2020年1月31日、ヴィーブヘルスケア株式会社は、同日発売となった抗ウイルス化学療法剤「ドウベイト配合錠」（一般名：ドルテグラビルナトリウム・ラミブジン）に関するメディアセミナーを開催した。その中で、ヒトレトロウイルス学共同研究センター熊本大学キャンパスの松下 修三氏が、「HIV/AIDS いまどうなっている？」と題して講演を行った。ドウベイト配合錠のメリットは他剤との相互作用の減少　ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症に対する、多剤併用療法（ART）は、異なる機序の薬剤を併用してHIVの量を減少させる。これまで未治療のHIV感染症患者には、一般的に、非核酸系逆転写酵素阻害薬（NNRTI）、プロテアーゼ阻害薬（PI）、インテグラーゼ阻害薬（INSTI）の中から「キードラッグ」として1剤と、「バックボーン」として核酸系逆転写酵素阻害薬（NRTI）2剤とを組み合わせた3剤を併用し、治療を実施していた。　今回発売された「ドウベイト配合錠」は、INSTIのドルテグラビルとNRTIのラミブジンの2剤の配合剤で、1錠のみで治療が可能となる。この治療法は、「ドウベイト配合錠」のみが承認を受けているものであり、ドルテグラビルの抗ウイルス効果や薬剤耐性のつきにくさにより実現された。患者が服用する薬剤を3剤から2剤に減らすことで、副作用や、他剤との相互作用を減少させるというメリットがあると考えられる。ドウベイト配合錠は治療ニーズに合った剤形　松下氏は講演の中で、早期診断、早期治療により、HIVに感染した患者の寿命の低下を防ぐことができると強調した。また同氏は、患者が歳を重ねると他の疾患により、さまざまな薬剤の併用が必要になるケースがあることにも触れ、その際には相互作用が少ない薬剤が適していると述べた。　配合錠という剤形で服薬アドヒアランス向上への寄与が考えられ、薬剤数を減らすことで相互作用の減少が見込まれる、「ドウベイト配合錠」。早期治療や相互作用の減少に寄与する薬剤となるのか、また、HIV治療の新たな一手として患者の負担を軽減させる薬剤となるのか、ますます注目が集まるだろう。

　中国・湖北省武漢市でアウトブレークが始まった新型コロナウイルス「2019-nCoV」は、瞬く間に拡大し複数の国で新たな感染例の確認が報告されている。米国疾病管理予防センター（CDC）のMichelle L. Holshue氏らは、2020年1月20日に米国で確認された1例目の感染例について、疫学的および臨床的特徴の詳細をNEJM誌オンライン版2020年1月31日号で発表した。その所見から、「本症例で鍵となるのは、パブリックな注意喚起を見た後に患者が自発的に受診をしたこと、患者の武漢市への渡航歴を地域の医療提供者および郡・州・連邦の公衆衛生担当官が共有し、感染拡大の可能性を認識して、患者の迅速な隔離と検査および入院を許可したことだ」と述べ、「本症例は、急性症状を呈し受診したあらゆる患者について、臨床家が最近の渡航歴または病人との接触曝露歴を聞き出し、そして2019-nCoVのリスクがある患者を適切に識別し迅速に隔離して、さらなる感染を抑制する重要性を強調するものである」とまとめている。渡航歴を考慮し、ただちにクリニックからCDCへと報告が上がる　米国の2019-nCoV感染1例目は、1月19日にワシントン州スノホミッシュ郡の緊急ケアクリニックを受診した35歳男性。咳、主観的発熱の既往は4日間。クリニックに入ると待合室でマスクを着け、約20分待った後、診察室に入った。患者は、家族に会いに武漢市に行き15日に帰ってきたことを申し出、米国CDCの注意喚起を見て、自身の症状と渡航歴を鑑み受診したと話した。高トリグリセライド血症歴はあったが、健康な非喫煙者だった。　診察の結果、熱は37.2度、血圧134/87mmHg、心拍110回/分、酸素飽和度96％。ラ音を認めたため胸部X線検査を行ったが異常は認められなかった。迅速インフルエンザウイルス検査（A、B）の結果は陰性。鼻咽頭スワブ検体を採取し（あらゆる結果が48時間以内に判明する）、渡航歴を考慮してただちに郡・州の保健当局に通知。州当局は臨床担当医とともにCDCの緊急オペレーションセンターに通知した。患者が武漢海鮮卸売市場には行っておらず病人との接触もないと話したが、CDCは「persons under investigation」を基に要検査例と判断。ガイダンスに従い、鼻咽頭および口咽頭スワブ検体を収集。患者は退院したが家族とは隔離し郡保健所がモニタリングにあたった。　翌1月20日にリアルタイムPCR検査の結果、2019-nCoV陽性が確認された。患者は郡医療センターに隔離入院となった。入院時も入院後もバイタルはほぼ安定、しかし入院5日目に肺炎を呈す　患者は入院時、持続性乾性咳嗽と2日間の悪心および嘔吐の既往を認めたが、息切れ、胸痛の訴えはなく、バイタルサインは正常範囲を示していた。入院後、支持療法（悪心に対する2Lの生理食塩水とオンダンセトロン投与）を受けたが、入院2～5日目（疾患6～9日目）のバイタルサインはほとんどが安定していた。　入院2日目に腹部不快感と下痢症状を呈するが翌日に回復。入院3日目に胸部X線検査を行ったが、異常所見を認めなかった。しかし、入院5日目（疾患9日目）の夜から呼吸器症状に変化がみられ、胸部X線検査で左肺下葉に肺炎の所見を認めた。入院6日目に酸素吸入を開始、バンコマイシン、セフェピムの投与も開始。その日の胸部X線検査で両肺に陰影、ラ音を認める。担当医は他施設での報告例を参照し、7日目の夕方に治験中の抗ウイルス薬remdesivirの静脈投与を開始。有害事象は観察されなかった。同日夕方にバンコマイシン投与は中止、セフェピムは翌日に中止している。　入院8日目（疾患12日目）に患者の臨床症状は改善し、支持療法も中止となった。入院11日目の1月30日現在も入院は続いているが、熱は低下（36度台）し、重症度が低下した咳を除き、あらゆる症状が改善した。

　中国・武漢大学中南医院のDawei Wang氏らは、2019年新型コロナウイルス（2019-nCoV）肺炎（NCIP）の臨床的特徴（特に重症例）を明らかにするため、自院の入院患者138例について調査した。その結果、重症例では年齢が高く、高血圧や糖尿病といった併存疾患を有する割合が高く、呼吸困難や食欲不振を訴える患者が多かった。また、138例中57例（41.3％）で院内感染が疑われるという。JAMA誌オンライン版2020年2月7日号に掲載。　著者らは、2020年1月1～28日に同院で2019-nCoVが確認された全症例について後ろ向き調査を実施した。症例はRT-PCRで確認し、疫学的、人口統計学的、臨床的、放射線学的特徴および検査データを解析した。アウトカムは2020年2月3日まで追跡された。　主な結果は以下のとおり。・年齢中央値は56歳（22～92歳）で、75例（54.3％）が男性であった。・一般的症状として、発熱136例（98.6％）、倦怠感96例（69.6％）、から咳82例（59.4％）が報告された。・リンパ球減少症（リンパ球数：0.8×109/L[四分位範囲：0.6～1.1]）が97例（70.3％）、プロトロンビン時間延長（13.0秒[同：12.3～13.7]）が80例（58％）、LDH上昇（261U/L [同：182～403]）が55例（39.9％）で認められた。・胸部CTは、全症例で両肺の斑状あるいはすりガラス状の陰影が認められた。・抗ウイルス薬治療（オセルタミビル）を124例（89.9％）が受け、抗菌薬治療を多くの患者が受けた（モキシフロキサシン：89例[64.4％]、セフトリアキソン：34例[24.6％]、アジスロマイシン：25例[18.1％]）。また、グルココルチコイド療法を62例（44.9％）が受けた。・36例（26.1％）がICUに移された。理由は急性呼吸促迫症候群（ARDS）22例（61.1％）、不整脈16例（44.4％）、およびショック11例（30.6％）を含む合併症のため。・最初の症状から呼吸困難までの時間の中央値は5.0日、入院までは7.0日、ARDSまでは8.0日であった。・ICUで治療された患者（36例）は、ICUで治療されなかった患者（102例）と比較して、年齢が高く（中央値：66歳 vs.51歳）、併存疾患を有する割合が高かった（26例[72.2％] vs.38例[37.3％]）。主な併存疾患は高血圧（21例[58.3%] vs.22例[21.6%]）、糖尿病（8例[22.2%] vs.6例[5.9%]）、心血管疾患（9例[25.0%] vs.11例[10.8%]）など。また、呼吸困難（23例[63.9％] vs.20例[19.6％]）、食欲不振（24例[66.7％] vs.1例[30.4％]）が多くみられた。・ICUの36例のうち、4例（11.1％）が高流量酸素療法、15例（41.7％）が非侵襲的換気療法、17例（47.2％）が侵襲的換気療法を受けた（うち4例は体外式膜型人工肺に切り替え）。・2月3日時点で、47例（34.1％）が退院し、6例が死亡（全体の死亡率：4.3％）、残りの患者は入院中。・退院した患者47例において、入院期間の中央値は10日間であった（四分位範囲：7.0～14.0）。・57例（41.3％）が院内で感染したと推定され、その中にはすでに他の理由で入院していた17例の患者（12.3％）と40例の医療従事者（29％）が含まれる。・感染した患者のうち、7例は外科部門、5例は内科部門、5例は腫瘍科部門に入院していた。感染した医療従事者のうち、31例（77.5％）が一般病棟で、7例（17.5％）が救急部門で、2例（5％）がICUで勤務していた。

