1 疾患概要■ 定義化膿性汗腺炎（Hidradenitis suppurativa：HS）は臀部、腋窩、外陰部、乳房下部などに有痛性の皮下結節、穿掘性の皮下瘻孔、瘢痕を形成する慢性の炎症を繰り返す慢性炎症性再発性の毛包の消耗性皮膚疾患で難治性疾患である。アポクリン腺が豊富に存在する部位に好発する。Acne inversa （反転型ざ瘡）とも呼ばれている。集簇性ざ瘡、膿瘍性穿掘性頭部毛包周囲炎とともに毛包閉塞性疾患の1型と考えられている。従来からの臀部慢性膿皮症は化膿性汗腺炎に含まれる。■ 疫学発症頻度は報告者によってさまざまであるが、欧米では0.1～4％で平均約1％程度と考えられている。わが国では大規模調査が行われていないので、明らかではないが、日本皮膚科学会研修施設を対象とした調査で100例1）、300例2）の報告がある。性差については欧米からの報告では男女比が1：3で女性に多く3）、わが国では男女比が3：1で男性に多い1,2）。好発年齢は20～30歳代に発症し、平均年齢は海外で36.8歳、わが国では40.1歳である1）。発症から正しい診断に至るまでの罹病期間は約7年である1,2）。好発部位は臀部、外陰部、腋窩に多い。男性では肛囲、臀部に多く、女性では腋窩、外陰部に多い1,2）。■ 病因明らかな病因は不明であるが、遺伝、毛包の閉塞、嚢腫形成などの病変に炎症が加わって起こる再発性の慢性の自己免疫性炎症性疾患である。遺伝的因子について、海外では家族性の場合が多く、約30～40％に家族歴があるが3,4）、わが国では2～3％と海外に比べて、非常に低い1,2,4）。家族性HSの場合、γ-セクレターゼの欠損が関連していると考えられている3,4）。TNFα、IL-1β、IFN-γ、IL-12、IL-23、IL-36などのTh1細胞とIL-17を産生するTh17細胞が化膿性汗腺炎の病変部で発現し、これらのサイトカインが重要な役割を演じていることが明らかになってきている3,4）。二次的に細菌感染を合併することもある。悪化因子として喫煙、肥満、耐糖能異常、内分泌因子、感染、機械的刺激などが関連している1,2,3,4）。合併する疾患として、毛包閉塞性疾患である集簇性ざ瘡、膿瘍性穿掘性頭部毛包周囲炎、毛巣洞がある1,4）。併存疾患として糖尿病、壊疽性膿皮症、自己炎症症候群、クローン病、外痔瘻、有棘細胞がんがある4）。■ 症状多くは単発性の疼痛を伴う深在性の皮下結節で始まる。皮下結節は増大、多発して、血性の排膿がみられる。皮疹は黒色面皰がかなり高率にみられる。排膿後は皮下瘻孔を形成し、慢性に再発、寛解を繰り返す。隣接する瘻孔は皮下で交通し、穿掘性の皮下瘻孔を形成し，瘻孔の開口部より滲出液、血性膿、粥状物質などを排出し、悪臭を伴う（図1）。排膿後は皮下瘻孔を形成し、慢性に再発、寛解を繰り返す。瘻孔が破裂し、真皮に角層などの異物が流出すると肉芽形成が起こり、肥厚性瘢痕、ケロイドを形成する（図1）。重症では蜂巣炎から敗血症を合併することもある。生活のQOLが著しく低下し、疼痛、うつ、性生活、Dermatology Life Quality Index（DLQI）も低下する。図1　化膿性汗腺炎の臨床所見画像を拡大する腋窩に皮下瘻孔、肥厚性瘢痕がみとめられる■ 分類重症度分類として、Hurleyのステージ分類が重症度の病期分類として最も用いられて3期に分類される。第I期 単発、あるいは多発する皮下膿瘍形成。皮下瘻孔、瘢痕はなし。第II期再発性の皮下膿瘍、皮下瘻孔、瘢痕。 単発あるいは多発性の孤立した複数の病巣。第III期広範なびまん性の交通した皮下瘻孔と皮下膿瘍。とされている。その他、修正Sartorius分類が用いられている。Sartoriusらは（1）罹患している解剖学的部位、（2）病巣の数とスコア、（3）2つの顕著な病巣間の最長距離、（4）すべての病巣は正常の皮膚から明確に離れているか否かという4項目について点数化する方法をHSの重症度として提唱している4）。治療の重症度スコアの評価指標として国際的HS重症度スコアリングシステム（IHS4）とHiSCR（Hidradenitis Suppurativa Clinical Response）がある。IHS4（International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System）3）は炎症性結節、膿瘍、瘻孔・瘻管の数で評価される。中等度から重症の症例の鑑別、早期発見を可能にする。また、HiSCRと組み合わせて使いやすい。HiSCRは化膿性汗腺炎の薬物治療に対する“反応性”を数値化して指標で治療前後での12部位の炎症性結節、膿瘍、排膿性瘻孔の総数を比較する。HiSCRが達成されていれば、症状の進行が抑えられていると判定する。治療前の炎症性結節、膿瘍の合計が50％以上減少し、さらに膿瘍、排膿性瘻孔がそれぞれ増加していなければ、HiSCR達成となる。PGA（Physician Global Assessment）（医師総合評価）は薬物療法の臨床試験での効果判定に最も広く用いられている。■ 予後化膿性汗腺炎は慢性に経過し、治療に抵抗する疾患である。まれに有棘細胞がんを合併することもある。頻度は0.5～4.6％で男性に多く、臀部、会陰部の発症が多いとされている4）。化膿性汗腺炎の発症から平均25年を要するとされている4）。2 診断　（検査・鑑別診断を含む）■ 確定診断化膿性汗腺炎の確定診断には以下の3項目を満たす必要がある。1）皮膚深層に生じる有痛性結節、膿瘍、瘻孔、および瘢痕などの典型的皮疹がみとめられる。2）複数の解剖学的部位に1個以上の皮疹がみとめられる。好発部位は腋窩、鼠径、会陰、臀部、乳房下部と乳房間の間擦部である。3）慢性に経過し、再発を繰り返す。再発は半年に2回以上が目安である。病理組織所見病初期は毛包漏斗部の角化異常より角栓形成がみられる。その後、好中球を主体として毛包周囲の炎症性細胞浸潤が起きる。毛包漏斗部の皮下瘻孔は次第に深部に進展し、皮膚面と平行に走り、隣接する皮下瘻孔と交通し、穿掘性の皮下瘻孔を形成する（図2）。炎症細胞浸潤が広範囲に及び、瘻孔壁が破裂すると、角質、細菌などの内容物が真皮に漏出して、異物肉芽腫が形成される。ときに遷延性の皮下瘻孔より有棘細胞がんが生じることがあるので、注意を要する。図2　化膿性汗腺炎の病理組織学的所見画像を拡大する一部、上皮をともなう皮下瘻孔がみとめられる（文献5より引用）。■ 鑑別診断表皮嚢腫：通常、単発で皮下瘻孔を形成しない。せつ：毛包性の膿疱がみられ、周囲の発赤、腫脹をともなう。よう：毛包性の多発性の膿疱がみられ、巨大な発赤をともなう結節を呈する。蜂巣炎、皮下膿瘍：発赤、腫脹、熱感、圧痛、皮下硬結をともなう。毛巣洞: 臀裂部正中に好発し、皮下瘻孔がみられる。皮下血腫：斑状出血をみとめ、穿刺にて凝固塊の排出をみとめる。クローン病による皮膚症状：肛門周囲に皮膚潰瘍をみとめ、皮下瘻孔を形成し、肛門との交通があることがある。■ 問診で聞くべきこと家族歴、喫煙、肥満、糖尿病の有無。■ 必要な検査とその所見採血（赤血球数、白血球数、白血球の分画、CRP、血沈、ASOなど）、尿検査を行う。蜂巣炎の合併の有無に必要である。 皮膚生検　　有棘細胞がんの有無の確認に重要である。細菌検査　　好気、嫌気培養も行う。蜂巣炎を合併している場合、細菌の感受性を検査して、抗菌剤の投与を行う。超音波エコー病巣の罹患範囲を把握し、手術範囲の確定に有用である。3 治療病初期には外用、内服の薬物療法が試みられる。局所的に再発を繰り返す場合は外科的治療の適応となる。病変部が広範囲に及ぶ場合には薬物療法の単独、あるいは外科的療法との併用が適している。薬物療法としては抗菌剤、レチノイド、生物学的製剤があるが、わが国において生物学的製剤で化膿性汗腺炎に保険適用があるのはアダリムマブだけである4）。■ 具体的な治療法抗菌剤の内服、外用、あるいは外科的治療と併用される。抗菌剤の外用は軽症の場合に有効であることがある。クリンダマイシン、フシジンレオ酸が用いられている4）。抗菌剤の内服は細菌培養で好気性菌と嫌気性菌が検出される場合が多いのでセフェム系、ペネム系、テトラサイクリン系、ニューキノロン系抗薗剤が用いられる。ステロイド局所注射：一時的な急性期の炎症を抑えるのに有効である。デ・ルーフィング（天蓋除去）：皮下瘻孔の屋根を取り除くことも有効である。局所の切開、排膿、生理食塩水による洗浄、タンポンガーゼによるドレナージも一時的に有効な処置である。 生物学的製剤としてアダリムマブが有効である。適応として既存の治療が無効なHurley stageII、IIIが対象となる。外科的治療：外科的治療は特に重症例に強く推奨される治療法である。病巣の範囲を正確に把握し，切除範囲を決めることが 重要である。CO2レーザーによる治癒も軽症～中等症に対して有効である。広範囲切除はHurleyの第III期が適応となる。切除範囲は病変部だけの限局した切除は十分でなく、周囲の皮膚を含めた広範囲な切除が必要である。有棘細胞がんが合併した場合は外科的切除が最優先される。■ その他の補助療法1）対症療法疼痛に対して、消炎鎮痛剤などの投与を行う。重複感染の管理を行う。生活指導：喫煙者は悪化因子である喫煙をやめる。肥満については減量、糖尿病があれば、原疾患の治療を行う。深在性の皮下瘻孔があり、入浴で悪化する場合、入浴を避け、シャワーにする。2）その他、治療の詳細については文献（4）を参照されたい。4 今後の展望今後、治験中の薬剤としてインフリキシマブ、IL-17阻害薬, IL-23阻害薬などがある。5 主たる診療科皮膚科、形成外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）皮膚の遺伝関連性希少 難治性疾患群の網羅的研究班1）Kurokawa I, et al. J Dermatol. 2015;42:747-749. 2）Hayama K, et al. J Dermatol. 2020;47:743-748.3）Zouboulis CC, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29:619-644.4）葉山惟大、ほか. 日皮会誌.2021;131;1-28.5）Plewig G, et al. Plewig and Kligman’s Acne and TRosacea. Springer.2019;pp.473.公開履歴初回2021年2月26日

