mRNA-1273の2回接種者は89万3,671人、3回接種者は13万5,050人で、3回目接種日の中央値は2022年1月12日、2回目と3回目の接種間隔の中央値は236日（四分位範囲：213～260）だった。　既感染のみの、オミクロン変異株亜種BA.2系統への症候性感染に対する有効性は、46.1％（95％信頼区間[CI]：39.5～51.9）だった。一方で非感染・BNT162b2ワクチン2回接種の同有効性はほとんど認められなかった（－1.1％、95％CI：－7.1～4.6）。ただし、その多くが2回目接種後6ヵ月超を経過した被験者だった。　非感染・BNT162b2ワクチン3回接種の同有効性は52.2％（95％CI：48.1～55.9）だったが、既感染＋BNT162b2ワクチン2回接種の有効性は55.1％（50.9～58.9）、既感染＋BNT162b2ワクチン3回接種では77.3％（72.4～81.4）だった。　既感染のみ、BNT162b2ワクチンのみ、ハイブリッド免疫のいずれも、重症・重篤・致死的オミクロン変異株BA.2系統への感染に対して、70％超の高い予防効果を示した。同様の結果は、対オミクロン変異株BA.1系統への感染や、mRNA-1273ワクチンについても認められた。

岸田首相がコロナ新対策公表こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。この連載を読んでくれている友人から、今度は「今年はコロナ関連の話題も少ないね」と言われました。確かに、少ない、というかほとんど書いていません。お正月の回で、独自の“楽観論”を書いたところ、不思議なことにコロナが収束に向かい始めたので、少々ウオッチを怠っていたのがその理由です。そんな“楽観論”から約半年、先週、岸田 文雄首相が、新型コロナをはじめとする感染症に対する新対策を公表しました。参議院選挙を睨んだパフォーマンスと見る向きもありますが、それなりにこれまでの反省点を踏まえた内容になっています。今回は新対策に盛り込まれた医療提供体制の改革案について書いてみたいと思います。一元的に感染症対策を行う内閣感染症危機管理庁を新設岸田首相は6月15日、通常国会の閉会を受けて首相官邸で記者会見を行い、新型コロナウイルスを含む今後の感染症に対応する「内閣感染症危機管理庁」を内閣官房に設置し、司令塔機能を強化することを表明しました。内閣感染症危機管理庁は、感染症の危機に備えて「首相のリーダーシップの下、一元的に感染症対策を行う」組織で、同庁の下で平時から感染症に備え、有事の際は物資調達などを担う関係省庁の職員を同庁の指揮下に置き、一元的な対策を行うとしています。またトップには「感染症危機管理監」（仮称）が置かれる予定です。新型コロナ対応は現在、内閣官房の「新型コロナウイルス感染症等感染症対策推進室」と、厚労省の「新型コロナ感染症対策推進本部」の2つの司令塔があり、その連携のまずさが度々問題視されてきました。たとえば「ワクチン・検査パッケージ」を陰性証明に使うかどうかや、ワクチンの3回目接種時期を巡っては、内閣官房と厚労省の考え方の違いが表面化し、政策決定にも支障が出ていました。両者を統括した形の内閣感染症危機管理庁の設置は、省庁をまたぐ縦割りの弊害を解消し、一体的に対応できる体制を構築するためのものだと言えます。感染研と国際医療研究センターを統合し「日本版CDC」にさらに、厚労省における平時からの感染症対応能力も強化されます。各局にまたがる感染症対応、危機管理の部署を統合して「感染症対策部」を新設するとしています。さらに「感染症に関する科学的知見の基盤・拠点となる新たな専門家組織」も一元化するため、研究機関である国立感染症研究所と、高度な治療・研究の拠点である国立国際医療研究センターを統合、米疾病対策センター（CDC）をモデルとした、いわゆる「日本版CDC」を厚労省の下に創設するとしています。危機管理組織や専門家組織の一元化は望ましいことです。ただ、気になる点もあります。一点目は、統合後の組織の位置づけです。米国では感染症研究や臨床試験の主な担い手は米国立衛生研究所（NIH）であり、疾病の情報掌握とそれらが発生した時の公衆衛生対策等が主な役割であるCDCではありません。国立国際医療研究センターの現在の機能はどちらかと言えばNIH的と考えられるので、「日本版CDC」というコンセプトでよいのかどうか疑問が残ります。