オリジナルニュース新型コロナウイルス、感染患者の臨床的特徴とは？／Lancet(2020/01/28掲載)論文に対するコメント：　2019年12月に中国湖北省武漢市で発生した新型コロナウイルス（2019-nCoV）による感染症が世界中に拡大しつつあり、本稿執筆時点（2020年2月4日）で確定患者は2万人を超え、そのうち約400人が死亡したと報告されている。そんな中Lancet誌オンライン版（2020年1月24日号）より、2020年1月2日までに新型コロナウイルス肺炎で入院となった41例の患者背景、臨床症状、臨床経過、放射線画像検査の特徴などが報告された。結果の概要は以下のとおりだが、今回の報告は肺炎を発症し入院となった重症患者のまとめであり、自然軽快する軽症例は含まれていないことに留意しながら結果を解釈する必要がある。患者背景：　患者の73％が男性で、年齢の中央値は49.0歳（四分位範囲：41.0～58.0）だった。32％が何らかの基礎疾患（糖尿病、高血圧、心血管疾患など）を有していた。66％が感染源と推測されている華南海鮮市場と何らかの接点があった。男性が多い理由としては、海鮮市場の関係者が多く含まれていることが要因と思われる。臨床症状：　頻度の高い症状は、37.3℃以上の発熱（98％）、咳嗽（76％）、呼吸困難（55％）、筋肉痛または疲労感（44％）だった。ウイルス性肺炎であるためか喀痰は28％とそれほど多くなかった。下痢などの消化器症状の報告は少なく、鼻汁、咽頭痛などの上気道症状をほとんど認めなかったことも特徴的である。臨床経過：　重症例では、発症から約1週間で入院、8日目ごろに呼吸困難が出現、9日目ごろに急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を合併し、10日目以降に集中治療室（ICU）へ入室するという経過をたどった。合併症としてARDS（29％）、急性心障害（12％）、2次感染（10％）などを認めた。32％がICUへ入室し、15％が死亡した。軽症例を含めれば、合併症発生率や致死率は低下することが予想される。放射線画像所見：　胸部CT画像では、98％で両肺野に浸潤影を認め、非ICU入室患者ではスリガラス影が典型的な所見だった。治療：　全例に抗菌薬の投与、93％に抗ウイルス薬（オセルタミビル）の投与、22％に全身ステロイド投与が行われた。ステロイドの有用性については、さらなる症例の集積が必要である。また、新型コロナウイルス感染症に対して、抗HIV薬であるロピナビルとリトナビルの併用療法の有用性を検討するランダム化比較試験が開始されている。　本論文は、新型コロナウイルス肺炎の臨床的特徴を初めて記載したものである。今後さらに症例を蓄積していくことで、軽症例や無症候例の存在、伝染性、正確な致死率などが判明していくと思われる。　コロナウイルスはいわゆる「風邪」の原因ウイルスであるが、ヒトに対して強い病原性を示したSARSやMERSの原因ウイルスでもある。今までの報告からはSARSやMERSほど致命率は高くないと考えられるものの、まだ明らかとなっていないことが多く、今後の動向を注視したい。医療従事者への院内感染事例も報告されており、手指衛生や咳エチケットなどの標準予防策に加え、適切な経路別予防策の実施を心掛けたい。

　インフルエンザ様疾患でプライマリケア医を受診し、通常治療に加えオセルタミビルの投与を受けた患者は、通常治療のみの患者に比べ、平均で1日早く回復し、高齢で症状が重く、併存疾患があり症状持続期間が長い患者では回復までの期間が2～3日短縮することが、英国・オックスフォード大学のChristopher C. Butler氏らの調査で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年12月12日号に掲載された。欧州のプライマリケアでは、インフルエンザ様疾患への抗ウイルス薬の処方はまれだという。その主な理由は、プライマリケアの実臨床では抗ウイルス薬の効果はないとの認識があること、また、独立の臨床試験で、とくに利益を得ると予測される患者が特定されていないこととされる。欧州15ヵ国のプライマリケア施設が参加した実際的臨床試験　本研究は、欧州15ヵ国のプライマリケア施設で行われた実際的な非盲検無作為化対照比較試験であり、2016年1月15日～2018年4月12日の期間に患者登録が実施された（欧州委員会第7次研究開発枠組計画の助成による）。　対象は、年齢1歳以上、インフルエンザ様疾患でプライマリケア施設を受診した患者であった。インフルエンザ様疾患は、季節性インフルエンザ流行期に、自己申告による突然の発熱がみられ、1つ以上の呼吸器症状（咳、喉の痛み、鼻水、鼻づまり）および1つの全身症状（頭痛、筋肉痛、発汗/悪寒、疲労感）を伴い、症状持続期間が72時間以内と定義された。被験者は、通常治療＋オセルタミビルまたは通常治療のみを行う群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは患者報告による回復までの期間とした。回復は、発熱、頭痛、筋肉痛が軽減または消失し、通常の日常活動への復帰が達成された場合と定義された。便益はインフルエンザ感染の有無にかかわらない　3回の季節性インフルエンザ流行期に3,266例（2015～16年：495例、2016～17年：1,225例、2017～18年：1,546例）が登録された。オセルタミビル群に1,629例、通常治療群には1,637例が割り付けられ、主要エンドポイントの解析にはそれぞれ1,533例（94％）および1,526例（93％）が含まれた。　ベースラインの年齢層別の患者割合は、両群とも12歳未満が14％、12～65歳が80％、65歳以上が6％であった。オセルタミビル群の56％、通常治療群の55％が女性だった。3,059例中1,590例（52％）が、PCRによりインフルエンザ感染症と確定された。　全体の回復までの期間は、オセルタミビル群が通常治療群に比べ短かった（ハザード比[HR]：1.29、95％ベイズ信用区間[BCrI]：1.20～1.39）。事前に規定された36のサブグループ（年齢層、症状の重症度、併存疾患の有無、症状持続期間で分類）のうち30サブグループのHRの範囲は1.13～1.72であり、類似していた。　オセルタミビルによる推定平均便益は、全体では1.02日（95％BCrI：0.74～1.31）であり、オセルタミビル群のほうが約1日回復が早かった。便益のサブグループ解析では、12歳未満/症状が重症でない/併存疾患なし/症状持続期間が短い集団の0.70日（95％BCrI：0.30～1.20）から、65歳以上/症状が重症/併存疾患あり/症状持続期間が長い集団の3.20日（1.00～5.50）までの幅が認められた。　インフルエンザ感染患者におけるオセルタミビル群の推定平均便益のHRは1.27（95％BCrI：1.15～1.41）、非感染患者のHRは1.31（1.18～1.46）であり、感染の有無にかかわらずオセルタミビルによる類似の便益が示された。　抗菌薬の使用割合（オセルタミビル群9％、通常治療群13％）は、オセルタミビル群で低く、家族内の新規感染（39％、45％）も少なかった。一方、医療機関への再受診（3％、4％）、X線で確定された肺炎（47％、57％）、市販のアセトアミノフェン（60％、64％）またはイブプロフェン（38％、41％）含有薬の使用の割合には差がなかった。　嘔吐/悪心の新規発症または増悪が、オセルタミビル群で21％（325/1,535例）に認められ、通常治療群の16％（248/1,529例）に比べ頻度が高く、症状軽減までの期間も長かった（HR：0.94、95％CI：0.86～1.01）。これ以外の症状は、オセルタミビル群のほうが迅速に軽快した。　重篤な有害事象は29件（オセルタミビル群12件、通常治療群17件）報告された。オセルタミビル群では、2件がオセルタミビル関連と考えられたが、残りの10件は関連がなかった。　著者は、「併存疾患を有し、体調不良が長く続く症状が重い患者や高齢患者では、オセルタミビルにより2～3日早い回復の可能性があるため、本薬を考慮してよいと考えられる」としている。

　抗ウイルス療法を受ける成人HIV患者のがん治療について、免疫モニタリングの有益性が、がん治療後の死亡率に関する定量化研究により明らかにされた。米国・ジョンズ・ホプキンズ・ブルームバーグ公衆衛生大学院のKeri L. Calkins氏らによる検討で、化学療法および/または放射線療法は、手術またはその他の治療を受けた場合と比べて、施術後早期のCD4細胞数を有意に減少させること、その数値の低さと死亡率増大は関連することが示されたという。JAMA Oncology誌オンライン版2019年12月5日号掲載の報告。　研究グループは、がん治療を受けるHIV患者の免疫低下とがん治療との関連は十分に特徴付けられていないことに着目し、がん治療ガイドラインに反映させうる検討として、がん治療に関連した免疫抑制と過剰死亡率の関連性の定量化を試みた。HIV患者のがん治療とCD4細胞数およびHIV RNA値の関連性、治療後CD4細胞数およびHIV RNA値の推移と全死因死亡との関連を推算した。　検討は観察コホート試験にて、1997年1月1日～2016年3月1日にジョンズ・ホプキンズHIVクリニックの治療を受けていた成人HIV患者で、初発のがんを有し、がん治療のデータを入手できた196例を対象に行われた。　試験では、化学療法および/または放射線療法は、手術またはその他の治療と比べて、（1）忍容性の問題によりHIV RNA値を増大する、（2）CD4細胞数の初期の減少幅が大きい、（3）減少したCD4細胞数の回復に時間がかかる、さらに（4）CD4細胞数の減少は、ベースラインのCD4細胞数、抗ウイルス薬の使用、罹患したがんのリスクとは独立して、高い死亡率と関連するとの仮説を立てて検証した。　被験者は、がん種別の初期治療（化学療法および/または放射線療法vs.手術またはその他の治療）を受けた。主要評価項目は、がん治療後のCD4細胞数の推移、HIV RNA値の推移、全死因死亡率であった。　データ解析は2017年12月1日～2018年4月1日に行われた。　主な結果は以下のとおり。・被験者196例は、男性135例（68.9％）、年齢中央値50歳であった。・化学療法および/または放射線療法について、ベースラインCD4細胞数が500個/μL超の患者では、治療後の初期細胞数が203個/μL（95％信頼区間[CI]：92～306）減少した。・一方、ベースラインCD4細胞数が350個/μL以下の患者における減少は、45個/μLであった（相互作用推定値：158個/μL［95％CI：31～276］）。・化学療法および/または放射線療法は、HIV RNA値に有害な関連は示さなかった。・初期のがん治療後、CD4細胞数100個/μL低下につき、死亡率は27％増大することが示された（ハザード比：1.27、95％CI：1.08～1.53）。

