新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックが小児感染症に及ぼした影響として、long COVID（罹患後症状、いわゆる後遺症）や医療提供体制の変化、感染症の流行パターンの変化などが挙げられる。これらをまとめたものが、イスラエルのネゲブ・ベン・グリオン大学のMoshe Shmueli氏らによってEuropean Journal of Pediatrics誌オンライン版2023年9月20日号に報告された。　本研究はナラティブレビューとして実施した。　主な結果は以下のとおり。既知の内容・COVID-19は通常、小児では軽度であるが、まれに重篤な症状が現れる可能性が知られている。また、一部の成人が悩まされるとされるlong COVIDは、小児においてもみられた。・COVID-19の流行による衛生管理の強化や体調不良時の行動変化により、呼吸器感染症（インフルエンザやRSウイルス、肺炎球菌）だけではなく、他の感染症（尿路感染症や感染性胃腸炎など）でも感染率の低下がみられた。・医療提供体制が大きく変化し、オンライン診療の普及などがみられた。・ワクチン定期接種の中断により、ワクチン接種を躊躇する動きがみられた。・抗菌薬の誤用や過剰処方の問題が生じた。新規の内容・COVID-19流行期間中にインフルエンザやRSウイルスの流行が減少した理由は、非医薬品介入※（non pharmaceutical intervention：NPI）措置に関連しているのではなく、むしろ生物学的ニッチ（鼻咽頭）における病原体と宿主の相互作用などの、NPI措置以外に関連していると考えられた。※非医薬品介入：マスク着用義務や外出禁止令などの医薬品以外の予防対策

　少なくとも3日間侵襲的人工呼吸管理を受けている患者において、アミカシン1日1回3日間吸入投与はプラセボと比較し、28日間の人工呼吸器関連肺炎（VAP）の発症を有意に減少したことが、フランス・トゥール大学のStephan Ehrmann氏らCRICS-TRIGGERSEP F-CRIN Research Networksが実施した多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照優越性試験「AMIKINHAL試験」において示された。予防的な抗菌薬吸入投与がVAPの発症を減少させるかどうかは不明であった。NEJM誌オンライン版2023年10月25日号掲載の報告。侵襲的人工呼吸管理が72時間以上96時間未満の患者を無作為化　研究グループは、フランスの19施設のICUにおいて、侵襲的人工呼吸管理を72時間以上受けている成人患者をアミカシン（標準体重1kg当たり20mg）群またはプラセボ（同量の0.9％塩化ナトリウム）群に1対1の割合に無作為に割り付け、1日1回3日間吸入投与した。　侵襲的人工呼吸管理を96時間行った患者、VAPが疑われるか確認された患者、腎代替療法を受けていない重症急性腎障害患者、慢性腎臓病（糸球体濾過量＜30mL/分）患者、気管切開チューブを留置している患者、24時間以内に抜管が予定されている患者、アミノグリコシド系薬の全身投与を受けている患者は除外した。　主要アウトカムは、無作為化後28日間のVAP発症（肺検体の定量的細菌培養で陽性、および次の所見のうち少なくとも2つを満たすと定義・盲検下中央判定：白血球増多、白血球減少、発熱、胸部X線撮影で新たな浸潤影を伴う化膿性分泌物）で、安全性についても評価した。28日時までのVAP発症は、プラセボ群よりアミカシン群で少ない　2017年7月3日～2021年3月9日に、計850例が無作為化され、同意撤回の3例を除く847例（アミカシン群417例、プラセボ群430例）がITT解析対象集団となった。アミカシン群では337例（81％）、プラセボ群では355例（82％）が1日1回計3回の投与を完了した。　28日間のVAP発症は、アミカシン群62例（15％）、プラセボ群95例（22％）に認められ、VAP発症までの境界内平均生存期間（RMST）の群間差は1.5日（95％信頼区間[CI]：0.6～2.5、p＝0.004）、侵襲的人工呼吸管理1,000日当たりのVAP初回エピソード発生頻度はアミカシン群16、プラセボ群23（発生率比：0.68、95％CI：0.49～0.94）であった。　感染に関連した人工呼吸器関連合併症は、アミカシン群74例（18％）、プラセボ群111例（26％）に発生した（ハザード比：0.66、95％CI：0.50～0.89）。　試験に関連した重篤な副作用は、アミカシン群で7例（1.7％）、プラセボ群で4例（0.9％）に認められた。

　メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）の保菌が確認されていない関節形成術を受ける患者において、セファゾリンによる標準的な周術期抗菌薬予防投与にバンコマイシンを追加しても手術部位感染予防効果は改善しないことが示された。オーストラリア・モナシュ大学のTrisha N. Peel氏らが、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験「Australian Surgical Antibiotic Prophylaxis trial：ASAP試験」の結果を報告した。現行ガイドラインでは、関節形成術における感染予防としてセファゾリンや第2世代セファロスポリン系抗菌薬の投与が推奨されているが、MRSAやメチシリン耐性表皮ブドウ球菌の感染は予防できない恐れがある。バンコマイシンの追加で手術部位感染が減少する可能性があるが、有効性および安全性は不明であった。NEJM誌2023年10月19日号掲載の報告。術後90日以内の手術部位感染の発生を評価　研究グループは、関節形成術を受ける18歳以上の患者で、MRSAの感染/コロニー形成が証明されていない、またはその疑いがない患者を、セファゾリンによる標準的な周術期抗菌薬予防投与に加えて、バンコマイシン1.5g（体重50kg未満の患者では1g）を静脈内投与する群（バンコマイシン群）または生理食塩水を投与する群（プラセボ群）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　有効性の主要アウトカムは、術後90日以内のすべての手術部位感染（表層切開創、深部切開創および臓器/体腔感染）の発生。安全性アウトカムは、急性腎障害、抗菌薬に対する過敏反応、180日死亡などであった。　2019年1月15日～2021年10月29日に4,239例が無作為化された（新型コロナウイルス感染症の流行により手術が長期にわたり中断されたため、計画された4,450例の98.0％に当たる4,362例が登録された時点で試験終了となった）。　4,239例中、割り付けられて手術を受けた4,113例（膝関節形成術2,233例、股関節形成術1,850例、肩関節形成術30例）が修正ITT集団に組み入れられた。バンコマイシン上乗せの有効性は認められず、膝関節形成術ではむしろ感染が増加　修正ITT集団4,113例において、手術部位感染はバンコマイシン群で2,044例中91例（4.5％）、プラセボ群で2,069例中72例（3.5％）に発生し、相対リスクは1.28（95％信頼区間[CI]：0.94～1.73、p＝0.11）であった。　膝関節形成術における手術部位感染の発生率は、バンコマイシン群5.7％（63/1,109例）、プラセボ群3.7％（42/1,124例）、相対リスクは1.52（95％CI：1.04～2.23）であった。一方、股関節形成術における手術部位感染の発生率はそれぞれ3.0％（28/920例）、3.1％（29/930例）、相対リスクは0.98（95％CI：0.59～1.63）であった。　有害事象は、バンコマイシン群で2,010例中35例（1.7％）、プラセボ群で2,030例中35例（1.7％）に発現した。過敏反応はそれぞれ24例（1.2％）、11例（0.5％）（相対リスク2.20、95％CI：1.08～4.49）、急性腎障害は42例（2.1％）および74例（3.6％）（相対リスク0.57、95％CI：0.39～0.83）に認められた。

【第243回】点滴用複合ビタミン剤でアナフィラキシーphoto-ACより使用長らく医師をしていると、いろいろな製剤によるアナフィラキシーを見聞きしたことがあるかと思います。私は大阪府に住んでいるので、お好み焼き粉の中のダニによるアナフィラキシーの話をよく耳にします。さて、わりと安全と思われるものであっても、アナフィラキシーは必ず報告されています。今回は、点滴用複合ビタミン剤です。熊谷 淳, 他.点滴用複合ビタミン剤中のビタミンB1誘導体によるアナフィラキシーの1例.アレルギー. 2023;72(5): 479-484.下部消化管感染症に対して、抗菌薬の点滴に加えて点滴用複合ビタミン剤を投与したところ、アナフィラキシーを発症したというものです。抗菌薬のアレルギーであればわかるのですが、点滴用複合ビタミン剤1％皮内テストが陽性となり、成分別検査ではビタミンB1誘導体のリン酸チアミンジスルフィドのプリックテストが陽性となりました。これによって、点滴用複合ビタミン剤中のリン酸チアミンジスルフィドによるアナフィラキシーということが診断されました。この症例ではフルスルチアミン塩酸塩で陽性を示し、交差反応の可能性が想定されました。いやー、これ結構怖いですよね。まさかビタミンが原因なんて、現場で予想できないかもしれません。ビタミンB1誘導体は、ビタミンB1の構造の一部分を変化させた化合物です。より吸収されやすく、組織移行性が高いとされています。極めてまれではありますが、どのような製剤でもアナフィラキシーの可能性を考えておく必要がありますね。あともうひとつ重要なポイントとして、ビタミンB1欠乏症の状況で急速に大量のビタミンB1を静注すると、クエン酸回路を経由してATPが産生されるカスケードが進みます。このATPによって喉頭に喘鳴を来し、あたかもアナフィラキシーに見えることがあります1）。これを「ビタミンB1ショック」といいます。1）川崎 武, 他. ビタミンB1ショックの1例. 日本内科学会雑誌. 1962;51(3):54-60.

