塩野義製薬は7月29日の第1四半期決算説明会にて、新型コロナウイルス感染症治療薬のゾコーバ（一般名：エンシトレルビル フマル酸）について、現在流通する3剤の経口コロナ治療薬の中でシェアを拡大し、とくに2024年4月以降は重症化リスク因子を有する患者への処方が多く、7月第3週時点でシェア67.6％に達したことを明らかにした。ゾコーバの重症化リスクのある患者の入院抑制効果など、リアルワールドエビデンスが蓄積されていることについて、以下のとおり説明された。入院リスクを37％減少　本剤が日本で緊急承認された2022年11月22日～2023年7月31日の期間において、国内の18歳以上のCOVID-19来院患者16万7,310例を対象に、レセプトデータベース（JMDC）を用いた入院抑制効果について、ゾコーバ群5,177例と標準対症療法群（抗ウイルス薬治療なし）16万2,133例とを比較して、投与から1ヵ月間の入院率を検証した。本結果は、Infectious Diseases and Therapy誌2024年8月号に掲載された1）。　本試験の結果、主要評価項目である理由を問わない入院イベントに関して、ゾコーバ群は対症療法群と比較して、約37％入院リスクが減少し、有意に入院イベントを抑制した（入院リスク：ゾコーバ群：0.494％ vs.対症療法群：0.785％、リスク比：0.629［95％信頼区間[CI]：0.420～0.943］、リスク差：－0.291［－0.494 ～－0.088］）。　本結果について同社は、オミクロン流行下でワクチン接種済みの患者が多い環境下においても、早期に本剤を服用することにより重症化を抑制できることを強く示唆するデータが得られたと見解を述べた。症状消失に関するグローバル第III相試験　また、患者1,888例を対象に症状消失およびLong COVIDについてフォローアップしたグローバル第III相試験（SCORPIO-HR試験）の結果について、ドイツ・ミュンヘンで開催された第25回国際エイズ学会（AIDS 2024）で発表された内容の一部についても言及された。本試験では、主要評価項目を、15の症状について症状が完全に消失し2日間以上経過したことと定義し、本剤とプラセボを比較した。本試験の結果、15症状消失までの時間短縮を示したが、統計学的な有意差は認められなかった（ゾコーバ群：12.5日vs.プラセボ群13.1日、p＝0.14）。　アジア圏（日本、韓国、ベトナム）における第III相試験（SCORPIO-SR試験）では、5症状（鼻水または鼻づまり、喉の痛み、咳、熱っぽさまたは発熱、倦怠感［疲労感］）について消失して1日以上経過したと定義し、本剤とプラセボを比較した。本試験の結果、ゾコーバ群：10.1日vs.プラセボ群10.9日、p＝0.04となり、統計学的に有意な結果が示された。　SCORPIO-HR試験およびSCORPIO-SR試験において、同じ施設でPCRの測定をしたところ、本剤を服用することでプラセボよりも速やかにウイルス量を低下させ、症状を伴うウイルス力価のリバウンドはみられなかったという。　現在、本剤について、国内の小児を対象とした症例集積や、グローバルでの予防効果の試験、グローバルでの入院から早期復帰の試験（STRIVE試験）、国内でのLong COVIDに対する前向き試験なども進行中だ。

　小児（1～11歳）の好酸球性食道炎患者において、デュピルマブはプラセボと比較して有意に高率な組織学的寛解をもたらし、デュピルマブの高曝露レジメンがプラセボと比較して、重要な副次エンドポイントの測定値の改善に結びついたことが示された。米国・マウントサイナイ・アイカーン医科大学Mirna Chehade氏らが第III相無作為化試験の結果を報告した。デュピルマブはIL-4/IL-13経路を阻害するヒトモノクローナル抗体であり、成人および思春期の好酸球性食道炎を含む、2型炎症で特徴付けられる5つの異なるアトピー性疾患で有効性が示されていた。NEJM誌2024年6月27日号掲載の報告。16週時点の組織学的寛解を主要エンドポイントに第III相試験　第III相試験はパートA～パートCの3段階で行われ、本論ではパートAとパートBの結果が報告された。試験は米国26施設とカナダ1施設で行われた。　パートAは16週の無作為化二重盲検プラセボ対照フェーズで、1～11歳のプロトンポンプ阻害薬（PPI）に不応の活動期好酸球性食道炎患者を、デュピルマブの高曝露レジメンまたは低曝露レジメン、および各レジメンの適合プラセボ群（2群）に、2対2対1対1の割合で割り付け投与した。パートBは36週の実薬投与フェーズで、パートAを完了した適格患者をパートBに組み入れ、パートAで割り付けられたレジメンに従いデュピルマブの投与を継続、パートAでプラセボに割り付けられた患者には、無作為化時の適合レジメンに従いデュピルマブを投与した。デュピルマブの各曝露レベルでは、4段階に設定した用量のいずれかをベースラインの体重に応じて投与した。盲検化を確実とするため、全患者にデュピルマブまたはプラセボを2週ごとに投与した。　主要エンドポイントは、16週時点の組織学的寛解（食道上皮内好酸球数の最大値が高倍率視野当たり6個以下）とした。重要な副次エンドポイントは（1）食道上皮内好酸球数の最大値が高倍率視野当たり15個未満、（2）食道上皮内好酸球数最大値のベースラインからの変化率、（3）eosinophilic esophagitis histology scoring system（EoE-HSS）のグレードスコアのベースラインからの絶対変化、（4）同ステージスコアの絶対変化、（5）2型炎症遺伝子シグネチャーのnormalized enrichment score（NES）のベースラインからの相対的変化、（6）eosinophilic esophagitis diagnostic panel（EDP）遺伝子シグネチャーのNESのベースラインからの相対的変化、（7）Eosinophilic Esophagitis Reference Score（EREFS）総スコアのベースラインからの絶対変化、（8）Pediatric Eosinophilic Esophagitis Sign/Symptom Questionnaire-Caregiver（PESQ-C）で1つ以上の好酸球性食道炎の症状を認める日数割合のベースラインからの変化の8つで、階層的に検定した。組織学的寛解率は高曝露レジメン群68％、低曝露レジメン群58％、プラセボ群3％　パートAで無作為化された患者は102例であった（デュピルマブ高曝露レジメン群37例、同低曝露レジメン群31例、プラセボ群34例）。このうち、パートBでは37例（100％）が高曝露レジメンを、29例（94％）が低曝露レジメンを継続。プラセボ群はパートBでは、18例（53％）が高曝露レジメンを、14例（41％）が低曝露レジメンの投与を受けた。　パートAで、組織学的寛解は高曝露レジメン群25/37例（68％）、低曝露レジメン群18/31例（58％）、プラセボ群1/34例（3％）で認められた。高曝露レジメン群とプラセボ群の群間差は65％ポイント（95％信頼区間[CI]：48～81、p＜0.001）、低曝露レジメン群とプラセボ群の群間差は55％ポイント（37～73、p＜0.001）であった。　高曝露レジメン群はプラセボ群と比較して、組織学的測定値（食道上皮内好酸球数の最大値、EoE-HSSグレードおよびステージスコア）、内視鏡的測定値（EREFS総スコア）およびトランスクリプトーム測定値（2型炎症およびEDP遺伝子シグネチャー）が有意に改善した。　また、すべての患者におけるベースラインから52週まで（パートB終了時）の組織学的測定値、内視鏡的測定値、トランスクリプトーム測定値の改善は、パートAでのデュピルマブの投与を受けた患者のベースラインから16週までの改善と、おおむね同程度であった。　パートAでは、デュピルマブ投与（いずれかの用量）を受けた患者がプラセボ投与を受けた患者よりも、新型コロナウイルス感染症、注射部位疼痛、頭痛の発現が、少なくとも10％ポイント以上多かった。重篤な有害事象は、パートAではデュピルマブ投与を受けた患者3例、パートBでは全体で6例に発現した。

※当コーナーは、宮川泰宏先生の著書「臨床力に差がつく 薬学トリビア」の内容を株式会社じほうより許諾をいただき、一部抜粋・改変して掲載しております。今回は、月刊薬事62巻6号「臨床ですぐに使える薬学トリビア」の内容と併せて一部抜粋・改変し、紹介します。寄り道編（6）マクロライドの苦みと飲み合わせQuestionアジスロマイシンの散剤をオレンジジュースやスポーツ飲料と一緒に内服すると苦くなるのはなぜ？