　2018年8月に発生したコンゴ共和国におけるエボラウイルス病（EVD）の爆発的流行（outbreak）中に行われた治療において、MAb114とREGN-EB3はいずれも、ZMappに比べ死亡率が有意に低かったことが、同国Institut National de Recherche BiomedicaleのSabue Mulangu氏らが行ったPALM試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2019年11月27日号に掲載された。2018年8月、同国北キブ州とイトゥリ州において、同国で10回目のEVDの爆発的流行が発生し、2番目に大きな規模に達した。EVDの実験的な治療法がいくつか開発されており、最も有望な治療法に関する無作為化対照比較試験の実施が求められていた。爆発的流行中に4薬を比較する無作為化試験　研究グループは、2018年8月のコンゴ共和国におけるEVDの爆発的流行中に、4つの治療薬を比較する無作為化試験を行った（米国国立アレルギー・感染症研究所［NIAID］などの助成による）。　対象は、年齢を問わず、RT-PCR法でエボラウイルス（EBOV）の核タンパク質RNAが陽性の患者であった。妊婦も含まれ、母親のEVDが確認されている場合は、生後7日以内の新生児も含まれた。　全例が標準治療を受け、ZMapp（3種類のモノクローナル抗体製剤、対照）、remdesivir（抗ウイルス薬）、MAb114（1種類のモノクローナル抗体製剤）、REGN-EB3（3種類のモノクローナル抗体製剤）のいずれかを静脈内投与する群に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。REGN-EB3群は、プロトコルの後期のバージョンで加えられたため、ZMapp群のうちREGN-EB3群の登録開始以降に登録された患者（ZMapp群サブグループ）と比較した。　主要エンドポイントは、28日の時点での死亡とした。28日死亡率：MAb114（35.1％）vs.REGN-EB3（33.5％）vs.ZMapp（49.7％）　患者登録は、2018年11月20日に開始された。681例が登録された2019年8月9日の時点で、データ安全性監視委員会は499例のデータの中間解析を行った。その結果、死亡率に関して、MAb114群とREGN-EB3群は、ZMapp群とremdesivir群よりも優れたため、同委員会はZMapp群とremdesivir群への割付を終了するよう勧告を行った。　673例（平均年齢 28.8±17.6歳、女性 55.6％）が、今回の解析の対象となった。ZMapp群に169例、remdesivir群に175例、MAb114群に174例、REGN-EB3群には155例が割り付けられた。ZMappサブグループは154例だった。　28日死亡率は、MAb114群が35.1％（61/174例）と、ZMapp群の49.7％（84/169例）に比べ有意に低かった（群間差：－14.6ポイント、95％信頼区間[CI]：－25.2～－1.7、p＝0.007）。また、REGN-EB3群の28日死亡率は33.5％（52/155例）であり、ZMappサブグループの51.3％（79/154例）と比較して、有意に良好であった（－17.8ポイント、－28.9～－2.9、p＝0.002）。remdesivir群とZMapp群の差は、3.4ポイント（－7.2～14.0）だった。　RT-PCR測定で最初の陰性結果が示されるまでの期間は、MAb114群（中央値16日）およびREGN-EB3群（15日）が、ZMapp群（27日）よりも短かった。　予後因子の解析では、入院前の有症状期間が長い患者は予後不良であった。症状発現から1日以内に治療施設を受診した患者の死亡率は19％であったが、5日以上を要した患者は47％が死亡した。　また、ベースラインのウイルス量が少ない患者（オッズ比[OR]：0.66、95％CI：0.62～0.71）は予後良好で、血清クレアチニン値が高い患者（1.43、1.31～1.56）、AST値が高い患者（1.15、1.11～1.20）、ALT値が高い患者（1.43、1.33～1.54）は予後が不良であった。　重篤な有害事象が3例（いずれも死亡）で4件認められ、いずれも試験薬に関連する可能性があると判定された。　著者は、「EVDの爆発的流行中にも、科学的で倫理的に健全な臨床研究の実施は可能であり、爆発的流行への対応に関する情報を得るのに役立つ可能性がある」としている。

単純ヘルペスウイルスベクターを用いた抗腫瘍免疫増強法「G47Δ」※クレジットは下記の通りG47Δは、口唇ヘルペスの原因ウイルスである単純ヘルペスウイルス1型を用いた第3世代のがん治療用遺伝子組換えヘルペスウイルス。3つのウイルス遺伝子を改変することで、正常細胞では増殖せず、がん細胞だけで増殖するウイルスを作製した。東京大学医科学研究所先端医療研究センター先端がん治療分野の藤堂具紀氏らが創製に成功し、開発を進めている。ウイルス療法は、がん細胞に感染させたウイルスが増殖することで、直接的にがん細胞を破壊する治療法である。単純ヘルペスウイルス1型の主な特徴として、1）ヒトのあらゆる種類の細胞に感染、2）殺細胞効果が比較的強い、3）抗ウイルス薬があるため治療を中断できる、4）患者がウイルスに対する抗体を持っていても治療効果が減弱しない、などが挙げられている。また、G47Δは、既存のがん治療用ウイルスに比べ、安全性と治療効果が高いとされる。さらに、がん細胞を破壊する過程で抗腫瘍免疫を引き起こすため、投与部位だけでなく非投与部位のがんにも、免疫を介した抗腫瘍効果が期待できるという。加えて、がんの根治を阻害するとされるがん幹細胞をも、破壊することが知られている。G47Δは、2016年2月に、厚生労働省の「先駆け審査指定制度」の対象品目に、2017年7月には、悪性神経膠腫を対象とした「希少疾病用再生医療等製品」に指定されている。※Content Providers: CDC/ E. L. Palmer - This media comes from the Centers for Disease Control and Prevention's Public Health Image Library (PHIL), with identification number #2171.G47Δは1年生存割合において高い効果を示す藤堂氏らの研究グループは、初期治療後に残存または再発した膠芽腫病変（悪性脳腫瘍の一種）を有する予後不良の患者を対象に、医師主導治験（第II相試験）を行った。初回手術後に、放射線照射と化学療法（テモゾロミド）を行う標準治療に、G47Δによるウイルス療法を上乗せする治療法の有効性を検討した。G47Δは、定位脳手術により最大6回、腫瘍内に投与された。試験は、30例の登録を予定し、2015年5月に開始された。2018年7月、13例が治療開始から1年経過した時点で、事前に規定された中間解析が行われた。主要評価項目である1年後の生存割合は92.3%（12/13例）であり、他の複数の臨床試験の結果から算出された標準治療の1年生存割合（15%）と比較して高い有効性を示した。また副次評価項目である全生存期間中央値は、中間解析時点では中央値に達しておらず、無増悪生存期間中央値は8.6ヵ月、2年間の経過観察が終了した4例の腫瘍縮小効果の最良効果はいずれも安定（SD）であった。中間解析時に16例で安全性の評価を行ったところ、主な副作用は発熱が15例（93.8%）、嘔吐とリンパ球数減少がそれぞれ8例（50.0%）、悪心が7例（43.8%）で認められた。入院期間の延長が必要となった副作用は、Grade 2（軽度）の発熱による2例（12.5%）のみであった。これらの結果により、中間解析の時点で、本治験におけるG47Δの治療効果の有効性が確実となったため、独立データモニタリング委員会の勧告で、患者登録は終了となった。これらの知見に基づき、2020年12月、悪性神経膠腫を適応症とするG47Δの製造販売承認申請が行われた。G47Δへの期待G47Δは、動物実験で、あらゆる固形がんに有効であることが示されており、今後、速やかにすべての固形がんに適応を広げることを目指すという。2013年には、前立腺がんおよび嗅神経芽細胞腫を対象とした臨床試験が行われた。また、2018年からは、悪性胸膜中皮腫の患者の胸腔内にG47Δを投与する臨床試験も開始されている。ウイルス療法は、がん治療における標準的な治療法として確立されると期待されている。

　直接作用型抗ウイルス治療薬（DAA）の登場により、C型肝炎の治療は大幅に改善された。しかしその治療奏効率は、C型肝炎ウイルス（HCV）の薬剤耐性変異により低下する可能性がある。現在、DAAにはNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬、NS5A阻害薬、NS5Bポリメラーゼ阻害薬があり、それぞれグレカプレビル、ピブレンタスビル、ソホスブビルなどが臨床で使用されている。今回、それらに対する耐性変異について、世界的状況を中国・復旦大学のZhenqiu Liu氏らがメタ解析により検討した。その結果、114個の耐性変異を同定し、頻度や種類は日本、米国、ドイツ、タイ、英国で多いことを示した。Clinical Gastroenterology and Hepatology誌オンライン版2019年11月1日号掲載の報告。　DAAの耐性変異に関連した文献を検索し、32ヵ国の計50件を選択した。最終的に49,744例のHCV感染患者をメタ解析に組み込み、変異部位と頻度を検討した。変異の世界的な分布は、Los Alamos HCV 配列データベースに登録された12,612例のサンプルより検討した。薬剤の50％効果濃度（EC50）が野生型の2倍以上となる変異を、耐性変異と定義した。DAA投与後に出現した変異は解析から除外した。　メタ解析より、56個のアミノ酸変異と114個の点変異を同定した。HCVの遺伝子型別に見ると、変異の頻度はジェノタイプ6型で最も高かった。変異の種類別に見ると、とくにジェノタイプ1a型のQ80KやY93Tで頻度が高かった。ジェノタイプ1a型のQ80K多型は、DAA治療によるウイルス学的著効（SVR）率を大幅に低下させたことが報告されている。　次に地域ごとの耐性変異の頻度は、NS3/4Aではブラジル（25.0％、95％CI：11.2～36.3％）、ベトナム、ロシアで高かった。NS5Aではポルトガル（33.3％、95％CI：16.9～55.3％）、ロシア（25.0％、95％CI：6.3～62.2％）で高かった。NS5Bでは台湾（34.3％、95％CI：14.9～60.9％）、オーストラリア（28.2％、95％CI：17.3～42.6％）で高かった。また耐性変異ウイルスの種類は日本で最も多く、タイ、米国、ドイツ、英国と続いた。　研究グループは、とくに耐性変異の頻度が高い地域のHCV感染患者では、DAA治療を開始する前に変異の検査を実施するべきだと述べている。

