インデックスページへ戻る第4回　ギモンを解決！一問一答質問8　Cox比例ハザードモデルとは？（その1）生存率の分析の手法に、カプランマイヤー法、Cox比例ハザードモデルがあります。これらの手法は、ある事象が起こった群と起こらない群の2群に対して、時間的な要素を考慮して解析する方法です。目的変数は「アウトカム」とも呼ばれ、死亡/生存（時には、再発する/再発しない、寛解する/寛解しないなど）の2群のカテゴリーデータになります。カプランマイヤー法について、「わかる統計教室　第1回」で詳しく説明していますので、そちらを参照ください。■Cox比例ハザードモデル（Cox回帰モデル）Cox比例ハザードモデルは、死亡/打ち切りのデータから生存率を求め、生存率の時間的な要素を考慮し、生存率に影響を及ぼす変数との関係式を作成する方法です。つまり、治療法や背景因子などが生存期間に与える影響を評価する際に用います。関係式の目的変数（アウトカム）は1、0の2値データです。1、0データは死亡/打ち切りにとどまらず、死亡/生存、再発する/再発しない、寛解する/寛解しないなど、いろいろな場面が想定されます。説明変数は、生存率に影響を及ぼす治療方法や性別、年齢、BMIなどの背景因子が用いられます。Cox比例ハザードモデルは、説明変数のハザード比を算出します。ハザードは危険を意味するので、生存でなく死亡に対するリスクを示す尺度です。ハザードは、ある時点の瞬間における死亡率であり、時間とともに変化します。単位は「人/単位時間」ということになります。下図は事例としてカプランマイヤーの生存曲線の観察データを示しています。図　カプランマイヤーの生存曲線の観察データそれでは、表1から目的変数（アウトカム）を「1：死亡、0：打ち切り」、説明変数を処方薬剤、喫煙の有無としてCox比例ハザードモデルを適用し、処方薬剤、喫煙の有無のハザード比を求めてみましょう。目的変数（アウトカム）は、死亡（再発）など危険要素を1、ほかを0とします。説明変数が2分類のカテゴリーデータの場合、死亡率が低いと仮定するほうを1、ほかを0とします。製品A、非喫煙を1としました。表1　事例の基礎データ■ハザード比の結果表2に関係式の回帰係数とハザード比を示します。表2　関係式の回帰係数とハザード比ハザード比は次式によって求められる値です。ハザード比＝e回帰係数　ただし、eは自然対数の底で、2.7183…です。【計算例】薬剤のハザード比＝e-0.950＝0.387　Excelの関数＝EXP（-0.950）Cox比例ハザードモデルを使って目的を解明する場合、危険度の高さを示す回帰係数でなく、ハザード比を用います。ハザード比から、説明変数がアウトカムに対して、どれくらい寄与しているかを調べることができます。たとえば説明変数が、「治療方法P、治療方法Q」の場合、ハザード比からアウトカム発生確率（死亡率）は、PはQに比べ何倍高いかを示せます。また、3年間の観察期間において、アウトカムが「1：死亡、0：打ち切り」のハザード比が「1.5」だったとします。この場合の解釈は、「治療方法Pは、Qに比べ、3年の間に死亡する度合いは1.5倍高い」となります。つまり治療方法Pは、Qに比べ、良くないということです。この例題のハザード比は「0.387」で「1」を下回りました。この場合の解釈は、アウトカム発生確率（死亡率）は、製品Aはプラセボに比べ0.387倍高いとなります。つまり製品Aはプラセボに比べ、死亡率を61.3％（＝1－0.387）減少させ、製品Aの延命効果はあったと解釈されます。喫煙の有無のハザード比は0.480なので、非喫煙は喫煙に比べ死亡率を52.0％減少させたとなります。次回は、ハザード比の信頼区間についてご説明いたします。今回のポイント1）ハザード比は「1」が基準となり、「1」の場合は説明変数の値が変化しても、アウトカム発生までの時間に変化はないことを意味し、「1」より大きい場合はリスクが高くなり、「1」より小さい場合はリスクが小さくなることを表している！2）ハザード比が「1」を超えている場合は、「死亡や病状進行のリスクが対照群に比べて○○％高くなる」ということになる！3）逆に、ハザード比が「1」を超えていない場合は、「死亡や病状進行のリスクが対照群に比べて○○％低くなる」ということになる！インデックスページへ戻る

　2型糖尿病の患者は、大血管疾患・慢性腎臓病・慢性呼吸器疾患・がん・喫煙習慣を伴うことが多い。山梨大学の横道 洋司氏らは、これらを伴う2型糖尿病患者の超過死亡リスクについて、バイオバンク・ジャパン・プロジェクトのデータを用いて定量化した。その結果、慢性腎臓病・大血管疾患・慢性呼吸器疾患の既往、もしくは現在喫煙している糖尿病患者において高い死亡リスクが示された。著者らは、糖尿病の予後改善のために併存疾患の改善および禁煙の必要性を提言している。Journal of epidemiology誌オンライン版2017年2月10日号に掲載。　著者らは、2003～07年のバイオバンク・ジャパン・プロジェクトのデータから、利用可能な2型糖尿病患者 3万834例のデータを分析した。追跡期間中央値は男性が8.03年、女性が8.30年であった。糖尿病患者の死亡率は、大血管疾患・慢性呼吸器疾患・慢性腎臓病・がん・喫煙習慣の有無別にCox比例ハザードモデルおよびカプランマイヤー推定を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・糖尿病患者の死亡における調整ハザード比（HR）は、男性 1.39（95％CI：1.09～1.78）、年齢10歳増あたり 2.01（同：1.78～2.26）であった。・各併存疾患および喫煙習慣の調整HRは、大きい順に慢性腎臓病 2.03（同：1.67～2.47）、大血管疾患 1.77（95％CI：1.42～2.22）、現在喫煙 1.74（同：1.30～2.31）、慢性呼吸器疾患 1.58（同：1.08～2.31）、がん 1.16（同：0.86～1.56）、であった。