　2024年8月2日の政府の発表によると、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の定点当たりの報告数は14.6人で、昨夏ピーク時（第9波）の20.5人に迫る勢いで12週連続増加し、とくに10歳未満の感染者数が最も多く、1医療機関当たり2.16人だった。週当たりの新規入院患者数は4,579人で、すでに第9波および第10波のピークを超えている1）。　大阪大学医学部感染制御学の忽那 賢志氏は、これまでのコロナ禍を振り返り、パンデミック時に対応できる医師が不足しているという課題や、患者数増加に伴う医師や看護師のバーンアウトのリスク増加など、今後のパンデミックへの対策について、6月27～29日に開催の第98回日本感染症学会学術講演会 第72回日本化学療法学会総会 合同学会にて発表した。日本ではオミクロン株以前の感染を抑制　忽那氏は、コロナ禍以前の新興感染症の対策について振り返った。コロナ禍以前から政府が想定していた新型インフルエンザ対策は、「不要不急の外出の自粛要請、施設の使用制限等の要請、各事業者における業務縮小等による接触機会の抑制等の感染対策、ワクチンや抗インフルエンザウイルス薬等を含めた医療対応を組み合わせて総合的に行う」というもので、コロナ禍でも基本的に同じ考え方の対策が講じられた。　欧米では、オミクロン株が出現した2021～22年に流行のピークを迎え、その後減少している。オミクロン株拡大前もしくはワクチン接種開始前に多くの死者が出た。一方、日本での流行の特徴として、第1波から第8波まで波を経るごとに感染者数と死亡者数が拡大し、とくにオミクロン株が拡大してからの感染者が増加していることが挙げられる。忽那氏は「オミクロン株拡大までは感染者数を少なく抑えることができ、それまでに初回ワクチン接種を進めることができた。結果として、オミクロン株拡大後は、感染者数は増えたものの、他国と比較して死亡者数を少なくすることができた」と分析した。新型コロナの社会的影響　しかし、他国よりも感染対策の緩和が遅れたことで、新型コロナによる社会的な影響も及んでいる可能性があることについて、忽那氏はいくつかの研究を挙げながら解説した。東京大学の千葉 安佐子氏らの日本における婚姻数の推移に関する研究では、2010～22年において、もともと右肩下がりだった婚姻数が、感染対策で他人との接触が制限されたことにより、2020年の婚姻数が急激に減少したことが示されている2）。また、超過自殺の調査では、新型コロナの影響で社会的に孤立する人の増加や経済的理由のために、想定されていた自殺者数よりも増加していることが示された3）。忽那氏は、「日本は医療の面では新型コロナによる直接的な被害者を抑制することができたが、このようなほかの面では課題が残っているのではないか。医療従事者としては、感染者と死亡者を減らすことが第一に重要だが、より広い視点から今回のパンデミックを振り返り、次に備えて検証していくべきだろう」と述べた。パンデミック時、感染症を診療する医師をどう確保するか　コロナ禍では、医療逼迫や医療崩壊という言葉がたびたび繰り返された。政府が2023年に発表した第8次医療計画において、次に新興感染症が起こった時の各都道府県の対応について、医療機関との間に病床確保の協定を結ぶことなどが記載されている。ただし、医療従事者数の確保については欠落していると忽那氏は指摘した。OECDの加盟国における人口1,000人当たりの医師数の割合のデータによると、日本は38ヵ国中33位（2.5人）であり医師の数が少ない4）。また、1994～2020年の医療施設従事医師数の推移データでは、医師全体の数は1.47倍に増えているものの、各診療科別では、内科医は0.99倍でほぼ横ばいであり、新興感染症を実際に診療する内科、呼吸器科、集中治療、救急科といった診療科の医師は増えていない5）。　感染症専門医は2023年12月時点で1,764人であり、次の新興感染症を感染症専門医だけでカバーすることは難しい。また、岡山大学の調査によると、コロナパンデミックを経て、6.1％の医学生が「過去に感染症専門医に興味を持ったことがあるが、調査時点では興味がない」と回答し、3.7％の医学生が「コロナ禍を経て感染症専門医になりたいと思うようになった」、11.0％の医学生が「むしろ感染症専門医にはなりたくない」と回答したという結果となった6）。医療従事者のバーンアウト対策　日本の医師と看護師の燃え尽きに関する調査では、患者数が増えると医師と看護師の燃え尽きも増加することが示されている7）。米国のMedscapeによる2023年の調査では、診療科別で多い順に、救急科、内科、小児科、産婦人科、感染症内科となっており、コロナを診療する科においてとくに燃え尽きる医師の割合が高かった8）。そのため、パンデミック時の医師の燃え尽き症候群に対して、医療機関で対策を行うことも重要だ。忽那氏は、所属の医療機関において、コロナの前線にいる医師に対して精神科医がメンタルケアを定期的に実施していたことが効果的であったことを、自身の経験として挙げた。また、業務負荷がかかり過ぎるとバーンアウトを起こしやすくなるため、診療科の枠を越えて、シフトの調整や業務分散をして個人の負担を減らすなど、スタッフを守る取り組みが大事だという。　忽那氏は最後に、「感染症専門医だけで次のパンデミックをカバーすることはできないので、医師全体の感染症に対する知識の底上げのための啓発や、感染対策のプラクティスを臨床現場で蓄積していくことが必要だ。今後の新型コロナのシナリオとして、基本的には過去の感染者やワクチン接種者が増えているため、感染者や重症者は減っていくだろう。波は徐々に小さくなっていくことが予想される。一方、より重症度が高く、感染力の強い変異株が出現し、感染者が急激に増える場合も考えられる。課題を整理しつつ、次のパンデミックに備えていくことが重要だ」とまとめた。■参考1）内閣感染症危機管理統括庁：新型コロナウイルス感染症 感染動向などについて（2024年8月2日）2）千葉 安佐子ほか. コロナ禍における婚姻と出生. 東京大学BALANCING INFECTION PREVENTION AND ECONOMIC. 2022年12月2日.3）Batista Qほか. コロナ禍における超過自殺. 東京大学BALANCING INFECTION PREVENTION AND ECONOMIC. 2022年9月7日4）清水 麻生. 医療関連データの国際比較－OECD Health Statistics 2021およびOECDレポートより－. 日本医師会総合政策研究機構. 2022年3月24日5）不破雷蔵. 増える糖尿病内科や精神科、減る外科や小児科…日本の医師数の変化をさぐる（2022年公開版）6）Hagiya H, et al. PLoS One. 2022;17:e0267587.7）Morioka S, et al. Front Psychiatry. 2022;13:781796.8）Medscape: 'I Cry but No One Cares': Physician Burnout & Depression Report 2023

Strong point・実臨床に即した患者層を対象とし、十分なサンプル数を有する二重盲検試験　2024年現在も定期的にCOVID-19の感染拡大が繰り返されている。家庭内や職場等で感染者が出た場合、無症状者に対する有効な予防策が問題となる。重症化リスクを持つ患者の家庭、医療機関や療養施設では大きな関心があると思われる。とくに医療機関や療養施設での患者やスタッフのクラスターの発生は、当該施設だけでなく地域全体にも大きな負担となりうる。　現在、ニルマトレルビル・リトナビル（商品名：パキロビッド）5日分の費用は、3割負担でも約3万円とかなり高額である。十分な予防効果があれば高額費用を踏まえてでも使用する意義はある可能性があり、曝露後予防投与の効果に対する本研究は大きな意義があると思われる。　本研究は2021年9月～2022年4月のオミクロンおよびデルタ株が優勢だった時期に実施された。プラセボ群（898例）、5日間投与群（921例）、10日間投与群（917例）での比較が行われている。重症化リスクとしてBMI≧25、喫煙、高血圧、年齢61歳以上、糖尿病、慢性肺疾患が含まれ、重症化リスクのある患者の割合は全体の7割強だった。　関心が高い主な調査結果は以下のとおり。（1）14日目までに症候性感染が確認された割合は、5日間投与群2.6％、10日間投与群2.4％、プラセボ群3.9％で有意差なし（2）重症化リスク群での感染率は、5日間投与群2.0％、10日間投与群1.9％、プラセボ群3.5％で有意差なし（3）無症候性の感染率は、5日間投与群2.0％、10日間投与群1.9％、プラセボ群3.1％で有意差なし（4）デルタ株、オミクロン株間での効果の差なし　本研究の結果からは、ニルマトレルビル・リトナビル投与期間の長さ、重症化リスクの有無、無症候性感染の減少、ウイルス株の種類いずれの面からも予防効果がないことが示された。　著者はニルマトレルビル・リトナビルの独特の味による盲検化への影響、家庭内の他の家族の影響などを本研究の限界として挙げているが、これを踏まえても結果に大きな変化があるとは考えにくく、この結果からはニルマトレルビル・リトナビルが曝露後予防の選択肢に挙がることはないと思われる。