●今回のPoint1）上部消化管出血を疑うサインを知ろう！2）緊急内視鏡の判断を適切に行えるようになろう！【症例】45歳男性。自宅で洗面器1杯分の吐血を認めたため、両親の運転する車で救急外来を受診した。独歩可能な状態で、その後吐血は認めていない。どのようなマネジメントが適切だろうか？●受診時のバイタルサイン意識清明/JCS血圧128/51mmHg脈拍95回/分（整）呼吸20回/分SpO297％（RA）体温36.0℃瞳孔3/3 +/+既往歴高血圧内服薬定期内服薬なしはじめに吐血を主訴に救急外来を受診する患者さんは多く、救急外来が血の海になることも珍しくありません。バイタルサインの管理、内視鏡のタイミング、輸血のタイミングなど悩んだ経験があるのではないでしょうか？今回はまず押さえておくべき上部消化管出血の管理についてまとめておきます。上部消化管出血を疑うサインとは新鮮血の吐血やコーヒー残渣様の嘔吐を認める場合には、誰もが上部消化管出血を疑うと思いますが、それ以外にはどのような場合に疑うべきでしょうか。黒色便、鉄欠乏性貧血などは有名ですね。救急外来などの外来で見逃しがちなのが、訴えがはっきりしない場合です。脱力など自宅で動けない、元気がない、倦怠感などの主訴で来院した場合には、消化管出血に代表される出血性病変を考えるようにしましょう。その他、急性冠症候群、カリウムやカルシウムなどの電解質異常、そして敗血症や菌血症を考えるとよいでしょう。［失神・前失神を見逃すな］失神は以前に「第13回　頭部外傷その原因は？」でも取り上げましたが、診察時には状態は安定しており重症度を見誤りがちです。しかし、心血管性失神を見逃してしまうと致死的となり得ます。また、出血に伴う起立性低血圧も対応が遅れれば、予後はぐっと悪くなってしまうため必ず出血源を意識した対応が必要になります。ちなみに、前失神は失神と同様に危険なサインであり、完全に意識を失っていなくても体内で起こっていることは同様であり軽視してはいけません。意識を失ったか、失いそうになったかは必ず確認しましょう。緊急内視鏡の適応は？目の前の上部消化管出血疑い患者さんの内視鏡はいつ行うべきでしょうか？ショックバイタルでマズい場合には誰もが緊急内視鏡が必要と判断できると思いますが、本症例のように、一見するとバイタルサインが安定している場合には意外と判断は難しいものです。いくつかの指標が存在しますが、今回は“Glasgow Blatchford score（GBS）”（表1）を覚えておきましょう。GBS≦1の場合には入院の必要性はなく、緊急での対応は一般的には不要です1,2）。前述した通り、失神は重要なサインであり、点数も2点と黒色便よりも高く設定されています。失神を認める上部消化管出血は早期の内視鏡治療が必要と覚えておきましょう。1分1秒を争うわけではありませんが、血圧が普段よりも低めであるが故に止まっているだけですので、処置を行うことなく帰宅の判断はお勧めできません。表1　 Glasgow Blatchford score（GBS）画像を拡大するちなみに、Hb値は濃度であり、また早期に変化は認められないため、Hb値が問題ないからと出血はたいしたことないと判断してはいけません。黒色便を認める場合には、数日の経過が経っていることが多く、Hb値も普段よりも低下しています。GBSも2点以上となりますが、即刻内視鏡なのか、24時間以内に内視鏡なのか、より具体的な緊急度は、その他バイタルサインやNSAIDs、抗血栓薬などのリスク因子も考慮し判断します。［抗血栓薬内服中の患者ではどうする？］絶対的な指標はありませんが、頭部外傷患者の対応と同様に、内服しているから緊急かというとそうではありません。しかし、リスクの1つではあるため、具体的な処方薬と用量、内服している理由、効果の評価（PT-INRなど）などと共に慎重な経過観察が必要となります。抗血栓薬を止めるのは簡単ですが、そのおかげで脳梗塞などを引き起こしてしまっては困りますよね。明らかな出血を認めている場合に内服を中止することはもちろんですが、その後の具体的な対応をきちんと決めておく必要があります。GBS以外の有名なリスクスコアに“AIMS65”（表2）がありますが、それにはPT-INRの項目が含まれており、緊急度に関わるとされます3）。また、PT-INRが1.5未満であってもDOAC（Direct oral anticoagulants）内服中の患者では、早期の内視鏡が推奨されています。そのような理由から、抗血栓薬を内服している患者さんでは、早期の内視鏡（24時間以内）を行うのが理想的でしょう。※GBSもAIMS65も覚えるのは大変ですよね。私は“MDCalc”というアプリをスマホに入れて計算しています。表2　AIMS65画像を拡大する現実問題として、夜間や時間外などに来院した患者の内視鏡をすぐに行うのか、一晩様子をみてOKなのかどうかを判断する必要があります。上記の内容を頭に入れつつ、施設毎の対応を構築しておきましょう。消化器内科医師などがいつでもすぐに対応可能な施設であれば、GBS≧2でも輸液や輸血でバイタルサインが安定している場合には一晩待てるかもしれませんが、そうではない場合には、「GBSで◯点以上の場合」、「肝硬変患者の吐血の場合」、「抗血栓薬を内服している場合」には緊急で行うなど、具体的なプランを立てておくとよいでしょう。スコアは絶対的なものではありませんが、GBSやAIMS65などを意識しておくと、確認すべき項目を見落とさなくなるでしょう。失神の有無は前述の通り重要ですし、抗血栓薬などの影響から凝固線溶機能に異常を来している場合には拮抗薬など追加の対応が必要なこともありますからね。最後に、上部消化管出血に伴い緊急内視鏡の判断をした場合には、気管挿管など気道の管理が必要ないかは必ず意識してください。ショックや重度の意識障害は気管挿管の適応であり、バイタルサインが不安定な場合には確実な気道確保目的の気管挿管が必須となります。慌てて内視鏡室へ移動し、不穏になり急変、誤嚥して酸素化低下などは避けなければなりません。救急外来で人数をかけ対応することができればベストですが、どうしても少ない人数で対応しなければならない場合には、確実な気道確保を行い万全の状態で内視鏡を行うようにしましょう。まとめ失神・前失神を伴う上部消化管出血は緊急性が高い！GBSやAIMS65を参考に、患者背景・薬の内服理由も考慮し対応を！緊急内視鏡を行う場合には、気管挿管など気道管理の徹底を！1）Blatchford O, et al. Lancet. 2000;356:1318-1321.2）Stanley AJ, et al. BMJ. 2017;356:i6432.3）Saltzman JR, et al. Gastrointest Endosc. 2011;74:1215-1224.

　high-grade漿液性卵巣がんの治療において、Wee1阻害薬adavosertib（AZD1775、MK1775）とゲムシタビンの併用はゲムシタビン単独と比較して、無増悪生存（PFS）期間を有意に延長させることが、カナダ・プリンセスマーガレットがんセンターのStephanie Lheureux氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌2021年1月23日号で報告された。Wee1キナーゼは、細胞周期のG2/M期チェックポイントの重要な制御因子で、G2/M期チェックポイントは損傷したDNAの有糸分裂への進入を防止する。high-grade漿液性卵巣がんは、TP53遺伝子変異の発現頻度が高く複製ストレスが高度ながんであり、TP53遺伝子変異はS期およびG2期チェックポイントへの依存性を増大させる。adavosertibは、Wee1を阻害することでG2期チェックポイント脱出を誘導することから、TP53遺伝子変異を有する腫瘍に有効と考えられている。adavosertib＋ゲムシタビン療法は、前臨床試験で相乗効果を示し、早期の臨床試験では有望な抗腫瘍活性が確認されている。北米の11施設が参加したプラセボ対照無作為化第II相試験　本研究は、卵巣がん患者におけるadavosertib＋ゲムシタビンの有効性の評価を目的とする二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験であり、2014年9月～2018年5月の期間に、米国とカナダの11施設で患者登録が行われた（米国国立がん研究所［NCI］がん治療評価プログラム、AstraZenecaなどの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、プラチナ製剤抵抗性またはプラチナ製剤難治性の再発high-grade漿液性卵巣がんで、全身状態（ECOG PS）が0～2、3ヵ月以上の生存が期待され、臓器および骨髄の機能が正常な女性であった。非無作為化の探索的コホートとして、high-grade漿液性以外の卵巣がん女性も登録された。　被験者は、28日を1サイクルとして、ゲムシタビン（1,000mg/m2、1、8、15日目、静脈内投与）とともに、adavosertib（175mg、1、2、8、9、15、16日目、経口投与）またはプラセボを投与する群に、2対1の割合で無作為に割り付けられ、病勢進行または許容できない毒性が発現するまで投与が継続された。　主要エンドポイントはPFS期間とされた。安全性と有効性の解析は、少なくとも1回の治療を受けたすべての患者で行われた。OS、奏効率も有意に改善、Grade3以上の血液毒性が多い　high-grade漿液性卵巣がん女性94例（adavosertib群61例、プラセボ群33例）と、非無作為化コホートとして非high-grade漿液性卵巣がん女性25例（adavosertib＋ゲムシタビンを投与）が登録された。非high-grade漿液性卵巣がんには、low-grade漿液性がん、類内膜がん、明細胞がんが含まれた。全体（119例）の年齢中央値は62歳（IQR：54～67）だった。　無作為化集団のPFS期間中央値は、adavosertib群が4.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：3.6～6.4）と、プラセボ群の3.0ヵ月（1.8～3.8）に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.55、95％CI：0.35～0.90、log-rank検定のp＝0.015）。　データカットオフ時の全生存（OS）期間中央値は、adavosertib群が11.4ヵ月、プラセボ群は7.2ヵ月であり、有意な差が認められた（HR：0.56、95％CI：0.35～0.91、log-rank検定のp＝0.017）。　完全奏効（CR）を達成した患者はなく、部分奏効（PR）がadavosertib群23％、プラセボ群6％で得られた（p＝0.038）。adavosertib群の奏効期間中央値は3.7ヵ月だった。　最も頻度の高いGrade3以上の有害事象は血液毒性であった（好中球減少：adavosertib群62％、プラセボ群30％、血小板減少：31％、6％）。治療関連死は認められず、試験期間中に2例が死亡した（adavosertib群1例［敗血症］、プラセボ群1例［病勢進行］）。　非high-grade漿液性卵巣がん女性の探索的解析では、4例（16％）でPR、9例（36％）で病勢安定（SD）が得られた。Grade3以上の好中球減少が72％、血小板減少が36％で発現した。　著者は、「この治療アプローチは、複製ストレスが高度な他の腫瘍に適用できる可能性があり、より大規模な検証的試験が求められる」としている。