もう一点は、東京大学医学部のジッツ色が濃い国立国際医療研究センターが、感染症研究の中心になることで、研究分野の主導権や研究費の獲得を巡って大学間で軋轢が生じたりしないかということです。そのあたり現場の調整は意外に大変そうです。「医療機関とあらかじめ協定を締結する仕組みに法的根拠を与える」重症患者受け入れから、市中での検査体制まで、コロナ禍で最もその脆弱性が浮き彫りになった医療提供体制についても、病床確保の面で踏み込んだ改革が行われます。岸田首相は会見で、「本日の有識者会議の報告を受け止め、昨年の総裁選で約束したとおり、国・地方が医療資源の確保等についてより強い権限を持てるよう法改正を行う。医療体制については、11月の『全体像（次の感染拡大に向けた安心確保のための取り組みの全体像）』で導入した医療機関とあらかじめ協定を締結する仕組みなどについて、法的根拠を与えることでさらに強化する。地域の拠点病院に協定締結義務を課すなど、平時から必要な医療提供体制を確保し、有事にこれが確実に回ることを担保する」と語りました。「かかりつけ医機能が発揮される制度整備が重要」と有識者会議政府の「新型コロナウイルス感染症対応に関する有識者会議」（座長：永井 良三・自治医科大学長）も同じ15日に報告書1）をまとめ、首相会見の直前に公表しており、その内容を踏まえて岸田首相は医療提供体制の改革案を述べたわけです。そもそも、有識者会議報告書があって、政府がそれを参考に政策立案、参院選前に公表という筋道が必要だったため、有識者会議の議論はかなり拙速気味に行われたようです（会議自体は5月から4回開催、5回目に報告書）。ただ、報告書自体は、以下のようにしごく真っ当な指摘をしています。「感染症危機時に実際に病床を確保するために必要な対応など実際の具体的な運用に関して、感染症法に基づく予防計画や医療法に基づく医療計画との連携ができていなかった」と法整備の不備を指摘、「各地域で個々の入院医療機関が果たすべき役割が明示されておらず、医療機関の協力を担保するための措置もなく、現場は要請に基づいて対応せざるを得なかった」として、現場でのさまざまなドタバタぶりを例示しています。その上で、病院については、「各地域で平時より、医療機能の分化、感染症危機時の役割分担の明確化を図るとともに、健康危機管理を担当する医師及び看護師を養成してネットワーク化」することを提案しました。さらに、かかりつけの医療機関（とくに外来、訪問診療等を行う医療機関）についても、「各地域で平時より、感染症危機時の役割分担を明確化し、それに沿って研修の実施やオンライン診療・服薬指導の普及に取り組むなど、役割・責任を果たすこととした上で、感染症危機時には、国民が必要とする場面で確実に外来医療や訪問診療等を受診できるよう、法的対応を含めた仕組みづくりが必要である。今後、さらに進んでかかりつけ医機能が発揮される制度整備を行うことが重要である」と提言しました。特定機能病院や公立・公的病院には協定締結の義務岸田首相の記者会見から2日後の6月17日、政府は新型コロナウイルス感染症対策本部において、内閣感染症危機管理庁などを新設することや、病床確保を確実にするため国・地方の権限を強化する方針を盛り込んだ「新型コロナウイルス感染症に関するこれまでの取組を踏まえた次の感染症危機に備えるための対応の方向性」2）を正式決定しました。感染症法の改正に向けて本格的な検討に入り、秋の臨時国会に法案提出する予定とのことです。明らかになった「方向性」でとくに注目されるのは、有事の病床確保のために協定の締結を求める点です。具体的には、都道府県が医療機関との間で協定を結び、病床や外来医療を感染者の急増時などに提供できるようにするとのことです。協定の仕組みは法律（感染症法）で定め、地域医療の拠点となる特定機能病院や公立・公的病院には協定締結の義務を課すとのことです。有事に医療機関が協定に従うようにするため、協定の履行状況を公表するほか、特定機能病院については承認の取り消しも視野に入れるとしています。また、自宅・宿泊療養者等への医療提供についても、医療機関との間で協定を締結するとしています。「協力を求め」て「勧告」するくらいでは病院は動かない新型コロナの感染が急増していた昨年、本連載でも国の病床確保策の不十分さについて度々書いてきました。2021年4月21日掲載回では、2021年2月に改正された感染症法（第16条の2）に基づき、奈良県が民間病院を含む県内全ての75病院に病床確保や患者の受け入れを要請したニュースを取り上げました。