AhR活性化を介してアトピー性皮膚炎/尋常性乾癬の症状を改善する外用薬「ブイタマークリーム1％」今回は、アトピー性皮膚炎/尋常性乾癬治療薬「タピナロフクリーム（商品名：ブイタマークリーム1％、製造販売元：日本たばこ産業）を紹介します。本剤は、リガンド依存的な転写因子AhRの活性化を介して炎症性サイトカインを低下させ、抗酸化分子の発現を誘導して皮膚の炎症を抑制するとともに、皮膚バリア機能を改善させる新しい作用機序の薬剤です。＜効能・効果＞アトピー性皮膚炎および尋常性乾癬の適応で、2024年6月24日に製造販売承認を取得しました。＜用法・用量＞●アトピー性皮膚炎通常、成人および12歳以上の小児には、1日1回、適量を患部に塗布します。治療開始8週間以内に症状の改善が認められない場合は、使用を中止します。●尋常性乾癬通常、成人には、1日1回、適量を患部に塗布します。治療開始12週間以内に症状の改善が認められない場合は、使用を中止します。＜安全性＞主な副作用に、適用部位毛包炎（17.0％）、頭痛、接触皮膚炎、適用部位ざ瘡（5％以上）があります。その他、毛包炎、ざ瘡、乾癬、アトピー性皮膚炎、適用部位刺激感、適用部位そう痒感、適用部位変色、適用部位多毛症、適用部位湿疹（1～5％未満）があります。＜患者さんへの指導例＞1.アトピー性皮膚炎や尋常性乾癬の症状緩和・進行抑制に効果がある非ステロイド性のクリーム薬です2.皮膚感染症を増悪させることがあるので、皮膚感染症があるときは必ず医師または薬剤師に申し出てください。3.この薬で症状の改善が認められないときは、使用を中止することがあります。4.アトピー性皮膚炎では、12歳未満の小児には使用できません。尋常性乾癬では、小児には使用できません。 ＜ここがポイント！＞アトピー性皮膚炎は、増悪と軽快を繰り返す、強い痒みを伴う炎症性皮膚疾患です。治療の目標は、症状がないか、あっても軽微で日常生活に支障がない状態への導入およびその維持です。薬物療法にはステロイド外用薬を中心に、タクロリムス外用薬やデルゴシチニブ外用薬などが使用されます。ステロイドでは特有の副作用、その他の外用薬では対象患者や塗布に関する制限などがあり、使用には注意が必要です。慢性の皮膚疾患である尋常性乾癬は、遺伝的、環境的および免疫学的要因などの複数の要因で発症します。治療にはステロイド外用薬が用いられますが、局所の副作用発現などに注意が必要です。本剤は、非ステロイド性の低分子の芳香族炭化水素受容体調節薬（therapeutic AhR modulating agent：TAMA）で、既存薬と異なる作用機序を有するアトピー性皮膚炎および尋常性乾癬の治療薬です。リガンド依存性転写因子であるAhRの活性化を介して炎症性サイトカインの産生を抑制し、またNrf2経路を活性化させて抗酸化分子の遺伝子発現を誘導してアトピー性皮膚炎および尋常性乾癬における皮膚の炎症を抑えます。さらに、皮膚バリア機能関連タンパク質の発現を誘導して皮膚バリア機能を改善します。使用対象年齢は、アトピー性皮膚炎では成人および12歳以上の小児、尋常性乾癬では成人です。現在、小児のアトピー性皮膚炎に対する臨床試験を実施しており、今後の適応拡大が期待されます。アトピー性皮膚炎患者を対象とした国内第III相比較試験および継続投与試験（ZBB4-1試験）において、投与8週時のIGA反応率（IGAスコアが0［消失］または1［ほぼ消失］で、かつベースラインから2段階以上改善した患者の割合）は、本剤1％群が20.24％、基剤クリーム群が2.24％で、2群間の差は18.0％（95％信頼区間[CI]：10.0～25.9）であり、本剤1％の優越性が示されました。また、尋常性乾癬患者を対象とした国内第III相比較試験および継続投与試験（ZBA4-1試験）において、投与12週時のPGA反応率（PGAスコアが0［消失］または1［ほぼ消失］で、かつベースラインから2段階以上改善した被験者の割合）は、本剤1％群が20.06％、基剤クリーム群が2.50％で、2群間の差（本剤1％群－基剤クリーム群）は18.1％（95％CI：8.3～27.9）であり、本剤1％の優越性が示されました。

古くはヒトの糞中から見つかった細菌が創傷治癒を促進切開部や傷の除菌が大事なことは言うまでもないことですが、本をただせばビールやヒトの糞から見つかった1）細菌が糖尿病患者の治療困難な傷の治癒を助けうることが示唆されました。傷に有害な細菌を検討した数多くの報告とは真反対に、ペンシルベニア大学医学部のElizabeth Grice氏らのチームは慢性創傷の多くに認められる細菌Alcaligenes faecalis（A. faecalis）が糖尿病関連創傷の治癒促進効果を担うことを発見しました2）。その結果によるとA. faecalisは糖尿病患者に多い酵素・細胞外基質分解酵素（MMP）を阻止し、傷口が閉じるのに不可欠な細胞移動を促します。創傷治癒を後押しするA. faecalisの仕組みを把握することで糖尿病と関連する創傷の新たな治療法を生み出せそうです。そもそも治らないか治りが非常に遅い褥瘡、潰瘍、裂傷を含む慢性創傷は糖尿病につきもので、痛い感染症をしばしば引き起こし、悪くすると四肢の切断や死に至ることもあります。手術で壊死組織を除去するか包帯をするくらいがせいぜいで治療法は限られます。糖尿病性足潰瘍（DFU）患者46例からの195の検体のゲノム配列を解析した先立つ研究3）で、A. faecalisは最も多く認められた細菌の1つでした。褥瘡、静脈性下肢潰瘍、鎌状赤血球症下肢潰瘍を調べた他の試験でもAlcaligenes属が一貫してしばしば検出されています。DFUの経過とA. faecalisの関連はあいにく認められませんでした。しかしGrice氏らはA. faecalisの検出や量の多さに興味が湧き、傷の治りが悪い糖尿病マウスを使ってA. faecalisの効果を調べてみました。その取り組みは功を奏します。マウスの背にあえて発生させた傷にA. faecalisを与えたところ、A. faecalis非投与群に比べて治癒が早まり、感染の合併は認められませんでした。さらに調べたところ、A. faecalisは創傷治癒にあたる細胞であるケラチノサイトの増殖と創傷部への移動を促すとわかりました。また、糖尿病患者の皮膚検体をA. faecalisとともに培養したところ、ケラチノサイトが有意に多く増えました。糖尿病患者はMMPが過剰で、MMPが過剰な環境は傷の治りに支障を来すことが先立つ研究で示されています。A. faecalisが投与された糖尿病マウスの遺伝子発現を調べたところ、ケラチノサイトで作られることが知られるMMP-10を含むMMP遺伝子幾つかの発現が減っていました。病原性細菌の黄色ブドウ球菌は逆にMMP-10を含むMMPの幾つかを増やし、黄色ブドウ球菌とA. faecalis投与のMMP-10の発現は最も差がつきました。その他の検討結果も加味するに、A. faecalisはどうやらMMP-10過剰発現を抑制することで糖尿病創傷の治りを促すようです。研究をGrice氏とともに率いたEllen White氏は今回の成果を次のように説明しています。「MMPは細胞同士の結びつきを解いて細胞が動けるようにする。糖尿病患者のMMPは過剰だが、A. faecalisは創傷でのMMP発現を整えて傷口が塞がるのを早めることを今回の研究は示した。」4）上述のとおりヒトの創傷治癒の経過へのA. faecalisの作用を示唆する研究成果はありません。なぜかといえば、それら先立つ試験の検出力がそもそも不十分だったためかもしれませんし、A. faecalisの効果を妨げる要因のせいかもしれません。そのような要因として、たとえば創傷の微生物のどれかが直接的に阻害するか栄養を横取りするかしてA. faecalisの増殖や効果を妨げているかもしれません。今後の課題として、皮膚細胞やその他の細菌とA. faecalisのやり取りや相互作用の仕組みを解明したいとWhite氏は言っています4）。参考1）Weinstein L, et al. N Engl J Med. 1951;244:662-665.2）White EK, et al. Sci Adv. 2024;10:eadj2020. 3）Kalan LR, et al. Cell Host Microbe. 2019;25:641-655.4）Penn researchers reveal how a bacterium supports healing of chronic diabetic wounds / Eurekalert

言葉の由来“influenza”という言葉は、ラテン語の“influentia”（流れ込む）から派生したものだそうです。これは“influence”（影響）という英単語の語源でもあるようです。過去の記録によれば、当時の人々は、この病気が天体の影響によって引き起こされると考えていたようで、とくに占星術の影響が強かった中世では、星々の位置が地上の出来事に影響を与えると信じられていたそうです。このため、突然広がる流行性の病気は、天体からの影響だと解釈されていたわけです。興味深いことに、18世紀ごろまでは“influenza di freddo”（寒さの影響・流れ込み）という言い方もされており、寒気が体内に「流れ込む」ことで病気が発生するとも考えられていたようです。時代が変わり、19世紀後半に病原体としてのウイルスが発見されるまで、この「天体の影響」や「寒気の流れ込み」という概念が続いていました。現代の医学では、インフルエンザはウイルス感染症であることが明らかになっていますが、その名称には中世の人々の世界観が今も残っているようです。なお、“influenza”は日本語でも「インフルエンザ」ですが、日本では古くは「地域名＋かぜ」あるいは「流行性感冒」と呼ばれており、ウイルスが分離され、命名されるまでは、この病気に対する特別な名前はなかったようです。併せて覚えよう！ 周辺単語抗ウイルス治療antiviral therapy混合感染concomitant infection抗原シフトantigenic shiftワクチンvaccine飛沫感染予防droplet precautionこの病気、英語で説明できますか？Influenza, commonly known as "flu", is a highly contagious respiratory illness caused by influenza viruses. It can cause mild to severe illness and, at times, can lead to death. 参考1）Michael Quinion. “Influenza”. World Wide Words. 1998-01-03.（参照2024-07-23）2）“Tis the (Flu) Season: The History of ‘Influenza”. Merriam-Webster.（参照2024-07-23）講師紹介