■今回のテーマのポイント1.耳鼻科疾患でもっとも訴訟が多い疾患は、急性喉頭蓋炎である2.急性喉頭蓋炎に関する訴訟においては、診断の遅れと気道確保が争点となる3.司法および鑑定意見書を書く医師は、後知恵バイアスの存在を知り、適切な判断をすることが難しいということを理解すべきである■事件のサマリ原告患者X被告Y病院争点診療上の見逃しによる四肢麻痺障害に対する責任結果原告勝訴、2億832万円の損害賠償事件の概要喫煙者である50歳男性（X）は、平成9年8月4日、喉の痛みを感じたため、A医院を受診し、内服薬を処方されました。しかし、帰宅後ものどの痛みが持続し、夜中には38.2℃まで発熱。翌朝には、朝食のパンを飲み込むのも困難な上、呼吸もしづらく息苦しさを感じるようになりました。そのため、同日、XはY病院を受診。耳鼻科のB医師は、問診および簡単な検査の結果、Xに対して「のどが少し炎症を起こしているがたいしたことはない」として、のどにルゴール液のような薬剤を塗り、内服薬を処方しただけで、それ以上の注意を与えることもなく帰宅させました。しかし、Xは、Y病院から帰宅した後，のどの痛みがますます強くなり、粘調の痰がのどに絡む、声が出にくくなるなど病状が悪化していきました。Xの妻（C）は、Y病院への再度の受診を勧めましたが、Xは、たった今受診し、薬も出されたからこの薬が効いてくれば良くなるはずであるとして、Cの勧めに応じませんでした。ところが、Xは、同日午後5時20分ころ、痰を吐き出そうとして呼吸ができなくなったことから、救急車でD大学救急救命センターへ搬送されました。Xは、D大学救急救命センターでの気管内挿管などの救命措置により、生命を取り留めたものの、喉頭の浮腫、蜂窩織炎（急性喉頭蓋炎）により、気道閉塞、窒息状態になり、低酸素脳症から脳に不可逆的な障害が残り、四肢体躯麻痺の状態となりました。これに対し、Xは、Y病院の耳鼻科で所見の重大性が看過されたことなどにつき、Y病院の設置者である国に対して、2億1,932万円の損害賠償請求を行いました。事件の判決前記認定にかかる発症・受診から入院に至るまでの経過をみると、X（当時50歳、喫煙者）は、平成9年8月4日、咽頭痛を訴え、A医院で診断を受けたが、同日夜には熱が38度2分に上がり、咽頭痛及び嚥下痛を訴えており、翌5日午前に被告病院で受診した後、同日午後には症状が急速に悪化し、午後5時ころには呼吸困難に至ったというのであるから、アの〔1〕ないし〔4〕*の特徴に全て合致し、これに、XがA医院における診断に納得せず、自己の症状に尋常でないものを感じ、さらに精密な診断を受けようと考えて翌日妻Cを付き添わせて国立総合病院であるY病院に赴いたことを考慮すると、Xは、遅くとも被告病院において受診を受けた時点では、既に急性喉頭蓋炎に罹患しており、その後、次第にその症状が進み、呼吸困難に至ったものとみるのが自然であるというべきであって、Y病院で診断を受けたときは、Xは急性咽喉頭炎（喉頭粘膜に発赤、腫脹をきたす急性炎症であり、かぜ症候群の部分症状のことが多い）に罹患していたにすぎず、その直後に、急性喉頭蓋炎に発症し、急激に悪化していったとみるのは極めて不自然である。以上の検討結果によれば、B医師が、Y病院において、Xの診断をした際、喉頭蓋の発赤及び腫脹を確認することが可能であったものと推認されるから、B医師はXに対し急性喉頭蓋炎であるとの診断を下すことができ、この診断に基づく適切な処置をとることができたものというべきである。・・・（中略）・・・以上によれば、B医師には、Y病院において、Xの診断をした際、喉頭蓋の発赤及び腫脹を確認することが可能であったにもかかわらず、患部についての慎重な観察や各症状についての十分な検討を欠いたために、Xが罹患していた急性喉頭蓋炎に対する適切な処置をとることをしなかったという過失が認められる。なお、付言するに、発赤、腫脹というのは、要するに炎症所見であり、喉頭全体に発赤があるのであれば、炎症が始まったことを示しているのであって、仮にB医師が診断した時点では、発赤のみであったとしても、以後腫脹を伴ってくる可能性を有するというべきであるから、急性喉頭蓋炎が窒息など生命に重大な危険を及ぼす病気であることを考慮すれば、医師としては、急性喉頭蓋炎の可能性を排除するのではなく、むしろその可能性を考えて、Xをそのまま帰宅させることなく、引き続き経過観察をするなどの適切な処置をとるべきであったといえるから、いずれにしろ過失は否定できないところである。以上により、原告一部勝訴（約2億832万円の賠償）。＊〔1〕日本では成人男子（特に中年男性、喫煙者）に発症例が多い、〔2〕発症から入院までの期間は、平均的には2、3日程度であるが、急速に進行し、気道閉塞を来すこともあり、症例によっては急激に増悪し、発症後数時間から24時間で窒息に至ることがある、〔3〕37℃5分以上の発熱を伴うことが多い、〔4〕ほとんどの症例に、咽頭痛、嚥下痛（嚥下障害）が認められる（※判決文中、下線は筆者による加筆）東京地判平成14年3月13日　判時1812号116頁ポイント解説●耳鼻科疾患の訴訟の現状今回は耳鼻科疾患です。耳鼻科疾患で最も訴訟が多いのは急性喉頭蓋炎（約15％）であり、以下、中耳炎、耳下腺腫瘍と続いています。急性喉頭蓋炎に関する訴訟の原告勝訴率は、85.7％と非常に高く、また、平均認容額も約7,851万円と高額になっています（表1、2）。これは、急性喉頭蓋炎による気道閉塞により、死亡や四肢麻痺などの重い障害が生ずること、そして、急性喉頭蓋炎は働き盛りの中年男性や小児に多い疾患であること（表2から50代男性の事例が(2)(5)(6)、小児の事例が(3)(4)）によると考えられます。画像を拡大する画像を拡大する急性喉頭蓋炎に関する訴訟の争点で最も多いのは診断の遅れ（5件71.4％）であり、次いで気道確保（3件42.9％）となっています。診断の遅れが争われた訴訟では、5件中3件（60％）で過失が認定されています。気道確保について争われた訴訟では、気管内挿管や外科的な処置（輪状甲状靱帯切開など）が適切になされたかどうかが争点となり、3件中2件で過失が認定されています（表3、4）。画像を拡大する画像を拡大する●いわゆる「地雷疾患」に対する司法の理解今回取り扱った急性喉頭蓋炎のような診断が困難であり、かつ、急速な転帰をたどる疾患の診断につき、結果の重大性を過大視して医師に過失を認めることは、およそ不可能を強いるものであり、問題があるといえます。さらに今回の事例は、第24回「劇症Ⅰ型糖尿病の事例」とは異なり、過失相殺すらなく約2億円もの額が認容されています。急性喉頭蓋炎以外にも、急性冠症候群、心筋炎・心膜炎、解離性大動脈瘤、くも膜下出血、髄膜炎・脳炎など、とくに非典型的な症例であった場合には、診断が困難であり、かつ、急速な転帰をたどる疾患においては、しばしば同様の訴訟が起きています。