　ギリアド・サイエンシズ会社は、12月1日の「世界エイズデー」を前に都内でメディアセミナーを開催した。セミナーでは、2020年の東京オリンピックを控え、性感染症のアウトブレイクへの備えについて講演が行われた。　なお、12月1日より日本で販売されている抗HIV薬テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩（商品名：ビリアード）、エムトリシタビン（同：エムトリバ）など6品目の製造販売承認は鳥居薬品株式会社から同社が承継する。寿命は健康な人に近付きつつあるが…　セミナーでは、「HIV感染症・エイズ　-予防・治療の新時代-」をテーマに、松下 修三氏（熊本大学ヒトレトロウイルス学共同研究センター 臨床レトロウイルス学分野 教授）を講師に迎え、最新のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症に関する知見のほか、オリンピックへの備えについて過去の取り組み例とともに説明された。　エイズは、HIVが免疫の中心的な働きを担うCD4+細胞に感染し、CD4+細胞を破壊することで身体の免疫機能が減少する感染症である。感染経路は、性的接触、血液感染、母子感染の3経路が知られている。　わが国のHIV感染者、エイズ患者数は2018年で累計3万人を超え、2017年では1,389人が報告されている。　初発の感染症状は、発熱、リンパ節腫脹、咽頭炎、皮疹、筋肉・関節痛、頭痛、下痢などインフルエンザに似ており、この後6ヵ月～10年の無症候期を経て、エイズを発症する。エイズ発症期には、ニューモシスチス肺炎、口腔/食道カンジタ症、サイトメガロウイルス網膜炎がみられ、2～3年でエイズ脳症へ進展する。　治療では、抗ウイルス療法（ART）として、クラスの異なる抗ウイルス薬を組み合わせる多剤併用療法が行われる。標準的には、核酸系逆転写阻害剤2種類にプラスして、インテグラーゼ阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤か、非核酸系逆転写阻害剤を用いる。ARTの導入によりHIV感染者の平均寿命は、一般人の寿命に近付きつつあり、20歳でHIV感染の診断を受けても60歳近くまで生存できる寿命予測がスイスから報告されている1)。　エイズは現在では、早期発見・早期治療の開始により、怖い病気ではなくなったといえる。しかし一方で、一度罹患したHIVの排除ができないことから生涯の服用が必要となるほか、服用にともなう内分泌疾患や易骨折などの合併症が知られ、これらへの対応が急務となる。コンドームで予防、課題は検査のハードル　エイズの予防には、どのような手段があるだろうか。広く性感染症も含めエイズでも、現在コンドームの使用が推奨されているが、同性間の性交渉では使用率が50％前後にとどまり、「この使用率の引き上げが今後の課題だ」と同氏は指摘する。また、早期治療で93％の感染減少が報告されたHPTN 052の最終報告を示し、たとえパートナーがHIV感染者であっても早期からARTを開始し、ウイルスが抑制されていれば他者への感染が起こらないという2)。　そのほか、最近では曝露前予防内服（PrEP）としてHIV未感染のハイリスク者が、あらかじめ感染リスクを軽減するためにエムトリシタビン・テノホビル（同：ツルバダ）などの抗HIV薬を予防的に内服することが米国、フランス、カナダ、オーストラリアなどで実施されている（なお日本では予防薬として承認された薬剤はない）。　今後、予防のためにも早期発見が重要となるが、「無料かつ匿名で検査できる保健所の検査の認知度が低く、これらの啓発や検査へのハードルをいかに下げていくか解決が必要」と同氏は語る。持ち込み感染症対策で何をすべきか　東京オリンピックが開催される2020年は、広範囲で健康問題が引き起こされる可能性（とくに感染症のリスク）があり、医療者はイベント主催者などと協力し、健康に対する緊急事態に備える必要がある。　日本感染症学会では、「症状からアプローチするインバウンド感染症への対応～東京2020大会にむけて～　感染症クイック・リファレンス」（www.kansensho.or.jp/ref/）のウェブサイトを設置し、持ち込み感染症への情報提供を行っている。　過去のオリンピックの事例につき、ロンドンでは、選手へのコンドームの配布や一般への啓発資材の配布が、リオデジャネイロでは、オンラインカウンセリングの実施や外国人感染者むけのARTの提供などが行われた。わが国でもこれらを参考に、「診療できる施設や専門医との連携システムの整備、新しい検査体制の確立、HIV診療の期間短縮、早期診断治療のためのPrEPなど、オリンピックを契機に整備・構築されることが期待される」と展望を語り、講演を終えた。

原著論文はこちらMaribavir for Preemptive Treatment of Cytomegalovirus Reactivation　これまで臨床応用された抗サイトメガロウイルス（CMV）薬（治療薬）の効果は、概して高くはなく、一方で副作用が多いという短所があった。ガンシクロビルは骨髄抑制、ホスカルネットは腎障害・電解質異常、cidofovir（本邦未承認）は腎障害がしばしば出現し、使用に当たっては躊躇することもある。四半世紀前と比べても、それほど進歩したという印象はない。今回、新規の抗CMV薬として開発されたmaribavir（マリバビル）の効果について、第II相オープンラベル試験の結果が発表された。　造血幹細胞移植、固形臓器移植を受けた後の成人で、血中（全血・血漿中）のCMV DNA量が1,000～10,000コピー/mLとなり、CMVの再活性化が生じているものの、明らかなCMV感染症が認められない患者、つまりCMV感染症発症の前段階の患者に、本薬が投与された。対照はバルガンシクロビルで、CMV DNA量が減少し、検出感度（200コピー/mL）未満を達成した患者割合、到達までの期間、CMV感染症発症率が比較された。結果として、CMV DNA量が減少した患者割合、到達までの期間は2群でほぼ同等であったが、maribavir耐性関連変異を認めた者が少数おり、さらにmaribavir群において消化器症状（とくに味覚障害）を中心とした副作用が多かったこと、一方で、バルガンシクロビル群で有意に白血球減少が多かったことが明らかとなった。　今回のデザインは、CMVの再活性化に対し早期に薬剤を開始するpreemptive therapy（先制治療）の評価である。maribavirはウイルスカプシドの集合を阻害するため、DNAポリメラーゼを阻害する従来の抗CMV薬とは作用機序を異にする。従来薬を大きく上回るほどの抗ウイルス効果は示せなかったが、今回の第II相試験で、供試した中では低用量（400mgを1日2回）でも効果が変わらなかったことは明らかにできた。　確かに著者が考察しているとおり、オープンラベル試験であり、maribavir群に割り付けられていることを知っているために生じる、副作用の報告バイアスは存在するかもしれない。しかし消化器系の副作用はほかの臨床試験でも認められており、再現性があることはおそらくほぼ動かないであろう。一方でバルガンシクロビルによる白血球減少には、ほかの感染症への易感染性を助長するといった、負の影響も大きい。　あらためて、理想的な抗CMV薬の開発はかなり難しい課題といえよう。選択肢が増えることは歓迎されるが、maribavirの特徴が効果的に発揮されるような患者集団あるいは状況での使用について、さらに追究が必要かもしれない。maribavirの臨床応用に関する検討そのものも、最初の報告がなされてからすでに15年以上が経過している。ハードルの高い課題ではあるが、maribavirの適切な使用、およびmaribavirの後継となりうる改良薬の候補の探求についても、研究が進むことを期待したい。