参天製薬は、5月に持続性・経眼瞼アレルギー性結膜炎治療剤「アレジオン眼瞼クリーム0.5％」（一般名：エピナスチン塩酸塩、以下アレジオンクリーム）を発売した。これを受け、7月にアレルギー疾患の現状と新薬が果たす役割をテーマとした「『かゆみのない世界』の実現を目指す“これからの”アレルギー結膜炎治療とは」と題したプレスセミナーを行った。日本人の2人に1人がアレルギー性結膜炎、もはや国民病（海老原氏）セミナーでは、順天堂大学の海老原 伸行氏が「アレルギー性結膜炎の病態と疫学、薬物治療について」と題した講演を行った。――アレルギー性疾患の有病率を見ると、アレルギー性結膜疾患が48.7％、アレルギー性鼻炎が36.5％、日本人の2人に1人は何かしらのアレルギーを持っているわけで、もはや国民病といえる。アレルギーの原因を見ると、日本人を対象としたIgE抗体価の調査1）では、39の調査項目のうちスギが58.7％と最多、ヒノキ34.2％など草木類が多いものの、ダニやハウスダストも36～7％と高い。また複数の抗原に反応する「多重抗原陽性者」も多く、7割近くが2つ以上の抗原に反応し、最大で30項目に反応した人もいた。こうした多重抗原陽性者はアレルギー症状が重症かつ罹患期間も長くなる傾向がある。アレルギー症状の中でもっとも多いのが「目のかゆみ」で、100％近い患者が自覚症状がある。かゆみは患者のQOLに大きく影響し、かゆみを筆頭としたアレルギー症状が仕事や勉強に影響を来している、というアンケート結果も多数ある。患者へのアンケートで抗アレルギー点眼薬に求めるものを聞いたところ、計86％の人が「まったく・ほとんどかゆみを感じない状態」を期待しており、薬剤への期待は大きい。現在、アレルギー性結膜炎に使える抗アレルギー薬は、ヒスタミンH1受容体拮抗薬とメディエーター遊離抑制薬があり、ヒスタミンH1受容体拮抗薬が主流だ。現在、ヒスタミンH1受容体拮抗薬の点眼薬は5剤あり、うち4剤が1日4回投与、1剤が1日2回投与となっている。ここに新たに加わったのが今回発売されたアレジオンクリームで、これだけが1日1回投与となる。投与回数が重要な理由は、点眼薬は内服薬よりもアドヒアランスが低く、投与回数が少ないほどアドヒアランスを高めやすいためだ。アレルギー疾患は初期療法が重要だが、このことがあまり知られていない。多くの患者さんは症状を自覚してから点眼をはじめるが、自覚症状の出る前、具体的には花粉飛散の2週間程度前から点眼をはじめることで症状を抑えられる、というエビデンスがある2）。ただ、自覚症状のない状況における1日4回の点眼はハードルが高い。こうした面からも投与回数が少ない薬剤は受け入れられやすいだろう。症状がなくても、用法通りに点眼することでかゆみを抑えられる（高村氏）続いて、元東京女子医科大学眼科教授・高村 悦子氏が「アレルギー性結膜炎治療の変遷」と題した講演を行った。――抗アレルギー薬が発売されるまで、アレルギー性結膜炎の治療薬はステロイドの点眼薬しかなかった。ステロイド点眼薬は眼圧上昇や感染症の悪化といった副作用があり、毎日使い続けられる薬剤を、というニーズから開発されたのが抗アレルギー点眼薬だった。しかしながら、現在でも多くの患者が「目のかゆみ」を訴えている。症状が改善しない理由の1つに、点眼薬が用法通りに使われていないことがある。1日4回投与する抗ヒスタミン点眼薬を処方された患者に対し、実際の使い方を聞いたアンケート3）では、「症状がひどいとき」は67.3％の人が規定通りの4回もしくはそれ以上の回数を点眼していたが、「症状がラクなとき」はこの割合は10.6％まで急落していた。本来、症状の有り無しにかかわらず、用法を遵守することで薬剤の有効性が上がるが、点眼薬ではこれがなかなか難しく、対症療法的に使われている実態が明らかになった。私自身、このアンケート結果を見て「投与回数に気を取られ、症状がなくても用法遵守することの重要性を患者さんにきちんと伝えていただろうか？」と反省した。以後は、発症期間中はかゆみの有無にかかわらず、用法遵守で点眼するという「プロアクティブ点眼」を積極的に啓蒙するようにしている。とはいえ、この名称では取っ付きにくいので、独自で「あらかじめ点眼」と言い換え、スライドを使って「症状がなくても、用法通りに点眼することでかゆみを抑えられる。あるいは軽くすることができる」と説明している。「あらかじめ点眼」の患者説明用スライド（高村氏作成）画像を拡大するまた、別のアンケート4）では、4回点眼よりも2回点眼の薬剤を処方された人のほうが適正使用していた比率が高く、投与回数が少ないほうがアドヒアランスが高いことが確認された。4回投与だった点眼薬に2回投与が登場し、今回発売されたアレジオンクリームではじめて投与回数が1回になった。投与時間も規定がなく、1日1回塗ればよい。とくに幼児や学童期、身体が不自由な方、認知症の高齢者など、自分での点眼が難しい人とケアする人にとって、1日1回、塗ればよいという手軽さは大きな利点となるはずだ。アレルギー性結膜炎の治療は、洗眼薬によるセルフケア、花粉飛散前の初期療法、花粉飛散時期の用法遵守の点眼の組み合わせが肝要だ。症状が発生してからの対症療法ではなく、かゆみの有無にかかわらず用法遵守で点眼する症状を予防する『あらかじめ点眼』を普及させるため、新たな薬剤に期待したい。アレジオン3製剤の比較画像を拡大する最後に、参天製薬製品開発本部の小山 真治氏が、今回の製品開発の狙いなどについて話した。「1日1回投与を実現するにあたり、効果が長期に持続するクリームという剤形を選択した。結果として幼児や高齢者といった点眼がうまくできない方のニーズも汲み取ることができた。眼瞼クリーム1本当たりの薬価は2回投与の点眼薬に比較して少し高くなるが、1日1回の塗布で使用量も限られるため、トータルの患者負担は大きくは変わらないと考えている。まぶたに塗布するクリーム状の眼薬は独自技術であり、ニーズに応じて他剤に拡大することも検討したい」と説明した。1）岡本 茂樹ほか. 2017年度日本眼科アレルギー学会アレルギー性結膜疾患実態調査. 日本眼科学会雑誌. 2022;126:625-635. 2）深川 和己ほか. 季節性アレルギー性結膜炎に対するエピナスチン塩酸塩点眼薬による初期療法の効果. アレルギー・免疫. 2015;22:1270-1280.3）深川 和己ほか. 季節性アレルギー性結膜炎患者におけるWebアンケートを用いた抗ヒスタミン点眼薬の点眼遵守状況によるQOLへの影響.アレルギーの臨床. 2019;39:29-41.4）福島 敦樹ほか. 季節性アレルギー性結膜炎患者における1日2回の抗ヒスタミン点眼薬の使用状況，自覚症状およびQOLへの影響. アレルギーの臨床. 2021;41:37-46.