もちろん、医師もできる限り見逃しのないよう努力をしていますが、100％の診断をすることは不可能です（最近話題のIBM Watsonですら100％ではありません）。このような医療の現実を無視した判決が出されてしまうと、萎縮医療が加速することとなり、結果として患者、国民が困ることとなります。このような判断がなされる背景には、後知恵バイアスが大きく寄与しています。医療と司法の相互理解の中で、しばしば問題になるのが、「医師は結果がわからない状況で、今ある情報だけを基に判断をしていくのに対し、司法は悪い結果が起きてから、振り返って、すべての情報を知ったうえで判断をしていく点が大きく異なる」ということです。振り返って過去の判断を評価する場合、人間には必ず強力な後知恵バイアスがかかります。故意事案であれば、後知恵バイアスは大きな問題とはなりがたいのですが、過失事案では後知恵バイアスが強力であるが故に、しばしば現実を無視した不当な評価がなされます。まずは、司法関係者および鑑定書を書く医師が、後知恵バイアスの存在を知り、メタ認知できるよう学習することが求められるのです。裁判例のリンク次のサイトでさらに詳しい裁判の内容がご覧いただけます。（出現順）東京地判平成14年3月13日　判時1812号116頁本事件の判決については、最高裁のサイトでまだ公開されておりません。

今回のキーワードカジノを含む統合型リゾート(IR)行動経済学システム化報酬予測ニアミス効果損失回避欲求自助グループ(GA)なぜギャンブルは「ある」の？　－ギャンブル脳ギャンブルをするのは男性が多いという理由について、因果関係、上下関係、契約関係を重視するという男性ならではのシステム化の心理があることが分かりました。それでは、そもそもなぜギャンブルは「ある」のでしょうか？その答えは、原始の時代に生きるか死ぬかの「ギャンブル」をして生き抜く遺伝子が現代の私たち(特に男性)に引き継がれているからです。これは、ギャンブル脳と呼ばれています。そして、これによって日常生活に支障を来している場合が、ギャンブル依存症と言えます。また、ギャンブル脳を含め人の心理行動と経済活動の関係を研究するのが、行動経済学です。ここから、このギャンブル脳を、3つの要素に分けて、その進化心理学的な起源を探ります。そして、その行動経済学的な応用を紹介しましょう。（1）「想像するだけでワクワクする」a. 報酬予測1つ目は、「想像するだけでワクワクする」という報酬予測(動機付けサリエンス)です。これが、心を奪われるという心理につながっていきます(渇望)。例えば、「勝った時の興奮が忘れられない」「あのスリルをもう一度味わいたい」「ルーレットが回っている瞬間が最も興奮する」という気持ちです。これは、ギャンブルに限らず、例えば「旅行は計画している時が一番楽しい」「遠足の前日は眠れない」など、初めてで不確定ですが、楽しいことが予測される非日常の直前の心理が当てはまるでしょう。この報酬予測の心理を引き出すには、すでにその快感(報酬)の体験をしていることが前提です。この点で、パチンコや競馬などと違い、宝くじにおいては、基本的に勝ちの快感の体験を味わうことはできません。よって、その代わりに、宝くじの当選額を億単位まで増額し射幸心を煽った上で、当選の疑似体験をCMで植え付けることが盛んに行われます。実際に、サルによる動物実験でも実証されていますが、確実な報酬よりも、不確実な報酬の「待ち時間」に、最も脳内で快楽物質(ドパミン)が放出されていることが分かっています。そして、この不確実で大きな報酬の繰り返しによって、「待ち時間」の快楽物質(ドパミン)の放出がより早く、より多くなっていきます。逆に言えば、「待ち時間」のあとの実際の快感(報酬)は、「待ち時間」の最中の快感(報酬)よりも相対的に目減りしていきます。簡単に言えば、実際に勝った喜びの快感が麻痺していき、「もっともっと」という心理が強まっていきます(耐性)。さらに、この相対的な快感の目減りにより、日常生活で他の喜びも麻痺していきます。ちなみに、パーキンソン病の患者が治療薬であるドパミン刺激薬を内服すると、8%がギャンブル依存症になることがアメリカでは報告されています。また、ドパミン部分作動薬のアリピプラゾールによってギャンブル行動が悪化したケースも報告されています。同じように、注意欠如・多動性障害(ADHD)の治療薬である精神刺激薬のメチルフェニデートも、ギャンブル行動の悪化が懸念されます。そもそも、ADHDの特徴である衝動性は、ギャンブル障害のリスク因子でもあります。b. 強めるのはこの報酬予測をより強めるには、自分がギャンブルの過程にかかわることです(直接介入効果)。例えば、スロットマシンで、3つ数字が揃うのを何もせずにじっと待っているよりも、スロットのスタートとストップのタイミングを決められるようにした方が、よりのめり込んでしまいます。また、パチンコの出玉率は、台ごとに1段階から6段階までの設定が可能で、「勝ちやすい台」「負けが込む台」という偶発性がわざと演出されています。台選びによって少しでも勝敗を左右させる余地があると、まるであたかも自分の運命を自分で選んでいる感覚になるからです。競馬予想で言えば、馬や騎手の過去の成績や現在の状態の下調べを入念にすればするほど、予想への思い入れが強くなり、期待感が増していく心理が当てはまります。よって、勝負の結果にそのまま関与できる賭け麻雀、賭けポーカー、賭けゴルフなどは、より依存性が強いギャンブルであり、ほとんど全ての国で禁止されています。c. 進化心理学的な起源原始の時代、生きるか死ぬかの最中、獲物が罠にかかる直前、獲物を仕留めようとする直前に、より興奮する種がより生き残ったのでしょう。なぜなら、その「待ち時間」に仕留めた時の喜びをすでに噛みしめていた方が、より粘るからです。農耕牧畜の安定した文明社会では、そのような生きるか死ぬかの状況はなくなりました。しかし、その興奮を求める心理は残ったままなのでした。まさに「ハンターの血」が騒ぐとも言うべき狩猟本能です。原始時代の狩猟採集社会では、獲物はとても希少で限られていました。ところが、現代のギャンブル産業では、あたかも無限の「獲物」があるかのように演出できるようになりました。そんな中、「ハンター」の心理が過剰になり、制御ができなくなった状態が、ギャンブル障害です。