　クロモジエキスを配合した、あめの摂取によるインフルエンザ予防効果が示唆された―。養命酒製造株式会社（以下、養命酒）と愛媛大学医学部附属病院抗加齢・予防医療センターの共同研究グループは、2017/2018シーズンに実施した「クロモジエキス配合あめ」のインフルエンザ予防効果に関する二重盲検試験を実施。風邪症状（発熱、喉・鼻症状）の有無や有症日数についても同時に解析を行った結果、クロモジエキス配合あめ摂取群がプラセボあめ摂取群と比較して、インフルエンザ感染患者の抑制ならびに風邪症状の有症期間を有意に短縮した。対象者は同大学で勤務し、インフルエンザワクチン接種済みの看護師の男女134名で、1日3回、12週間にわたりクロモジエキス67mgを配合したあめ摂取群とプラセボあめ群に割り付けられていた。この報告はGlycative Stress Research誌オンライン版2019年9月30日号1）に掲載された。　また、今年9月20日には、養命酒と信州大学農学部の共同研究グループがクロモジエキスのインフルエンザウイルス増殖抑制効果の長時間持続に関する可能性を示唆し、「クロモジ熱水抽出物の持続的なインフルエンザウイルス増殖抑制効果」に関する論文を、薬理と治療（JPT）誌2019年8月号で発表した。2）　このような論文報告を受け、2019年11月11日、養命酒がメディアセミナー「国産ハーブ『クロモジ』の機能性研究におけるインフルエンザ予防の新たな可能性」を開催。伊賀瀬 道也氏（愛媛大学医学部附属病院 抗加齢・予防医療センター長）が「クロモジエキスのインフルエンザ・風邪予防に関するヒト試験について」、河原 岳志氏（信州大学学術研究院農学系 准教授）が「クロモジエキスの持続的な抗ウイルス活性～3回チャージで19時間キープ～」について講演し、報告研究の詳細を語った。クロモジとは…　クロモジ（黒文字、漢方名：烏樟［うしょう］）は、日本の産地に自生するクスノキ科の落葉低木である。クロモジから得られる精油はリラックス作用が期待されるリナロールを主成分とし、非常に良い香りがあることから、古くから楊枝や香木などに使用されてきた。また、耐久性もあるため、桂離宮の垣根や天皇の即位式後の大嘗祭でも使用された。　これまではクロモジをそのままで利用することが多かったが、近年では加工抽出される精油やアロマウォーターの活用が広がっている。今回の研究では、クロモジを煮出して濃縮、乾燥させて作られるエキス剤が用いられた。このように用途の広がるクロモジだが、近年ではさまざまな機能性研究がなされており、今回は抗ウイルス作用に着目した研究が行われた。食後のクロモジ摂取でインフルエンザの予防、症状緩和　現時点でクロモジの作用機序は解明されていないが、ノロウイルスやロタウイルスの代替ウイルス（ネコカリシウイルス）、日本脳炎ウイルスなどの細胞増殖抑制について報告されている。これを踏まえて、伊賀瀬氏は「in vitroの実験ではインフルエンザウイルスの増殖抑制が達成されており、今回の臨床試験でも同様の結果が得られた。風邪症状の有症期間の短縮については、風邪に感染した後でもクロモジエキス配合あめを摂取することで予後が良好になったのではないか」と推測している。　クロモジは全国各地でお茶として販売されているが、本研究ではあめを利用している。その理由として、同氏は「インフルエンザウイルスは主に上気道で感染して増殖する。抗インフルエンザ効果が長期間発揮するには成分が長く滞留することが必要であり、あめならば咽頭から喉頭部分に滞留するため予防が可能と考えた」と述べた。加えて、「ただし、一般的な予防法（流行前のワクチン摂取、外出後の手洗いなど）を行いながらの摂取が前提」と、注意事項も伝えた。クロモジエキス、1日3回摂取でインフルエンザウイルスの抑制効果アップ　河原氏らは前述の伊賀瀬氏の研究報告を受け、培養細胞を利用したクロモジエキスによるインフルエンザウイルスの増殖抑制タイミングと、その効果の持続性について検証した。その結果、クロモジエキスを細胞培養液から取り除いた24時間後にウイルス感染させても、ウイルス増殖指標の抑制が確認できた。また、本研究では細胞にクロモジエキスを8分間処理して5時間後にウイルス感染させても効果が持続し、さらに、繰り返しクロモジエキス処理を行うことで抑制効果が高まることを実証した2）。これらの結果を踏まえ、同氏は「クロモジエキスはウイルス感染に対して予防的な働きをする」と述べ、今後の作用メカニズムなどの詳細解明について意気込んだ。

　帯状疱疹は、60歳以降が好発年齢といわれており、強い痛みと残存する神経痛が患者のQOLに大きな影響を及ぼす。水痘として感染したウイルスによるが、一度感染してしまったウイルスを排除する術は今のところなく、ワクチンで予防することが高齢での発症・重症化を防ぐ唯一の手段となる。　2019年8月27日、武田薬品工業が「帯状疱疹の診療・予防の最新動向」をテーマに、都内にてセミナーを開催した。最新の帯状疱疹診療にはどのようなポイントがあるのだろうか。今後も増え続ける？ 高齢者の帯状疱疹　はじめに、川島 眞氏（医療法人社団ウェルエイジング Dクリニック東京 総院長／東京女子医科大学 名誉教授）が「高齢化社会における帯状疱疹診療の方向性」について講演を行った。わが国では年間約60万人が帯状疱疹を発症すると推定されており、そのうち50歳以上が約7割を占める。80歳までに約3人に1人が帯状疱疹を経験するという報告もあり、近年、50歳以上の発症率は増加傾向にある1）。　原因として、小児の水痘ワクチンが2014年に定期接種化されて以降、水痘患者の減少により免疫のブースター効果を受ける機会が減っていることが考えられる。帯状疱疹の発症数と水痘の流行は逆相関することが以前から知られており、帯状疱疹患者は今後も増加していくと予想される。発症予防には細胞性免疫の強化が必須　小豆島における前向き疫学研究（SHEZ study2））において、帯状疱疹の発症率や、発症リスク・重症度と免疫の関連などについて調査が行われた。その結果、発症リスクは水痘皮内反応（細胞性免疫）が強い人ほど低く、一方で、水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）に対する抗体価は発症リスクに影響しないことが明らかになった。帯状疱疹および帯状疱疹後神経痛（PHN）の発症予防には、細胞性免疫が重要だ。　水痘・帯状疱疹ワクチンの接種で、VZV特異的細胞性免疫の強化が期待されている。海外の臨床試験では、水痘・帯状疱疹ワクチンにより、プラセボと比較して帯状疱疹の発症が51.3％、PHNの発症が66.5％減少したという報告3）がある。　川島氏は「帯状疱疹診療は、高齢化に伴い治療から予防へ方針が移ってきている。帯状疱疹を予防するワクチンは50歳以上が対象なので、免疫が低下してワクチンが打てなくなる前に接種勧奨することが重要」と強調した。発症後の経過で、痛みは変化していく　続いて、山口 重樹氏（獨協医科大学 医学部 麻酔科学講座 教授）が「帯状疱疹にまつわる痛みについて」をテーマに語った。帯状疱疹の痛みは、「焼けつくよう」「電気が走るよう」などと表現され、病期に伴い侵害受容性疼痛から神経障害性疼痛へ変化していくことが特徴だ。　山口氏は「痛みとは心身共に影響があるもので、痛みの続く期間が長いほど正常な生活が妨げられ、生命予後にも影響を及ぼすことがわかっている。よって、治療では痛みをできる限り早く改善することが非常に大切だ」と示した。皮膚症状が改善しても、患者の痛みは続いている　帯状疱疹患者の半数以上が、発症時（初診時）から中等度以上の強い痛みを自覚している。皮膚症状は、抗ウイルス薬の投与によって2週間程度で軽減し、4週間程度で消失に至るが、疼痛残存率は21日後で50％、90日後で12.4％、1年後で4.0％という報告4）がある。皮膚症状が重篤であるほど、また高齢であるほど痛みが遷延する可能性が高くなる。　「帯状疱疹は皮膚の病気と思われがちだが、神経の病気でもある。皮膚症状が治まった後も残る疼痛のつらさは、家族や周りの人から理解されにくい面がある」と指摘した。　PHNを疑う兆候として「針で刺されるような痛み」「電気が走るような痛み」など、「しびれ」を連想させる表現がよく用いられるという。とくに、衣服がこすれたり冷風にあたったりするだけで痛む「アロディニア（異痛症）」がある場合は注意しなければならない。「神経障害性疼痛を感じている患者さんは、着替えや入浴を嫌がったり、罹患部にガーゼを当てたり保湿剤を塗ったりする様子が見受けられることがある」と診断のポイントを示した。強い痛みが改善したあとは、休薬を目指す　長期間強い痛みを感じている患者は、抑うつや不安、不眠、自己肯定感の低下、痛みの破局化（死んだほうがまし、生きている意味がないと感じるなど）など、生活でのさまざまな苦痛を感じている。医療者は、患者の感じている痛みの強弱だけでなく、種々の尺度で痛みを多面的に評価し、治療を進めていくことが求められる。　「私が考える痛み治療の目安は半年間。ピークを超えたら徐々に減薬し、休薬を目指す。神経が損傷している場合、痛みが完全になくなることはないので、元の生活に戻すことを意識して、痛みから気を逸らせる環境（趣味など）を作ることも大切」とまとめた。　帯状疱疹やPHNの予防にはワクチンが有効だが、発症後の早期介入も予後に大きく関わる。院内の待合室などに帯状疱疹のポスターを貼っておくと、患者だけでなく家族の目にも止まり、疾患・ワクチンの啓発につながるかもしれない。