　中等症～重症の慢性手湿疹を有し、基本的なスキンケアやコルチコステロイド外用薬では十分にコントロールできない患者の治療において、基剤を含み有効成分を含まないクリームと比較してヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬デルゴシチニブを含有するクリームは、16週の投与で高い有効性を示し、忍容性も良好であることが、カナダ・Innovaderm ResearchのRobert Bissonnette氏らtrial investigatorsが実施した2つの臨床試験（DELTA 1試験、DELTA 2試験）で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2024年7月18日号で報告された。同一デザインの2つの無作為化第III相試験　DELTA 1試験とDELTA 2試験は、いずれも基剤を対照とした二重盲検無作為化第III相試験であり、DELTA 1は2021年5月～2022年10月に6ヵ国53施設で、DELTA 2は2021年5月～2023年1月に7ヵ国50施設で患者を登録した（LEO Pharmaの助成を受けた）。　両試験とも、年齢18歳以上、中等症～重症の慢性手湿疹と診断され、スクリーニング時から過去1年以内にコルチコステロイド外用薬の効果が不十分か、医学的に推奨されなかった患者を対象とした。手湿疹の重症度は、Investigator's Global Assessment for Chronic Hand Eczema（IGA-CHE）の修正版（5段階：0［皮膚病変消失］、1［同ほぼ消失］、2［軽症］、3［中等症］、4［重症］）に準拠した。　被験者を、デルゴシチニブ クリーム20mg/g（1日2回）を塗布する群または基剤クリームを塗布する群に、2対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、16週の時点におけるIGA-CHEに基づく治療成功とした。治療成功は、IGA-CHEスコアが0（皮膚病変消失）または1（同ほぼ消失）で、ベースラインから16週目までに少なくとも2段階の改善を達成した場合と定義した。主な副次エンドポイントもすべて有意に良好　DELTA 1試験は487例（年齢中央値44.0歳［四分位範囲：32.0～55.0］、女性306例［63％］）を、DELTA 2試験は473例（44.0歳［33.0～56.0］、312例［66％］）を登録した。DELTA 1試験の325例とDELTA 2試験の314例をデルゴシチニブ群に、それぞれ162例と159例を基剤群に割り付けた。　16週の時点で、治療成功を達成した患者の割合は、DELTA 1試験では基剤群が9.9％（16/162例）であったのに対しデルゴシチニブ群は19.7％（64/325例）（群間差：9.8％、95％信頼区間[CI]：3.6～16.1、p＝0.0055）、DELTA 2試験では基剤群の6.9％（11/159例）に比べデルゴシチニブ群は29.1％（91/313例）（22.2％、15.8～28.5、p＜0.0001）と、どちらの試験も有意に優れた。　2つの試験の双方とも、主な副次エンドポイント（4および8週時のIGA-CHEに基づく治療成功、手湿疹重症度指数［HECSI］、手湿疹症状日誌［HESD］、皮膚疾患の生活の質指標［DLQI］など）はすべて、デルゴシチニブ群で有意に良好だった。有害事象の頻度は、2試験とも両群で同程度　有害事象を報告した患者の割合は、デルゴシチニブ群がDELTA 1試験で45％（147/325例）、DELTA 2試験で46％（143/313例）、基剤群はそれぞれ51％（82/162例）および45％（71/159例）であり、2つの試験とも両群で同程度であった。　2％以上の患者に発現した最も頻度の高い有害事象は、新型コロナウイルス感染症（デルゴシチニブ群：DELTA 1試験11％、DELTA 2試験12％、基剤群：DELTA 1試験9％、DELTA 2試験13％）、鼻咽頭炎（7％、9％、7％、6％）、頭痛（3％、2％、6％、6％）であった。また、重篤な有害事象（2％、2％、2％、2％）の頻度も同程度であったが、試験薬関連の可能性がある有害事象（4％、8％、7％、7％）はDELTA 1試験ではデルゴシチニブ群で少なく、試験薬の投与中止の原因となった有害事象（1％、4％、＜1％、3％）は2つの試験ともデルゴシチニブ群で少なかった。　著者は、「これらのデータは、デルゴシチニブ クリームは、治療が困難な場合が多いこの患者集団において、臨床徴候や症状の緩和のための革新的な治療選択肢となることを示唆する」「デルゴシチニブ クリームは、限られた皮膚領域に局所的に適用されるため、全身投与に伴う安全性の懸念なしに、JAK阻害薬による治療の有益性が得られる可能性がある」としている。

　日本の大学院の自殺に関する20年間の調査データを分析した結果から、男子学生、工学専攻、留年歴があることなどの特徴が、自殺率の高さと関連していることが明らかとなった。また、自殺の動機として多かったのは就職活動の失敗だったという。お茶の水女子大学保健管理センターの丸谷俊之氏らによる研究であり、「Psychiatry and Clinical Neurosciences Reports」に3月8日掲載された。　大学院生の自殺既遂例に関する研究報告は少ないが、大学院生はさまざまなストレスにさらされており、メンタルヘルスに関する問題を抱えやすいといえる。海外での研究では、指導教員からのプレッシャーや抑うつ症状などが自殺の要因として指摘されている。　著者らは今回、全国の国立大学の大学院生を対象として国立大学保健管理施設協議会が実施している死因に関する調査データを用いて、2002年度から2021年度までの20年間における大学院生の自殺について分析した。学歴（修士・博士）、専攻（7種類）、休学歴、留年歴などと自殺リスクとの関連や、自殺に関連する情報を詳細に検討した。　20年間の累積学生数は238万3,858人（男子171万6,590人、女子66万7,268人）であり、そのうち347人（男子292人、女子55人）が自殺していた。自殺時の平均年齢は26.2±5.1歳、年齢中央値は24.0歳だった。　男子学生は女子学生と比べ、自殺率が高かった（学生10万人当たり17.0対8.2）。性別と修士・博士課程で比較すると、修士課程の男子学生の自殺率が最も高かった（調整済み残差：6.2）。専攻別では、工学、理学、人文科学を専攻する学生は自殺リスクが高く（調整済み残差：それぞれ3.9、2.6、2.1）、医歯薬看護・健康科学、教育学、農学、社会科学を専攻する学生はリスクが低かった（調整済み残差：それぞれ－4.1、－3.1、－1.5、－0.9）。また、留年歴のある学生は留年歴のない学生より自殺率が高かった。しかし、留年歴のない男子学生の自殺リスクは、留年歴のある女子学生よりも高かった（調整済み残差：それぞれ2.9、－0.1）。　精神医学的診断が報告されていた44人の診断名は、気分障害が27人で最も多かった（うつ病19人、双極性障害2人、下位分類不明6人）。また、自殺の推定動機が報告されていた36人のうち、最も多かったのは就職活動の失敗（13人）であり、次いで学業不振（9人）、恋愛関係の問題（5人）が続いた。2020年度には、1人の日本人学生が新型コロナウイルス感染症に関連した就職活動の問題を抱えており、留学生2人はパンデミックに伴う渡航制限が影響していた。　今回の研究で就職活動の失敗が自殺の動機として最も多かったことに関して、著者らは、修士課程・博士課程ともに定員数が大幅に増やされてきた一方で、学術的なポストの数は不足しており、就職活動が困難になっていることに言及している。また、研究結果から、「大学院生における自殺の高リスク群を認識することの重要性」を指摘している。