d. 行動経済学的な応用この報酬予測の心理は、ギャンブル産業だけでなく、ビジネスの様々な場面で応用されています。例えば、それはあえて行列をつくり並ばせることです。飲食店に「行列のできる～」という触れ込みで駆け付ける人は、待っている間に、すでに想像してその味を噛みしめて、期待感を高めています。遊園地のアトラクションで並ぶ人は、その待ち時間が長ければ長いほど、その価値があると思い込んでいきます。高級デパートの買い物を楽しむ人は、あえて少ない支払い担当の店員がいる売り場で待たされてじらされたり、あえて支払いの手続きが多かったりすると、お買い上げの瞬間のテンションを上げていきます。ちなみに、このテンションの欲求が病みつきになったのが、オニオマニア(買い物依存症)です。また、部下とのコミュニケーションの場面などで、褒めるべき時に、毎回正確に褒めるよりも、何回かに1回はあえて褒めない方が、逆に褒められたい気持ちを煽ることができます。ただし、これを連発すると、気分屋に思われて、信頼関係がうまく築けなくなる危険性があります。また、これを依存的で自尊心の低い人に悪用すると、マインドコントロールに陥る危険性があります。動機付け(報酬予測)を高める直接介入効果としては、あえて選ばせる、あえて言わせることです。例えば、プレゼンテーションをする時に、選択式のクイズを設けたり、参加者にどんどん質問したり、どんどん意見を言わせたり、グループワークを取り入れて発表してもらったりするなどの参加型にした方が、より満足度(報酬)が高くなります。禁煙外来やアルコール依存症外来でも、説教や非難によって患者を受け身にさせるよりも、本人に禁煙や断酒のメリット(報酬)を考えてもらい、本人からその決意を引き出すかかわり方が効果的であることが分かります。（2）「あと少しだったのに」a. ニアミス効果2つ目は、「あと少しだったのに」というニアミス効果です。これが、「惜しい」「次こそは」「もう1回」という心理につながっていきます。実際に、ケンブリッジ大学の心理実験では、スロットマシンの「当たり」の時と同じように、「僅差のハズレ」の時も脳の報酬系の活動が高くなることが実証されています。ご褒美は、少なすぎる状況では、もちろん快感は得られにくく、やめてしまいます。逆に、多すぎる状況では、快感が鈍って飽きてきます。つまり、時々の少し足りない状況で、「もっと」という興奮が高まり、熱中するというわけです。これは、すでにパチスロ業界では応用されているようです。例えば、「7-7-7」のように同じ数字が3つ揃えば大当たりですが、あえて「7-7-6」「7-7-8」が出る頻度を30%程度に設定すると、客をその台に引き留めやすくなると言われています。当たり率は、不正がないように機器の1つ1つが厳密に審査されていますが、ハズレの数字の何が出るかの操作をするのはグレーゾーンのようです。確率論的に考えると、僅差の数字の揃いであっても、バラバラの数字の揃いであっても、ハズレはハズレであり、次に当たりが出る確率が上がることは全くないです。宝くじでも、分かりやすく応用されています。それが前後賞です。これは良心的です。ただ、例えば「6億円が出やすい土曜日」「この店で6億円の当たりが出ました」とまことしやかに宣伝されるのはどうでしょうか？「じゃあ、この曜日のこの店ならもしかして・・・」とつい思ってしまうでしょうか？　これは、事実には違いないでしょうが、よくよく考えると、実はとても滑稽な宣伝文句です。なぜなら、単純な確率論なので、その事実に基づいて宝くじを買った人の当たる確率が上がることは全くないからです。そして、逆に確率が上がるとしたら、公営ギャンブルで不正が働いているわけで大問題になってしまうからです。b. 強めるのはこのニアミス効果をより強めるには、ギャンブルを何度もやりやすい状況をつくることです。例えば、カジノでは、アルコールは無料で、窓がなく昼か夜か分からず、音響効果も加わり、陶酔空間を演出させています。また、ラスベガスやマカオでは、カジノ直結の高級ホテルを格安にして、レストラン、バー、プール、エステ、劇場、遊園地、ショッピングモールなどありとあらゆる施設を気軽に利用できるようにして、お祭り気分を味わわせます。さらには、上客にはカジノまでの往復の航空チケットを無料にすることもあります。これらは、「コンプ」(complimentary)と呼ばれています。直訳すると「褒め言葉」となりますが、まさに、このようなおもてなしで気持ち良くなってもらって、カジノでたくさんお金を落としてもらうのです。そして、カジノの売り上げによって、他の不採算の施設費をカバーします。これが、カジノを含む統合型リゾート(IR)というビジネスモデルのからくりです。c. 進化心理学的な起源原始の時代、獲物を惜しくも捕り損なった時、その直後にもう一踏ん張りして、その瞬間に全てを賭ける種が生き残ったでしょう。なぜなら、獲物も追われ続けて疲れているので、次に仕留められる確率が上がるからです。しかし、現代に行われるギャンブルでは、「獲物」を仕留める確率は、当然のことながら一定です。パチンコやスロットもコンピュータで正確に制御されており、毎回完全にリセットされます。そして、この心理が発揮されることを逆手に取って、あたかもあと少しで「獲物」が仕留められるかのように演出できるようになりました。そんな中、「ハンター」の心理が過剰になり、制御できなくなった状態が、ギャンブル障害です。d. 行動経済学的な応用このニアミス効果や「コンプ」(おもてなし効果)は、ギャンブル産業だけでなく、コミュニケーションの場面でも応用できます。例えば、部下を叱る時に、「仕事ができていない」「きみはだめだ」と言うよりも、「あともうちょっとで完璧な仕事ができたのに」「きみは惜しい」と言う方が、仕事への意欲を引き出せます。逆に、褒める時に、「完璧な仕事ができた」「きみはすごい」と言うよりも、「良い仕事をした」「だけどここがクリアできたら完璧だった」と言う方が、仕事への意欲を維持させます。つまり、赤点で全く褒めないのではなく、満点で全く叱らないのでもなく、どちらにしても90点程度の「惜しい」という評価をすることが有効であるというわけです。また、女性が男性からデートのお誘いを受ける時に、快諾するよりも、思わせぶりにしつつもなかなかOKを出さない方が、男性のテンションを上げ、女性への好意を増すでしょう。