前々回の本連載で取り上げた鎮咳薬・去痰薬の不足について、厚生労働省が対策に乗り出したことで、メディア各社も盛んに報じている。それに伴い私のところにもメディア各社、さらには友人・知人からまでこの問題について問い合わせが増えている。しかし、中には疲れるような質問も。そこで今回は彼らからの問い合わせに対する私の回答を公開する。「本当にこんなこと言っているの？」という部分もあるかもしれないが、多少の文言の違いはあってもほぼ同様のことを言っている。調剤薬局では、咳止め薬や去痰薬など、とくにかぜ薬が不足していると伝えられています。「患者が増えているから」以外に不足する要因はあるものでしょうか？まず大前提として、現在、これまで咳止め薬や去痰薬を製造していた製薬企業の一部で、こうした薬の供給が停止しています。原因は供給を停止した複数の製薬企業の工場で製造不正が発覚し、その改善対策に追われているからです。にもかかわらず、現在はこうした薬が必要になる患者が増えています。主な原因はインフルエンザの季節外れの流行が続いていたからです。一方でコロナ禍の影響もあると思われます。新型コロナの登場以降、皆さんは風邪のような症状があったら、「まさかコロナ？ いやインフルエンザ？ それともただの風邪？」と不安になりませんか？ その結果、近くの医療機関に行ったりしてませんか？ この結果、今まで以上に風邪様症状の患者さんの受診が増えています。そして、コロナ、インフル、風邪のいずれかだとしても「今の症状を治す薬が欲しい」と思ったり、医師に言ったりしますよね？ もちろん医療機関の医師も患者の症状を少しでも良くしたいと思い、咳止め薬や去痰薬を処方します。その結果、元々足りない薬の需要がさらに増加するという悪循環に入ってしまいました。現在不足している薬、今後不足しそうな薬のなかで、欠品や出荷調整による患者への影響が最も深刻な薬は何でしょうか？どれが最も深刻かは一言では言えません。ですが、皆さんが抗生物質と呼ぶ抗菌薬や高血圧症、コレステロールが高くなる脂質異常症、糖尿病など比較的ありふれた病気の治療薬の一部も現在供給停止となっています。今後はどのような薬の供給が深刻になるかは、とても予想ができません。これを予想するのは星占い以上にあてになりません。とくにジェネリック医薬品（GE）で数千品目もの供給不安定が起き、それが長期化していると聞きます。なぜでしょうか？現在、日本は世界でほぼ最速と言えるほど少子高齢化が進行しています。高齢になれば必然的に身体機能が衰え、公的な医療や介護が必要になります。その結果、社会保障費が増大し、国の財政を圧迫しつつあります。国はその解決策として、新薬の特許失効後に登場する同一成分で安価なGEの使用促進策を次々と打ち出しました。その結果、現在ではGEのある医薬品成分では、流通量の8割がGEに置き換わりました。しかし、このGEを製造する複数の企業で、2020年末以降、相次いで製造にかかわる不正が発覚しました。これらの企業では業務停止などの行政処分を受けた会社も複数存在します。行政処分を受けた会社は現在改善に向けてさまざまな取り組みを行っています。概してこうした取り組み改善があっても、工場が正常化するには2～3年はかかります。そのため供給不安が続いています。一部の工場が停止しているならば、ほかのGE企業などで増産に取り組めば解決するのではないですか？まず新薬を中心とする製薬企業が抱えている品目は、多くとも数十品目です。ただし、工場では1つの製造ラインで特定の1品目を年中製造していることがほとんどです。これに対し、GE企業は1社で数百品目、日本トップクラスのGE企業は800～900品目を全国にある5～6ヵ所の工場で製造しています。結局、GE企業では1つの製造ラインで何十品目も製造しています。あるGE企業の工場では1つの製造ラインを1週間に6回も切り替えて異なる薬を製造しています。この6回の切り替えで、製造する薬が季節によって異なることもあります。ざっくりした表現をすると、GE企業の製造体制はもともとが自転車操業のようなもので、余力が少ないのです。しかも、直近で行政処分などを受けていないGE企業の工場は、少ない余力分もフル稼働させている状態です。この状況で増産しろと言うのは、過重業務で平均睡眠時間3時間の人にさらに睡眠時間を削って働けというようなものです。現代ではこれを「パワハラ」と言います。GE企業が工場を新設し、製造ラインも1ライン1品目にすることは無理ですか？理論的には可能かもしれませんが、現実には不可能です。まず、日本のGE企業はトップクラスですら、毎年の純利益は100億円超です。ところが最新鋭の工場建設には200～300億円はかかります。そうそう簡単に工場建設はできません。しかも、工場建設はそれだけで数年、完成後フル稼働に至るまでには最大5年はかかると言われています。また、800～900品目をすべて1ライン1品目で製造するのはナンセンスです。GE企業各社がその体制にするならば、日本の国土の何％かがGE企業の工場で占められることにもなりかねません。その結果、最悪は地価高騰など国民生活に悪影響が及ぶかもしれません。薬局間、あるいは医薬品卸の間で、“薬の争奪戦”が起きているとの噂を聞きましたこのような状況になってから製薬企業から卸企業、卸企業から薬局・医療機関の各取引では、過去数ヵ月の取引実績に応じて納入量が決まるようになっています。また、製薬企業はすべての医薬品卸と取引しているわけではなく、慣行的に取引卸を絞り込んでいます。このため卸同士ではあまり激しい争奪戦はないと見て良いでしょう。一方、医薬品卸から購入する薬局同士では、それなりに争奪戦があると言えます。ただ、それは一般で考えるような血で血を争うようなものではありません。今お話ししたように、納入量は直近の取引実績が基準になるからです。このため過去約3年の薬不足を経験した薬局側では、医薬品卸に薬を発注する際にいつもよりやや早めに、やや多めの量を発注しがちになっています。そしてこの医薬品卸と薬局との取引では、大手薬局チェーンのほうが中小薬局よりも有利です。皆さんも、もしモノを売っている立場ならば毎回大量に買ってくれるお客さんを優遇しますよね？ これと当たり前の原理が働いています。ただし、大手薬局チェーンでは薬があふれかえり、中小薬局では棚が空っぽというイメージを抱くなら、それは違います。現在は全国的に不足している状況です。製薬企業、医薬品卸の現場の方々が、今、最も苦労していることとは何でしょうか？四方八方から「何とかしてくれ」と言われることです。GE企業の人については、前述したとおりで工場のフル稼働が続いています。ある種大変なのは医薬品卸の皆さんです。彼らは自分の会社で薬を製造しているわけではないので、「ない袖は振れぬ」です。ある日の業務が、医療機関や薬局に発注を受けた薬を納入できないことを伝える「未納案内書」のFAX送信だけで終わったということもあるようです。医薬品卸の若い社員の中には、この状況に疲れて退職する人も増えていると聞きます。薬局のほうがより大変とも耳にしますその通りです。たぶんこの問題の初期から最前線に立たされ、患者や医療機関から「何とかしてほしい」と言われ続けてきたのが薬局の薬剤師です。この問題が始まった当初は医師や患者も“なぜいつもの薬がないのか”が理解できず、薬局の薬剤師が説明しても「？」という感じの反応をされたという愚痴をたくさん聞かされました。昨今はこの咳止め薬や去痰薬の問題が報じられているので、理解は進んでいるようです。しかし、それでもまだこの問題に対する温度差はあるようです。たとえば、ある薬剤師は医師から来た処方箋に記載されたある薬の在庫がないため、電話をして同じ効き目の別の薬に代えてもらったそうなのですが、その翌日から1ヵ月もの間、同じ医師から6回もこの薬が記載された処方箋が発行され、その度に電話をしなければならなかったそうです。また、別の薬剤師も同様に処方箋に記載された薬の在庫がないため、処方元の医師に変更をお願いしたところ、「そんなことこっちには関係ない！」と怒鳴られ、電話を切られたそうです。今冬のインフル流行期、薬不足の問題は好転しているでしょうか？より深刻化しているでしょうか？不足する薬が安定的に供給されるようになるのはいつ頃でしょうか？まず、1番目の質問に回答すると、「わかりませんが、より深刻化している可能性は大いにあります」。2番目の質問には「わかりません」としかお答えのしようがありません。これ以外で何かポジティブな回答を明言する人がいたら、ぜひそのご尊顔を拝したいものです。今現在の咳止め薬や去痰薬不足に対して一般人ができる防御策はありますか？何よりも皆さんがなるべく病気にならないよう体調管理に努め、インフルエンザや新型コロナのワクチンはできるだけ接種しておくことが望ましいです。とくに風邪様症状の場合は今まで以上に受診すべきか否かを真剣に考えるべきです。私の周囲の医師は、より具体的に「20～30代で基礎疾患もない人は風邪様症状でも受診は控え、自宅で静養することが望ましいでしょう。そのためには、自宅に新型コロナの抗原検査キットと解熱薬を予め購入して備蓄しておくこと」と言っています。ちなみに新型コロナの抗原検査キットは、感染直後では本当は感染していても陰性となることがしばしばあります。最低でも3回分用意して、3日連続で検査しましょう。ちなみに私事で言うと5日分を常に備蓄し、出張時も持ち歩いています。この結果が陽性・陰性のいずれでも1週間程度、外出は控えてください。この間は友達とお茶をしに行く、飲み会に行くなどもってのほかです。もちろん基礎疾患がある人や高齢者、自宅で静養して4日ほど経過しても症状が改善しない人は受診をお勧めします。ただ、その場合は発熱患者などを診察してくれるかどうか、行こうとしている医療機関に事前に電話で確認しましょう。「確かに自分は若いし、基礎疾患もないけど、咳止め薬や去痰薬は病院でもらうほうが安いし」という人。そう言うあなたは今の薬不足の原因を作っている1人です。このような感じだが、皆さんならどうお答えしますか？