こじれた風邪には…以下の症例で考えられる処方をお答えください。（経過の項の「？？？」にあてはまる漢方薬を考えてみましょう）【今回の症例】40代女性主訴咳嗽既往特記事項なし病歴10日前に38.2℃の発熱、咽頭痛、鼻汁、咳嗽が出現した。近医に受診してウイルス性上気道炎の診断で総合感冒薬の処方を受けた。その後も37.5℃前後の発熱が持続して、咳、痰が続き、夜も眠れなくなったため来院した。現症身長167cm、体重56kg。体温37.4℃、血圧120/75mmHg、脈拍70回/分整、呼吸数16回/分、酸素飽和度98%。咽頭発赤あり、扁桃肥大なし、後鼻漏なし、頸部リンパ節腫脹なし、呼吸音異常なし。体熱感あり。胸部X線で肺炎像・胸水なし。経過初診時「？？？」エキス3包＋「？？？」エキス3包分3を処方。（解答は本ページ下部をチェック！）1週間後漢方薬を内服してから、よく眠れるようになった。徐々に咳が軽減し、3日後には改善した。問診・診察漢方医は以下に示す漢方診療のポイントに基づいて、今回の症例を以下のように考えます。【漢方診療のポイント】（1）病態は寒が主体（陰証）か、熱が主体（陽証）か？（冷えがあるか、温まると症状は改善するか、倦怠感は強いか、など）（2）虚実はどうか（症状の程度、脈・腹の力）（3）気血水の異常を考える（4）主症状や病名などのキーワードを手掛かりに絞り込む【問診】＜冷えを確認＞悪寒や体熱感がありますか？悪寒はなく、熱っぽい感じです。＜軽度の悪寒を確認＞（患者の首筋を紙であおぎながら）こうして風が吹いてもゾクゾクしませんか？ゾクゾクした感じはありません。＜温冷刺激に対する反応を確認＞のどは渇きませんか？今、温かい物と冷たい物のどちらが欲しいですか？のどは少し渇いていて、冷たい物が飲みたいです。＜ほかの随伴症状を確認＞のどの痛みは強いですか？頭痛はありませんか？のどの痛みは強いです。頭痛はありません。痰は多いですか？どのような痰ですか？食欲はどうですか？食べ物の味が変わっていませんか？痰は多くて、ねばっこくて黄色です。口のなかが苦い気がして、食べる量はいつもより少ないです。横になりたいほどの倦怠感はありませんか？横になりたいほどの倦怠感はありません。【診察】顔色は正常で、手足を触診しても冷えはなかった。また、脈診では、浮沈中間で、反発力は中等度（脈：浮沈間、強弱中間）であった。また、後頸部から背部を触診すると、汗を少しかいていた。また、舌をみると舌苔が厚く、腹診では腹力は中等度、両側季助部の抵抗を認めた。カンファレンス今回は、「感染後咳嗽」と診断されるようなこじれた風邪の症例ですね。外来でもしばしば経験します。今回のように肺炎などの合併も考えにくい場合には、現代医学的には対症療法を継続するくらいしか方法はありませんよね。今回の症例は、自他覚所見ともに冷えはなく、倦怠感も強くないので「陰証」とは考えにくいです。体熱感を自覚して冷たい水を好むという点からも「陽証」だと思います。病態の「陰陽」の判断が上手になりましたね。今回は「陽証」でよいですね。さらに陽証のなかでも、悪寒はないので太陽病（第4回「今回のポイント」の項参照）の時期は過ぎていると考えられます。その次は、闘病反応の程度を示す「虚実」の判定を行う必要があります。基本的に「虚実」は、脈診と腹診で反発力をみて判定するとよいよ。本症例では、脈診で、脈と腹の反発力は中等度となっていることから「虚実」は虚実中間くらいと考えてよいね。こじれている風邪や急性期を過ぎた風邪でも、冷えや倦怠感が目立つ場合は、陰証（少陰病［冷えが強く全身に及び、体力が衰えて、元気がないのが特徴］、第2回「今回のポイント」の項、第5回参照）で麻黄附子細辛湯（まおうぶしさいしんとう）の適応でないか、まず除外する必要があります。今回のように冷えが明らかでなく、微熱、咳嗽、咽頭痛が中心の場合には、少陽病期（本ページ下部の「今回のポイント」の項参照）であることが多いですね。本症例をまとめます。【漢方診療のポイント】（1）病態は寒が主体（陰証）か、熱が主体（陽証）か？悪寒・冷えなし、冷たい飲み物を好む、体熱感あり→熱が主体（陽証）さらに脈：浮沈間、口が苦い、厚い舌苔、胸脇苦満など→少陽病（2）虚実はどうか脈：強弱中間、腹力：中等度（3）気血水の異常を考える喀痰が多い→水毒（4）主症状や病名などのキーワードを手掛かりに絞り込む微熱、湿性咳嗽、強い咽頭痛本症例は、微熱、咳嗽、口が苦い、舌苔が厚い、胸脇苦満など、少陽病の特徴が揃っていますね（今回のポイント「少陽病」の解説参照）。小柴胡湯（しょうさいことう）で治療するとよいでしょうか？小柴胡湯の適応と考えてよいでしょう。しかし、本症例のように咳嗽が主訴の場合には、小柴胡湯に鎮咳作用のある漢方薬を併用した方がより治療効果が高いです。本症例では、喀痰が多い湿性咳嗽ですので半夏厚朴湯（はんげこうぼくとう）と併用するとよいですね。喀痰の量が少ないか、乾性咳嗽の場合には麦門冬湯（ばくもんどうとう）を併用します。さらに小柴胡湯に桔梗（ききょう）と石膏（せっこう）を加えて鎮痛作用と抗炎症作用を強化した小柴胡湯加桔梗石膏（しょうさいことうかききょうせっこう）という漢方薬があります。本症例のように咽頭痛が強く、咽頭発赤がある場合には小柴胡湯よりも、小柴胡湯加桔梗石膏を用いる方がよいです。解答・解説【解答】本症例は、少陽病・虚実間で、小柴胡湯加桔梗石膏と湿性咳嗽に用いる半夏厚朴湯を併用して治療しました。【解説】少陽病期の代表的な漢方薬が小柴胡湯です。小柴胡湯にはさまざまなバラエティのエキス製剤がありますので覚えておくと便利です（表1）。今回紹介した鎮痛作用や抗炎症作用を強化した小柴胡湯加桔梗石膏以外にも、小柴胡湯に半夏厚朴湯が組み合わされた柴朴湯（さいぼくとう）があります。こちらは1種類の漢方薬で済むのが利点です。長引く咳のため胸痛を伴うようになった場合には小柴胡湯と小陥胸湯（しょうかんきょうとう）が合わさった柴陥湯（さいかんとう）という漢方薬もあります。また、小柴胡湯と利水剤の代表である五苓散（ごれいさん）が含まれる柴苓湯（さいれいとう）は、ウイルス性腸炎で下痢が続いて、微熱がある場合などに使用可能です。また、小柴胡湯は抗炎症作用をもつ生薬「柴胡（さいこ）」が含まれるのが特徴です。柴胡が含まれる小柴胡湯と仲間の漢方薬を「柴胡剤（さいこざい）」とよびます。柴胡剤はそれぞれの特徴により、使い分けられます。そのなかでも柴胡桂枝湯（さいこけいしとう）は、太陽病期の桂枝湯（けいしとう）と小柴胡湯を混ぜたような処方で、太陽病から少陽病への移行期から風邪の治り際まで適応範囲が広く、使いやすいのが特徴です。どの柴胡剤を使うべきか迷う場合には柴胡桂枝湯がよいともいわれます。今回のポイント「少陽病」の解説漢方では風邪をいくつかのステージに分類します。風邪のひき始めのように悪寒があって、脈が浮である時期を「太陽病」といいました。さらに発症からおよそ2～3日経過して、悪寒がなくなって、脈が浮でなくなってくる時期を「少陽病」とよびます（表2）。太陽病では体表面にあった闘病反応が、少陽病では、生体の内部（半表半裏）まで影響をし始めて、口が苦い、のどが乾く、ムカムカする嘔気、食欲不振などの症状が出現します。脈は表在性に触知できる浮からやや沈んだ状態に変化します。また太陽病では着目しなかった舌や腹部の所見も重要になります。舌では、舌苔が厚くなってきます（写真左）。腹診では両側季助部に指を差し込む（写真右）と抵抗感や患者の苦痛が出てきて、胸脇苦満（きょうきょうくまん）とよびます。太陽病では、発汗により治療をしましたが、少陽病では、その場で闘病反応（炎症）を鎮める治療に変わります。少陽病の代表的な漢方薬が小柴胡湯です。

　厚生労働省は、7月26日に令和5年の簡易生命表の概況を発表した。これによると男性の平均寿命は81.09歳、女性の平均寿命は87.14歳となり、3年ぶりに前年を上回った。　前年と比較して男性は0.04年、女は0.05年上回ったほか、平均寿命の男女差は6.05年で前年より0.02年延長した。　65歳の死因別死亡確率（主要死因）について、男性では肺炎6.18％（前年6.13％）、老衰8.85％（前年8.31％）が前年に比べ死亡確率が上昇し、悪性新生物、心疾患、脳血管疾患は前年に比べ低下した。女性では肺炎4.44％（前年4.34％）、老衰20.77％（前年19.79％）が前年に比べ死亡確率が上昇し、悪性新生物、心疾患、脳血管疾患は前年に比べ低下した。【平均寿命の年次推移】（ ）内は男女差令和3年　男性81.47歳　女性87.57歳（6.10年）令和4年　男性81.05歳　女性87.09歳（6.03年）令和5年　男性81.09歳　女性87.14歳（6.05年）【死因別死亡確率（主要死因）上位3つ】・65歳　男性：悪性新生物［腫瘍］（25.87％）、心疾患（14.24％）、老衰（8.85％）　女性：老衰（20.77％）、悪性新生物［腫瘍］（17.53％）、心疾患（15.95％）・75歳　男性：悪性新生物［腫瘍］（22.26％）、心疾患（14.41％）、老衰（10.36％）　女性：老衰（22.22％）、心疾患（16.38％）、悪性新生物［腫瘍］（15.37％）・90歳　男性：老衰（17.91％）、心疾患（15.94％）、悪性新生物［腫瘍］（14.43％）　女性：老衰（18.79％）、心疾患（15.86％）、悪性新生物［腫瘍］（14.15％）【平均寿命の国際比較】※入手可能な資料より算出、〔　〕は最高と最低の差　男性の最高：スイス（82.3歳）/男性の最低：コンゴ民主共和国（56.5歳）〔25.8歳〕　　女性の最高：日本（87.14歳）/女性の最低：コンゴ民主共和国（59.7歳）〔27.44歳〕

　アストラゼネカは、2024年7月26日付のプレスリリースで、免疫不全患者に対するCOVID-19の曝露前発症抑制を目的として開発を進めている長時間作用型モノクローナル抗体sipavibartについて、製造販売承認を厚生労働省に申請したと発表した。　本申請は、第III相SUPERNOVA試験の結果に基づく。SUPERNOVA試験は、COVID-19の発症抑制を目的としてsipavibartの安全性および有効性を対照（チキサゲビマブ/シルガビマブまたはプラセボ）と比較評価する大規模な第III相、国際共同、無作為化、二重盲検比較試験であり、免疫不全患者を対象にCOVID-19に対する有効性データを提供する唯一の試験である。本試験は、SARS-CoV-2のすべての変異株によって引き起こされる症候性COVID-19発症の相対リスクの減少、F456L変異を有さないSARS-CoV-2変異株によって引き起こされる症候性COVID-19発症の相対リスクの減少の2つの主要評価項目を達成した。また、本試験では、試験期間中に感染者において複数の異なるSARS-CoV-2変異株が確認されるという、変異株が進化し続ける状況において、sipavibartの潜在的な有用性が示された。　SUPERNOVA試験の対象となった免疫不全患者集団には、血液がん患者、臓器移植レシピエント、透析を要する末期腎不全患者、B細胞枯渇療法を受けてから1年以内の患者、免疫抑制薬を使用中の患者が含まれている。