　インフルエンザとCOVID-19は、類似した感染様式を伴う呼吸器疾患である。そのため、インフルエンザの流行モデルは、COVID-19の流行モデルの検証にもなり得ると考えられる。ただし、両者を直接比較するデータはほとんどない。フランス・ディジョンのUniversity of Bourgogne-Franche-Comté（UBFC）のLionel Piroth氏ら研究グループが、国の行政データベース（PMSI）を用いて後ろ向きコホート研究を実施したところ、入院を要するCOVID-19患者と季節性インフルエンザの患者の症状にはかなりの差異があり、11〜17歳におけるCOVID-19の院内死亡率は、インフルエンザの10倍にも上ることが明らかになった。The Lancet Respiratory Medicine誌2020年12月17日付のオンライン版に掲載。　本研究には、2020年3月1日～4月30日にCOVID-19で入院した全患者、および2018年12月1日～2019年2月28日にインフルエンザで入院した全患者が含まれ、年齢層ごとに層別化されたデータを基に、患者間の危険因子、臨床的特徴、および転帰の比較が行われた。　主な調査結果は以下のとおり。・8万9,530例のCOVID-19患者および4万5,819例のインフルエンザ患者が、それぞれの研究期間中にフランス国内で入院した。患者の年齢中央値は、COVID-19で68歳（四分位範囲［IQR］：52～82）、インフルエンザでは71歳（IQR：34～84）だった。 ・COVID-19患者は、インフルエンザ患者よりも肥満または太り過ぎの傾向があり、糖尿病、高血圧および脂質異常症が多く見られたのに対し、インフルエンザ患者は、心不全、慢性呼吸器疾患、肝硬変、および欠乏性貧血が多かった。 ・COVID-19の入院患者では、インフルエンザと比べ急性呼吸不全、肺塞栓症、敗血症性ショック、または出血性脳卒中の発症頻度が高かったが、心筋梗塞や心房細動の発症頻度は低かった。・院内死亡率は、COVID-19患者のほうがインフルエンザ患者よりも高く（1万5,104例［16.9％］/8万9,530例 vs.2,640例［5.8％］/4万5,819例）、相対死亡リスクは2.9（95％信頼区間［CI］：2.8～3.0）、年齢標準化死亡比は2.82であった。・入院患者のうち、18歳未満の小児の割合はインフルエンザよりもCOVID-19のほうが少なかった（1,227例［1.4％］ vs.8,942例［19.5％］）。・5歳未満では、インフルエンザよりもCOVID-19のほうが集中治療を要する頻度が高かった（14/613例［2.3％］ vs.65/6973例［0.9％］）。・11〜17歳におけるCOVID-19の院内死亡率は、インフルエンザよりも10倍高かった（5/458例［1.1％］ vs.1/804例［0.1％］）。　本結果について著者らは、対象患者数が少ないため、限定的な知見ではあるものの、入院を要するCOVID-19患者と季節性インフルエンザ患者の症状にはかなりの差異があること、小児においてはCOVID-19の入院率はインフルエンザよりも低いが、院内死亡率が高いことを指摘。本結果により、COVID-19の適切な感染予防策の重要性およびワクチンや治療の必要性が浮き彫りになったと述べている。

　季節性インフルエンザ入院患者と比較して、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者は肺外臓器障害・死亡リスクの上昇（死亡リスクは約5倍）、および医療資源使用（人工呼吸器装着、ICU入室、入院期間など）の増加と関連していることが、米国・VAセントルイス・ヘルスケアシステムのYan Xie氏らによるコホート研究で明らかとなった。研究グループは、先行研究での季節性インフルエンザとCOVID-19の臨床症状や死亡率の比較は、それぞれ異なるデータおよび統計的手法を用いて行われ、「リンゴとリンゴ」での比較ではなかったとして、米国退役軍人省の入院データを用いて評価を行ったという。結果を踏まえて著者は、「本調査結果は、COVID-19と季節性インフルエンザの比較リスクに関する世界的な議論への情報提供になるとともに、COVID-19パンデミックへの継続的な対策に役立つ可能性があるだろう」と述べている。BMJ誌2020年12月15日号掲載の報告。米国退役軍人の医療データを用いて違いを検証　研究グループは、米国退役軍人省の電子医療データベース（1,255のヘルスケア組織［170の医療センター、1,074の外来クリニックなど］を含む）を用いて、コホート研究を行った。　2020年2月1日～6月17日にCOVID-19で入院した患者（3,641例）と、2017～19年に季節性インフルエンザで入院した患者（1万2,676例）に関するデータを用いて、両者の臨床症状と死亡のリスクの違いを比較した。　主要評価項目は、臨床症状、医療資源の使用（人工呼吸器装着、ICU入室、入院期間）、死亡のリスクで、doubly robust法を用いて傾向スコアを構築し、また、共変量を用いてアウトカムモデルを補正して評価を行った。死亡率の違いは、CKDまたは認知症の75歳以上、黒人の肥満、糖尿病、CKDで顕著　季節性インフルエンザ入院患者と比較してCOVID-19入院患者は、急性腎障害（オッズ比[OR]：1.52、95％信頼区間[CI]：1.37～1.69）、腎代替療法（4.11、3.13～5.40）、インスリン使用（1.86、1.62～2.14）、重度の敗血症性ショック（4.04、3.38～4.83）、昇圧薬使用（3.95、3.46～4.51）、肺塞栓症（1.50、1.18～1.90）、深部静脈血栓症（1.50、1.20～1.88）、脳卒中（1.62、1.17～2.24）、急性心筋炎（7.82、3.53～17.36）、不整脈および心突然死（1.76、1.40～2.20）、トロポニン値上昇（1.75、1.50～2.05）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）値上昇（3.16、2.91～3.43）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値上昇（2.65、2.43～2.88）、横紋筋融解症（1.84、1.54～2.18）のリスクが高かった。　季節性インフルエンザ入院患者と比較してCOVID-19入院患者は、死亡（ハザード比[HR]：4.97、95％CI：4.42～5.58）、人工呼吸器の使用（4.01、3.53～4.54）、ICU入室（2.41、2.25～2.59）および入院日数の増加（3.00、2.20～3.80）のリスクも高かった。　COVID-19入院患者と季節性インフルエンザ入院患者100人当たりの死亡率の違いは、慢性腎臓病または認知症の75歳以上の高齢者と、黒人種の肥満、糖尿病または慢性腎臓病で最も顕著だった。

　rilonaceptはインターロイキン-1（IL-1）の可溶性受容体製剤である。IL-1α、IL-1β双方をトラップして阻害する。当初、関節リウマチでの応用が期待されたが、TNF阻害薬ほど劇的な効果は認められなかったという。希少自己免疫疾患であるクリオピリン関連周期性発熱症候群に対して、2008年にFDAによって承認されたが、日本や欧州では承認に至っていない。　原因不明の再発性心膜炎は、日常の循環器内科診療でたびたび遭遇する疾患である。心嚢穿刺など対症療法しかなく治療に難渋することが多い。本試験は、86人と比較的少数例を対象にした二重盲検第3相試験である。標準的治療を施しても再発する心膜炎の再発を、rilonaceptが有意に抑制した。今後、再発心膜炎への適応拡大が期待される。　さて、動脈硬化性疾患の2次予防、1次予防にスタチンが有効であることが確立している。しかし、スタチンによるリスク低下効果は3割程度であり、7割程度はLDLコレステロールを十分に低下させてもイベントが再発し、残余リスクと呼ばれ問題になっている。　動脈硬化の根本的病態は非感染性の慢性炎症であると20年以上前から提唱され、抗炎症薬が有効であることが期待されていた。積極的な2次予防治療後もCRPが高値の心筋梗塞既往例において、IL-1β中和抗体であるカナキヌマブが心血管イベントを抑制することを示したCANTOS試験が世界を驚かせたことが記憶に新しい。　rilonaceptが、同じIL-1阻害薬であるカナキヌマブと同じように動脈硬化性疾患の残余リスク低減に効果があるのではないかと期待される。今後の大規模臨床研究の結果が楽しみである。しかし、IL-1は、感染に対する生体防御のために必要な免疫の中心的な役割を担うサイトカインであり、その阻害による有害性を慎重に検討する必要がある。実際、CANTOS試験でも蜂窩織炎、致死的感染症、敗血症といった重篤な有害感染性イベントはカナキヌマブで有意に増加した。本試験でも50週程度の比較的短い期間で、注射部位反応と上気道感染症の有害事象がみられている。IL-1阻害治療の長期的安全性も、今後検討されなければならないであろう。

　再発難治性多発性骨髄腫に対するベネトクラクス＋ボルテゾミブ＋デキサメタゾン療法（VBd療法）の、第III相多施設共同二重盲検無作為化試験「BELLINI試験」の結果が、米国・メイヨー・クリニックのShaji K. Kumar氏らにより論文発表された。VBd療法は、第I相試験で忍容性と安全性が確認され、臨床効果が示唆されていた。BELLINI試験は16ヵ国90病院で行われ、VBd療法はボルテゾミブ＋デキサメタゾン療法（Bd療法）と比較して、主要評価項目である無増悪生存（PFS）期間を有意に改善することが示された。ただし、主に感染症の発現増加によりVBd療法において死亡の増加がみられ、著者は「VBd療法については患者を適切に選択することが重要である」とまとめている。Lancet Oncology誌オンライン版2020年10月29日号掲載の報告。　BELLINI試験は、ECOG PSが2以下で1～3レジメンの治療歴がある18歳以上の再発難治性多発性骨髄腫患者を対象とし、被験者はVBd群またはプラセボ＋Bd群に2対1の割合で無作為に割り付けられた。ベネトクラクスは800mg/日、ボルテゾミブは1.3mg/m2、デキサメタゾンは20mgとし、最初の8サイクルは1サイクル21日、9サイクル以降は1サイクル35日として、病勢進行、許容できない毒性発現または患者の同意撤回まで投与を継続した。　主要評価項目は、ITT集団における独立評価委員会判定によるPFS。安全性については、治験薬を少なくとも1回投与された患者を解析対象集団に包含し評価した。　主な結果は以下のとおり。・2016年7月19日～2017年10月31日に、291例がVBd群（194例）またはBd群（97例）に無作為に割り付けられた。・追跡期間中央値18.7ヵ月において、主要評価項目のPFS中央値は、VBd群22.4ヵ月、Bd群11.5ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.63、95％CI：0.44～0.90、p＝0.010）。・主なGrade3以上の有害事象は、好中球減少（VBd群193例中35例［18％］vs.Bd群96例中7例［7％］）、肺炎（30例［16％］vs.9例［9％］）、血小板減少（28例［15％］vs.29例［30％］）、貧血（28例［15％］vs.14例［15％］）、下痢（28例［15％］vs.11例［11％］）であった。・重篤な有害事象は、VBd群で93例（48％）、Bd群で48例（50％）に発現した。・治療下で発現した致死的感染症は、VBd群8例（4％）、Bd群0例であった。・VBd群の3例の死亡（肺炎2例、敗血症性ショック1例）は、治療との因果関係ありと判定された。Bd群で治療と関連のある死亡は報告されなかった。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の入院中の転帰はよく調べられていますが、退院後を含む長期転帰はあまり分かっていません。そこで米国ミシガン大学の研究チームは同州全域の取り組みMI-COVID19に参加している38病院のデータを使ってCOVID-19入院患者の長期転帰を調べてみました。その結果、入院患者1,648人の4人に1人（398人）は入院中に亡くなり、3月中旬から7月1日までに退院した残りの患者1,250人のうち84人（6.7％）は退院後60日を生きて迎えることができず、入院中と退院後60日間を合わせると実に3人に1人近く（29.2%）が死亡していました。幸い生き延びたとしても困難は大きく、退院後60日を過ぎてからの電話での調査に応じた488人のうち159人の咳や呼吸困難などの心肺症状は収まっておらず、92人は症状の新規発生や悪化を被っていました。65人は味覚や嗅覚の消失が解消しておらず、58人は身支度・食事・入浴・トイレ・寝起き・室内歩行の困難が新たに生じるかより悪化していました。入院前に職に就いていた195人のうち78人は健康不調や失業で復職できていませんでした。復職した残り117人のうち30人は体調を理由に職務が変わるか就業時間が短くなっていました。精神的・経済的影響も大きく、488人のうち約半数（238人）は体調について気に病んでおり、179人は経済的逼迫を少なくともいくらか被っていました。COVID-19入院患者は退院後も負担を長く引きずり、敗血症や重度呼吸器ウイルス疾患の後遺症と一致する経過を辿ることを今回の結果は裏付けています。幸い今回の試験の患者の大半は退院後に一般診療で診てもらっていましたが、5人に1人はそうしておらず、COVID-19入院を経て暮らす人を支援するより一層の取り組みが必要と著者は言っています。今回の結果は日本のCOVID-19入院患者にそのままあてはまるものではないと思いますが、敗血症等と同様に重症のCOVID-19入院患者に退院後の手当ての筋道を提供することは大きな支えになるに違いありません。参考1）Sixty-Day Outcomes Among Patients Hospitalized With COVID-19 / Eurekalert2）Chopra V, et al. Ann Intern Med. 2020 Nov 11. [Epub ahead of print]