【10月20日 床ずれ予防の日】〔由来〕「床（10）ずれ（20）」の語呂合わせならびに日本褥瘡学会の定期的な褥瘡有病率全国調査が10月に実施されることなどから、同学会が社会に「床ずれ（褥瘡）」に対する理解を深めてもらうことを目的に2016年に制定。同学会では、適切な予防・管理のための情報提供やさまざまな活動を実施している。関連コンテンツ思わぬ情報収集から服薬直前の抗菌薬の変更を提案【うまくいく！処方提案プラクティス】第3回　褥瘡治療　処方提案のポイントは？【コクシで学ぼう（1）】褥瘡（床ずれ）【患者説明用スライド】第11回　陰部・肛門部の痛み【エキスパートが教える痛み診療のコツ】

　院内感染症の一つで、致死的にもなり得るClostridioides difficile感染症（CDI）の発生は、病院よりも患者自身に起因する可能性の大きいことが、新たな研究で示唆された。Clostridioides difficile（C. difficile）と呼ばれる細菌を原因菌とするCDIは、十分な院内感染対策を講じている病院でもよく起こるが、この研究結果はその原因解明の一助となる可能性がある。米ミシガン大学医学部微生物学・免疫学准教授のEvan Snitkin氏らによるこの研究の詳細は、「Nature Medicine」に9月18日掲載された。　米疾病対策センター（CDC）によると、米国では年間約50万件のCDIが発生しており、1万3,000人～1万6,000人がこの細菌により死亡していると推定されている。CDIの罹患や死亡の多くは入院患者間での感染が原因と考えられてきた。しかし、最近の研究では、CDIの院内感染例の大部分は感染した他の入院患者からの感染では説明できないことが報告されているとSnitkin氏は言う。　今回の研究によると、米シカゴ、ラッシュ大学医療センターの集中治療室（ICU）に入室した1,111人（平均年齢62.7歳、ICU入室件数1,289件）の患者から採取した3,952点の直腸スワブおよび糞便検体の分析が行われた。その結果、研究期間中に毒素を産生するC. difficileが認められた患者の割合（期間有病率）は9.3％（120/1,289件のICU入室）であった。また、検体の中で、同一のC. difficile株はほとんど見つからなかったため、院内感染の可能性は低いと考えられた。患者間での感染が確認されたのはわずか6人で、無症状のC. difficileのキャリア（保有者）が症状を伴うCDIに移行するリスクの方が高いことが示された。実際、入院時にC. difficileが腸管に定着していることが確認されたキャリアでは、C. difficileの非キャリアと比べて医療機関でのCDIの発症リスクが24倍高かった（ハザード比24.4）。　ただし、これらの研究結果は、院内感染の予防対策が不要であることを示しているわけではない。実際、こうした対策のおかげで現在の低い感染率が維持されている可能性が高いとSnitkin氏は言う。同氏は、「この研究結果は、医療従事者の手指衛生の遵守率の高さの維持やC. difficileに有効な消毒薬による日常的な環境消毒、病室の個室化など、ICUで講じられていた感染対策が有効であったことを示唆している」と説明。その上で、「このことは、患者のCDI発症をさらに防ぐためには、無症状のC. difficileキャリアにCDIを発症させるきっかけとなるものが何なのかを解明する必要があることを意味する」と指摘している。　今回の研究には関与していない米レノックス・ヒル病院感染予防部門シニア・ディレクターを務めるHannah Newman氏は、「症状が現れていれば、見つけ出して感染拡大を防ぐための必要な予防対策を講じることは簡単だ。しかし、腸管にC. difficileが存在していても症状はない場合もある。この状態は、定着と呼ばれている」と説明する。C. difficileのキャリアで活動性の感染症が引き起こされる明確な要因は不明だが、抗菌薬使用の関与が疑われている。「今回の研究結果からは、現行の感染予防対策を続ける一方で、無症状のC. difficileのキャリアを見つけ出し、感染リスクを低下させる方法を明らかにする必要性が示唆された」とNewman氏は言う。　一方、Snitkin氏は、抗菌薬の使用だけが唯一の原因ではないことを強調。「抗菌薬による腸内細菌叢の乱れがCDI発症の引き金となっていることは支持されているが、原因が他にもあることは確実だ。なぜなら、抗菌薬が投与されたC. difficileのキャリア全てがCDIを発症するわけではないからだ」と指摘している。　今回の研究には関与していない米ノースウェル・ヘルスのDonna Armellino氏は、高齢患者と入院歴のある患者がC. difficileの保有リスクが高いことを強調した上で、「正常な消化管の細菌叢の多くは手術や抗菌薬の使用、あるいは他のメカニズムによって変化する可能性がある。そして症状が現れ、抗菌薬による治療が行われることになる」と説明。通常、CDIの発症を予防する目的で患者に抗菌薬が投与されることはないが、同氏は、「この点については、研究で検討する必要がある」と話している。また、多くの病院では患者たちが浴室を共有し、至近距離で過ごすが、今回の研究は個室のあるICUの患者を対象としていたことを指摘。そのことが、この研究で示された患者間の感染率の低さの要因となっている可能性があるとの見方を示している。

　複雑性黄色ブドウ球菌菌血症の成人患者において、ceftobiproleはダプトマイシンに対し、全体的治療成功に関して非劣性であることが示された。米国・デューク大学のThomas L. Holland氏らが、390例を対象に行った第III相二重盲検ダブルダミー非劣性試験の結果を報告した。ceftobiproleは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）などの複雑性黄色ブドウ球菌菌血症の治療に効果的である可能性が示されていた。NEJM誌オンライン版2023年9月27日号掲載の報告。ceftobiproleまたは、ダプトマイシンと必要に応じアズトレオナム投与　研究グループは、複雑性黄色ブドウ球菌菌血症の成人被験者を無作為に2群に分け、一方の群にはceftobiprole（500mgを静脈内投与、8日間は6時間ごと、その後は8時間ごと）、もう一方の群にはダプトマイシン（6～10mg/kg体重を静脈内投与、24時間ごと）を投与し、ダプトマイシン群では必要に応じてアズトレオナムも投与した。　主要アウトカムは、無作為化70日後の全体的治療成功（生存、血液培養陰性化、症状改善、新たな黄色ブドウ球菌菌血症関連の合併症がない、他の効果がある可能性のある抗菌薬を非投与）だった。非劣性マージンは15％とし、データ評価委員会が判断した。安全性についても評価した。全体的治療成功率、両群ともに69～70％　無作為化された390例のうち、黄色ブドウ球菌菌血症が確認され実薬を投与されたのは387例（ceftobiprole群189例、ダプトマイシン群198例）だった（修正ITT集団）。　全体的治療成功を達成したのは、ceftobiprole群189例中132例（69.8％）、ダプトマイシン群198例中136例（68.7％）であった（補正後群間差：2.0％ポイント、95％信頼区間[CI]：－7.1～11.1）。主なサブグループ解析および副次アウトカムの評価についても、両群の結果は一貫しており、死亡率はそれぞれ9.0％と9.1％（95％CI：－6.2～5.2）、菌消失率は82.0％と77.3％（－2.9～13.0）だった。　有害事象は、ceftobiprole群191例中121例（63.4％）、ダプトマイシン群198例中117例（59.1％）で報告された。重篤な有害事象は、それぞれ36例（18.8％）と45例（22.7％）で報告された。消化器関連の有害事象（主に軽度の悪心）は、ceftobiprole群でより発現頻度が高かった。