これは、男性が「女性を口説き落とすことに喜びを感じる」という心理も納得がいきます。さらに、「コンプ」の発想を理解すれば、どんな相手とも日々気持ち良くさせる声かけをして気に入ってもらえている方が、コミュニケーションがスムーズになると分かるでしょう。（3）「損を取り返したい」a. 損失回避欲求3つ目は、「損を取り返したい」という損失回避欲求です。前回紹介したカイジの仲間の坂崎のように、「負けた分を取り返す」ためにさらにギャンブルに深追いする心理です(負け追い行動)。もともと人間の脳は利得よりも損失に大きな反応を示し、その反応の大きさ(価値)は金額に正比例せずに緩やかに頭打ちになっていくことが分かっています(グラフ1、プロスペクト理論)。つまり、得するより損することに敏感で、さらなる大損よりも現在の損に囚われてしまいやすいということです。b. 強めるのはこの損失回避欲求をより強めるには、時間の経過によって先々の利得の価値が下がって、目先の報酬の価値が上回ることです(遅延報酬割引)。例えば、真面目にこつこつ働いて借金を返して、将来に確実にすっきりするよりも、不確実なギャンブルに賭けて手っ取り早く借金をチャラにして今すっきりしたいという心理です。そう思うのは、ギャンブルの繰り返しによる脳への影響として、理性的な報酬回路(前頭葉)よりも、衝動的な報酬回路(扁桃体)の働きが優位になってしまうからです。先ほどの報酬予測の説明でも触れましたが、ギャンブルの繰り返しによって、報酬が得られるかもしれない「待ち時間」への快感が鋭くなり、逆に、実際のその報酬や日常生活での他の報酬への快感は鈍くなります。さらには、最近の脳画像研究では、報酬だけでなく、罰にも鈍くなることが分かっています。よって、この快感への鈍さを代償するためにますますやり続け、ますます高額の賭け金を出すと同時に、負け(罰)をますます顧みなくなります。つまり、ギャンブルによる先々の大きな損には目が向きにくくなり、目先の損得にばかり目が行き、「一発逆転」や「一か八か」という心理で、より短絡的になっていくのです。c. 進化心理学的な起源原始の時代は、いつもその日暮らしです。「今ここで」という状況でぎりぎりで生きていました。このような極限状況の中、得るよりも失うことに敏感な種が生き残るでしょう。なぜなら、たくさん食料を得ても、冷蔵庫がないので、保存はできずに腐らせてしまうだけだからです。逆に、少しでも奪われたり腐らせたりして食料を失えば、その直後に自分や家族の飢餓の苦しみや死が待っています。借金のようにどこかから借りてくることはできません。つまり、食料をたくさん得れば得るほど、正比例して幸せというわけではないでしょう。逆に、食料を失えば失うほど、正比例して不幸せ(恐怖)というわけでもないでしょう。そもそも食料はたくさんあるわけではないので、失った食料が多かろうと少なかろうと飢餓の苦しみや死には変わりがないからです。こうした種の生き残りが現在の私たちです。よって、現代の「食料」であるお金の価値は、正比例せずに緩やかに頭打ちになるというわけです。実際に、収入と満足度の関係性がそうです。しかし、現代の文明社会では、ギャンブルで負ければ、限りなく「食料」を失うことができます。しかし、その損失に正比例して苦痛を感じるわけではありません。借金をして一時しのぎをすることもできます。つまり、現代の「食料」を量産できる貨幣と借金の制度による文明社会で、「ハンター」が、損を取り返そうとし続けた結果が、ギャンブル障害です。d. 行動経済学的な応用この損失回避欲求の心理は、ギャンブルだけでなく、ビジネスの様々なところで応用されています。例えば、宣伝文句では、「買ったらお得」よりも「買わなきゃ損」の方がインパクトがあります。人は、「得しますよ」と言われるより「損しますよ」と言われる方が耳を傾けます。本日限定のオマケを付けるという商法は、オマケを付けるという点では得ですが、明日に買えばオマケが付かないという点で損であり、とても有効です。子どものしつけや教育にしても健康検診にしても、「放っておくと取り返しのつかないことになります」と言われると、半分脅しのようにも聞こえるくらい効果があります。さらに、依存症の治療でも応用できそうです。例えば、禁煙促進の研究報告では、禁煙が継続できたら単純に報酬をあげるよりも、失敗したら罰金を課す方式を追加したところ、禁煙成功率が有意にあがったということです。ギャンブル依存症にはどうすれば良いの？これまで、ギャンブルの起源を、進化心理学的に解き明かしてきました。それでは、ギャンブル依存症にはどうすれば良いでしょうか？このギャンブル対策への答えも進化心理学的な視点で考えてみましょう。そもそも生物の原始的な行動パターンは、接近か回避です(図1)。食料や生殖のパートナーへの接近を動機付けるのが快感や快楽です(ドパミン)。その一方、天敵や危険な状況からの回避を動機付けるのが不安や恐怖です(ノルアドレナリン)。快感になる状況を想像して快感になることが報酬予測(動機付けサリエンス)です。その一方、不安になる状況を想像して不安になることを予期不安と言います。過剰な予期不安がパニック障害の症状の1つとして治療介入が必要であると理解できるように、過剰な報酬予測はギャンブル依存症の症状の1つとして治療介入が必要であると言えます。つまり、パニック障害と同じように、ギャンブル依存症は病気であり、単純に自己責任として切り捨てるべきではないということです。つまり、ギャンブル依存症の治療には、本人と社会の両方に責任があります。この点を踏まえると、最も重要なポイントは、できるだけギャンブルには、個人として近付かない、社会として近付かせないということです。これは、ギャンブルに限らず、アルコールや薬物など依存症の治療の全般に言えることでもあります。それでは、ここから、個人と社会の2つの視点で、その治療や対策を考えてみましょう。（1）個人―ギャンブルに近付かない個人の視点として、ギャンブルに近付かないために、主に3つの取り組みが有効です。1つ目は、ギャンブルを断つ決意をして、ギャンブル関連の情報を身近に触れない取り組みを自らすることです。例えば、ギャンブルについての雑誌、スポーツ紙、テレビ番組を見ないことです。パチンコや競馬場などの近くは避けて通ることです。2つ目は、ギャンブルに近付かない代わりに、別のより健康的な「ギャンブル」に近付く、つまり目を向けることです。例えば、それは、新しい仕事であったり、新しい人間関係です。