　ベネトクラクス＋オビヌツズマブ療法の長期有効性の知見が報告された。同療法はCLL14試験において、未治療の慢性リンパ性白血病（CLL）患者に対する固定期間治療のレジメンとして確立されたが、ドイツ・ケルン大学のOthman Al-Sawaf氏らは、同試験における治療中止後の有効性をchlorambucil＋オビヌツズマブ療法と比較した。その結果、治療中止から2年後においても、ベネトクラクス＋オビヌツズマブは、chlorambucil＋オビヌツズマブと比較し無増悪生存期間（PFS）の有意な改善を維持していることが示された。著者は「この結果は、ベネトクラクス＋オビヌツズマブを固定期間治療の選択肢として支持するものだ」とまとめている。Lancet Oncology誌2020年9月号掲載の報告。　CLL14試験は、21ヵ国196施設で実施された多施設共同無作為化非盲検第III相試験。研究グループは、18歳以上で併存疾患（累積疾患評価尺度［CIRS］の総スコアが6超またはクレアチニンクリアランスが30～69mL/分）を有する未治療CLL患者を、ベネトクラクス＋オビヌツズマブ群とchlorambucil＋オビヌツズマブ群に、1対1に無作為に割り付けた。　　ベネトクラクス＋オビヌツズマブ群では、1サイクルを28日間として、ベネトクラクスの12サイクルとオビヌツズマブの6サイクルを併用投与した。chlorambucil＋オビヌツズマブ群では、chlorambucilの12サイクルとオビヌツズマブの6サイクルを併用投与した。主要評価項目は、ITT集団における治験担当医評価によるPFSであった。　主な結果は以下のとおり。・2015年8月7日～2016年8月4日に432例が登録された（ベネトクラクス＋オビヌツズマブ群216例、chlorambucil＋オビヌツズマブ群216例）。・データカットオフ時点で、全例が24ヵ月以上治療を中止していた。・追跡期間中央値39.6ヵ月において、ベネトクラクス＋オビヌツズマブ群はchlorambucil＋オビヌツズマブ群に比べPFSが有意に延長した（ハザード比[HR]：0.31、95％信頼区間[CI]：0.22～0.44、p＜0.0001）。・PFS中央値は、ベネトクラクス＋オビヌツズマブ群では未到達、chlorambucil＋オビヌツズマブ群では35.6ヵ月であった。・主なGrade3/4の有害事象は、両群とも好中球減少症（ベネトクラクス＋オビヌツズマブ群112/212例［53％］、chlorambucil＋オビヌツズマブ群102/214例［48％］）であった。・重篤な有害事象は、ベネトクラクス＋オビヌツズマブ群で115/212例（54％）、chlorambucil＋オビヌツズマブ群で95/214例（44％）に認められた。・治療関連死は、ベネトクラクス＋オビヌツズマブ群で1/212例（1％、敗血症）、chlorambucil＋オビヌツズマブ群で2/214例（1％、敗血症性ショック1例、転移を有する皮膚扁平上皮がん1例）が報告された。

　急性腎障害を伴う重症患者への持続的腎代替療法施行時の抗凝固療法において、局所クエン酸は全身ヘパリンと比較して、透析フィルター寿命が長く、出血性合併症は少ないが、新規感染症が多いことが、ドイツ・ミュンスター大学病院のAlexander Zarbock氏らが行った「RICH試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2020年10月27日号で報告された。欧米の現行ガイドラインでは、重症患者への持続的腎代替療法時の抗凝固療法では局所クエン酸が推奨されているが、この推奨のエビデンスとなる臨床試験やメタ解析は少ないという。ドイツの26施設が参加、試験は早期中止に　研究グループは、持続的腎代替療法施行時の局所クエン酸投与が透析フィルター寿命および死亡に及ぼす影響を、全身ヘパリンと比較する目的で、多施設共同無作為化試験を実施した（ドイツ研究振興協会の助成による）。本試験はドイツの26施設が参加し、2016年3月～2018年12月に行われた。　対象は、年齢18～90歳、KDIGOステージ3の急性腎障害または持続的腎代替療法の絶対適応とされ、重症敗血症/敗血症性ショック、昇圧薬の使用、難治性の体液量過剰のうち1つ以上がみられる患者であった。　被験者は、持続的腎代替療法施行時に、局所クエン酸（イオン化カルシウムの目標値1.0～1.40mg/dL）または全身ヘパリン（活性化部分トロンボプラスチン時間の目標値45～60秒）の投与を受ける群に無作為に割り付けられた。　フィルター寿命と90日死亡率を複合主要アウトカムとした。副次エンドポイントには出血性合併症や新規感染症が含まれた。　本試験は、596例が登録された時点で、中間解析の結果がプロトコールで事前に規定された試験終了に達したため、早期中止となった。フィルター寿命が15時間延長、死亡への影響の検出力は低い　638例が無作為化の対象となり、596例（93.4％、平均年齢67.5歳、183例［30.7％］が女性）が試験を終了した。局所クエン酸群が300例、全身ヘパリン群は296例だった。　フィルター寿命中央値は、局所クエン酸群が47時間（IQR：19～70）、全身ヘパリン群は26時間（12～51）であり、有意な差が認められた（群間差：15時間、95％信頼区間[CI]：11～20、p＜0.001）。90日の時点での全死因死亡は、局所クエン酸群が300例中150例、全身ヘパリン群は296例中156例でみられ、Kaplan-Meier法による推定死亡率はそれぞれ51.2％および53.6％であり、両群間に有意な差はなかった（補正後群間差：－6.1％、95％CI：－12.6～0.4、ハザード比[HR]：0.79、95％CI：0.63～1.004、p＝0.054）。　38項目の副次エンドポイントのうち34項目には有意差がなかった。局所クエン酸群は全身ヘパリン群に比べ、出血性合併症（15/300例［5.1％］ vs.49/296例［16.9％］、群間差：－11.8％、95％CI：－16.8～－6.8、p＜0.001）が少なく、新規感染症（204/300例［68.0％］ vs.164/296例［55.4％］、12.6％、4.9～20.3、p＝0.002）が多かった。　局所クエン酸群は、重度アルカローシス（2.4％ vs.0.3％）および低リン血症（15.4％ vs.6.2％）の頻度が高く、全身ヘパリン群は、高カリウム血症（0.0％ vs.1.4％）および消化器合併症（0.7％ vs.3.4％）の頻度が高かった。これら以外の有害事象の頻度は両群間に差はなかった。　著者は、「本試験は早期中止となったため、抗凝固療法戦略が死亡に及ぼす影響に関して、結論に至るに十分な検出力はない」としている。