今回は動物咬傷の処置を紹介します。一概に動物といっても種類は無数にあり、Review報告の頻度が高いのは想像どおり犬や猫ですが、それ以外にも蛇やげっ歯類、馬、クモ、サメ、アリゲーター/クロコダイルなどが報告に挙がっています1）。私は医師3年目のときに、アメリカの救急医向けの著書「Tintinalli's Emergency Medicine」でアナコンダにかまれたときの対処法を学びましたが、「人生で遭遇する機会はないだろうなぁ」と思いながら読んでいました2）。実際に私が経験する機会の多い咬傷の第1位は犬で、次いで猫、そして人です。蛇咬傷については第5回をご参照ください。今回は犬咬傷で、創が比較的小さく（3cm未満）、四肢をかまれた場合の処置に限定します。犬と猫は基本的には治療は変わりませんが、しいて言えば猫のほうが歯が細くて鋭く、創が小さく深い傾向にあります。創が大きい、もしくは美容的に縫合が必要な場合（顔面など）はアプローチが別になります。＜症例＞72歳男性主訴飼い犬にかまれた高血圧、糖尿病で定期通院中。受診２時間前に飼い犬のマルチーズに手をかまれた。自宅にあった消毒液で消毒し、包帯を巻いた状態で定期受診。診察が終わったときに自分から「今日手をかまれて血が出て大変だったんだよ」と言い、犬咬傷が判明。既往歴糖尿病、高血圧アレルギー歴なしバイタル特記事項なし右前腕2ヵ所に1cm程度の創あり。発赤なし。内科外来をしていると上記のようなことを偶然聴取することがあります。さて、これは「そうなんだ。大変だったね～」とこのまま帰してよいのでしょうか？報告によると、犬咬傷は咬傷全体の80％を占め、若い男性に多く、餌を取り上げるなど犬に不快感を与えたときにかまれることが多いそうです3）。私が小さいころ、田舎の犬が食事をしていたときに、いつもは喜ぶ頭なでなでをしたら吠えられて驚いた記憶があります。この患者さんはとくに理由もなくほぼ毎日かまれているそうですが、ここまで深くかまれたのは初めてだったとのことです。ちなみに、犬咬傷の次に多いのが猫咬傷で全体の10％程度、若い女性に多いようです1）。咬傷で危険なのは、かみ傷が神経や血管を損傷することですが、感染も同等に危険です。口腔内には多種多様な菌がいて、感染のリスクが高いです。動物にかまれた後1～2日してから病院を受診した患者では、入院や外科的処置が必要になるリスクが3.5～7倍高くなるという報告があります4）。早期に適切な処置をして感染を防ぐことが重要ですので、治療をステップに分けて説明します。（1）鎮痛、創の深さ・異物の有無の確認創に対して処置を行うのでしっかりと鎮痛しましょう。動物咬傷は感染リスクが高いため可能な限り縫合は避けます。縫合しない場合は、私は鎮痛薬としてキシロカインの注射剤ではなく、ゼリー剤を用います。塗布してガーゼで覆い、５分ほど待ってから創の深さと異物の有無を確認しましょう。私はこういった小さな創に対しては眼科用ピンセットを用いて深さや異物の有無を確認しています。創部内の観察が困難な場合もありますが、動物咬傷で異物となるのは歯ですので、疑わしい場合はレントゲンを撮影しましょう。本症例は眼科攝子を入れたところ創は浅く、可視範囲に異物はないと判断しました。（2）洗浄、消毒この患者が自宅で行った処置は創に消毒液を塗ったことだけでした。非医療者はこういった処置で終わることが非常に多い印象があります。しかし、咬傷は創の入口が狭くて深いことが多く、唾液などの汚染物質が創部内に残ります。ですので、表面だけを洗ったり消毒したりするだけでは十分な処置とはいえません。汚染された創を洗浄するためには、8psi（Pound per Square Inch）の圧が理想とされていて、図1のように20mLのシリンジの先に20ゲージの静脈留置針の外套を付けるとちょうどよい値になります5）。図1　20mLのシリンジに20G静脈留置針を装着画像を拡大する私は創が小さい場合、眼科用ピンセットがあればピンセットで入り口を広げ、シリンジを用いて圧をかけながら外から洗浄します。創の入り口を広げるのが難しい場合は、そのまま外から圧をかけて洗浄します。この際に「針を創に入れて洗浄すればよいのでは？」と思われるかもしれませんが、かけた圧力の逃げ場がないため、皮下に大きな死腔を作ってしまうことがありますので控えてください（図2）。洗浄の量は傷1cm当たり100～200mLが推奨されています6）。図2　入り口が狭い創に圧をかけると皮下に死腔ができる画像を拡大する創の消毒に関して有効性が示唆された報告はなく、ポピドンヨードや次亜塩素酸ナトリウムは組織障害性が強いこともあり、すべて症例に積極的な推奨はされていません7）。しかし、創の汚染が強いときに消毒することを否定する根拠もありませんので、状況に合わせて消毒を行うことをお勧めします。私は、「創の汚染が強いとき」「初回のみ」消毒しています。水道水や生理食塩水の代わりに、消毒液を用いて洗浄することは効果的ではないので控えましょう。次に必要になるのは創の処置です。口腔内には嫌気性菌を含めた細菌が多数いるため、動物咬傷では口腔内の汚染物質が創に入り込みます。入り口を塞ぐと、（1）空気に触れない、（2）創内のドレナージができない、という事態が生じて感染リスクが上がるとされているので、可能であれば縫合しません。もし美容的に問題がある場合はリスク・ベネフィットを説明して縫合します。今回のような小さく深い創の場合は、ナイロン糸を用いたドレナージが有効です。私は1-0から3-0の太さのナイロン糸1本を図3のように先端が輪っかになるように結び、輪っか側の先端を創に挿入してテープで固定します。図3　ドレナージ用のナイロンの作り方とドレナージの方法画像を拡大する創には抗菌薬入りの軟膏を塗ったガーゼを被せ、1日1回水道水で洗浄してから軟膏ガーゼを交換するように指導しています。若手医師からドレナージ抜去のタイミングに関して聞かれることがありますが、私は受傷2～3日して感染兆候がなければ除去しています。ガーゼを頻回（1日2回以上）交換しなければならないほど浸出液が多い場合は留置を継続しますが、長くても1週間としています。本症例は、嫌気性菌のカバーを目的に、アモキシシリン・クラブラン酸配合剤250mg＋アモキシシリン単剤250mgを3錠ずつ5日分処方して帰宅としました。また、破傷風の予防接種を受けたことがなかったため、破傷風トキソイドも投与しました。患者には3日後に来院してもらい創を観察したところ、ナイロン糸は残っており、浸出液は少量で感染兆候がなかったため、糸ドレナージを除去しました。抗菌薬は飲み切り終了し、毎日のガーゼ交換は継続してもらったところ、1週間後の診察で創はきれいになっていたため、咬傷に対する通院は終了としました。軟膏ガーゼは浸出液が付かなくなるまで継続してもらい、何かあれば再診を指示しましたが、次の定期受診までとくに問題はありませんでした。患者さんは相変わらず毎日犬にかまれているものの、「犬と接する際はなるべく手袋、長袖を着るようにした」と工夫していました。そもそも犬にかまれないようにする何かよい方法はないのかなと思いましたが、私は犬を飼ったことがないため何もアドバイスできませんでした…。軽症の動物咬傷は患者自身が処置して感染症を引き起こすことがあり、より大きな処置が必要になることがあります。適切な診断・加療が必要ですので参考にしてください。動物咬傷の豆知識感染してしまったとき今回の症例で、もし残念ながら感染してしまった場合はどうしましょうか？ この場合、ドレナージが十分にできていない可能性があります。そのため、糸ドレナージは抜去して、創内を十分にドレナージできる程度に切開する必要があります。自信がなければ専門科に相談しましょう。十分なドレナージと抗菌薬でほとんどの動物咬傷の感染は改善します。感染が関節にかかっている場合感染が関節にかかっている場合は、化膿性関節炎の可能性や手の咬傷でカナベルの4徴（屈筋腱に沿った圧痛、患指の腫脹、患指の軽度屈曲位、受動的に患指を伸展すると激痛を訴える）を認める場合は化膿性屈筋腱炎の可能性があり、専門的な処置が必要なためコンサルトしましょう8）。1）Savu AN, et al. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2021;9:e3778.2）Tintinalli JE, et al. Tintinalli’s Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide 8th edition. McGraw-Hill Education;2016.3）Basco AN, et al. Public Health Rep. 2020;135:238-244.4）Speirs J, et al. J Paediatr Child Health. 2015;51:1172-1174.5）Shetty R, et al. Indian J Plast Surg. 2012;45:590-591.6）Moscati RM, et al. Acad Emerg Med. 2007;14:404-409.7）Chisholm CD, et al. Ann Emerg Med. 1992;21:1364-1367.8）Kennedy CD, et al. Clin Orthop Relat Res. 2016;474:280-284.