3つ目は、近付かない状態を維持するために、自助グループ(GA)に参加し続けることです。これはアルコール依存症の自助グループ(AA)と同じように、自分と同じ仲間とつながっていることは、ギャンブルに近付くことを引き留めます。ちなみに、ギャンブル依存症への治療薬としては、日本では保険適応外ですが、ナルトレキソン(オピオイド拮抗薬)があります。ちょうどアルコール依存症への治療薬として2013年に日本で発売開始されたアカンプロサートと同じ抗渇望薬に当たります。（2）社会社会の視点として、ギャンブルに近付かせないための最も手っ取り早い方法は、全面禁止です。これは、文明社会が始まった古代から、その当時の統治者が行ってきた長い歴史があります。しかし、この問題点は、けっきょく隠れてやる人々が現れ、それにまつわるトラブルが繰り返され、取り締まりきれないということです。私たちは、その現実を歴史から学ばなければなりません。よって、落としどころは、ギャンブルを娯楽としてある程度認めつつも、厳しい制限をかけることです。その制限とは、主に3つの取り組みがあげられます。これは、個人の対策の何倍にも増して有効で重要なことです。1つ目は、ギャンブルへの行動コストを上げることです。行動コストとは、行動をするために、時間、労力、金銭などのかかる費用(コスト)です。一番分かりやすいのは、場所制限です。ギャンブルができる場所が限られている、または遠くて気軽には足を運べないという場所が望ましいです。また、ギャンブル産業への入場料の徴収も有効です。実際に、海外のカジノでは自国民が入場する場合にのみ入場料を徴収して、あえて敷居を高くして、ギャンブル依存症の対策をしています。時間制限も有効です。これは、営業時間をもともと健康的な活動時間帯の9時から5時までに限定することです。逆に、判断力が鈍る夜間にはギャンブルをさせないことです。2つ目は、ギャンブル行動の見える化です。見える化とは、その名の通り、ギャンブルをどれだけしているか本人に見えるようにすることです。そのためにも、まず個人のギャンブルを管理するため、「タスポ」(タバコ購入のための成人識別ICカード)よりもさらに厳格な身分証明書の発行が必要です。年齢制限はもちろんのこと、損失合計金額などの表示による注意喚起が有効です。また、損失金額が加速している場合は、ギャンブル依存症のリスクを警告して、ギャンブル専門の医療機関や自助グループ(GA)の紹介をすることも有効です(責任ギャンブル施策)。さらに、本人の届け出によって、ギャンブルができないようにするシステムも有効です(自己排除システム)。これは、ちょうどアルコール依存症の人が、お酒を飲むと気持ち悪くなる抗酒剤をあえて内服し続けることに似ています。3つ目は、手がかり刺激を制限することです。手がかり刺激とは、ギャンブルを想像してしまうようなきっかけの刺激です。ちなみに、ギャンブルの手がかり刺激への反応は、最近の脳画像研究によっても裏付けられています。例えば、パチンコ、宝くじ、競馬などのCMや雑誌・新聞の宣伝が分かりやすいでしょう。これほど多くのギャンブルの宣伝が日本では当たり前のようにされているのは世界的に見れば異常です。駅前にだいたい1つはある、ど派手で目立つパチンコ店もそうです。また、手がかり刺激への反応性をそもそも高めないために、未成年にはなるべく触れさせないことも有効です。なぜなら、ギャンブルも、アルコールやタバコと同じように、発達段階の未成年の脳への刺激(嗜癖性)が特に強いからです。海外では、映画の喫煙シーンがR指定になるくらいです。 最後に、ギャンブルとは？カイジの仲間の坂崎が大負けからの大当たりで大逆転になりそうでならないシーン。その瞬間に、彼は「溶ける溶ける…！」「限りなく続く射精のような…この感覚っ…！」「ある意味桃源郷…！」と叫びます。快感と恐怖が入り交じり、完全にシビれてしまいます。ここで気付かされるのは、坂崎が最高の快感を得たその場所は、本当の「桃源郷」ではなく、生死のかかったギャンブルという修羅場であったということです。本来、快感や快楽は桃源郷にあり、不安や恐怖は修羅場にあると私たちは思いがちです。しかし、これまでのギャンブル脳の心理をよく理解すれば、実は、最高の快感は桃源郷にはありません。なぜなら、桃源郷では、全てが理想的に満たされ続けており、快感(ドパミン分泌)が鈍っているからです。簡単に言うと、桃源郷には、その状態に飽きてしまって、わくわくはありません。もちろん、修羅場では、全く満たされていないため、快感(ドパミン分泌)はほとんどありません。つまり、最高の快感は、桃源郷に苦労して向かっている修羅場の中でこそ感じるものであるということです。それが、生きている実感であり、生きる原動力です。原始の時代と違い、現代は「ギャンブル」のような生活をしなくても無難に生きていけるようになりました。そうなるとそこは、桃源郷でも修羅場でもない退屈なところです。何もしなければ、わくわくして生きている実感はないでしょう。つまり、その実感を得るためには、私たちはそれぞれの「桃源郷」を目指して、必死に「修羅場」をかいくぐることをあえてすることが必要になります。ギャンブルの心理の本質を理解した時、私たちは、「カイジ」や「アカギ」から、ギャンブルのマイナス面だけでなく、生き方としてのプラス面も含めて、より多くのことを学ぶことができるのではないでしょうか？ 1）福本伸行：人生を逆転する名言集、竹書房、20092）松本俊彦ほか：物質使用障害とアディクション 臨床ハンドブック、星和書店、20133）臨床精神医学、行動嗜癖とその近縁疾患、アークメディア、2016年12月号4）蒲生裕司・宮岡等編：こころの科学「依存と嗜癖」、日本評論社、2015年7月号5）帚木蓬生：ギャンブル依存症国家・日本、光文社新書、20146）岡本卓、和田秀樹：依存症の科学、化学同人、2016