【総論】　第1回　検査の目的　第2回　検査の指標　第3回　診断過程における検査の役割　第4回　検査の選択とマネジメント　第5回　Bayes統計学【血算編】　第1回　白血球1　白血球増加症　第2回　白血球2　白血球分画異常症　第3回　白血球3　白血球減少症　第4回　赤血球1　多血症　第5回　赤血球2　貧血　第6回　赤血球3　正球性貧血・小球性貧血　第7回　血小板1　血小板増加症　第8回　血小板2　血小板減少症　第9回　血小板3　汎血球減少症　第10回　血小板4　TTP・HUS・HIT 【総論】すべてのベースとなる検査の基本からスタート。日々の診療で検査を行うことが目的になっていませんか？念のための検査をやっていませんか？何のために検査を行うのか、どのような検査をどのように行えばよいのか、また、その結果をどのように解釈し、マネジメントを行うのか。Dr.田中和豊流の“血液検査学”を理解するための前提の講義です。【血算編】白血球・赤血球・血小板の検査値をどのように解釈し、治療を行うのか。Dr.田中和豊式“鉄則”や、鑑別診断や経験的治療の“フローチャート”を用い、やるべきことをシンプルにレクチャーします。この番組を見ると、血液検査の数値を見たときに、実臨床で何をすべきかをしっかりと理解できるようになるはずです。※この番組をご覧になる際に、「問題解決型救急初期検査 第2版（医学書院）」ご参考いただくと、より理解が深まります。書籍はこちら ↓【問題解決型救急初期検査 第2版（医学書院）】【総論】第1回　検査の目的医学生、初期研修医 の皆さん！その検査は何のためにやっていますか？検査を行うことが目的になっていませんか？念のための検査をやっていませんか？ そんな検査に、田中和豊先生が喝を入れます！ 日々の診療で行う検査について、今一度、考え直してみましょう。【総論】第2回　検査の指標検査を行うためには、それぞれの検査の特性を知らなければなりません。傷病を診断するための検査の特性を示すいくつかの指標があります。例えば、有病率と罹患率、感度と特異度、精密度・再現性・信頼度、尤度比などです。それらの指標の考え方と意義、そしてそれらをどのように用いるのか？田中和豊先生が医学生・初期研修医向けにシンプルにわかりやすく解説します。【総論】第3回　診断過程における検査の役割診療において検査を行うとき、検査前にその疾患である確率と検査を行い、その結果による検査後の確率の変化について考えていきましょう。検査前確率と検査後の確率の関係はBayesの定理によってその関係式が導き出されます。また、検査前の確率から、検査後の確率を算出する方法は2つあり、それにはオッズ比と尤度比という指標を用います。今回は、これらの関係について、そして検査後確率の算出方法について、詳しく解説します。医学生・初期研修医の方は必見です。【総論】第4回　検査の選択とマネジメント今回は、検査の選択、検査計画、検査の解釈、診断、マネジメントについて解説します。 それぞれの場面において何を優先して考えるべきか、その結果から何を導き出すのか、Dr.田中和豊が示す“鉄則”を確認していきましょう！【総論】第5回　Bayes統計学今回はBayes統計学について考えます。Bayes統計学は、原因から結果という自然な時間の流れに逆行する“逆確率”であるということ、事前確率を推定する“主観確率”であるということから、異端の統計学とのレッテルを貼られ、一統計学の世界から抹殺されていた時期もありました。そして、現在どのようにBayes統計学をEBMに応用しているのか、その歴史と意義について詳しく解説します。【血算編】第1回　白血球1　白血球増加症血液検査の原則から確認しましょう。採血は痛い！だから患者のためには、きちんとした計画そして評価が必要です。 そして、いよいよ血算編。まずは3回にわたって白血球についてみていきます。今回は、白血球増加症について。白血球が増加しているとき、確認すべきステップと鉄則は？Dr.田中和豊がシンプルかつわかりやすくにお教えします。【血算編】第2回　白血球2　白血球分画異常症今回は、白血球分画の異常について取り上げます。白血球の分画の基準値は％で示されますが、実際の異常を診る場合には絶対数を計算して確認しましょう。 好中球増加症、リンパ球増加症、異形リンパ球、単球増加症、好酸球増加症についてぞれぞれの異常値とその原因についてシンプルにわかりやすく解説します。 好中球増加症で用いられる左方移動や右方移動についてもその命名の歴史からご説明します。【血算編】第3回　白血球3　白血球減少症今回は白血球減少症についてです。白血球減少症の原因は、産生低下と破壊亢進の2つ。そのため、通常、問診や診察で簡単に判断できます。 すなわち白血球減少症では、鑑別よりも、マネジメントが問題となります。 その中でもとくに重要な発熱性好中球減少症について詳しく解説します。 Dr.田中和豊式フローチャートに沿って対応すれば、慌てずに対処できます。【血算編】第4回　赤血球1　多血症今回から3回にわたって赤血球について解説します。 まずは、赤血球の基本から。 赤血球の指標には、RBC、Hb 、Hctがありますが、実は、この3つの指標はほぼ同じもので、どれを使用してもかまいません。 しかし、実際には、Hbを使用することが多いのではないでしょうか。 それは、赤血球を評価するためには、赤血球の機能である酸素運搬能を評価することとなり、その動脈酸素運搬能DO2を算出する際に直接比例するHbを多血症や貧血の指標として用いるのです。 Hbの指標を用いて、基準値、多血症について、考えていきましょう。※スライドの文字に修正があります。誤）多血症 polycythermia⇒　正）多血症 polycythemiaとなります。【血算編】第5回　赤血球2　貧血臨床上、最も多く遭遇する病態である「貧血」について解説します。血液単位容積あたりのヘモグロビン量の減少を貧血と呼びます。 まずは、その貧血の定義と鑑別診断について考えていきましょう。MCV（平均赤血球容積）で貧血を分類し、その中で大球性貧血について詳しくみていきます。田中和豊式鑑別診断のフローチャートで体系立てて診断・治療をすすめていきましょう。【血算編】第6回　赤血球3　正球性貧血・小球性貧血赤血球の最終話は、正球性貧血と小球性貧血について解説します。 それぞれの鑑別診断とその後の対応について、田中和豊式フローチャートで解説します。小球性貧血の中でも頻度の高い、鉄欠乏性貧血については、著量なども含め、詳しく見ていきます。最後には赤血球に関するまとめまで。しっかりと確認してください。【血算編】第7回　血小板1　血小板増加症今回から4回にわたって血小板について解説します。血小板の異常は、数の異常と、機能異常がありますが、このシリーズでは、数の異常について取り上げていきます。まずは、血小板増加症から。血小板増加症は、一次性と2次性に分類されます。それらをどのような順番で鑑別していくのか、田中和豊式フローチャートで確認していきましょう。【血算編】第8回　血小板2　血小板減少症今回は血小板減少症を取り上げます。血小板減少症は、プライマリケアにおいて、遭遇することが多い疾患です。そのため、マネジメントを身に付けておくことが重要となります。Dr.田中和豊式フローチャートで手順をしっかりと確認しましょう。対応するうえで重要なポイントとなる「血小板輸血」、「敗血症」などについても詳しく解説します。最後に、Dr.田中和豊が実際に経験した症例「血小板数3,000/μLの29歳女性」について振り返ります。その時のDr.田中のマネジメントはどうだったのか！【血算編】第9回　血小板3　汎血球減少症今回は汎血球減少症、無効造血、溶血性貧血について取り上げます。それぞれの疾患の定義と鑑別疾患をシンプルにわかりやすく解説します。いずれも、鑑別疾患が限られる疾患ですので、しっかりと覚えておきましょう。【血算編】第10回　血小板4　TTP・HUS・HIT最終回の今回は、TTP：血栓性血小板減少性紫斑病、HUS：溶血性尿毒症症候群 、HIT：ヘパリン起因性血小板減少症について取り上げます。それぞれの診断のポイントと、治療例を解説します。 また、血小板に関してこれまでを総括します。重要なポイントをおさらいしましょう！

　米国食品医薬品局（FDA）は、2020年10月16日、75歳以上または併存疾患で強力な寛解導入療法が適用できない成人の急性骨髄性白血病（AML）に対して、ベネトクラクスとアザシチジン、desitabineまたは低用量シタラビン（LDAC）との併用を正式に承認した 。　ベネトクラクスとこれらの併用に関する有効性は2件の無作為化二重盲検プラセボ対照試験で確認されている。１つはベネトクラクス＋アザシチジン群（n＝286）とプラセボ＋アザシチジン群（n＝145）を無作為に比較したVIALE-A試験である。この試験では、ベネトクラクス＋アザシチジン群のOS中央値14.7ヵ月に対し、プラセボ＋アザシチジン群では9.6ヵ月（HR：0.66、 95％CI：0.52～0.85、p＜0.001）と、ベネトクラクス＋アザシチジン群の有意な有効性が確認された。完全寛解（CR）率においても改善を示し、ベネトクラクス＋アザシチジン群37％に対し、プラセボ＋アザシチジン群では18％であった。　もう1つはベネトクラクス＋LDAC群（n＝143）とプラセボ＋LDAC群（n＝68）を無作為に比較したVIALE-C試験である。この試験では、ベネトクラクス＋LDAC群のCR率は27％、CR期間中央値は11.1ヵ月に対し、プラセボ＋LDAC群ではどれぞれ7.4％、8.3ヵ月と、CR率とCR期間に関してベネトクラクス＋アザシチジン群で良好であった。OSについては、有意な改善は確認されなかった（HR：0.75、 95％CI：0.52～1.07、 p＝0.114）。 　ベネトクラクスとの併用で頻度の高かった（30％以上）有害事象は、悪心、下痢、血小板減少症、便秘、好中球減少症、発熱性好中球減少症、疲労、嘔吐、浮腫、発熱性肺炎 、呼吸困難、出血、貧血、発疹、腹痛、敗血症、筋骨格痛、めまい、咳、中咽頭痛、および低血圧であった。