昨年の感染症法改正では、コロナ病床の確保を目的に、国や地方自治体の権限を強化しました。同法第16条の2は「厚生労働大臣又は都道府県知事等は、緊急の必要があると認めるときは、医療関係者・民間等の検査機関等に必要な協力を求め、その上で、当該協力の求めに正当な理由がなく応じなかったときは勧告することができる（正当な理由がなく勧告に従わない場合は公表することができる）こととすること」となっています。しかし、結局、この動きが全国に広いがることはありませんでした。「必要な協力を求め」て「勧告」するくらいでは病院は動かないことが証明されたのです。次に予定される感染症法等の改正は、明らかにこれに懲りての対応と考えられます。協定の締結を特定機能病院に義務付け、承認取り消しという罰則も想定されています。また、特定機能病院以外の医療機関との協定についても罰則の導入が検討される模様です。罰則導入は、「お願い」ベースでは思うように動かなかった日本の医療機関に対し、ちゃんと動いてもらうための最後手段と言えます。しかし、こうした政府の動きに対し、日本医師会の中川 俊男会長（既にレームダックですが）は6月15日の記者会見で「強制的に病床を確保せよという仕組みは、地域医療にとって決していいことではない」と語ったそうです。罰則規定には、今後新体制となる日本医師会含め、医療関係団体からの反対も予想されますが、昨年の感染症法改正が病床確保にまったく役にも立たなかったことを考えると、次こそ有事に実効性のある改正を期待したいものです。参考1）新型コロナウイルス感染症へのこれまでの取組を踏まえた次の感染症危機に向けた中長期的な課題について／新型コロナウイルス感染症対応に関する有識者会議2）新型コロナウイルス感染症に関するこれまでの取組を踏まえた次の感染症危機に備えるための対応の方向性／新型コロナウイルス感染症対策本部

　2022年5月25日に新型コロナワクチンの4回目接種がスタートした。今回は接種の対象者が、1）60歳以上、2）18～60歳未満で基礎疾患がある人・重症化リスクが高いと医師が認めた人、に限定されている。医師はこの方針についてどう捉え、自身の接種についてはどう考えているのだろうか？ ケアネットでは、6月7日（火）に60歳未満の会員医師1,000人を対象に、インターネットで「4回目接種」について希望や考えを問うアンケートを行った。　「現在の自身のワクチンの接種状況」を聞いた設問では、92％が「3回接種済み」と回答した。1回または2回接種済み（計5.4％）、未接種（3%）との回答者もいたものの、医療者として感染リスクの高い場所で勤務している場合が多いことに加え、勤務先からも接種指示が出されるケースも多いと予想され、3回接種を終えている人が大半だった。　一方、「自身は4回目接種を受けたいか」との設問への回答は、意見が分かれた。「対象となったら、すぐに接種したい」が33％、「対象となったら、時期を見て接種したい」が36％と計7割を占めたものの、「対象となっても、接種したくない」「どちらともいえない」も各15％、13％を占めた。　上記の「接種意向」について理由を訊ねた設問（複数回答）では「接種したい」との回答者からは「少しでも感染・重症化リスクを減らしたい」（39％）、「ハイリスク者・発熱患者の診療に携わっている」（32％）が大きな割合を占め、「自分や家族、患者を感染や重症化から守りたい」という声が大半だった。一方で、「接種したくない」との回答者からは「3回接種で十分／4回目接種の効果のエビデンスが不十分」（15％）、「副反応がつらい」（10％）といったものが多かった。　「4回目接種には、どのワクチンを希望するか」との設問では、ファイザー製（mRNAワクチン）が67％と圧倒的支持を集め、ノババックス製（組み換えタンパクワクチン）が9％、モデルナ製（mRNAワクチン）が8％と僅差で続いた。これまでの1～3回目接種では医療者向けにファイザー製ワクチンが重点的に振り分けられたこともあり、「副反応の程度が予想できる同じワクチンで」という心理が働いた面がありそうだ。　今後のワクチン接種に関する意見・要望を聞いた自由回答では、「3回目接種の初動の遅れを活かし、4回目接種（ハイリスク者に対する）を早急に進めるべき。また、余剰ワクチンを医療従事者の希望者に回すなど柔軟な対応を行い、廃棄を減らす努力も必要」（30代、感染症内科、200床以上）、「そろそろ五類感染症への変更を。ワクチン接種もインフルエンザ同様の希望者のみでよい」（50代、精神科、200床以上）、「国産ワクチン開発に向けて頑張ってほしい」（40代、耳鼻咽喉科、0床）などの声が挙がった。アンケートの詳細は以下のページで公開中。https://www.carenet.com/enquete/drsvoice/cg003752_index.html