　2月15日、バイオジェン・ジャパン株式会社は、都内において多発性硬化症治療薬フマル酸ジメル「テクフィデラ カプセル120/240mg」の発売に伴うプレスセミナーを開催した。セミナーでは、多発性硬化症診療の最新の知見のほか、テクフィデラの今後の治療での位置付けなどが講演された。40年で40倍以上患者が増えた多発性硬化症　セミナーでは、吉良 潤一氏（九州大学大学院医学研究院 脳研 神経内科学 教授）を講師に迎え、「さまざまな課題をかかえる多発性硬化症～テクフィデラ承認の意義～」をテーマに講演が行われた。　はじめに多発性硬化症（MS）の疫学として、わが国では約1万9,000人を超える患者（指定難病医療受給者証所有者数）がおり、その数も1970年代との比較で40倍を超える数になっていること、毎年患者数は増加していることが説明された。　また、MSの発症では、遺伝因子と環境因子（たとえば高緯度、EBウイルス、ビタミンD欠乏、喫煙、生活の欧米化など）の相互作用が判明しているものの、明確な機序はいまだ解明されていないという。障害部位により多様な症状が出現　MSは、中枢神経の髄鞘が障害される脱髄性疾患であり、最近の研究では、確実なエビデンスはないものの中枢神経髄鞘抗原を標的とする自己免疫性疾患であるともいわれている。そのため、発症するとその多くが再発と寛解を繰り返し、再発寛解型、2次性進行型、1次性進行型の3つの類型に分類される。　症状は、脊髄、視神経、大脳、小脳、脳幹の部位で、それぞれ運動機能、感覚機能、自律神経、高次脳機能が障害され症状として現れる。たとえば、大脳の運動機能が障害されれば片麻痺や単麻痺が、視神経の感覚機能が障害されれば視力低下、視野欠損、中心暗点などの症状が出現する。特徴的な前駆症状としては、急に疲れやすくなったり、新しいことが覚えられないなどが挙げられるという。　診断としては、現在、有用なバイオマーカーがないために、除外診断による診断がなされる。また、MRIや髄液検査、誘発電位検査による検査所見で確定診断を行う。とくにMSでは早い時期から2次進行期（現在2次進行期に有効な治療はない）が始まるケースが多いために、MRI検査で病期進行のモニターが望まれる。MS治療薬の現状と課題　現在MSの治療は、発症後の再発寛解期に主に行われている。痙縮、疼痛などへの対症療法をはじめ、急性期にはステロイドパルス療法が施行される。また、MSでは再発予防のために疾患修飾薬（DMD）を使用し、進行を抑える治療が行われている。　現在DMDの第1選択薬は、インターフェロンβとグラチラマーがあり、さらに第2選択薬としてフィンゴリモド、ナタリズマブ、アレムツズマブが病勢により適応される。しかし、実臨床の場ではDMDの使用は、薬剤の価格ゆえに40～50％未満にとどまるという。また、第1選択薬が注射薬ということもあり、アドヒアランスの観点からも使いづらく、第2選択薬でも長期の使用で進行性多巣性白質脳症（PML）の発生リスクがあるなど注意が必要とされている。　DMDでは、妊婦や小児への負担が少なく、長期安全性があり、就労・就学にも差し支えのない治療薬の導入が望まれているという。患者さんに使いやすいDMDの登場　今回発売されたテクフィデラは、経口薬という特徴を持ち、抗炎症作用と神経保護作用の両輪でMSの進行を抑制する。2013年には米国で、2014年には欧州で承認され、すでに全世界で21万人が使用している。　治療効果として、海外治験では投与開始後2年間でみた年間再発率がプラセボ群（n＝771）の0.37と比較して、テクフィデラ群（n＝769）では0.19と49％減少していた。また、国際共同治験では、投与開始後の12～24週を観察した新規Gd造影病巣の総数でプラセボ群（n＝113）の4.3と比較して、テクフィデラ群（n＝111）では1.1と84％減少していた。　安全性では、報告数の多い順に潮紅、下痢、悪心、腹痛などの有害事象があるが、重篤な事象は報告されておらず、投与された最初の1ヵ月間での報告が多かったという。　処方のポイントは、少量から徐々に増やしていくこと、3ヵ月に1回は病状進行の様子をモニターすること、また、視神経脊髄炎に使用すると重篤な再発を起こすことから使用前に鑑別診断をすることが重要だという。　最後に吉良氏は私見として「フィンゴリモドと同等の作用があり、将来的に第1選択薬として使用されると期待している。経口薬という最大の特徴は患者さんの負担を軽くする」と展望を述べ、レクチャーを終えた。

　欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、BRAF V600E変異陽性の進行性または転移性非小細胞肺がん（NSCLC）治療として、ダブラフェニブ（商品名：タフィンラー）とトラメチニブ（商品名：メキニスト）併用療法の承認を推奨した。　当申請は、他施設、非無作為化、オープンラベル試験第II相試験に基づくもの（3つの連続したコホートからなり当該結果はコホートB）。　この第II相試験の対象は1つ以上のプラチナベースの化学療法を受け増悪したBRAF V600E変異を有するStage4のNSCLC患者で、北米、欧州、アジアの9ヵ国30施設から57例が登録された。患者は ダブラフェニブ150mg×2/日とトラメチニブ 2mg×1/日の投与を21日サイクルで受けた。主要評価項目は主治医判定による客観的奏効率（ORR）、副次的評価項目は無増悪生存期間（PFS）、奏効期間（DOR）、全生存期間（OS）、および安全性。　患者の中央値年齢は64歳で、98％は腺がん、72％が元喫煙者、33％が2ライン以上の前レジメンを受けていた。併用療法のORRは63.2％（95％CI：49.3～75.6）。PFS中央値は9.7ヵ月（95％CI：6.9～19.6）、6ヵ月PFSは 65%（95% CI：51～76)、DOR中央値は9.0ヵ月（95％CI：6.9～18.3）であった。OS中央値は分析時点では未達、6ヵ月OSは82％であった。ちなみに、ダブラフェニブの単独使用（コホートA）のORRは33％、PFS中央値は5.5ヵ月であった。よくみられた有害事象（AE）は、発熱、悪心、嘔吐、下痢 、無力症、食欲減退であった。Grade3/4のAEは49％でみられた。AEによる減量または投与中止は、それぞれ35％、14％の患者でみられた。（ケアネット　細田 雅之）関連情報欧州医薬品庁（EMA）：ニュースリリース（PDF）当第II相試験原著：Planchard D, et al. J Clin Oncol. 2016 Jun 6.[Epub ahead of print]当第II相試験（ClinicalTrials.gov）