　急性副鼻腔炎の小児患者における外来での経験的抗菌薬治療では、アモキシシリンと比較してクラブラン酸・アモキシシリンは、治療失敗の割合には差がないものの、消化器症状やイースト菌感染のリスクが高いことが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のTimothy J. Savage氏らの調査で示された。研究の成果は、JAMA誌2023年9月19日号に掲載された。傾向スコアマッチング法を用いた米国のコホート研究　本研究は、米国の全国的な医療データベースを用いたコホート研究であり、年齢17歳以下の急性副鼻腔炎の新規外来患者で、診断の同日にクラブラン酸・アモキシシリンまたはアモキシシリンの処方を受けた患者を対象とした（米国国立衛生研究所［NIH］の助成を受けた）。　主要アウトカムは、コホートへの登録から1～14日目の治療失敗であった。治療失敗は、新規抗菌薬処方、急性副鼻腔炎による救急診療部または入院での受診、副鼻腔炎の合併症による入院での受診と定義した。　コホートには32万141例が含まれ、傾向スコアマッチング法により19万8,942例（各群9万9,471例）を解析の対象とした。10万340例（50.4％）が女性で、10万1,726例（51.1％）が12～17歳、5万2,149例（26.2％）が6～11歳、4万5,067例（22.7％）が0～5歳であった。治療失敗：1.7％ vs.1.8％、有害事象：2.3％ vs.2.0％　全体で、治療失敗は1.7％、重大な治療失敗（救急診療部または入院での受診）は0.01％で発生した。　治療失敗のリスクについては、クラブラン酸・アモキシシリン群とアモキシシリン群で差を認めなかった（1.7％［1,718例］vs.1.8％［1,751例］、リスク比[RR]：0.98、95％信頼区間[CI]：0.92～1.05）。　有害事象の頻度は、クラブラン酸・アモキシシリン群で高かった（2.3％［2,249例］vs.2.0％［1,970例］、RR：1.15、95％CI：1.08～1.22）。また、消化器症状（RR：1.15、95％CI：1.05～1.25）およびイースト菌感染（1.33、1.16～1.54）のリスクは、いずれもクラブラン酸・アモキシシリン群で高かった。　年齢で層別化すると、クラブラン酸・アモキシシリン群における治療失敗のRRは、0～5歳では0.98（95％CI：0.86～1.12）、6～11歳では1.06（0.92～1.21）、12～17歳では0.87（0.79～0.95）であった。同様に、有害事象のRRは、0～5歳では1.23（1.10～1.37）、6～11歳では1.19（1.04～1.35）、12～17歳では1.04（0.95～1.14）だった。　著者は、「これらの知見は、急性副鼻腔炎の経験的抗菌薬治療における薬剤選択の決定に有用と考えられる」としている。

　虫垂炎の標準治療は虫垂切除術とされ、院内での待機時間が長くなるほど穿孔や合併症のリスクが高まると考えられている。フィンランド・ヘルシンキ大学のKaroliina Jalava氏らは「PERFECT試験」において、急性単純性虫垂炎が疑われる患者では、8時間以内の虫垂切除術と比較して24時間以内の虫垂切除術は、虫垂穿孔のリスクが高くなく、術後の合併症の発生率も増加しないことを示した。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年9月14日号に掲載された。フィンランドとノルウェーの非劣性試験　PERFECT試験は、フィンランドの2つの病院とノルウェーの1つの病院で実施された非盲検無作為化対照比較非劣性試験であり、2020年5月～2022年12月に参加者の適格性の評価を行った（Finnish Medical Foundationなどの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、急性虫垂炎と診断され、緊急虫垂切除術が予定されている患者であった。複雑性虫垂炎を除外するために、症状が3日以上持続している患者では画像診断が推奨された。　被験者を、8時間以内または24時間以内に虫垂切除術を施行する群に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、手術中に診断された穿孔性虫垂炎（米国外傷外科学会［AAST］のグレード3～5）とし、intention to treat解析を行った。非劣性マージンは5％であった。　1,803例を解析に含めた。8時間以内群に907例（年齢中央値35歳［四分位範囲[IQR]：28～46］、男性57％）、24時間以内群に896例（35歳［28～47］、53％）を割り付けた。手術部位感染の頻度も同程度　無作為化から手術開始までの時間中央値は、8時間以内群が6時間（IQR：3～10）、24時間以内群が14時間（8～20）（群間差8時間）で、入院期間も8時間以内群で8時間短かった。24時間以内群の24％が8時間以内に手術を受けた。待機時間中に、8時間以内群の51％、24時間以内群の48％が抗菌薬の投与を受けた。　穿孔性虫垂炎は、8時間以内群の8％（77/907例）、24時間以内群の9％（81/896例）で発生し（絶対群間リスク差：0.6％、95％信頼区間[CI]：－2.1～3.2、p＝0.68、リスク比：1.065、95％CI ：0.790～1.435）、24時間以内群の8時間以内群に対する非劣性が示された。　30日以内の合併症の発生率（8時間以内群7％［66/907例］vs.24時間以内群6％［56/896例］、群間差：－1.0％、95％CI：－3.3～1.3、p＝0.39）には有意な差はなく、手術部位感染（3％［24例］vs.2％［22例］、－0.2％、－1.6～1.3、p＝0.80）の頻度も両群で同程度だった。手術部位感染による経皮的ドレナージまたは再手術は、それぞれ1％（6例）、1％（8例）で要した。追跡期間中に死亡例はなかった。　著者は、「これらの知見により、虫垂切除術のスケジューリングが容易になる可能性がある。また、たとえば、虫垂切除術を夜間から日中に延期することで、他の緊急手術のための医療資源の確保につながるだろう」としている。

　虫垂炎（盲腸）患者の多くでは、虫垂切除術を実施する代わりに抗菌薬を投与しても、長期にわたって良好な経過をたどることが、スウェーデンで長期（19〜26年間）にわたり患者の転帰を追跡した研究で示された。英ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（UCL）グレート・オーモンド・ストリート小児保健研究所のSimon Eaton氏らによるこの研究結果は、「JAMA Surgery」に8月9日掲載された。　虫垂炎は、右下腹部の大腸の部分（盲腸）から出る管状の臓器である虫垂に細菌が感染して炎症を起こした状態である。20世紀以前は、多くの患者が虫垂炎で死亡していたが、外科手術の進歩により、現在では低侵襲の「非常に安全」な鍵穴手術（腹腔鏡手術）が標準的な治療法とされている。「とはいえ、これは虫垂炎に対して抗菌薬が使用されるようになる前の話だ。虫垂を含む腸内に生息する細菌についての理解が深まった現在では、虫垂を残すことに長期的な利点がある可能性も考えられる」とEaton氏は説明する。　虫垂炎に抗菌薬を用いる治療法は1990年代に初めて登場した。しかし、抗菌薬治療後の患者の転帰に関する追跡調査のスパンは5年以内と短かった。そこでEaton氏らは、292人（男性279人）の虫垂炎患者を対象に、虫垂切除術による治療と抗菌薬による治療を比較した2件のランダム化比較試験参加者のデータを用いた長期追跡調査により、患者の転帰を明らかにしようと試みた。1件目の研究では1992年から1994年の間に40人を、2件目の研究では1996年から1999年の間に252人を、虫垂切除術を受ける群と抗菌薬による治療を受ける群にランダムに割り付けていた。この中から追跡データのそろっていた259人（虫垂切除術群122人、抗菌薬群137人）を対象に解析を行った。対象者は2018年12月31日まで追跡された。　その結果、抗菌薬群では15％（21人）で入院中に抗菌薬による治療が奏効しなかったため虫垂切除術を受け、25％（34人）は抗菌薬による治療後に急性虫垂炎を発症したため虫垂切除術を受けたが、残りの60％（82人）は追跡終了時点まで虫垂切除術を受けることがなかった。また、全体で5人に炎症性腸疾患（IBD）が生じたが、虫垂切除術群に比べて抗菌薬群でリスクが上昇することはなかった。その一方で、退院後に腹痛が生じて外科外来で治療を受けた患者の割合は、抗菌薬群では9.5％（13人）であったのに対し、虫垂切除術群では0.01％（1人）にとどまっていた。　これらの結果を受けてEaton氏は、「この結果は、どちらの治療法が優れているかということではない」と強調。その上で、「しかし、現在では、虫垂炎患者に対して、手術をしないで治療すれば、半数以上は治療後も手術を受けずに済む可能性があると言えるようになった」と話している。　Eaton氏はさらに、「われわれは今や、虫垂炎に対しては2つの治療選択肢があると考えている。この情報を提示された患者の中には、虫垂炎のひどい痛みが再発する可能性を恐れて手術を選択する人がいる一方で、メスに対する恐怖から手術を受けずに済むことを喜ぶ人もいるだろう。結局のところ、もし虫垂炎の外科的治療が安全になる前に抗菌薬が発見されていたのなら、手術をしない治療が虫垂炎の標準治療になっていた可能性がある」と語っている。

第97回　英語で「薬を中止する」は？He had a tarry stool this morning.（彼は今朝、タール便がありました）Okay, let’s hold aspirin.（わかりました、アスピリンは中止しましょう）《例文1》Steroid was held yesterday.（ステロイドは、昨日中止しました）《例文2》We are going to discontinue antibiotics tomorrow.（明日、抗菌薬を中止する予定です）《解説》「薬を開始する・中止する」というのは、患者さんや医療者同士のコミュニケーションで頻繁に行われるやりとりです。“hold”は「持っておく」という意味の動詞ですが、「やめておく」「控えておく」という意味もあり、hold＋薬で、「薬を中止する・休止する」という意味になります。ちなみに、動詞の“hold”にはほかの使い方もあり、“Hold on please.”（ちょっと待ってください）、“Hold your breath.”（息を止めてください）といった表現も覚えておくと便利です。また、「中止する」を表すほかの動詞としては、“stop”や“discontinue”などがあります。“discontinue”という動詞は、“continue”（継続する）に否定を表す“dis”が接頭語に付いているので、継続の反対、つまりは「中止する」という意味を覚えやすいでしょう。講師紹介