カナグル：2型糖尿病患者のCKD追加＜対象薬剤＞カナグリフロジン水和物（商品名：カナグル錠100mg、製造販売元：田辺三菱製薬）＜承認年月＞2022年6月＜改訂項目＞［追加］効能・効果2型糖尿病を合併する慢性腎臓病。ただし、末期腎不全または透析施行中の患者を除く＜Shimo's eyes＞SGLT2阻害薬については近年、心血管予後・腎予後の改善効果を示した大規模臨床研究が次々と発表されています。本剤は２型糖尿病患者の慢性腎臓病（CKD）に対する適応追加で、用法・用量は既承認の「２型糖尿病」と同じとなっています。2022年6月現在、類薬で「CKD」に適応があるのはダパグリフロジン（同：フォシーガ）、「心不全」に適応があるのはダパグリフロジンおよびエンパグリフロジン（同：ジャディアンス）となっています。ツートラム：がん疼痛が追加＜対象薬剤＞トラマドール塩酸塩徐放錠（商品名：ツートラム錠50mg/100mg/150mg、製造販売元：日本臓器製薬）＜承認年月＞2022年5月＜改訂項目＞［追加］効能・効果疼痛を伴う各種がん＜Shimo's eyes＞本剤は、速やかに有効成分が放出される速放部と、徐々に有効成分が放出される徐放部の2層錠にすることで、安定した血中濃度推移が得られるように設計された国内初の1日2回投与のトラマドール製剤です。今回の改訂で、がん患者の疼痛管理に本剤が使えるようになりました。本剤を定時服用していても疼痛が増強した場合や突出痛が発現した場合は、即放性のトラマドール製剤（商品名：トラマールOD錠など）をレスキュー薬として使用します。なお、レスキュー投与の1回投与量は、定時投与に用いている1日量の8～4分の1とし、総投与量は1日400mgを超えない範囲で調節します。鎮痛効果が不十分などを理由に本剤から強オピオイドへの変更を考慮する場合、オピオイドスイッチの換算比として本剤の5分の1量の経口モルヒネを初回投与量の目安として、投与量を計算することが望ましいとされています。なお、ほかのトラマドール製剤（商品名：トラマール注、トラマールOD錠、ワントラム錠）は、すでにがん疼痛に対する適応を持っています。参考日本臓器製薬 ツートラム錠 添付文書改訂のお知らせコミナティ、スパイクバックス：4回目接種が追加＜対象薬剤＞コロナウイルス修飾ウリジンRNAワクチン（SARS-CoV-2）（商品名：コミナティ筋注、製造販売元：ファイザー／商品名：スパイクバックス筋注、製造販売元：武田薬品工業）＜承認年月＞2022年4月＜改訂項目＞［追記］接種時期4回目接種については、ベネフィットとリスクを考慮したうえで、高齢者等において、本剤3回目の接種から少なくとも5ヵ月経過した後に接種を判断することができる。＜Shimo's eyes＞オミクロン株流行期において、ワクチン4回目接種による「感染予防」効果は短期間とはいえ、「重症化予防」効果は比較的保たれると報告されています。それを踏まえ、4回目の追加接種の対象は、60歳以上の者、18歳以上60歳未満で基礎疾患を有する者など、重症化リスクが高い方に限定されました。また、3回目以降の追加免疫の間隔はこれまで「少なくとも6ヵ月」となっていましたが、今回の改訂で「少なくとも5ヵ月」と短縮されました。追加免疫の投与量については、コミナティ筋注は初回免疫（1、2回目接種）と同じく1回0.3mL、スパイクバックス筋注の場合は、初回免疫は1回0.5mLですが、追加免疫では半量の1回0.25mLとなっています。参考ファイザー 新型コロナウイルスワクチン 医療従事者専用サイト武田薬品COVID-19ワクチン関連特設サイト＜mRNAワクチン-モデルナ＞エムガルティ：在宅自己注射が可能に＜対象薬剤＞ガルカネズマブ（遺伝子組み換え）注射液（商品名：エムガルティ皮下注120mgオートインジェクター/シリンジ、製造販売元：日本イーライリリー）＜承認年月＞2022年5月＜改訂項目＞［追記］重要な基本的注意、副作用自己投与に関する注意＜Shimo's eyes＞薬価収載から1年が経過し、本剤の在宅自己注射が可能となりました。承認された経緯としては、日本頭痛学会および日本神経学会から要望書が出されていました。