レポーター紹介はじめにESMO VIRTUAL CONGRESS 2020はASCO 2020 Virtualに引き続き、オンラインでの開催となった。開催会場を模したトップページ上から各会場へとアクセスでき、これまでの開催のように人々が集う様子には新型コロナウイルス感染症の収束への願いが現れていた。本稿では肝胆膵領域からいくつかの演題を紹介したい。巨大肝細胞がんに対するFOLFOXを用いたHAICの有効性が示されるHepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX) versus transarterial chemoembolization (TACE) for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A randomised phase III trial 【Presentation ID：981O】Intermediate stageの手術不能でかつ穿刺局所療法の対象とならない多血性肝細胞がんに対して行われるTACEの有効性は、巨大な肝細胞がんに対しては病勢制御割合は50％未満、全生存期間は9～13ヵ月といまだ十分とは言えない。FOLFOXを用いたHAICの第II相試験での良好な抗腫瘍効果を受けて、巨大な切除不能肝細胞がん患者におけるFOLFOXを用いたHAICおよびTACEを比較する無作為化第III相試験の結果が報告された。最大径7cm以上で大血管への浸潤もしくは肝外転移のない切除不能肝細胞がんを有する、Child-Pugh分類A、ECOG PS0または1の患者が適格とされた。登録された患者はHAIC（オキサリプラチン130mg/m2、ロイコボリン400mg/m2、1日目にフルオロウラシルボーラス400mg/m2、およびフルオロウラシル注入2,400mg/m2を24時間、3週間ごとに繰り返し6サイクルまで投与）またはTACE（エピルビシン50mg、ロバプラチン50mg、リピオドールおよびポリビニルアルコール粒子）に1対1で割り付けられた。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目として無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効割合（ORR）および安全性が評価された。データカットオフは2020年4月でフォローアップは継続されている。HAIC群に159例、TACE群に156例が登録された。患者背景に大きな差はなく、HAIC群/TACE群のHBV陽性例が88.1/90.4％、AFP 400ng/mL以上は52.2/48.1％であった。最大腫瘍径の中央値はHAIC群9.9cm（範囲：7～21.3）、TACE群9.7cm（7～19.8）であり、腫瘍数が3個以下であった症例はHAIC群51.6％、TACE群47.7％であった。治療回数の中央値はHAIC群で4回（2～5）、TACE群で2回（1～3）であった。治療のクロスオーバーはTACE群で多く、HAIC群では後治療として切除が行われた症例が多かった（p＝0.004）。RECIST ver.1.1によるHAIC群のORRは45.9％とTACE群の17.9％に比べ有意に高かった（p＜ 0.001）。Modified RECISTによる評価でも同様にHAIC群が有意に高い結果であった（48.4％ vs.32.7％、p＝0.004）。主要評価項目であるOS中央値はHAIC群23.1ヵ月（95％信頼区間：18.23～27.97）、TACE群16.07ヵ月（95％信頼区間：14.26～17.88)であり、HAIC群で有意な延長を認めた（HR＝0.58、95％信頼区間：18.23～27.97、p＜0.001)。PFS中央値は、HAIC群9.63ヵ月（95％信頼区間：7.4～11.86）、TACE群5.4ヵ月（95％信頼区間：3.82～6.98）であり、HAIC群で有意に延長した（HR＝0.55、95％信頼区間：0.43～0.71、p＜0.001）。Grade3以上の治療関連有害事象はHAIC群で19％、TACE群で30％とHAIC群で少なかった（p＝0.03）。巨大な切除不能肝細胞がんを有する患者に対するFOLFOXを用いたHAICはTACEに比べて有効性および安全性ともに良好であった。これまで本邦では5-FUおよびシスプラチンを併用したHAICは外科的切除およびその他の局所治療の適応とならない肝細胞がんを対象としてソラフェニブへの上乗せ効果を第III相試験で示すことができなかったことなどを含めて、標準治療とされてこなかった。しかし、今回のような巨大肝細胞がんに対するHAICの有効性の報告、および門脈腫瘍栓を有する肝細胞がんに対するHAICの有効性の報告などが続いており、今後の開発に注目していきたい。転移を有する膵管腺がんおよび神経内分泌腫瘍（NEN）に対する免疫チェックポイント阻害薬の併用療法が検討されるThe Canadian Cancer Trials Group PA.7 trial: Results of a randomized phase II study of gemcitabine (GEM) and nab-paclitaxel (Nab-P) vs. GEM, Nab-P, durvalumab (D) and tremelimumab (T) as first line therapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC)【Presentation ID：LBA65】ゲムシタビンおよびnab-パクリタキセル併用療法（GnP）は転移を有する膵がんに対する標準的な1次治療として確立されている。一方で、DNAミスマッチ修復機構の欠損（mismatch repair deficient：dMMR）を呈する場合を除き膵がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の有効性は限られたものとされるが、線維芽細胞を含めた腫瘍環境因子による免疫チェックポイント阻害薬の耐性はゲムシタビンおよびnab-パクリタキセル併用により克服されるとの報告がある。これらを受け、抗PD-L1抗体であるデュルバルマブ(D）および抗CTLA-4抗体であるtremelimumab（T）をGnP療法に上乗せする4剤併用療法は、11例のsafety run-inコホートでの安全性が確認されたうえで、その有効性がランダム化第II相試験で検討された。試験はカナダ全域より28施設が参加し行われた。全身状態の保たれた未治療の転移のある膵管腺がんを有する患者が適格とされ、GnP群（ゲムシタビン、nab-パクリタキセルそれぞれ1,000mg/m2、125mg/m2を1日目、8日目、15日目に投与、28日を1サイクル）または4剤併用群(GnP療法に加えてD 1,500mgおよびT 75mgを1日目に投与）の2群に2対1の割合でランダム割り付けされた。ECOG PS、術後補助化学療法歴の有無により層別化が行われた。主要評価項目はOS、副次評価項目はPFS、安全性、ORRが設定された。OSの中央値をGnP群8.5ヵ月に対して4剤併用群13.1ヵ月（HR＝0.65）、両側αエラー0.1、統計学的検出力0.8として150イベントが必要であると算出された。データカットオフは2020年3月15日とされた。4剤併用群に119例、GnP群に61例が割り付けられ、患者背景は両群に差はなかった。ECOG PS0/1は4剤併用群で22.7/77.3％、GnP群で23/77％、術後補助化学療法歴は4剤併用群で10.1％、GnP群で11.5％が有しており、アジア人が4剤併用群に8.4％、GnP群に9.8％含まれる集団であった。主要評価項目であるOSの中央値は4剤併用群9.8ヵ月(90％信頼区間：7.2～11.2）、GnP群8.8ヵ月（90％信頼区間：8.3～12.2）であり4剤併用群の優越性は示されなかった（層別HR＝0.94、90％信頼区間：0.71～1.25、p＝0.72）。PFSの中央値は4剤併用群5.5ヵ月（90％信頼区間：3.8～5.7）、GnP群5.4ヵ月（90％信頼区間：3.6～6.6）であった（層別HR＝0.98、90％信頼区間：0.75～1.29、p＝0.91）。ORRは4剤併用群30.3％、GnP群23.0％（オッズ比1.49、90％信頼区間：0.81～2.72、p＝0.28）であり、PFS、ORRいずれも両群に有意な差はなかった。治療期間中のGrade3以上の有害事象は両群に差はなく4剤併用群で84％、GnP群で76％に認められ、倦怠感、血栓塞栓イベント、敗血症などが多かった。治療期間中のGrade3以上の検査値異常はおおむね同等であったが、リンパ球減少が4剤併用群で38％、GnP群で20％と4剤併用群で有意に高かった（p＝0.02）。GnP療法へのデュルバルマブおよびtremelimumabの上乗せはOS、PFS、ORRいずれにおいても有意に改善することができなかった。現在cfDNAの網羅的遺伝子解析を用いて免疫学的観点からの有効性の探索が行われている。A multi-cohort phase II study of durvalumab plus tremelimumab for the treatment of patients (pts) with advanced neuroendocrine neoplasms (NENs) of gastroenteropancreatic or lung origin: The DUNE trial (GETNE 1601)【Presentation ID：1157O】TMB（tumor mutational burden）、PD-L1蛋白発現、およびリンパ球浸潤がいずれも低い、いわゆる「cold」な腫瘍である神経内分泌腫瘍（NEN）に対する免疫チェックポイント阻害の意義は限られたものである。しかしながら昨今、免疫チェックポイント阻害薬の併用がNENに対して良好な抗腫瘍効果を報告しており、今回抗PD-L1抗体であるデュルバルマブと抗CTLA-4抗体であるtremelimumabの併用療法がマルチコホート第II相試験で検討された。標準治療後に増悪した消化管、膵または肺を原発とする進行NENを有する患者が適格とされ、C1：ソマトスタチンアナログ（SSA）および分子標的薬または化学療法の治療歴を有する定型/非定型肺カルチノイド、C2：SSAおよび分子標的薬もしくは放射性核種療法の治療歴を有するGrade1/2消化管NEN、C3：化学療法、SSA、分子標的薬のうち2～4の治療歴を有するGrade1/2膵NENおよびC4：白金製剤を含む化学療法の治療歴を有するGrade3消化管および膵NENの4つのコホートに登録された。登録された患者はデュルバルマブ1,500mgおよびtremelimumab 75mgを4週ごとに4サイクルまで投与を受けた後、デュルバルマブ単剤療法を9サイクルまで継続して投与された。主要評価項目はC1からC3ではRECIST ver.1.1による9ヵ月時点の臨床的有効割合とされ、C4では9ヵ月時点の生存割合とされた。副次評価項目として安全性、PFS、OS、ORRおよび奏効期間（duration of response：DOR）が評価された。C1からC3では臨床的有効割合の閾値を30％、期待値を50％、C4では生存割合の閾値を13％、期待値を23％とし、片側αエラーを0.05、統計学的検出力を0.8として仮説検定に必要な症例数をそれぞれ28例および30例に設定された。C1/C2/C3/C4にそれぞれ27/31/32/33例が登録され、患者背景は以下のようであった。画像を拡大するC1からC3では主要評価項目である9ヵ月時点の臨床的有効割合はC1/C2/C3で7.4/32.3/25％であった。ORRはC1/C2/C3で0/0/6.9％（RECIST ver.1.1）および7.4/0/6.3％（irRECIST）であった。PFSはC1/C2/C3で5.3ヵ月（95％信頼区間：4.52～6.06）/8.0ヵ月（95％信頼区間：4.92～11.15）/8.1ヵ月（95％信頼区間：3.80～12.46）であった。C4では主要評価項目である9ヵ月時点の生存割合は36.1％（95％信頼区間：22.9～57）であった。ORRは7.2％（RECIST ver.1.1）および9.1％（irRECIST）であった。PFSは2.5ヵ月（95％信頼区間：21.5～2.75）であった。すべてのコホートにおける有害事象は倦怠感（43.1％）、下痢（31.7％）、掻痒（23.6％）などであった。進行消化管、膵および肺原発NETに対するデュルバルマブおよびtremelimumabの併用療法の抗腫瘍効果は十分なものではなかった。WHO grade3のNENに対する併用療法は事前に設定した統計学的設定を満たす結果であり、さらなる検討に資するものであった。これまで膵管腺がんおよび神経内分泌腫瘍はいずれもcold tumorとされ、免疫チェックポイント阻害薬の有効性は十分に示されていない。耐性克服のひとつの方向性として併用療法に大きな期待が寄せられていたが、今回の結果もまた厳しいものであった。免疫チェックポイント阻害薬の進行中のバイオマーカーの検討の結果が待たれるとともに、その他の薬剤との併用療法の開発などにも期待し、この領域における免疫療法の開発が継続していくことに期待したい。1次治療中にも転移を有する膵がん患者のQOLは損なわれているThe QOLIXANE trial - Real life QoL and efficacy data in 1st line pancreatic cancer from the prospective platform for outcome, quality of life, and translational research on pancreatic cancer (PARAGON) registry【Presentation ID：1525O】転移を有する膵がんは病勢が早く予後は不良である。GnP療法(ゲムシタビン＋nab-パクリタキセル）はMPACT試験などの結果により転移を有する膵がんに対する1次治療として確立されているが、これを受ける患者のQOLに関する報告はいまだなかった。本研究は独95施設が参加する多施設共同前向き観察研究として行われ、GnP療法を受ける転移を有する膵がんが対象とされた。主要評価項目はITT集団における3ヵ月時点でのEORTC QLQ-C30のQoL/Global Health Status（GHS、全般的健康）が維持された患者の割合とされた。ベースラインと比較してスコアの変化が10ポイント未満であった場合に「QoL/GHS Scoreは維持された」と定義された。600人が登録され、患者背景は年齢の平均は68.7歳、男性/女性が58.2/41.8％、ECOG PS 0/1/2/3が32.0/48.7/12.3/1.5％、進行/再発は85.1/13.7％、膵頭部/体部/尾部は48.7/18.2/19.2％であった。GnP療法の投与サイクル数中央値(範囲）は4.0サイクル（0～12）で、45.7％で用量調整が行われており、後治療移行割合は48.5％であった。無増悪生存期間中央値は5.85ヵ月（95％信頼区間：5.23～6.25ヵ月）、全生存期間中央値は8.91ヵ月（95％信頼区間：7.89～10.19ヵ月）であった。Grade3以上の治療関連有害事象は貧血3.9％、好中球減少症5.1％、白血球減少4.3％などで、22例（3.8％）の治療関連死亡が報告された。EORTC QLQ-C30はベースラインでは588例（98％）、3ヵ月時点、293例（48.8％）で評価が可能であった。主要評価項目である3ヵ月時点でQoL/GHS Scoreが維持された患者の割合は61％であった。QoL/GHS Scoreが維持された期間の中央値は4.68ヵ月（95％信頼区間：4.04～5.59ヵ月）であった。単変量解析ではその他のサブスケールと同様にベースラインのQoL/GHS Scoreは生存に有意に寄与した（HR＝0.86、p＜0.0001）。多変量解析ではEORTC QLQ-C30の各サブスケールのうち、機能スケールでは身体機能（HR＝0.86、0.82～0.96、p＝0.004）、症状スケールでは悪心・嘔吐（HR＝1.06、1.01～1.13、p＝0.33）がそれぞれ生存に有意に寄与するものであった。これまでゲムシタビン単剤療法、mFOLFIRINOX療法およびオラパリブなどの第III相試験におけるQOLに関する報告はされていたものの、GnP療法を受ける転移を有する膵がん患者のQOLの情報は不足していた。今回はリアルワールドデータとしてGnP療法を受ける患者のQOLに関する検討が報告された。実臨床でも実感することであるかもしれないが、GnP療法を継続できている患者においても病勢増悪より先にQOLが低下している。転移を有する膵がんに対して、本邦でも今年ナノリポソーム型イリノテカンが承認されるなど治療の選択肢は着実に広がっている。治療をつなぐためにも、このような検討がさらに進んでいくことに期待したい。おわりに今回紹介しきれなかったが、胆道がんにおけるmFOLFIRINOX療法の有効性の報告や、欧州らしく免疫チェックポイント阻害薬以外にも多くの神経内分泌腫瘍に関する演題が多く報告されていた。ASCOに引き続くオンライン開催であったが、世界の最新のエビデンスに日本にいながらにして触れることができるなどオンラインだからこそのメリットもある。新型コロナウイルス感染症の早い収束を願うとともに、がん克服に向けた努力がさらに加速することに期待したい。