　14日間にわたり公共の場でサージカルフェイスマスクを着用した場合、着用しない場合と比較して、自己申告に基づく呼吸器感染症の症状発症リスクが有意に減少した。ノルウェー・公衆衛生研究所のRunar Barstad Solberg氏らが実用的無作為化優越性試験の結果を報告した。感染予防策としてのサージカルフェイスマスクの有効性は定かではなく、観察研究でフェイスマスクの着用が呼吸器感染症のリスクを減少させることが示唆されているが、これまでの無作為化試験は検出力不足など方法論的に限界があった。著者は、「本研究は多くの先行試験と異なり、十分な検出力を有している。フェイスマスクの着用は、負担の少ない比較的低コストで簡単な、呼吸器感染症の流行を抑えるために検討する価値があると考えられるいくつかの公衆衛生および社会的対策の1つである」とまとめている。BMJ誌2024年7月24日号掲載の報告。14日間公共の場でのマスク着用群vs.非着用群、自己申告の呼吸器症状を比較　研究グループは、ノルウェーの全国ネットのテレビ、ラジオなどを含むさまざまなメディアとデータ収集会社を通じて18歳以上の参加者を募集し、同意（オンライン同意書）が得られた参加者を、介入群および対照群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　介入群には、サージカルフェイスマスク（EN14683規格のタイプII/IIR）を無料で提供し、14日間にわたり不特定多数の人と接する公共の場（ショッピングセンター、街中、公共交通機関など）ではマスクを着用してもらった（自宅や職場でのマスク着用については言及されなかった）。対照群では、公共の場ではサージカルフェイスマスクを着用しないよう指示された。　主要アウトカムは自己申告による呼吸器感染症に伴う呼吸器症状、副次アウトカムは、自己申告による新型コロナウイルス検査陽性、ノルウェー感染症サーベイランスシステムに登録された新型コロナウイルス検査陽性などで、評価者盲検で評価した。呼吸器症状の報告は8.9％ vs.12.2％、マスク着用により発生が有意に減少　本試験は、北欧の通常のインフルエンザシーズンである2023年2月10日～2023年4月27日に実施された。　同意書が渡された5,086例中4,647例が同意書を提出し無作為化された。このうち同意撤回、18歳未満などを除外した4,575例（介入群2,313例、対照群2,262例）がITT解析の対象集団に組み込まれた。4,575例のうち女性は2,788例（60.9％）、全体の平均年齢は51.0歳（SD 15.0）であった。　呼吸器症状を報告した参加者は、介入群では163例（8.9％）、対照群では239例（12.2％）、限界オッズ比（OR）は0.71（95％信頼区間[CI]：0.58～0.87、p＝0.001）、絶対リスク差は－3.2％（95％CI：－5.2～－1.3、p＜0.001）であり、介入群で有意に減少した。　自己申告による新型コロナウイルス検査陽性（限界OR：1.07、95％CI：0.58～1.98、p＝0.82）、登録された新型コロナウイルス検査陽性（介入群でのイベントがないため、効果推定値と95％CIは算出不可）には統計学的な有意差は確認されなかった。

　レナカパビル年2回皮下投与によりHIV感染の発生は認められず、バックグラウンドおよびエムトリシタビン/テノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩（F/TDF）と比較してHIV感染の発生率を100％低下させることが、南アフリカ・ケープタウン大学のLinda-Gail Bekker氏らPURPOSE 1 Study Teamによる第III相無作為化二重盲検実薬対照比較試験「PURPOSE 1試験」において示された。シスジェンダー女性におけるHIV曝露前予防は、予防薬の服薬、服薬アドヒアランスおよび服薬継続に限界があり、新たな選択肢の開発が望まれていた。NEJM誌オンライン版2024年7月24日号掲載の報告。16～25歳のシス女性5,368例をレナカパビル群、F/TAF群、F/TDF群に無作為化　PURPOSE 1試験は、最近の試験で曝露前予防（PrEP）を受けていない思春期および若年女性のHIV罹患率が100人年当たり3.5以上である南アフリカおよびウガンダで実施された。　研究グループは、PrEPを用いておらず、HIV感染状況が不明で過去3ヵ月以内にHIV検査を受けていない16～25歳のシスジェンダー女性をスクリーニングし、中央検査にてHIV陰性が確認された女性を、レナカパビル群（927mgを26週間ごとに2回皮下投与、プラセボ経口投与）、F/TAF群（エムトリシタビン200mgとテノホビル・アラフェナミド25mgを1日1回経口投与、プラセボ皮下投与）、F/TDF群（エムトリシタビン200mgとTDF 300mgを1日1回経口投与、プラセボ皮下投与）に、2対2対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、HIV感染の発生であった。有効性の主要解析は、スクリーニングでHIV陽性が確認された女性集団に基づくHIV感染発生率をバックグラウンドHIV感染発生率として、レナカパビル群およびF/TAF群のHIV感染発生率と比較した。また、有効性の副次解析として、レナカパビル群およびF/TAF群のHIV感染発生率をF/TDF群と比較した。　2021年8月30日～2023年8月31日に、8,402例がスクリーニングを受け、中央検査を実施した8,094例中504例（6.2％）がHIV感染と診断され、うち92例（18.3％）が最近の感染であった。8,094例におけるバックグラウンドHIV感染発生率は、100人年当たり2.41（95％信頼区間[CI]：1.82～3.19）であった。　8,094例のうちHIV陰性で適格基準を満たした5,368例が無作為化された。このうち試験薬が少なくとも1回投与され、無作為化日にHIV感染が判明した症例を除く5,338例が有効性の解析対象となった（レナカパビル群2,134例、F/TAF群2,136例、F/TDF群1,068例）。レナカパビル群でHIV感染の発生はゼロ、F/TDF群よりHIV予防効果が有意に高い　解析対象5,338例のうち、55例のHIV感染の発生が観察された。レナカパビル群は0例（発生率：0/100人年、95％CI：0.00～0.19）、F/TAF群は39例（2.02/100人年、1.44～2.76）、F/TDF群は16例（1.69/100人年、0.96～2.74）であった。　レナカパビル群のHIV感染発生率は、バックグラウンド（発生率比：0.00、95％CI：0.00～0.04、p＜0.001）およびF/TDF群（0.00、0.00～0.10、p＜0.001）と比較して100％減少した。　F/TAF群のHIV感染発生率は、バックグラウンドと有意差はなく（発生率比：0.84、95％CI：0.55～1.28、p＝0.21）、F/TDF群との間でHIV感染発生率に意味のある差は確認されなかった（発生率比：1.20、95％CI：0.67～2.14）。F/TAFとF/TDFの服薬アドヒアランスは低かった。　安全性に関する懸念は認められなかった。注射部位反応はレナカパビル群（68.8％）でF/TAF群およびF/TDF群のプラセボ投与（併合で34.9％）より多く発現した。レナカパビル群では4例（0.2％）が注射部位反応により投与を中止した。

　骨粗鬆症と闘い、骨折を早く治すのに役立つ可能性を秘めたホルモンが、マウスを用いた実験で発見された。それは、CCN3（cellular communication network factor 3）と呼ばれるホルモンで、授乳中の雌マウスの骨量や骨の強度の維持に役立っていることから「母体脳ホルモン（maternal brain hormone）」とも呼ばれている。実験では、CCN3が、年齢や性別にかかわりなく全てのマウスの骨を強化することが確認された。米カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）のHolly Ingraham氏らによるこの研究の詳細は、「Nature」に7月10日掲載された。　骨粗鬆症患者の数は世界で2億人に上る。女性では、特に閉経後に骨の形成を促す女性ホルモンであるエストロゲンレベルが低下するため、骨粗鬆症リスクが上昇する。エストロゲンは授乳中にも低下するが、この時期に骨粗鬆症や骨折が生じることはまれである。このことから、授乳期にはエストロゲン以外の何かが骨の形成を促していると考えられている。　Ingraham氏らは過去の研究で、雌マウスの脳の狭い領域にある特定のニューロンのエストロゲン受容体を遮断することで、骨量が増加することを確認していた。このことから研究グループは、血液中のホルモンが骨の増強に役立っている可能性を考えていたが、新型コロナウイルス感染症パンデミックの影響を受けて、研究は中断されていた。　今回の研究では、特定の遺伝子操作により意図的に遺伝子を変異させた雌マウスを用いて、骨の形成を促すこのホルモンを突き止めるために徹底的な調査が行われた。その結果、CCN3が特定された。CCN3は、ニューロンから分泌されるホルモンの典型的な特徴が該当しないため、Ingraham氏らはこの結果に驚いたと話す。　しかし、この疑問は、授乳中の雌マウスの同じ脳領域でCCN3が発見されたことにより解消されたという。これらの特定のニューロンでCCN3が生成されなければ、授乳中の雌マウスの骨量や骨の強度が急速に低下し、子マウスの体重も減り始めることが確認されたからだ。これは、CCN3が授乳中の母マウスの骨の健康維持に重要な役割を果たしていることを意味する。　さらに、若年成体や高齢の雌雄のマウスを対象に、体内を循環するCCN3の量を増加させたところ、数週間のうちに骨量と骨の強度が劇的に増加することが確認された。また、CCN3を2週間かけてゆっくりと放出するハイドロゲルパッチを作成して、高齢マウスの骨折部位に貼り付けた。その結果、骨の形成が促進され、高齢マウスで通常見られるよりも早いプロセスで治癒することも示された。　論文の責任著者の1人である米カリフォルニア大学デイビス校のThomas Ambrosi氏は、「これまで、このような骨の石灰化と治癒を達成した方法は他になかった」と述べ、「われわれは今後も、このホルモンについての研究を進めること、また、軟骨再生など他の問題に応用する可能性を探ることを心から楽しみにしている」と述べている。