自己注射が可能になることで、毎月の通院が難しかったケースでも抗体医薬を用いた片頭痛予防療法を実施しやすくなることが期待されます。本剤の投与開始に当たっては、医療施設において必ず医師または医師の直接の監督の下で投与を行い、自己投与の適用についてはその妥当性を慎重に検討します。自己注射に切り替える場合は十分な教育訓練を実施した後、本剤投与によるリスクと対処法について患者が理解し、患者自らの手で確実に投与できることを確認したうえでの実施となります。参考日本イーライリリー 医療関係者向け情報サイト エムガルティフェマーラほか：不妊治療で使用される場合の保険適用＜対象薬剤＞レトロゾール錠（商品名：フェマーラ錠2.5mg、製造販売元：ノバルティス ファーマ）＜承認年月＞2022年2月＜改訂項目＞［追加］効能・効果生殖補助医療における調節卵巣刺激［追加］用法・用量通常、成人にはレトロゾールとして1日1回2.5mgを月経周期3日目から5日間経口投与する。十分な効果が得られない場合は、次周期以降の1回投与量を5mgに増量できる。＜Shimo's eyes＞2022年4月から、不妊治療の経済的負担を軽減するために生殖医療ガイドライン等を踏まえて、人工授精等の｢一般不妊治療｣、体外受精・顕微授精等の｢生殖補助医療｣について、保険適用されることになりました。アロマターゼ阻害薬である本剤は、従前の適応は閉経後乳がんでしたが、不妊治療に用いる場合、閉経前女性のエストロゲン生合成を阻害する結果、卵胞刺激ホルモン（FSH）分泌が誘導され、卵巣内にアンドロゲンが蓄積し、卵巣が刺激されて卵胞発育が促進されます。ほかにも、プロゲステロン製剤（商品名：ルティナス腟錠等）は「生殖補助医療における黄体補充」、エストラジオール製剤（同：ジュリナ錠等）は「生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整」「凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期」、さらに卵胞ホルモン・黄体ホルモン配合製剤（同：ヤーズフレックス配合錠、ルナベル配合錠等）は「生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整」の適応がそれぞれ追加されています。バイアグラほか：男性不妊治療に保険適用＜対象薬剤＞シルデナフィルクエン酸塩錠（商品名：バイアグラ錠25mg/50mg、同ODフィルム25mg/50mg、製造販売元：ヴィアトリス製薬）タダラフィル錠（商品名：シアリス錠5mg/10mg/20mg、製造販売元：日本新薬）＜承認年月＞2022年4月＜改訂項目＞［追加］効能・効果勃起不全（満足な性行為を行うに十分な勃起とその維持ができない患者）［追加］保険給付上の注意本製剤が「勃起不全による男性不妊」の治療目的で処方された場合にのみ、保険給付の対象とする。＜Shimo's eyes＞こちらも少子化社会対策として、従前の勃起不全（ED）の適応は変わりませんが、保険適用となりました。本製剤について、保険適用の対象となるのは、勃起不全による男性不妊の治療を目的として一般不妊治療におけるタイミング法で用いる場合です。参考資料 不妊治療に必要な医薬品への対応（厚労省）

英国の小児の原因不明の急な肝炎は減少傾向今年に入ってから6月13日までに英国ではA～E型以外の原因不明の急な肝炎が260人の小児に認められており、死亡例はありませんが12人（4.6％）が肝臓移植を必要としました1）。新たな発生は続いているものの一週間当たりの数はおおむね減っています。いまだはっきりしない病原の検査ではアデノウイルスの検出が引き続き最も多く、検査した241例中156例（約65％）からアデノウイルスが見つかりました。新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）は入院の際の検査結果がある196人のうち34人（約17％）から検出されています。ほとんどはSARS-CoV-2ワクチン接種の対象年齢ではない5歳までの乳幼児に発生しており、SARS-CoV-2ワクチンとの関連は認められていません。英国の状況報告と時を同じくして米国からも報告があり、小児の肝炎と関連した救急科治療/入院や肝臓移植はSARS-CoV-2感染（COVID-19）流行前に比べて増えてはおらず2017年以降一定でした2）。