　プラチナ系抗がん剤と免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の治療歴を有する転移のある尿路上皮がんに対する新規抗体薬物複合体Sacituzumab Govitecan（SG）の有用性は、昨年のESMO2019で中間解析結果が発表されている（35例での奏効率は29％）。今回の欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）では、その最終解析結果が、フランス・Institut de Cancerologie Gustave RoussyのYohann Loriot氏より報告された。　このSGは、多くの固形腫瘍の細胞表面に発現するタンパクTrop-2を標的としており、ヒト化抗Trop-2モノクローナル抗体とイリノテカン系抗がん剤の抗体薬物複合体（ADC）である。TROPHY-U-01試験は、複数のコホートからなるオープンラベルの第II相試験であり、今回はそのコホート1集団の発表である。・対象：プラチナ系抗がん剤とICI既治療（治療ライン数は問わず）の転移のある尿路上皮がん（mUC）患者、PSは0～1・試験群：SG 10mg/kgをday1、8、3週ごと［主要評価項目］中央判定による奏効率（ORR）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効期間（DOR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・今回の最終解析の対象は、113例（ITT）。年齢中央値は66歳で75歳以上は23％、内臓転移有りは62％（肝転移は28％）だった。・前治療ライン数の中央値は3.0だった。・データカットオフ2020年5月、追跡期間中央値6.3ヵ月の時点で、治療継続症例は16例（14％）だった。・ORRは27％で、CR 5％、PR 22％であった。これは、試験設計時の統計学的なORR閾値12％を上回っていた。・DOR中央値は5.9ヵ月であった。・PFS中央値は5.4ヵ月、OS中央値は10.5ヵ月であった。・主な治療関連有害事象（TRAE）は、下痢：65％（Grade3は9％、4は1％）悪心：58％（同4％、0％）、好中球減少症：46％（同22％、12％）、倦怠感：50％（同4％、0％）、脱毛：47％（同0％、0％）、発熱性好中球減少症：10％（同7％、3％）などであった。・TRAEによる治療中止は6％で、原因は好中球減少症などであった。治療関連死は発熱性好中球減少による敗血症の1例だった。　SGは、米国FDAによりmUCにおけるファストトラック指定を受けており、トリプルネガティブ乳がんでは迅速承認を取得している。現在、mUCを対象とした第III相試験TROPiCS-04（NCT04527991）が進行中である。

　大手術を受ける成人患者において、術中の低容量換気（low-tidal-volume ventilation）は従来の1回換気量と比較し、同一の呼気終末陽圧（PEEP）下では、術後7日以内の肺合併症の有意な減少は認められなかった。オーストラリア・オースティン病院のDharshi Karalapillai氏らが、単施設での評価者盲検無作為化臨床試験の結果を報告した。手術中の人工換気は旧来、超生理学的1回換気量が適用されてきたが、低容量換気に比べ有害で術後合併症を引き起こす懸念が高まっている。しかし、手術中に人工呼吸器を使用する患者における理想的な1回換気量は不明であった。JAMA誌2020年9月1日号掲載の報告。手術予定患者1,236例で手術中の低容量換気と従来の1回換気量の有効性を比較　研究グループは、2015年2月～2019年2月にオーストラリア・メルボルンの三次医療機関において、2時間以上の全身麻酔下で大手術（心臓胸部手術、頭蓋内手術を除く）を受ける予定の40歳以上の患者1,236例を登録し、低容量換気群（1回換気量が予測体重1kg当たり6mL）または従来換気群（1回換気量が予測体重1kg当たり10mL）に無作為に割り付け、2019年2月17日まで追跡調査した。両群とも、すべての患者でPEEPは5cmH2Oとした。　主要評価項目は、肺炎、気管支痙攣、無気肺、肺うっ血、呼吸不全、胸水、気胸、予定外の術後の侵襲的/非侵襲的人工換気などを含む術後7日以内の術後肺合併症である。副次評価項目は、入院中の肺塞栓症、急性呼吸促迫症候群を含む術後肺合併症、全身性炎症反応症候群、敗血症、急性腎障害、創傷感染（表層部/深部）、術中昇圧剤の必要率、予定外の集中治療室（ICU）入室、院内迅速対応チーム呼び出し、ICU在室期間、入院日数、院内死亡率とした。術後7日以内の術後肺合併症の発生は両群とも38～39％で有意差なし　無作為化された患者1,236例のうち、1,206例（低容量換気群614例、従来換気群592例）が試験を完遂した。平均年齢は63.5歳、女性が494例（40.9％）、腹部外科手術が681例（56.4％）であった。　主要評価項目である術後7日以内の術後肺合併症は、低容量換気群で608例中231例（38％）、従来換気群で590例中232例（39％）に発生した（群間差：－1.3％［95％信頼区間[CI]：－6.8～4.2％］、リスク比：0.97［95％CI：0.84～1.11］、p＝0.64）。また、いずれの副次評価項目も、両群間に有意差は確認されなかった。　なお、著者は研究の限界として、単施設の試験で、治療の特性上盲検化できなかったこと、両群の患者数がわずかに不均衡であったこと、胸部X線画像が体系的に評価されていないことなどを挙げている。

　RET融合遺伝子陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の治療では、selpercatinibは、プラチナ製剤ベースの化学療法歴のある患者と未治療の患者の双方において、頭蓋内の効果を含む持続的な有効性をもたらし、主な毒性作用は軽度であることが、米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのAlexander Drilon氏らが実施した「LIBRETTO-001試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年8月27日号に掲載された。RET融合遺伝子は、NSCLCの1～2％にみられるがんドライバー遺伝子で、RET融合遺伝子陽性NSCLC患者は脳転移のリスクが高いとされる。selpercatinibは、新規のATP競合的で高選択性の低分子RETキナーゼ阻害薬であり、中枢神経系にも到達するよう設計されており、前臨床モデルでは脳内での抗腫瘍活性が確認されている。selpercatinibの安全性と有効性を評価する第I/II相試験　本研究は、RET融合遺伝子陽性NSCLCの治療におけるselpercatinibの安全性と有効性を評価する第I/II相試験であり、日本を含む12ヵ国65施設が参加した（Loxo Oncologyなどの助成による）。　対象は、年齢12歳以上（規制当局や施設内倫理委員会の許諾が得られない場合は18歳以上）のRET融合遺伝子陽性進行NSCLCで、プラチナ製剤ベースの化学療法歴のある患者、または未治療の患者であった。　第I相用量漸増試験では、20mg（1日1回）～240mg（1日2回）の範囲でselpercatinibが経口投与（カプセルまたは液剤）された。第II相試験では、推奨用量（160mg、1日2回）のselpercatinibが投与された。治療は、28日を1サイクルとし、病勢進行、死亡、許容できない毒性作用、同意の撤回のいずれかが起きるまで継続された。　主要評価項目は、独立判定委員会の判定による客観的奏効（完全奏効［CR］または部分奏効［PR］）とした。副次評価項目には、奏効期間、無増悪生存、安全性などが含まれた。selpercatinibの奏効割合は既治療例64％、未治療例85％　2017年5月～2018年12月の期間に、プラチナ製剤ベースの化学療法歴のあるRET融合遺伝子陽性進行NSCLC患者105例（年齢中央値61歳、女性59％、前治療レジメン数中央値3［範囲1～15］、脳転移あり38例［36％］）が登録された。また、2017年12月～2019年6月の期間に、未治療のRET融合遺伝子陽性進行NSCLC患者39例（年齢中央値61歳、女性56％、脳転移あり7例［18％］）が登録された。　プラチナ製剤ベースレジメンによる既治療例のselpercatinibの奏効割合は64％（95％信頼区間[CI]：54～73）であり、このうちCRが2％、PRは62％であった。奏効期間中央値は17.5ヵ月（12.0～評価不能）であり、フォローアップ期間中央値12.1ヵ月の時点で、奏効例の63％で奏効が持続していた。また、フォローアップ期間中央値13.9ヵ月の時点で、無増悪生存期間中央値は16.5ヵ月（13.7～評価不能）であり、1年無増悪生存率は66％（55～74）だった。　また、既治療例のベースライン時に脳転移を認めた38例のうち、11例が測定可能病変を有しており、このうち91％（10/11例）が客観的頭蓋内奏効（CR：3例［27％］、PR：7例［64％］）を達成し、中枢神経系の奏効期間中央値は10.1ヵ月だった。　一方、未治療の39例では、selpercatinibの奏効割合は85％（95％CI：70～94）であり、CRはなく、PRが85％であった。6ヵ月の時点で、奏効例の90％で奏効が持続していた。また、奏効期間中央値（フォローアップ期間中央値7.4ヵ月）および無増悪生存期間中央値（同9.2ヵ月）には未到達で、1年無増悪生存率は75％だった。　全体で最も頻度の高いGrade3/4の有害事象は、高血圧症（14％）、ALT値上昇（12％）、AST値上昇（10％）、低ナトリウム血症（6％）、リンパ球減少症（6％）であった。Grade5の有害事象が6件（4％）（敗血症が2例、心停止、多臓器不全症候群、肺炎、呼吸器不全が1例ずつ）認められた。これらのイベントは、担当医によりselpercatinibとは関連がないと判定された。　selpercatinibの投与を受けた531例のうち、薬剤関連有害事象により160例（30％）が減量し、12例（2％）が投与を中止した。　著者は、「selpercatinibは、RET融合遺伝子陽性NSCLC患者に迅速で持続的な抗腫瘍効果をもたらし、以前にマルチキナーゼ阻害薬で達成されたアウトカムよりも優れたことから、RET融合遺伝子は肺がんにおいて実質的かつ臨床的に使用可能なドライバー遺伝子として確立された」と指摘している。