画像を拡大するTake home message肺の空洞性病変の感染症の鑑別診断は多岐にわたる。抗酸菌：結核、非結核性抗酸菌（M. avium、M. kansasiii、M. abscessusなど）細菌：黄色ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、ノカルジア、放線菌、クレブシエラ、緑膿菌、Stenotrophomonas、口腔内の嫌気性菌、Legionella non-pneumophila真菌：アスペルギルス、ムーコル、クリプトコッカス寄生虫：エキノコックス、肺吸虫など今回のテーマは、肺の空洞性病変の鑑別診断「感染症編」です。肺の空洞性病変の総論については、前回「CAVITY」で学習しました。今回はその中でも感染症の鑑別診断について深く学習していくことにします。肺の空洞性病変を見たら、まずは肺結核を否定することが何より重要です。しかし、それ以外にも、あらゆる微生物が肺の空洞性病変を呈することが知られています。肺結核以外にも、非定型抗酸菌、具体的にはM.aviumやM. kansasiii、M. abscessusなどが有名です。細菌では、黄色ブドウ球菌、緑色連鎖球菌などのグラム陽性球菌、ノカルジアや放線菌などのグラム陽性桿菌、グラム陰性桿菌ではクレブシエラ、とくに免疫不全者では緑膿菌、Stenotrophomonasなどを鑑別に入れる必要があります。また口腔内の嫌気性菌やレジオネラのnon pneumophilaのタイプが原因となることもあります。真菌では、とくに好中球減少者においてアスペルギルスやムーコル症、またHIVやがんで細胞性免疫が低下している患者ではクリプトコッカスが問題になることがあります。寄生虫では、まれですがエキノコックスや東南アジアからの帰国者では肺吸虫などがあります。肺の空洞性病変を見た際には、疫学的なリスクを考慮しながら結核だけではなく、これらの幅広い病原微生物を考慮することが重要です。1）Harding MC, et al. Fed Pract. 2021;38:465-467.2）Parkar AP, et al. J Belg Soc Radiol. 2016;100:100.

　妊娠第1三半期（13週＋6日）における新型コロナウイルス感染およびワクチン接種は、生児の先天異常のリスクに大きな影響を及ぼさないことが、ノルウェー・公衆衛生研究所のMaria C. Magnus氏らの調査で示された。研究の詳細は、BMJ誌2024年7月17日号で報告された。北欧3ヵ国のレジストリベース前向き研究　研究グループは、妊娠第1三半期における新型コロナウイルス感染およびワクチン接種による主要な先天異常のリスクへの影響の評価を目的に、北欧の3ヵ国でレジストリベースの前向き研究を行った（ノルウェー研究会議［RCN］などの助成を受けた）。　2020年3月1日～2022年2月14日に妊娠したと推定され、スウェーデン、デンマーク、ノルウェーの全国的なレジストリに登録された単胎の生児34万3,066例を対象とした。　先天異常は、欧州先天異常サーベイランス（EUROCAT）の定義に基づいて分類した。妊娠第1三半期における新型コロナウイルス感染およびワクチン接種後のリスクを、母親の年齢、経産回数、教育歴、収入、出身国、喫煙状況、BMI値、慢性疾患、妊娠開始の推定日で補正したロジスティック回帰モデルで評価した。ウイルス変異株によるリスクの違いの解明が必要　1万7,704例（5.2％、516/1万人）の生児が先天異常と診断された。このうち737例（4.2％）では2つ以上の先天異常を認めた。　妊娠第1三半期の新型コロナウイルス感染に関連するリスクの評価では、補正後オッズ比（OR）は、眼球異常の0.84（95％信頼区間[CI]：0.51～1.40）から口腔顔面裂の1.12（0.68～1.84）の範囲であった。　同様に、妊娠第1三半期のCOVID-19ワクチン接種に関連するリスクのORは、神経系異常の0.84（95％CI：0.31～2.31）から腹壁破裂の1.69（0.76～3.78）の範囲だった。　また、先天異常の11のサブグループのうち10のORの推定値は1.04未満であり、顕著なリスク増加はみられなかった。　著者は、「今後、新型コロナウイルスの変異株による先天異常のリスクの違いを解明するための検討を進める必要がある」としている。

新しい帯状疱疹ワクチンと認知症リスク低下が関連米国の20万例強の記録を英国オックスフォード大学の研究者らが解析したところ、2017年から同国で使用されるようになった新しい組み換え帯状疱疹ワクチンであるシングリックス接種と認知症を生じ難いことが関連しました1-3）。2006年から使われ始めて7年ほど前まで最も一般的だった別の帯状疱疹ワクチンZostavaxは生きた弱毒化ウイルスを成分とします。何を隠そうZostavaxも認知症が生じ難くなることとの関連が先立つ試験で示されています。しかし今回の新たな結果によると、認知症発現を遅らせるか、ともすると防ぎうるシングリックスの効果はZostavaxに比べて高いようです。帯状疱疹は高齢者の多くに生じる深刻な疾患の1つです。ストレスや化学療法などの免疫を弱らす事態に乗じて体内に潜む水痘帯状疱疹ウイルスが再活性化することを原因とし、痛い皮疹を引き起こし、2次感染や傷跡を残すことがあります。帯状疱疹は加齢につれて生じ易くなることから、高齢者へのそのワクチン接種が必要とされています。米国では50歳、英国では65歳での帯状疱疹ワクチン接種が推奨されています。米国を含む多くの国で帯状疱疹ワクチンは代替わりしてより有効なシングリックスが使われるようになっており、Zostavaxは使われなくなっています。シングリックスは組み換えワクチンであり、病原体のDNAのごく一部を細胞に挿入して作られるタンパク質を成分とします。それらタンパク質が体内で感染予防に必要な免疫反応を引き出します。米国では2017年後半からシングリックスがZostavaxの代わりに使われるようになりました。オックスフォード大学のMaxime Taquet氏らは、その区切り以降にシングリックスを接種した人とそれ以前にZostavaxを接種した人の認知症の生じ易さを比較しました。選ばれた人の数はどちらも10万例強で、平均年齢は71歳です。6年間の経過を追ったところ、シングリックス接種群の認知症の発症率はZostavax接種群に比べて17％低いことが示されました。また、帯状疱疹以外のワクチン（インフルエンザワクチンと3種混合ワクチン）接種群と比べてもシングリックス接種群の認知症発症率は2～3割ほど低く済んでいました。帯状疱疹ワクチンと認知症が生じ難くなることを関連付ける仕組みは不明で、今後調べる必要があります。もしかしたら帯状疱疹の原因ウイルスが認知症を生じ易くし、帯状疱疹ワクチンはそれらウイルスを阻止することで認知症をより生じ難くするのかもしれません2）。または、ワクチン自体が脳に有益な効果をもたらしている可能性もあります。ところで認知症発症率低下との関連は帯状疱疹以外のワクチンでも示されています。結核の予防や膀胱がん治療に使われるBCGワクチンはその1つで、認知症の発症リスクの45％低下との関連が昨年発表されたメタ解析で確認されています4）。BCGワクチンといえば新型コロナウイルス感染症（COVID-19）予防効果がかつて期待されましたが、プラセボ対照無作為化試験でその効果を示すことができませんでした5）。残念な結果になったとはいえBCGワクチンのCOVID-19予防効果は最終的に無作為化試験で検証されました。その試験と同様のシングリックスの認知症予防効果を検証する大規模無作為化試験の構想を今回の結果は促すだろうとTaquet氏らは論文に記しています。参考1）Taquet M, et al. Nat Med. 2024 Jul 25. [Epub ahead of print]2）New shingles vaccine could reduce risk of dementia / University of Oxford 3）Evidence mounts that shingles vaccines protect against dementia / NewScientist4）Han C, et al. Front Aging Neurosci. 2023;15:1243588. 5）Pittet LF, et al. N Engl J Med. 2023;388:1582-1596.