1 疾患概要■ 概念・定義家族性良性慢性天疱瘡（ヘイリー・ヘイリー病［Hailey-Hailey disease］）は、厚生労働省の指定難病（161）に指定されている皮膚の難病である。常染色体優性遺伝を示す先天性の水疱性皮膚疾患で、皮膚病変は生下時には存在せず、主として青壮年期以降に発症する。臨床的に、腋窩・鼠径部・頸部・肛囲などの間擦部に小水疱、びらん、痂皮などによる浸軟局面を生じる。通常、予後は良好である。しかし、広範囲に重篤な皮膚病変を形成し、極度のQOL低下を示す症例もある。また、一般的に夏季に増悪、冬季に軽快し、紫外線曝露・機械的刺激・2次感染により急激に増悪することがある。病理組織学的に、皮膚病変は、表皮下層を中心に棘融解性の表皮内水疱を示す。責任遺伝子はヒトsecretory pathway calcium-ATPase 1（hSPCA1）というゴルジ体のカルシウムポンプをコードするATP2C1であり、3番染色体q22.1に存在する。類似の疾患として、小胞体のカルシウムポンプ、sarco/endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase type 2 isoformをコードするATP2A2を責任遺伝子とするダリエ病があり、この疾患は皮膚角化症に分類されている。■ 疫学わが国の患者数は300例程度と考えられている。現在、本疾患は、指定難病として厚生労働省難治性疾患政策研究事業の「皮膚の遺伝関連性希少難治性疾患群の網羅的研究班」（研究代表者：大阪市立大学大学院医学研究科皮膚病態学 橋本 隆）において、アンケートを中心とした疫学調査が進められている。その結果から、より正確なわが国における本疾患の疫学的情報が得られることが期待される。■ 病因本症の責任遺伝子であるATP2C1遺伝子がコードするヒトSPCA1はゴルジ体に存在し、カルシウムやマグネシウムをゴルジ体へ輸送することにより、細胞質およびゴルジ体のホメオスタシスを維持している。ダリエ病と同様に、常染色体優性遺伝する機序として、カルシウムポンプタンパクの遺伝子異常によってハプロ不全が起こり、正常遺伝子産物の発現が低下することによって本疾患の臨床症状が生じると考えられる。しかし、細胞内カルシウムの上昇がどのように表皮細胞内に水疱を形成するか、その機序は明らかとなっていない。■ 症状生下時には皮膚病変はなく、青壮年期以降に、腋窩・鼠径部・頸部・肛門周囲などの間擦部を中心に、小水疱、びらん、痂皮よりなる浸軟局面を示す（図１）。皮膚症状は慢性に経過するが、温熱・紫外線・機械的刺激・感染などの因子により増悪する。時に、胸部・腹部・背部などに広範囲に皮膚病変が拡大することがあり、極度に患者のQOLが低下する。とくに夏季は発汗に伴って増悪し、冬季には軽快する傾向がある。皮膚病変上に、しばしば細菌・真菌・ヘルペスウイルスなどの感染症を併発する。皮膚病変のがん化は認められない。高度の湿潤状態の皮膚病変では悪臭を生じる。表皮以外にも、全身の細胞の細胞内カルシウムが上昇すると考えられるが、皮膚病変以外の症状は生じない。画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断は主として、厚生労働省指定難病の診断基準に従って行う。すなわち、臨床的に、腋窩・鼠径部・頸部・肛囲などの間擦部位に、小水疱、びらんを伴う浸軟性紅斑局面を形成し、皮疹部のそう痒や、肥厚した局面に生じた亀裂部の痛みを伴うこともある。青壮年期に発症後、症状を反復し慢性に経過する。20～50歳代の発症がほとんどである。皮疹は数ヵ月～数年の周期で増悪、寛解を繰り返す。常染色体優性遺伝を示すが、わが国の約3割は孤発例である。参考項目としては、増悪因子として高温・多湿・多汗（夏季）・機械的刺激、合併症として細菌・真菌・ウイルスによる2次感染、その他のまれな症状として爪甲の白色縦線条、掌蹠の点状小陥凹や角化性小結節、口腔内および食道病変を考慮する。皮膚病変の生検サンプルの病理所見として、表皮基底層直上を中心に棘融解による表皮内裂隙を形成する（図2）。裂隙中の棘融解した角化細胞は少数のデスモソームで緩やかに結合しており、崩れかけたレンガ壁（dilapidated brick wall）と表現される。画像を拡大するダリエ病でみられる異常角化細胞（顆粒体［grains］）がまれに出現する。棘融解はダリエ病に比べて、表皮中上層まで広く認められることが多い。生検組織サンプルを用いた直接蛍光抗体法で自己抗体が検出されない。最終的には、ATP2C1の遺伝子検査により遺伝子変異を同定することによって診断確定する（図3）。変異には多様性があり、遺伝子変異の部位・種類と臨床的重症度との相関は明らかにされていない。別に定められた重症度分類により、一定の重症度以上を示す場合、医療費補助の対象となる。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ステロイド軟膏や活性型ビタミンD3軟膏などの外用療法やレチノイド、免疫抑制薬などの全身療法が使用されているが、対症療法が主体であり、根治療法はない。2次的な感染症が生じたときには、抗真菌薬・抗菌薬・抗ウイルス薬を使用する。予後としては、長期にわたり皮膚症状の寛解・再燃を繰り返すことが多い。比較的長期間の寛解状態を示すことや、加齢に伴い軽快傾向がみられることもある。4 今後の展望前述のように、本疾患は、指定難病として厚生労働省難治性疾患政策研究事業の「皮膚の遺伝関連性希少難治性疾患群の網羅的研究班」において、各種の臨床研究が進んでいる。詳細な疫学調査によりわが国での本疾患の現状が明らかとなること、最終的な診療ガイドラインが作成されることなどが期待される。最近、新しい治療として、遺伝子上の異常部位を消失させるmutation read throughを起こさせる治療として、suppressor tRNAによる遺伝子治療やゲンタマイシンなどの薬剤投与が試みられている。5 主たる診療科皮膚科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働省の難治性疾患克服事業（難治性疾患政策研究事業）皮膚の遺伝関連性希少難治性疾患群の網羅的研究班（研究代表者：橋本 隆 大阪市立大学・大学院医学研究科 皮膚病態学 特任教授）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　家族性良性慢性天疱瘡（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Hamada T, et al. J Dermatol Sci. 2008;51:31-36.2）Matsuda M, et al. Exp Dermatol. 2014;23:514-516.公開履歴初回2019年6月25日

1 疾患概要■ 概念・定義意識障害には脳機能障害以外に多くの原因があるが、肝機能低下に伴う意識障害が肝性脳症とされている。肝性脳症は多くの場合、肝硬変や劇症肝炎患者などの肝障害が進行した状況において発生する。傾眠傾向といった軽度のものから、重度の深昏睡に至るまで多様な精神神経症状を来す合併症で、肝不全の特徴的徴候の1つである。顕性肝性脳症の臨床病型は急性型、慢性型、および先天性尿素サイクル異常症など代謝異常に伴う特殊型に大別される。また、顕性の意識障害はないが、精神神経機能検査で異常を認める状態を「ミニマル脳症」と呼ぶ。■ 疫学わが国では数十万人の肝硬変患者が存在するとされており、病状の悪化に伴い、いずれの患者においても肝性脳症を発症しうる。ミニマル脳症については、肝硬変患者の1/3が有しているとの報告もあり、ミニマル脳症患者のうち約20％が半年以内に顕性脳症に移行するとされている。急性型の劇症肝炎の発症数は減少しているものの、肝硬変を基礎疾患として急性増悪を来す“Acute-on chronic liver failure（ACLF）”がアルコールを原因とするものとして近年増加している。■ 病因急性型では劇症肝炎が代表的原因である。先行する慢性肝疾患が存在しない患者において、さまざまな原因により広範な肝細胞壊死を来し肝不全に至る。以前はB型肝炎ウイルスによるものが多かったが、近年は減少傾向にある。最近では肝硬変などの慢性肝疾患が急性増悪して、急激に肝不全症状を呈した場合を“Acute on chronic”と呼ぶことが提唱されている。慢性型では肝硬変によるものが臨床的に最も多い。肝硬変では、門脈大循環短絡路を形成していることが多く、その程度により治療反応性と予後が異なることから、短絡路の評価を行ったうえで治療法を決定する。頻度は高くないものの、先天性尿素サイクル異常症も、念頭において診療に当たることが必要である。アンモニア高値のみを示す成人では、オルニチントランスカルバミラーゼ （OTC）欠損症とシトルリン血症などの可能性が考えられる。■ 症状肝性脳症は、傾眠傾向といった軽度のものから重度の深昏睡に至るまで多様な精神神経症状を来す。わが国で広く使用されている犬山シンポジウムの分類を表1に示す。先に述べたミニマル脳症は、臨床的には診断できないためナンバーコネクション（数字追跡）試験などの精神神経学的テストで判断する。なお、このテストはiPadなどにダウンロードして使用でき、日本肝臓学会のホームページから無料でダウンロードできるようになっている。表1　肝性脳症の犬山分類画像を拡大する■ 分類顕性肝性脳症の臨床病型は急性型、慢性型、および先天性尿素サイクル異常症など代謝異常に伴う特殊型に大別される。また、顕性の意識障害はないが、精神神経機能検査で異常を認める状態をミニマル脳症と呼ぶ（表2）。欧米での肝性脳症の分類を表3に示す。表2　臨床病型分類画像を拡大する表3　欧米における肝性脳症の分類画像を拡大する表3に示したように、肝性脳症は大きく（A）急性型、（B）バイパス型、（C）肝硬変型に分けられる。型別頻度は、急性型28％、慢性型のうち再発型54％、末期昏睡型18％といわれており、初回脳症時の生存率は慢性再発型で76％であるのに対し、末期昏睡型では23％と報告されている。救急外来を受診した意識障害患者において、肝性脳症の頻度は約2％とされており、頻度が高いものではないが常に念頭に置くべき疾患の1つである。急性型では劇症肝炎が代表的原因である。先行する慢性肝疾患が存在しない患者において、さまざまな原因により広範な肝細胞壊死を来し肝不全に至る。以前はB型肝炎ウイルスによるものが多かったが、近年は減少傾向にある。■ 予後肝性脳症が出現した患者の予後は悪いことが知られている。海外の報告では脳症出現後の1年生存率は約35％、2年で30％、3年で20％、5年で15％とされている。慢性型では肝硬変によるものが最も多いが、脳症の出現は予後を悪化させる合併症であり、脳症の出現した肝硬変患者の生存率は30～40％と考えられる。また、ACLFに関しても、脳症出現が重症度分類に加えられていることから、脳症の出現は肝疾患全体に関する予後決定因子の1つと考えられる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）臨床症状に加えて検体検査、画像検査、精神神経機能検査などを行って総合的に診断する。身体所見としては肝不全に伴う皮膚黄染（黄疸）、浮腫、腹部膨隆（腹水貯留）を認める場合が多い。羽ばたき振戦や、肝性口臭などは急性型、慢性型のいずれにもみられるが、手掌紅斑、くも状血管腫、腹壁静脈怒張などは慢性型を疑う所見となる。ミニマル脳症は臨床的所見による診断が困難である。わが国では顕性脳症の昏睡度分類として主に表1の犬山分類が用いられる。脳症の昏睡度I度は臨床的には判定困難なことが多く、振り返って初めて診断できることも少なくない。II度になると、羽ばたき振戦など診断は比較的容易であるが、羽ばたき振戦は尿毒症や低血糖症でも出現することがあるので鑑別が必要である。1）検体検査肝不全を判定するため、一般肝機能検査、肝予備能（アルブミン、プロトロンビン時間、コリンエステラーゼなど）とともにアンモニア値を測定する。シトルリン血症などの尿素サイクル異常症では、アンモニア以外の肝機能は正常であることが多い。BCAA/AAAモル比（フィッシャー比）の低下を認めるが、最近では簡便な指標としてBCAA/チロシン比であるBTRが用いられることが多い。また、脱水や消化管出血が誘因となっている場合は、BUN（血液尿素窒素）/Cr（血中クレアチニン）比の上昇がみられ、利尿剤使用による低カリウム血症などの電解質異常を認める場合も多い。2）画像検査腹部超音波、CT検査などで慢性肝疾患や脾腫、短絡路の有無などを検索する。また、頭部MRI検査などで中枢神経系の疾患を除外する。深昏睡では脳浮腫の有無も評価する。慢性再発型ではMRI T1強調検査で淡蒼球の高信号が特徴的とされている。3）精神神経機能検査症状に乏しいミニマル脳症を疑う患者に対しては数字追跡試験、WAIS（Wechsler Adult Intelligence Scale）式成人知能検査などによる評価を行う。脳波は三相波が出現し、進行とともに低振幅徐波となっていく。意識障害を伴っている患者の場合、頭部CT、MRI検査や髄液検査などの検査を行い、中枢神経系の疾患を除外することが大切である。さらに、糖尿病性ケトアシドーシスや低血糖症など代謝性疾患の除外のため、血糖、尿中ケトン体、血液ガス検査なども行う。肝性脳症初期の症状は、睡眠パターン変化、人格変化、被刺激性、精神反応の鈍化など軽微で非特異的な症状であり、臨床的診断は困難である。必要に応じて、定量的精神神経機能検査（数字追跡試験、WAIS式成人知能検査など）や電気生理学的神経検査（脳波[三相波がみられる]、大脳誘発電位など）を組み合わせて診断を試みる。アンモニア値が低いからといって肝性昏睡を否定できないことに注意が必要である。逆にアンモニア値が高くても意識障害を認めない症例も多数あるため、肝性脳症の診断には家人を含めた詳細な問診が必要となる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）肝性脳症の治療は、誘因の除去および食事療法による一般療法と薬物療法に分けられる。1）誘因の除去タンパク質の過剰摂取、便秘、下痢などの便通異常、脱水、感染症、利尿剤や睡眠剤、安定剤の過剰投与などは、非代償性肝硬変患者において容易に肝性脳症を誘発するため、普段より生活指導を行うことが重要である。2）食事療法肝性脳症時の食事療法は、低タンパク食（0.4～0.6kg/標準体重）が基本であるが、長期間のタンパク制限は栄養不良を助長し、予後に悪影響を及ぼすことが懸念されるため、漫然と継続しないことに注意する。3）薬物療法アンモニアの生成および吸収抑制のため（1）合成二糖類、（2）難吸収性抗生物質を用いる。（2）に関して、これまではカナマイシンや硫酸ポリミキシンBが使われてきたが、いずれも保険適用外であり、長期投与による聴力障害や腎機能障害を生じるなどの問題があった。2016年に、海外では30年以上前から使用されていたリファキシミン（商品名：リフキシマ）が、肝性脳症に対してわが国でも使用が認可された。海外のガイドラインでは難吸収性抗生物質は、合成二糖類に併用投与が推奨されている。リファキシミンに関しては、長期投与の安全性が認められていることから第1選択薬としての可能性もあり、今後わが国における検証が期待される。亜鉛補充やカルニチン製剤が、単独投与あるいは合成二糖類や分岐鎖アミノ酸（BCAA）製剤との併用投与により高アンモニア血症を改善するとの報告がある。亜鉛補充は、これまで各施設で硫酸亜鉛などを調剤していたが、ウイルソン病治療薬である酢酸亜鉛（同：ノベルジン）が肝疾患の低亜鉛血症に対して適応拡大となった。4 今後の展望最新の認知症ガイドラインにおいて、早期認知症との鑑別すべき疾患の1つとして肝性脳症が挙げられている。最近問題となっている車の運転における逆走などは、ミニマル脳症の患者も同様のハイリスクを有していることから、ミニマル脳症を含めた早期治療介入の重要性が今後注目されると思われる。さらにリファキシミンに関しては、長期投与の安全性が認められていることから、第1選択薬としての可能性もあり、今後わが国における検証が期待される。亜鉛補充やカルニチン製剤が、単独投与あるいは合成二糖類やBCAA製剤との併用投与により高アンモニア血症を改善するとの複数の報告もなされている。肝性脳症を含めて肝硬変領域においては、この数年間で多くの新薬が上市された。2019年には非代償期のC型肝硬変患者に対する直接的抗ウイルス治療薬（DAA）製剤も認可されており、今後肝硬変診療は新たなパラダイムシフトに向かっていくと思われる。5 主たる診療科消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本消化器病学会ガイドライン閲覧サイト（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本肝臓学会肝性脳症診断ツールダウンロード（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2019年6月11日