　RET変異を有する甲状腺髄様がんの治療において、selpercatinibは、バンデタニブまたはカボザンチニブによる治療歴の有無を問わず持続的な有効性をもたらし、主な毒性作用は軽度であり、既治療のRET融合遺伝子陽性の甲状腺がんでも同様の抗腫瘍活性を発揮することが、米国・マサチューセッツ総合病院のLori J. Wirth氏らが実施した「LIBRETTO-001試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年8月27日号に掲載された。RET変異は、甲状腺髄様がんの70％に生じており、他の甲状腺がんでRET融合遺伝子が発現することはまれだという。selpercatinibは、新規のATP競合的で高選択性の低分子RETキナーゼ阻害薬。実験モデルでは、V804残基における後天的ゲートキーパー抵抗性突然変異を含む多様なRET変異に対してナノモル濃度で効果を発揮し、脳内での抗腫瘍活性も確認されている。甲状腺髄様がんと甲状腺がんの第I/II相試験　研究グループは、RET変異陽性甲状腺がんの治療におけるselpercatinibの安全性と有効性を検討する第I/II相試験を行った（Loxo Oncologyなどの助成による）。　対象は、12歳以上（規制当局の許諾が得られない場合は18歳以上）で、バンデタニブまたはカボザンチニブによる治療歴の有無を問わずRET変異遺伝子を有する甲状腺髄様がんと、これらの薬剤による治療歴のない既治療のRET融合遺伝子陽性の甲状腺がんの患者であった。　第I相用量漸増試験では、selpercatinibが20mg（1日1回）～240mg（1日2回）の範囲で、経口投与（カプセルまたは液剤）された。第II相試験では、推奨用量（160mg、1日2回）が投与された。治療は、28日を1サイクルとし、病勢進行、死亡、許容できない毒性作用の発現、同意の撤回があるまで継続された。　主要エンドポイントは、独立判定委員会の判定による客観的奏効（完全奏効［CR］または部分奏効［PR］）とした。副次エンドポイントは、奏効期間、無増悪生存、安全性などであった。髄様がんの約7割で奏効、1年無増悪生存率8～9割　2017年5月～2019年6月の期間に、12ヵ国65施設で162例が登録された。バンデタニブまたはカボザンチニブあるいはその両方による治療歴のあるRET変異甲状腺髄様がん患者が55例（A群：年齢中央値57歳、男性36例）、これらの薬剤による治療歴のないRET変異甲状腺髄様がん患者が88例（B群：58歳、58例）、これらの薬剤による治療歴のない既治療のRET融合遺伝子陽性甲状腺がん患者が19例（C群：54歳、9例）であった。　A群は、奏効割合が69％（95％信頼区間[CI]：55～81）で、このうちCRが9％、PRが60％であった。奏効期間中央値は評価不能（95％CI：19.1～評価不能）で、1年無増悪生存率は82％（69～90）だった。　B群は、奏効割合が73％（95％CI：62～82）で、CRが11％、PRは61％であった。奏効期間中央値は22.0ヵ月（評価不能～評価不能）で、1年無増悪生存率は92％（82～97）だった。　C群は、奏効割合79％（95％CI：54～94）、CR 5％、PR 74％で、奏効期間中央値18.4ヵ月（7.6～評価不能）であり、1年無増悪生存率は64％（37～82）だった。　全体で最も頻度の高いGrade3/4の有害事象は、高血圧（21％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇（11％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇（9％）、低ナトリウム血症（8％）、下痢（6％）であった。Grade5の有害事象は5件（喀血、出血、敗血症、心停止、心不全［各1例］）認められた。　selpercatinibの投与を受けた全531例のうち、160例（30％）が治療関連有害事象のため減量し、12例（2％）が投与を中止した。　著者は、「RETの阻害から利益を得る可能性のある非家族性の甲状腺髄様がん患者を特定するには、生殖細胞性または体細胞性のRET変異を有する患者に対する効果的な分子スクリーニング戦略の実施が不可欠だろう」としている。

　成人アトピー性皮膚炎（AD）と全身性感染症との関連について、デンマーク・コペンハーゲン大学のCatherine Droitcourt氏らが全国規模のコホート研究を行った結果、入院治療中のAD患者において全身性感染症のリスクが増大していることが明らかになった。ADと全身性感染症との関連は指摘されていたが、これまでに行われた大規模研究はわずかで、関連性は明確にはなっていなかった。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2020年8月1日号掲載の報告。　研究グループは成人AD患者について、入院治療と関連した全身性感染症リスクの上昇が認められるかどうかを調べるため、全国レジストリベースのコホート研究を行った。　被験者は1995～2017年にレジストリに登録されたデンマーク成人。Coxモデルを用いて、ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算出し、評価した。　主な結果は以下のとおり。・成人AD患者1万602例（年齢中央値29.8歳、IQR：22.6～44.8）と、参照対照群10万6,020例を対象に評価を行った。・全身性感染症の全罹患率は、1万人年当たり、成人AD群180.6（95％CI：172.6～189.0）、参照対照群120.4（118.3～122.5）であった。・ADと全身性感染症の関連は、筋骨格系（補正後HR：1.81、95％CI：1.42～2.31）、心臓（1.75、1.21～2.53）、上気道感染症（1.42、1.15～1.73）および下気道感染症（1.21、1.10～1.33）で観察された。・敗血症（補正後HR：1.19、95％CI：1.01～1.44）、皮膚感染症（2.30、2.01～2.62）のリスク上昇も認められた。　なお著者は、「本所見は、病院外で認められる成人の軽症AD患者に一般化することはできない限定的なものである」としている。

　敗血症性ショックの患者に対する、アスコルビン酸＋コルチコステロイド＋チアミンの3剤併用投与は、プラセボと比較して、試験登録後72時間におけるSequential Organ Failure Assessment（SOFA）スコアを統計学的に有意に低下しないことが、米国・ベス・イスラエル・ディーコネス医療センターのAri Moskowitz氏らによる無作為化試験「ACTS試験」の結果、報告された。先行研究により、3剤併用投与は潜在的な治療法であることが見いだされていたが、著者は今回の試験結果を踏まえて「敗血症性ショック患者に対する3剤併用のルーチン使用は支持されない」と述べている。JAMA誌2020年8月18日号掲載の報告。3剤併用vs.プラセボの無作為化試験、72時間のSOFAスコアで評価　研究グループは、アスコルビン酸＋コルチコステロイド＋チアミンの3剤併用投与が、敗血症性ショックの患者における臓器損傷を軽減するかどうかを、多施設共同の無作為化盲検プラセボ対照試験で評価した。　2018年2月9日～2019年10月27日に、米国の14施設で敗血症患者205例を登録し、2019年11月26日まで追跡調査した。　被験者は無作為に、非経口アスコルビン酸（1,500mg）＋ヒドロコルチゾン（50mg）＋チアミン（100mg）を6時間ごとに4日間投与する群（介入群、103例）、または同時に同一量のプラセボを投与する群（プラセボ群、102例）に割り付けられた。　主要評価項目は、試験登録～72時間のSOFAスコア（範囲：0～24、0＝最良）の変化。主要な副次評価項目は、腎不全、30日死亡率などであった。少なくとも1用量の治験薬を投与された患者を解析対象とした。SOFAスコアの補正後群間差－0.8ポイント、統計学的有意差なし　無作為化を受けた被験者205例（平均年齢68［SD 15］歳、女性90例［44％］）のうち、200例（98％）が少なくとも1用量の治験薬を投与され試験を完了した（介入群101例、プラセボ群99例）。　全体として、試験登録後72時間のSOFAスコアに関して、時間と治療グループ間に統計学的に有意な相互作用はみられなかった。平均SOFAスコアの変化は、介入群が9.1ポイントから4.4ポイント（－4.7ポイント）、プラセボ群は9.2ポイントから5.1ポイント（－4.1ポイント）であった（補正後群間差：－0.8、95％信頼区間[CI]：－1.7～0.2、相互作用のp＝0.12）。　腎不全の発生率（介入群31.7％ vs.プラセボ群27.3％、補正後リスク差：0.03、95％CI：－0.1～0.2、p＝0.58）、30日死亡率（34.7％ vs.29.3％、ハザード比：1.3、95％CI：0.8～2.2、p＝0.26）はいずれも有意な差は認められなかった。最も頻度が高かった重篤有害事象は、高血糖症（介入群12例vs.プラセボ群7例）、高ナトリウム血症（11例vs.7例）、新規の院内感染（13例vs.12例）であった。

　最大用量の脂質低下療法を受けているホモ接合型家族性高コレステロール血症（FH）の患者において、evinacumabを併用することでLDLコレステロール（LDL-C）値がベースラインよりも大幅に低下したのに対し、プラセボではLDL-C値がわずかに上昇し、24週の時点で群間差が49.0ポイントに達したとの研究結果が、南アフリカ共和国・ウィットウォータースランド大学のFrederick J. Raal氏らによって報告された。「ELIPSE HoFH試験」と呼ばれるこの研究の成果は、NEJM誌2020年8月20日号に掲載された。ホモ接合型FHは、LDL-C値の異常な上昇によって引き起こされる早発性の心血管疾患を特徴とする。この疾患は、LDL受容体活性が実質的に消失する遺伝子変異（null-null型）または障害される遺伝子変異（non-null型）と関連している。また、アンジオポエチン様3（ANGPTL3）をコードする遺伝子の機能喪失型変異は、低脂血症や、アテローム性動脈硬化性心血管疾患への防御と関連している。ANGPTL3に対するモノクローナル抗体であるevinacumabは、ホモ接合型FH患者にとって有益である可能性が示されていた。11ヵ国30施設が参加したプラセボ対照無作為化第III相試験　本研究は、11ヵ国30施設が参加したプラセボ対照無作為化第III相試験であり、2018年2月15日～12月18日の期間に患者登録が行われ、2019年7月29日にデータベースがロックされた（Regeneron Pharmaceuticalsの助成による）。　対象は、年齢12歳以上のホモ接合型FHで、許容できない副作用が発現しない最大用量の脂質低下療法を安定的に受けており、LDL-C値が70mg/dL以上の患者であった。　被験者は、evinacumab（15mg/kg体重）を4週ごとに静脈内注入する群またはプラセボ群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、ベースラインから24週までのLDL-C値の変化率（％）とした。LDL-C値：47.1％低下vs.1.9％上昇　65例が登録され、evinacumab群に43例、プラセボ群には22例が割り付けられた。12～＜18歳の患者が各群に1例ずつ含まれた。全体の平均年齢は41.7±15.5歳で、女性が35例（54％）であった。　ベースラインの平均LDL-C値は、最大用量の基礎脂質低下療法を受けていたにもかかわらず、evinacumab群が260mg/dL、プラセボ群は247mg/dLであった。全体の94％がスタチン（77％は高強度スタチン）、77％がPCSK9阻害薬の投与を、34％がアフェレーシスを受けており、63％が3剤以上の脂質修飾薬の投与を受けていた。　24週の時点で、evinacumab群ではLDL-C値がベースラインから47.1％低下したのに対し、プラセボ群では1.9％上昇しており、群間の最小二乗平均差は－49.0ポイント（95％信頼区間[CI]：－65.0～－33.1、p＜0.001）であった。　また、LDL-C値の群間の最小二乗平均絶対差は－132.1mg/dL（95％CI：－175.3～－88.9、p＜0.001）であった。　LDL-C値の低下は、null-null型変異を有する患者では、evinacumab群がプラセボ群よりも大きく（－43.4％ vs.＋16.2％）、非null型変異の患者でもevinacumab群で大きかった（－49.1％ vs.－3.8％）。　主な副次アウトカムであるアポリポ蛋白B、非HDL-C値、総コレステロール値のベースラインから24週時までの変化率は、いずれもevinacumab群がプラセボ群よりも有意に低下した（すべてのp＜0.001）。　有害事象は、evinacumab群が66％、プラセボ群は81％で発現した。evinacumab群で頻度の高い有害事象は、鼻咽頭炎（16％）、インフルエンザ様疾患（11％）、頭痛（9％）、鼻漏（7％）であった。　有害事象により治療中止となった患者は両群とも認められず、死亡例もなかった。重篤な有害事象は、evinacumab群の2例（5％、尿路性敗血症、自殺企図）でみられたが、いずれも回復した。　著者は、「LDL-C値の低下に伴い、アポリポ蛋白Bはevinacumab群がプラセボ群よりも36.9ポイント低下した。この低下は、大量基礎脂質低下療法へのアフェレーシス追加の有無にかかわらず達成された」としている。