　多くの人々に鎮痛薬や抗炎症薬として使用されている非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）は、クロストリディオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile；C. difficile）への感染により生じる消化管感染症（C. difficile感染症；CDI）を悪化させることが報告されている。こうした中、マウスを用いた研究でこの機序の解明につながる結果が得られたことを、米ペンシルベニア大学のJoshua Soto Ocana氏らのグループが発表した。詳細は、「Science Advances」に7月21日号に掲載された。　C. difficileは世界の抗菌薬関連下痢症の主要な原因菌である。CDIは、軽度の下痢から複雑な感染症まで多様な症状を引き起こし、死亡の原因になることもある。先行研究では、インドメタシンやアスピリン、ナプロキセンといったNSAIDsが、CDI患者だけでなく、クローン病や潰瘍性大腸炎といった炎症性腸疾患（IBD）の患者の消化管に有害な影響を与えることが示されていた。　また、長期間のNSAIDsの使用は、胃潰瘍や小腸壁の出血および穿孔といったさまざまな問題を引き起こすことがある。その理由には、NSAIDsによるシクロオキシゲナーゼ（COX）阻害が関与しており、そのプロセスによって炎症や痛みが抑制される一方で、上部消化管の粘膜機能が障害される可能性が示唆されている。さらに、NSAIDsが、本来の標的とは異なる細胞内小器官のミトコンドリアと相互作用して脱共役を起こし、ATP産生を低下させるなど、ミトコンドリアの機能を阻害するオフターゲット効果を持つことを示した研究報告もあるという。　研究グループは今回、in vitroおよびCDIマウスを用いた研究で、NSAIDsの一種であるインドメタシンの存在下で大腸上皮細胞の透過性を評価し、NSAIDsがどのようにCDIを悪化させるのかを明らかにしようと試みた。　その結果、インドメタシンとC. difficile由来の毒素の両方が上皮細胞のバリア透過性と炎症性細胞死を増加させることが明らかになった。この効果は相乗的であり、毒素とインドメタシンの両方が細胞透過性を高める作用は、それぞれ単独で作用した場合よりも大きかった。また、インドメタシンは、大腸の粘膜細胞のミトコンドリアにオフターゲット効果を与えて、C. difficile由来の毒性によるダメージを大きくする可能性のあることも示された。ただし、動物実験の結果が必ずヒトに当てはまるとは限らない。　論文の上席著者で、米ペンシルベニア大学病理診断学助教のJoseph Zackular氏は、「われわれの研究は、CDI患者にとってNSAIDsが臨床的に問題となることをさらに示したものだ。なぜNSAIDsとC. difficileの二つが組み合わさるとこのような有害な影響がもたらされるのか、その理由を解明するための一助となる知見が得られた」と述べている。　Zackular氏はさらに、「この知見は、C. difficile感染時のミトコンドリアの機能への影響について理解を深めるための研究の第一歩となるものだ。今回の研究から得られたデータはまた、NSAIDsを介したミトコンドリア脱共役が、小腸損傷やIBD、大腸がんといった他の疾患に与える影響についての有用な情報となる可能性がある」との見方を示している。　なお、本研究は、米国立衛生研究所（NIH）の助成を受けて実施された。

　生活の質（QOL）に大きな影響を与えかねないにきび（ざ瘡）に対する最も効果的な治療法は何なのだろうか。台大病院（台湾）のChung-Yen Huang氏らによる200件以上の研究を対象にしたレビューから、その答えは、経口イソトレチノイン（商品名アキュテイン）であることが明らかになった。この研究結果は、「Annals of Family Medicine」7/8月号に掲載された。　Huang氏らは、にきびに対する薬物療法に関する包括的な比較を行うために、論文データベースを用いて2022年2月までに発表された関連論文を検索し、221件の臨床試験を含む210件の研究論文（対象者の総計6万5,601人、平均年齢20.4歳）をレビュー対象として抽出。これらの研究で検討されていた37種類のにきび治療法を、総皮疹数、炎症性皮疹数、非炎症性皮疹数の減少率に基づき比較した。対象とした37種類のにきび治療法には、外用と経口の抗菌薬、外用レチノイド、経口イソトレチノイン、過酸化ベンゾイル（BPO）、アゼライン酸、ホルモン治療薬の単剤療法と併用療法が含まれていた。治療期間中央値は12週間だった。　解析の結果、総皮疹数、炎症性皮疹数、非炎症性皮疹数のいずれについても、最も効果的な治療法は経口イソトレチノインであることが示された。イソトレチノインは、皮脂腺を縮小して皮脂分泌を抑制するとともに抗炎症作用も持つ。　経口イソトレチノインに次いで効果的な治療法は、総皮疹数と非炎症性皮疹数に対してはいずれも、外用の抗菌薬・BPO・レチノイドの3剤併用療法、経口抗菌薬・外用BPO・外用レチノイドの3剤併用療法の順であった。炎症性皮疹数に対しては、2番目に効果的な治療法が外用抗菌薬と外用アゼライン酸の2剤併用療法、3番目が経口抗菌薬・外用BPO・外用レチノイドの3剤併用療法であった。また、単剤療法に関しては、経口または外用抗菌薬と外用レチノイドは炎症性皮疹数に対して同等の効果があるが、抗菌薬は非炎症性皮疹数に対してあまり効果のないことが示された。　今回の研究には関与していない、米アラバマ州バーミンガムを拠点とする皮膚科医であるJulie Harper氏は、「経口イソトレチノインは、にきびの治療薬として最も効果が期待できる薬だ。イソトレチノインを服用した多くの人で、にきびが消えるだけでなく、その状態を長期にわたり維持できる」と言う。ただし、副作用として肝障害や抑うつ症状などが生じたり、妊娠中の女性では胎児に重篤な先天異常をもたらす可能性もあるため、誰もが服用できる薬剤ではないことも同氏は指摘している。　また、米ボストンの皮膚科医であるEmmy Graber氏は、「臨床試験参加者は、外用の抗菌薬・BPO・レチノイドによる3剤併用療法を処方されても遵守する可能性が高いが、実臨床で患者に複数の外用薬を1日に何度も使わせるのは困難だ」と指摘する。そして、「外用薬でも優れた効果を得ることはできるが、そのために重要になるのがコンプライアンスと併用だ」と述べ、「3剤併用療法では、内服薬を含める方が外用薬だけを3種類用いるよりも効果的だろう」との見方を示している。　一方、米Acne Treatment & Research Center（にきび治療研究センター）のメディカルディレクターを務めるHilary Baldwin氏は、「全ての外用レチノイドが同じように作られているわけではないのに、この研究では、外用レチノイドとしてまとめられている。外用レチノイドの強さを一括りにして評価することは不可能だ」と研究の限界点に言及する。同氏はさらに、「にきびは、その数だけでなく、病変の大きさ（赤み）も評価して、重症度を判断するべきだ」と主張する。さらに、「患者ごとにパラメーターは大きく異なっており、にきびの治療成績は、治療の遵守、皮膚の敏感さ、ライフスタイルの特徴など多くの要因に左右されるものだ」と説明している。

意外と知らない抗菌薬（6）マクロライド系薬の相互作用Questionマクロライド系薬でCYP3A4阻害作用が弱いのは？

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を含むウイルス感染症には、抗菌薬が無効であるにもかかわらず、抗菌薬が処方されている実態が報告されている1,2）。ただし、抗菌薬処方に関連する医師や患者の特徴については明らかになっていない。そこで、東京大学大学院医学系研究科の宮脇 敦士氏らは、本邦の一般開業医を対象としたデータベース（Japan Medical Data Survey：JAMDAS）を用いて、COVID-19の外来受診データを分析した。その結果、本邦のCOVID-19のプライマリケアにおいて、抗菌薬の処方は少数の診療所に集中していた。また、60歳以上の医師は抗菌薬の処方が多かった。本研究結果は、JAMA Network Open誌2023年7月25日号のリサーチレターで報告された。　2020年4月1日～2023年2月28日の期間において、継続観察された843診療所のCOVID-19の外来受診データを分析し、抗菌薬処方の傾向について検討した。ロジスティック回帰モデル（月と都道府県で調整）を用いて、患者特性（性、年齢、合併症の有無）や医師特性（性、年齢）と抗菌薬処方の関連を調べた。なお、抗菌薬の処方が適切である可能性のある疾患の診断を有する患者の受診データは除外した。　主な結果は以下のとおり。・COVID-19患者52万8,676例（年齢中央値33歳［四分位範囲：15～49］、女性51.6％）のうち、4万7,329例（9.0％）に抗菌薬が処方された。・最も多く処方された抗菌薬は、クラリスロマイシン（25.1％）であった。次いで、セフカペン（19.9％）、セフジトレン（10.2％）、レボフロキサシン（9.9％）、アモキシシリン（9.4％）の順に多かった。・抗菌薬処方絶対数の上位10％の診療所で、全体の処方数の85.2％を占めていた。・抗菌薬処方絶対数の上位10％の診療所における抗菌薬の平均処方率が29.0％であったのに対し、残りの90％の診療所における抗菌薬の平均処方率は1.9％であった。・医師が抗菌薬を処方する割合は、44歳以下の医師と比較して、60歳以上の医師で高かった（調整オッズ比［aOR］：2.38、95％信頼区間[CI]：1.19～4.47、p＝0.03）。医師の性別によって、抗菌薬の処方に違いはなかった。・患者が抗菌薬を処方される割合は、18歳未満の患者と比較して、18～39歳（aOR：1.69、95％CI：1.37～2.09、p＜0.001）および40～64歳（aOR：1.36、95％CI：1.11～1.66、p＝0.01）の患者で高かった。・併存疾患のない患者と比較して、併存疾患を有する患者は抗菌薬を処方される割合が高かった（aOR：1.48、95％CI：1.09～2.00、p＝0.03）。　本研究結果について、著者らは「本研究の限界として、患者の重症度など、未測定の交絡因子の影響を十分に考慮できないこと、JAMDASに含まれない診療所などへの一般化可能性には限界があることなどが挙げられる」としたうえで、「本研究結果は、抗菌薬の適正使用促進の取り組みに役立つ可能性がある」とまとめた。