　進行性多巣性白質脳症（PML）の患者に対し、PD-1阻害薬ペムブロリズマブ投与により8例中5例で脳脊髄液（CSF）中のJCウイルス量が減少し、臨床的改善や安定化につながったことが示された。米国・国立神経疾患・脳卒中研究所のIrene Cortese氏らによる試験の結果で、著者は「PML治療における免疫チェックポイント阻害薬のさらなる研究の根拠が得られた」とまとめている。NEJM誌2019年4月25日号掲載の報告。ペムブロリズマブ2mg/kgを4～6週間ごと、1～3回投与　PMLは、JCウイルスが原因の脳の日和見感染症で、免疫機能が回復できなければ通常は致死的である。PD-1は、ウイルスクリアランスの障害に寄与する可能性がある免疫応答の制御因子であることが知られている。しかし、PD-1阻害薬ペムブロリズマブがPML患者において、抗JCウイルス免疫活性を再活性化しうるかは明らかになっていなかった。　研究グループは、「ペムブロリズマブはJCウイルス量を低下し、CD4陽性細胞およびCD8陽性細胞の抗JCウイルス活性を上昇させる」との仮説を立て試験を行った。　PMLの成人患者8例に対し、ペムブロリズマブ2mg/kgを4～6週間ごとに、1～3回投与した。被験者には、それぞれ異なる基礎疾患が認められた。in vitroでCD4陽性、CD8陽性の抗JCウイルス活性の上昇も確認　被験者はいずれも、少なくとも1回の投与を受け、3回超の投与は受けなかった。　全8例で、ペムブロリズマブによる末梢血中とCSF中のリンパ球におけるPD-1発現の下方制御が認められた。　5例については、PMLの臨床的改善や安定化が認められ、CSF中のJCウイルス量の減少と、in vitroのCD4陽性細胞およびCD8陽性細胞の抗JCウイルス活性の上昇も認められた。　一方で残りの3例については、ウイルス量や、抗ウイルス細胞性免疫応答の程度について、意味のある変化はみられず、臨床的改善も認められなかった。

　直接作用型抗ウイルス薬（DAA）は、慢性C型肝炎ウイルス（HCV）感染患者の治療に広範に使用されてきたが、その実臨床における有効性の報告は十分でなく、投与例と非投与例を比較した調査はほとんどないという。今回、フランス・ソルボンヌ大学のFabrice Carrat氏らの前向き調査（French ANRS CO22 Hepather cohort研究）により、DAAは慢性C型肝炎による死亡および肝細胞がんのリスクを低減することが確認された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年2月11日号に掲載された。ウイルス蛋白を標的とするDAA（NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬、NS5Bポリメラーゼ阻害薬、NS5A複製複合体阻害薬）の2剤または3剤併用療法は、HCV感染に対し汎遺伝子型の有効性を示し、95％を超える持続的ウイルス陰性化（SVR）を達成している。DAAの有無でアウトカムを比較するフランスの前向きコホート研究　研究グループは、DAA治療を受けた患者と受けていない患者で、死亡、肝細胞がん、非代償性肝硬変の発生率を比較するコホート研究を実施した（INSERM-ANRS［France Recherche Nord & Sud Sida-HIV Hepatites］などの助成による）。　フランスの32の肝臓病専門施設で、HCV感染成人患者を前向きに登録した。慢性B型肝炎患者、非代償性肝硬変・肝細胞がん・肝移植の既往歴のある患者、第1世代プロテアーゼ阻害薬の有無にかかわらずインターフェロン-リバビリン治療を受けた患者は除外された。　試験の主要アウトカムは、全死因死亡、肝細胞がん、非代償性肝硬変の発生の複合とした。時間依存型Cox比例ハザードモデルを用いて、DAAとこれらアウトカムの関連を定量化した。　2012年8月～2015年12月の期間に、1万166例が登録された。このうちフォローアップ情報が得られた9,895例（97％）が解析に含まれた。全体の年齢中央値は56.0歳（IQR：50.0～64.0）で、53％が男性であった。補正前は高リスク、多変量で補正後は有意にリスク低下　フォローアップ期間中に7,344例がDAA治療を開始し、これらの患者のフォローアップ期間中央値（未治療＋治療期間）は33.4ヵ月（IQR：24.0～40.7）であった。2,551例は、最終受診時にもDAA治療を受けておらず、フォローアップ期間中央値は31.2ヵ月（IQR：21.5～41.0）だった。　DAA治療群は非治療群に比べ、年齢が高く、男性が多く、BMIが高値で、過量アルコール摂取歴のある患者が多かった。また、DAA治療群は、肝疾患や他の併存疾患の重症度が高かった。さらに、DAA治療群は、HCV感染の診断後の期間が長く、肝硬変への罹患、HCV治療中、ゲノタイプ3型の患者が多かった。　試験期間中に218例（DAA治療群：129例、DAA非治療群：89例）が死亡し、このうち73例（48例、25例）が肝臓関連死、114例（61例、53例）は非肝臓関連死で、31例（20例、11例）は分類不能であった。258例（187例、71例）が肝細胞がん、106例（74例、32例）が非代償性肝硬変を発症した。25例が肝移植を受けた。　未補正では、DAA治療群のほうが非治療群に比べ、肝細胞がん（未補正ハザード比[HR]：2.77、95％信頼区間[CI]：2.07～3.71、p＜0.0001）および非代償性肝硬変（3.83、2.29～6.42、p＜0.0001）のリスクが有意に高かった。　これに対し、年齢、性別、BMI、地理的発生源、感染経路、肝線維化スコア（fibrosis score）、HCV未治療、HCVゲノタイプ、アルコール摂取、糖尿病、動脈性高血圧、生物学的変量（アルブミン、AST、ALT、ヘモグロビン、プロトロンビン時間、血小板数、α-フェトプロテイン）、肝硬変患者の末期肝疾患モデル（MELD）スコアで補正したところ、DAA治療群では非治療群と比較して、全死因死亡（補正後HR：0.48、95％CI：0.33～0.70、p＝0.0001）および肝細胞がん（0.66、0.46～0.93、p＝0.018）のリスクが有意に低下し、未補正での非代償性肝硬変のリスクの有意差は消失した（1.14、0.57～2.27、p＝0.72）。　また、全死因死亡のうち、肝臓関連死（0.39、0.21～0.71、p＝0.0020）と非肝臓関連死（0.60、0.36～1.00、p＝0.048）のリスクは、いずれもDAA治療群で有意に低かった。　著者は、「DAA治療は、あらゆるC型肝炎患者において考慮すべきである」と結論し、「今回の結果は、重症度の低い患者へフォローアップの対象を拡大し、DAAの長期的な臨床効果の評価を行うことを支持するものである」としている。