たとえば0～4歳の小児の1ヵ月当たりの肝炎関連入院数はより最近の2021年10月～2022年3月までは22件、COVID-19流行前は19.5件であり、有意な変化はありませんでした。それに、原因不明の肝炎小児からアデノウイルス41型が検出されていますが、米国での調査ではアデノウイルス40/41型陽性の小児の割合の増加も認められませんでした（40と41型が一括りになっているのは市販の検査のほとんどがそれらを区別できないため）。だからといって小児の原因不明の肝炎はもはや心配する必要がないというわけではないと米国カリフォルニアの小児病院のリーダーRohit Kohli氏はMedscapeに話しています3）。小児肝炎の増加が認められている英国などの他の国のデータと違いがあるからです。血中のアミノ酸・プロリンが多いこととうつ症状が関連軽度～かなりのうつ病やうつでない人あわせて116人を調べたところ腸内細菌の組成に依存して血中（血漿）のアミノ酸・プロリン濃度が高いこととより重度のうつ症状の関連が認められました4-6）。プロリンはどうやらうつ発症の引き金となるらしく、マウスにプロリンを余分に与えたところうつを示す振る舞いが増えました。また、うつ症状と血漿プロリン濃度の関連が強い被験者20人の糞、つまり腸内微生物をマウスに移植したところ、血中のプロリンが多くてより重症のうつ患者の微生物が移植されたマウスほどプロリンを余分に与えた場合と同様にうつを示す振る舞いをより示しました。さらに遺伝子発現を調べたところ、微生物が移植されてよりうつになったマウスの脳ではプロリン輸送体遺伝子Slc6a20などの発現がより増えていました。そこで、プロリン輸送体のうつ症状への寄与がハエ（ショウジョウバエ）を使って調べられました。Slc6a20のショウジョウバエ同等遺伝子CG43066を抑制したショウジョウバエ、すなわち脳がプロリンを受け付けないショウジョウバエはうつを示す振る舞いを示し難くなりました。また、マウスでうつになり難いことと関連し、GABAを大量に生成する乳酸菌（ラクトバチルス プランタルム）を移植したショウジョウバエもうつ様になり難いことが確認されています。GABAやグルタミン酸はプロリンの分解で最終的に生み出されうる神経伝達物質であり、プロリンの蓄積はGABA生成やグルタミン酸放出を妨げてシナプス伝達を害しうることが先立つ研究で示されています7,8）。そういった先立つ研究と同様に今回の研究でもプロリンがGABA/グルタミン酸分泌シナプスのいくつかの経路と強く関連することが示されています。どうやら共生微生物はプロリン代謝に手出ししてグルタミン酸やGABA放出の均衡を妨害してうつに寄与しうるようであり、グルタミン酸やGABAの使われ方へのプロリンの寄与に共生微生物がどう関わるかを調べることがうつ病によく効く新しい治療の開発に必要でしょう4）。そういう今後の課題はさておき、今回の新たな研究によるとプロリンが控えめな食事をすることでうつ症状は大いに緩和できる可能性があります。参考1）Investigation into acute hepatitis of unknown aetiology in children in England: case update / gov.uk2）Kambhampati AK,et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022 Jun 17;71:797-802.3）Pediatric Hepatitis Has Not Increased During Pandemic: CDC / Medscape4）Mayneris-Perxachs J, et al.Cell Metab. 2022 May 3;34:681-701.5）Study Links Depression with High Levels of an Amino Acid / TheScientist6）A study confirms the relationship between an amino acid present in diet and depression / Eurekalert7）Crabtree GW, et al. Cell Rep. 2016 Oct 4;17(2):570-582.8）Wyse AT, et al. Metab Brain Dis. 2011 Sep;26:159-72.