　急性副鼻腔炎の小児において、鼻咽頭から細菌が検出されなかった患児は検出された患児に比べ抗菌薬による治療効果が有意に低く、その有意差を鼻汁の色では認められなかったことが、米国・ピッツバーグ大学のNader Shaikh氏らによる多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験で示された。急性副鼻腔炎とウイルス性上気道感染症の症状の大半は見分けることができない。そのため小児の中には、急性副鼻腔炎と診断されて抗菌薬による治療を受けても有益性がない集団が存在することが示唆されていた。結果を踏まえて著者は、「診察時に特異的な細菌検査をすることが、急性副鼻腔炎の小児における抗菌薬の不適切使用を減らす戦略となりうる」とまとめている。JAMA誌2023年7月25日号掲載の報告。急性副鼻腔炎の持続・増悪患児約500例を、抗菌薬群とプラセボ群に無作為化　研究グループは2016年2月～2022年4月に、米国の6機関に付属するプライマリケア診療所において、米国小児科学会の臨床診療ガイドラインに基づいて急性副鼻腔炎と診断された2～11歳の小児で、急性副鼻腔炎が持続または増悪している症例515例を、アモキシシリン（90mg/kg/日）＋クラブラン酸（6.4mg/kg/日）投与群（抗菌薬群）またはプラセボ群に1対1の割合に無作為に割り付け、1日2回10日間経口投与した。　割り付けは、鼻汁の色の有無（黄色または緑色と透明）によって層別化した。また、試験開始前および試験終了時の来院時に鼻咽頭スワブを採取し、肺炎球菌、インフルエンザ菌およびモラクセラ・カタラーリスの同定を行った。　主要アウトカムは、適格患者（症状日誌の記入が1日以上あり）における診断後10日間の症状負荷で、小児鼻副鼻腔炎症状スコア（Pediatric Rhinosinusitis Symptom Scale：PRSS、範囲：0～40）に基づき判定した。また、鼻咽頭スワブ培養での細菌検出の有無、ならびに鼻汁色でサブグループ解析を行うことを事前に規定した。副次アウトカムは、治療失敗、臨床的に重大な下痢を含む有害事象などとした。診断時の鼻咽頭からの細菌検出の有無で治療効果に有意差あり　無作為化後に不適格であることが判明した5例を除く510例（抗菌薬群254例、プラセボ群256例）が試験対象集団となった。患者背景は、2～5歳が64％、男児54％、白人52％、非ヒスパニック系89％であった。このうち、主要アウトカムの解析対象は、抗菌薬群246例、プラセボ群250例であった。　平均症状スコアは、抗菌薬群9.04（95％信頼区間[CI]：8.71～9.37）、プラセボ群10.60（10.27～10.93）であり、抗菌薬群が有意に低かった（群間差：－1.69、95％CI：－2.07～－1.31）。症状消失までの期間（中央値）は、抗菌薬群（7.0日）がプラセボ群（9.0日）より有意に短縮した（p＝0.003）。　サブグループ解析の結果、治療効果は細菌が検出された患児（抗菌薬群173例、プラセボ群182例）と検出されなかった患児（それぞれ73例、65例）で有意差が認められた。平均症状スコアの群間差は、検出群では－1.95（95％CI：－2.40～－1.51）に対し、非検出群では－0.88（95％CI：－1.63～－0.12）であった（交互作用のp＝0.02）。　一方、色あり鼻汁の患児（抗菌薬群166例、プラセボ群167例）と透明の鼻汁の患児（それぞれ80例、83例）では、平均症状スコアの群間差はそれぞれ－1.62（95％CI：－2.09～－1.16）、－1.70（95％CI：－2.38～－1.03）であり、治療効果に差はなかった（交互作用のp＝0.52）。　なお、著者は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行により試験登録が中断され症例数が目標に達しなかったこと、重症副鼻腔炎の小児は除外されたことなどを研究の限界として挙げている。

　現在、PD-L1高発現の非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する初回治療の選択肢として、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）単剤療法、複合免疫療法が用いられている。しかし、その使い分けの方法は明らかになっていない。また、プロトンポンプ阻害薬（PPI）、抗菌薬の使用歴があるNSCLC患者は、ICI単剤療法の効果が減弱する可能性が指摘されている1,2）。そこで、京都府立医科大学大学院の河内 勇人氏らは、ペムブロリズマブ単剤療法、複合免疫療法の効果と各薬剤の使用歴の関係について検討した。その結果、PPIの使用歴がある患者は、複合免疫療法の効果がペムブロリズマブ単剤療法と比較して良好であった。一方、PPIの使用歴がない場合は、治療効果に有意差は認められなかった。本研究結果は、JAMA Network Open誌2023年7月11日号で報告された。　国内13施設において、初回治療としてペムブロリズマブ単剤療法（単剤療法群）またはペムブロリズマブと化学療法の併用療法（併用療法群）を受けたPD-L1高発現（TPS≧50％）のNSCLC患者425例を後ろ向きに追跡し、治療開始時の薬剤使用歴（PPI、抗菌薬、ステロイド）を含む患者背景と治療効果の関連を検討した。単剤療法群と併用療法群の比較は、傾向スコアマッチングにより背景因子を揃えて行った。　主な結果は以下のとおり。・単剤療法群は271例（年齢中央値［範囲］：72歳［43～90］、男性：215例）併用療法群は154例（同：69歳［36～86］、男性：121例）が対象となった。・多変量解析の結果、単剤療法群においてPPI使用歴は、無増悪生存期間（PFS）の短縮に有意な関連があった（ハザード比[HR]：1.38、95％信頼区間[CI]：1.00～1.91、p＝0.048）。一方、併用療法群では関連が認められなかった（同：0.83、0.48～1.45）。・多変量解析において、単剤療法群と併用療法群のいずれも、抗菌薬使用歴やステロイド使用歴とPFSには有意な関連が認められなかった。・PPI使用歴のある患者集団において、PFS中央値は単独療法群が5.7ヵ月であったのに対し、併用療法群は19.3ヵ月であり、併用療法群は単独療法群と比較してPFSが有意に改善した（HR：0.38、95％CI：0.20～0.72、p＝0.002）。・同様に、全生存期間（OS）中央値は単独療法群が18.4ヵ月であったのに対し、併用療法群は未到達であり、併用療法群は単独療法群と比較してOSが有意に改善した（HR：0.43、95％CI：0.20～0.92、p＝0.03）。・PPI使用歴のない患者集団において、PFS中央値は単独療法群が10.6ヵ月であったのに対し、併用療法群は18.8ヵ月であったが、併用療法群と単独療法群に有意差は認められなかった（HR：0.81、95％CI：0.56～1.17、p＝0.26）。・同様に、OS中央値は単独療法群が29.9ヵ月であったのに対し、併用療法群は未到達であったが、併用療法群と単独療法群に有意差は認められなかった（HR：0.75、95％CI：0.48～1.18、p＝0.21）。　著者らは、「PPIの使用歴が、PD-L1高発現のNSCLCに対するペムブロリズマブ単剤療法と複合免疫療法の治療選択の予測因子として、有用であるであることが示唆された。すなわち、いずれの治療選択肢も選択可能な患者では、PPIの使用歴がある場合、複合免疫療法が推奨される治療法であると考えられた」とまとめた。