　ギリアド・サイエンシズは、非代償性肝硬変を伴うC型肝炎ウイルス感染症の成人患者、および直接作用型抗ウイルス療法（DAA）の前治療歴を有する慢性肝炎又は代償性肝硬変を伴うC型肝炎ウイルス感染症の患者に対する1日1回投与の治療薬「エプクルーサ配合錠」（一般名：ソホスブビル/ベルパタスビル）を2月26日に発売した。　本剤は、核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害剤ソホスブビル（商品名：ソバルディ、2015年3月承認）とNS5A阻害作用を有する新有効成分ベルパタスビルを含有する新規配合剤。日本における非代償性肝硬変を伴うC型肝炎ウイルス感染症の成人患者に対する最初の治療薬であり、また難治性患者に対して新たな治療選択肢を提供できることとなる。＜エプクルーサ配合錠の概要＞●効能・効果前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善●用法・用量1. 前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善リバビリンとの併用において、通常、成人には、1日1回1錠（ソホスブビルとして400mg 及びベルパタスビルとして100mg）を24週間経口投与する。2. C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善通常、成人には、1日1回1錠（ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして 100mg）を12週間経口投与する。●発売日2019年2月26日●薬価1錠 60,154.50円■関連記事非代償性肝硬変を伴うC型肝炎に初の承認

　直接作用型抗ウイルス薬（direct-acting antiviral：DAA）の開発がもたらしたC型肝炎治療の大変革は、公衆衛生上の脅威としてのこの疾患の世界的な根絶に関して、国際的な関心を生み出した。これを受け2017年、世界保健機関（WHO）は、2030年までに根絶との目標を打ち出した。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのAlastair Heffernan氏らは、WHOのC型肝炎ウイルス（HCV）根絶目標について現状の達成状況を調査した。Lancet誌オンライン版2019年1月28日号掲載の報告。6つのシナリオに基づく介入拡大の世界的な影響を評価　研究グループは、世界的なHCV蔓延に及ぼす公衆衛生的介入の影響を評価し、WHOの根絶目標の条件を満たしているかを検証する目的で、数学的モデルを用いた検討を行った（Wellcome Trustの助成による）。　世界190ヵ国におけるHCV蔓延の動的伝播モデルを開発した。モデルには、人口統計学的要因、注射薬物使用者（PWID）、現行の治療・予防計画の適用範囲、疾病の自然史、HCV有病率、HCVに起因する死亡のデータが組み込まれた。　HCV感染の伝播リスクを低減し、治療機会を改善し、スクリーニングを受ける機会を増やす介入拡大が、世界に及ぼす影響を推定するために、以下の6つのシナリオに基づいて評価を行った。　（1）現状維持：既存の診断・治療レベルに変化がない、（2）介入1：血液安全性と感染管理の推進、（3）介入2：PWIDの健康被害の削減（harm reduction）、（4）介入3：診断時のDAA提供、（5）介入4：診断数を増やすためのアウトリーチ・スクリーニングの実施、（6）DAA非導入：治療をペグインターフェロンと経口リバビリンに限定（DAA使用の影響の調査のため）。HCV感染削減目標、死亡削減目標の達成は2032年か　PWIDを除く人口における伝播リスクを80％削減し、健康被害削減サービスの適用範囲をPWIDの40％に拡大する介入により、2030年までに、1,410万件（95％確信区間[CrI]：1,300万～1,520万）の新たな感染が防止される可能性が示された。　また、すべての国で診断時にDAAを提供すると、肝硬変および肝がんによる64万件（95％CrI：62万～67万）の死亡が予防可能であることが示唆された。　ベースライン（2015年）と比較して、予防、スクリーニング、治療介入から成る包括的な対策は、1,510万件（95％CrI：1,380万～1,610万）の新たな感染と、150万件（140万～160万）の肝硬変および肝がんによる死亡を防止し、これにより感染率が81％（78～82）抑制され、死亡率は61％（60～62）低下すると推定された。　これは、WHOのHCV感染削減目標の80％に相当するが、死亡削減目標の65％には達しておらず、目標達成は2032年となる可能性が示された。　世界的な疾病負荷の低減は、予防介入の成功、アウトリーチ・スクリーニングの実践とともに、中国、インド、パキスタンなどの主要な高負荷国における進展に依存することが明らかとなった。　著者は、「HCVの疾病負担の削減には、すべての国において、併用治療とともに、血液安全性と感染管理の推進、PWIDの健康被害削減サービスの拡大と創設、大規模なHCVスクリーニングのさらなる改善が必要である」としている。

　平成元年（1989年）に発見されたC型肝炎ウイルス（HCV）。近年、経口の直接作用型抗ウイルス薬（direct acting antivirals：DAA）が次々と発売され、C型慢性肝炎や初期の肝硬変（代償性肝硬変）の患者では高い治療効果を得られるようになったが、非代償性肝硬変を伴うHCV感染症に対する薬剤はなかった。そのような中、平成最後の今年、1月8日にエプクルーサ配合錠（一般名：ソホスブビル/ベルパタスビル配合錠、以下エプクルーサ）が、「C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善」に承認された。また、DAA治療失敗例に対する適応症（前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善）も取得した。ここでは、1月25日に都内で開催されたギリアド・サイエンシズ主催のメディアセミナーで、竹原 徹郎氏（大阪大学大学院医学系研究科内科学講座消化器内科学 教授）が講演した内容をお届けする。予後の悪い非代償性肝硬変で初めて高い治癒率を実現　HCV感染者は長い期間を経て、慢性肝炎から代償性肝硬変、非代償性肝硬変へと進行する。非代償性肝硬変患者の予後は悪く、海外データ（J Hepatol. 2006）では、2年生存率が代償性肝硬変患者では約90％であるのに対し、非代償性肝硬変患者では50％以下という。国内データ（厚生労働科学研究費補助金分担研究報告書）でも、Child-Pugh分類A（代償性肝硬変）では3年生存率が93.5％に対して、非代償性肝硬変であるB、Cではそれぞれ71.0％、30.7％と低い。しかし、わが国では非代償性肝硬変に対して推奨される抗ウイルス治療はなかった（C型肝炎治療ガイドラインより）。　このような状況のもと、非代償性肝硬変に対する治療薬として、わが国で初めてエプクルーサが承認された。　非代償性肝硬変患者に対する承認は、エプクルーサ単独とリバビリン併用（ともに12週間投与）を比較した国内第 3 相臨床試験（GS-US-342-4019）の結果に基づく。竹原氏は、「海外試験ではリバビリン併用が最も良好なSVR12（治療終了後12週時点の持続性ウイルス学的著効率）を達成したが、この国内試験では両者のSVR12に差がみられなかったことから、有害事象の少なさを考慮して併用なしのレジメンが承認された」と解説した。　本試験でエプクルーサ単独投与群には、年齢中央値67歳の51例が組み入れられ、うち24例はインターフェロンやリバビリン単独投与などの前治療歴を有する患者であった。主要評価項目であるSVR12は92.2％で、患者背景ごとのサブグループ解析でも高いSVR12が認められ、治療歴ありの患者で87.5％、65歳以上の患者でも96.6％であった。同氏は、「より進行した状態であるChild-Pugh分類Cの患者で若干達成率が低かったが、それでも約80％で治癒が確認されている」とその有効性を評価。有害事象は9例で認められ、主なものは発疹、皮膚および皮下組織障害、呼吸器・胸郭および縦郭障害（それぞれ2例で発現）であった。他の薬剤で治癒が確認されていない特殊な薬剤耐性例でも効果　一方、DAA治療失敗例に関しては、DAA既治療のジェノタイプ1型および2型患者を対象とした試験（GS-US-342-3921）において、リバビリン併用の24週間投与により96.7%のSVR12率を達成している。「DAA既治療失敗例は、複雑な耐性変異を有する場合が多いが、これらの患者さんでも95％以上の治癒が得られたのは非常に大きい。とくに他の薬剤で治癒が確認されていない特殊な薬剤耐性P32欠損についても、5例中4例で治癒が確認された」と同氏は話した。また有害事象に関しては、リバビリンに伴う貧血の発現が約20％でみられたが、「貧血が起こっても、薬剤の量を調整することで症状を抑えることが可能。貧血が原因で投与中止となった例はない」と話している。　最後に同氏は、「非代償性肝硬変とDAA治療失敗例という、これまでのアンメットメディカルニーズを満たす治療薬が登場したことを、広くすべての医療従事者に知ってもらい、専門医と非専門医が連携して、治療に結び付けていってほしい」とまとめた。