今回は蛇咬傷についてです。私は小さいころにアオダイショウの首根っこを捕まえてかまれたことがありますが、大した傷もなく、とくに何の治療もしませんでした。しかし、蛇にかまれた患者さんは傷に関して困っているのではなく、「毒蛇かもしれない」という恐怖を感じていることが多いように思います。今回は毒蛇かどうかを見分けるコツとその治療を紹介します。＜症例＞10歳代、男子関東の公園に遊びに行き、蛇が泳いでいるのを見つけた。追いかけて捕まえたら指をかまれた。蛇の種類がわからず、親が毒蛇の可能性を考えて救急外来を受診させた。アレルギー歴、既往歴、内服薬：特記事項なし右手の人差し指に擦過創あり（図1）図1　擦過創のような傷画像を拡大する画像を拡大するこの患者さんの対応について順を追って考えてみましょう。現在日本には60種類程度の蛇が存在していると言われています1）。データは少ないですが、蛇咬傷による入院で最も頻度が高いのがマムシ、次いでハブ、まれにヤマカガシです2）。よって、今回はマムシとハブを重点的に記載し、最後にヤマカガシに触れます。毒蛇かどうかの判断（1）蛇の種類を特定するマムシは北緯30度（鹿児島県の口之島）～46度（日本の最北端）に広く生息し、ハブは北緯24度～29度と沖縄周辺に生息しています2）。そのため、かまれた地域でマムシかハブか悩むことは少ないです。では、マムシorハブvs.そのほかの蛇を区別するにはどうしたらよいでしょうか？ 蛇の模様は個体差が大きいので手っ取り早く見分けるとしたら頭の形です。毒蛇は三角形の頭をしていることが多いです。とっさのことですので難しいですが…。マムシ体に斑紋があり、頭が三角形に近い形をしている。ハブ　毒腺と毒をしぼり出す筋肉があるため、あごが張った三角形をしている。大部分のハブの背中には、黄色をベースにした黒の絣模様があるが種類によって異なる。図2　左：無毒の蛇、右：毒蛇の頭部の例最近ではスマートフォンを持っている人が多いため、写真に撮って持って来てくれるケースが多くなりました。今回の患者さんも動画を撮ってくれていました。少し画像が粗いですがアオダイショウとわかります（図3）。図3　患者さんが持ってきてくれた動画の一部（2）かみ傷を確認する動画があったので本症例は毒蛇でないことがわかるのですが、それだと話が終わってしまうので、動画や写真がなかったとしましょう。その場合、かみ傷を確認します。冒頭の図1の写真を見てもらいたいのですが、擦り傷のようなかみ傷が多数あります。マムシやハブにかまれた場合はこういった傷にはなりにくいです。というのも、マムシやハブなどの毒蛇は毒を体内に注入するための鋭い2本の歯を持っています（図4）。図4　左：マムシの歯、右：ハブの歯このためかみ傷は2つの小さな穴が空いたような傷になり、図１のような傷にはなりにくいです（図5）。よって、本症例は毒蛇にかまれた可能性は低いと考えます。図5　マムシやハブのかみ傷のイメージ報告によると、2つ穴のかみ傷が毒蛇咬傷を示唆する感度は100％、陽性的中率は89％で、図1のような擦過創の場合の毒蛇以外の咬傷を示唆する陽性的中率は100％とのことです3）。（3）腫れ具合を確認するかみ傷で毒蛇であるかどうかはだいたい判断できますが、腫れ具合がおかしいときは悩むことがあります。毒素が入った場合、通常の咬傷では考えられない急速な腫脹が広がり、水泡などが伴うことがあります（図6）。「指先をかまれて2時間ほどしたら手首も腫れてきた」というのは通常の咬傷では起き得ず、感染が生じるにしても早すぎるため違和感を持ちましょう。一説によると受傷後、3時間経っても腫脹が進展している場合は重傷化の可能性があるとされています4）。よって、かまれてすぐに受診した場合は外来で数時間フォローする必要があります。時間単位で腫脹が進展する場合は毒蛇にかまれた可能性を考えましょう。本症例は、診察などを合わせて受傷から2時間ほど経過をみましたがわずかな腫脹のみでした。やはり毒蛇にかまれた可能性は低いでしょう。図6　マムシのかみ傷（聖隷横浜病院 入江康仁先生のご厚意で画像をご提供いただきました）以上が毒蛇かどうかを見分けるコツでした。では、診療所でできる毒蛇と毒蛇以外の咬傷の治療方針の決定についてです。蛇咬傷の治療（1）毒蛇以外の場合基本的に、犬や猫による動物咬傷と治療は変わりません3）。まず洗浄してガーゼで保護します。そして、抗菌薬の予防投与や破傷風の予防接種を検討します。本症例は擦過創程度であり、洗浄後にガーゼで保護して帰宅としました。（2）毒蛇の場合毒蛇にかまれ、腫脹が存在する場合は基本的に入院の適応があります。というのも、蛇の毒素は急速に進行し、筋肉の破壊による横紋筋融解、コンパートメント症候群、毒素による血液凝固障害などさまざまな症状が出現し、ショックや急性腎不全など命が脅かされることがあります5）。なので、毒蛇にかまれて症状があると判断した場合は早急に高次医療機関に紹介しましょう。ただし、毒蛇にかまれてもほとんど症状がない患者さんがまれにいて、この場合が悩みます。私自身、「草刈り中に蛇に手をかまれ、持っていた鎌で蛇の首を切り落としたらマムシだった」という強者のおばあちゃんを診たことがあります。かみ傷は2つ穴で確かにマムシにかまれたと考えられるのですが、局所の腫脹はほとんどなく、採血も何も異常がありませんでした。蛇にかまれて毒が入ることを「Wet bite」、無毒の蛇や毒蛇にかまれても毒が入らなかったとき、つまり咬傷による傷害のみの場合を「Dry bite」と言います。毒蛇は一度毒を出すと元通りになるまで14日かかると報告があり、毒がないという毒蛇側の要因や、ほかにもさまざまな要因がかかわることで毒蛇にかまれても20％程度がDry biteになります6,7）。どのようにフォローすべきか悩ましいところですが、毒蛇にかまれてDry biteと判断された場合、12～24時間の経過観察が推奨されており、局所症状の有無にかかわらず入院し、24時間後に何も症状がないことを確認して退院することが推奨されています5,8）。結局のところDry biteは最終的に何もなければDry biteだったという診断になります。ただ、ほぼ無症状の人を入院させるハードルは高く、Dry biteと考えられる局所の軽度の炎症のみの人なら6時間の経過観察で進展がなければ帰宅でもよいという報告もありますが、議論の余地があるようです8）。私は毒蛇咬傷の経験は5例で、Dry biteは2例しか経験がなく、いずれも総合病院の救急外来で診察しました。受傷後2～3時間経っても咬傷部位に変化がなかったものの、リスクを説明して入院を勧めました。2例とも入院を希望しなかったため、腫脹の出現など異変がある場合はすぐに受診するように指導して、翌日外来でフォローしました。重症化した場合は、血清の投与、減張切開、集中治療などが必要になることがあり、もし診療所で診察する場合は可能であれば対応できる病院に紹介するのがよいと考えます。今回は蛇咬傷の治療を紹介しました。私は、蛇にかまれた人に、今後は見つけても近づかない、草むらに入るときは手袋や長ズボンで防御するよう指導しています。近年はペットショップで購入した毒蛇にかまれたなどの報告もあります11）。それらが逃げ出した可能性もあり得るので、やはりむやみに近づかないのが重要です。蛇に関する豆知識意外に危険なヤマカガシ：ヤマカガシは1〜1.5mほどの大きさで、水田、河川付近に生息しています。牙は後方に位置し、毒腺はその根元に開口しています（図6）。ヤマカガシ毒の作用は、ほぼ血液凝固促進作用のみであり、ハブやマムシ毒のように直接組織を損傷させることはないため、局所症状がなく診断は難しいです。症状は受傷後数時間して、強烈な頭痛とともに血栓を生じ、梗塞部位からの出血症状（脳出血、歯肉出血）が出現します。ただし、報告数は40年間で34件しかなく珍しい疾患です9）。図7に示すように歯が後ろにあるため、よほどしっかりとかみつかれないと毒は入りません。そのため、かまれても毒が入らないケースが多く、医療者も無毒と考えていることが多いようです。実は私も無毒だと思っていました…。外観の観察によって蛇の種類を特定しようにも、ヤマカガシは地域によって色が違い、個体差が大きいため難しいです10）。もし迷うようでしたらジャパンスネークセンターの毒蛇110番という連絡先がありますので相談することも1つの手です。図7　ヤマカガシ（毒牙は棒の先端に乗っている小さなとげ）中枢側を縛るべき？傷口から毒を吸い出す？：昔の映画で毒蛇にかまれた際に、中枢側（指先であれば前腕）を縛るシーンがよく出てきました。これは、血流に乗った毒が中枢側に行かないようにするために行われたそうですが、残念ながら有効性は証明されず現在は推奨されていません。同様に、傷口に口を付けて毒を吸い出す処置も昔は行われていましたが、これも効果がなく、口腔内は雑菌だらけで感染のリスクを上げるため現在では推奨されていません。現在のところ傷口の処置で推奨されているのは患部の安静です5）。1）鳥羽 通. 爬虫両棲類学会報. 2007;2007:182-203. 2）Yasunaga H, et al. Am J Trop Med Hyg. 2011;84:135-136.3）Savu AN, et al. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2021;9:e3778.4）辻本登志英ほか. 日本救急医学会雑誌. 2017;2:48-54.5）Ralph R, et al. BMJ. 2022;376:e057926.6）Pucca MB, et al. Toxins(Basel). 2020;12:668.7）Young BA, et al. BioScience. 2002;52:1121-1126.8）Naik BS. Toxicon. 2017;133:63-67. 9）抗毒素製剤の高品質化、及び抗毒素製剤を用いた治療体制に資する研究 [AMED阿戸班] ヤマカガシ10）ジャパン・スネークセンター 身近な毒ヘビ11）大野 裕ほか.日本臨床救急医学会雑誌. 2022;25:735-739.