　アルデヒドデヒドロゲナーゼ2（ALDH2；rs671、Glu504Lys）およびアルコールデヒドロゲナーゼ1B（ADH1B；rs1229984、His47Arg）の遺伝子多型は、飲酒行動に強く影響することが知られている。愛知県がんセンターの正岡寛之氏らは、喫煙行動と飲酒行動が関連するというエビデンスから、ALDH2とADH1Bの遺伝子多型が喫煙開始とも関連する可能性を検証するために大規模な横断研究を行った。その結果、飲酒量や頻度のほか、これらの遺伝子多型の組み合わせにより、喫煙開始を予測しうることが示唆された。Drug and alcohol dependence誌オンライン版2017年2月1日号に掲載。　本研究では、2001年～05年に愛知県がんセンター病院の初診外来においてがんではないと診断された患者を調査した（生涯非喫煙者4,141例、喫煙経験者2,912例）。無条件ロジスティック回帰モデルを用いて、生涯非喫煙者と比較した喫煙経験者の喫煙開始のオッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・過度の飲酒は、喫煙経験の可能性が高いことと関連していた。・飲酒行動の調整後における喫煙のORは、ALDH2 Glu/Gluを持つ患者と比較して、ALDH2 Glu/Lysを持つ患者では1.71（95％CI：1.49～1.95）、ALDH2 Lys/Lysを持つ患者では2.28（同：1.81～2.87）であった。・ALDH2 Glu/GluとADH1B His/Hisの組み合わせを持つ患者と比較した喫煙のORは、ALDH2 Glu/GluとADH1B Arg/Argの組み合わせを持つ患者（アルコールに最も不耐性の集団）が2.44（95％CI：1.84～3.23）と最も高く、ALDH2 Lys/LysとADH1B His/Hisの組み合わせを持つ患者（アルコールに最も耐性の集団）は0.83（同：0.57～1.21）と最も低かった。　著者らは、「この結果はALDH2とADH1Bの遺伝子多型で制御されるアルコール耐性が喫煙開始に関連することを示唆し、喫煙率を減らすための標的介入の開発を促進する」としている。

　乾癬は心血管疾患のリスクを高めるが、アトピー性皮膚炎については明確になっていない。一方、冠動脈疾患のリスクマーカーとして、勃起障害（ED）を使用できることは確立されている。そこで、デンマーク・コペンハーゲン大学のAlexander Egeberg氏らは、乾癬、あるいはアトピー性皮膚炎を有する男性におけるEDの罹患率、有病率とリスクを調べた。その結果、乾癬を有する男性においてEDの有病率およびリスクの増加が認められた一方、アトピー性皮膚炎の男性では、EDリスクは一般集団と同等（あるいはわずかに低い程度）であった。Journal of Sexual Medicine誌オンライン版2017年1月18日号掲載の報告。　研究グループは、30歳以上のデンマークの全男性を対象に調査を行った。アトピー性皮膚炎あるいは乾癬を有する場合、全身治療の有無に基づき重症度を判定した。　横断研究として2008年1月1日に、ロジスティック回帰法を用いてEDの有病率およびオッズ比を推定するとともに、コホート研究として2008年1月1日～2012年12月31日まで追跡調査を行い、Cox回帰モデルにより、新規ED発症の補正ハザード比を推定した（年齢、社会経済学的状態、医療サービス消費量、喫煙、アルコール、糖尿病および脂質異常症薬の使用など、潜在的な交絡因子）。なお、新規ED発症とは、ED治療のための薬物療法の開始とした。　主な結果は以下のとおり。・デンマーク人の男性（30～100歳）175万6,679例のうち、アトピー性皮膚炎有病者は2,373例（軽度1,072例、重度1,301例）、乾癬有病者は2万6,536例（軽度2万1,775例、重度4,761例）で、平均年齢（±SD）は一般集団53.0±14.6歳、アトピー性皮膚炎有病者46.7±12.0歳、乾癬有病者56.3±13.8歳であった。・EDの有病率は、一般集団8.7％、アトピー性皮膚炎有病者6.7％、乾癬有病者12.8％であった。・EDの補正オッズ比は、アトピー性皮膚炎有病者で低下したが（0.68、0.57～0.80）、乾癬有病者では増加した（1.15、1.11～1.20）。・重症度別にみた補正オッズ比は、アトピー性皮膚炎有病者で軽度0.63（0.48～0.82）、重度0.72（0.58～0.88）、乾癬有病者で軽度1.16（1.11～1.21）、重度1.13（1.03~1.23）であった。・新規ED発症の補正ハザード比は、アトピー性皮膚炎有病者で0.92（0.76～1.11）、乾癬有病者で1.14（1.08～1.20）であった。・EDリスクは、軽度アトピー性皮膚炎（0.85、0.63～1.14）あるいは重度アトピー性皮膚炎（0.97、0.76～1.24）の男性では増加は認められなかったが、軽度乾癬（1.13、1.09～1.20）および重度乾癬（1.17、1.04～1.32）の男性では顕著な増大がみられた。

　喫煙や肥満を避けること以外に、膵がんを予防するための方法はほとんど明らかになっていない。また、アスピリン使用と膵がんリスクとの関連性について、これまでの研究では一致した結果が得られていない。米国・イェール大学公衆衛生大学院のHarvey A. Risch氏らの研究で、アスピリンの定期的使用が膵がんリスクを低下させる可能性が示唆された。Cancer Epidemiology,Biomarkers＆Prevention誌2017年1月号掲載の報告。　研究グループは、中国・上海で2006～11年に膵がん患者761人と性別・年齢が一致する対象群794人を抽出し、住民対象研究を実施。対象者には、アスピリンの定期的使用の有無、使用頻度（毎日あるいは毎週）、使用開始年齢と使用を中止した年齢について質問した。データは、年齢、性別、教育水準、体格指数（BMI）、喫煙年数、1日当たりの喫煙量、CagA陽性H. pylori、ABO血液型および糖尿病歴の調整を伴う無条件ロジスティック回帰分析を行った。また、文献調査にはメタ回帰分析が用いられた。　主な結果は以下のとおり。・アスピリンの定期的使用は膵がんリスクの低下と関連した（OR：0.54、95％CI：0.40～0.73、p＝10－4.2）。・アスピリン使用1年ごとに膵がんリスクは8％低下（OR trend：0.92、95％CI：0.87～0.97、p＝0.0034）。・本研究とすでに発表されている18の研究によるデータの横断分析の結果、アスピリンの定期的使用による膵がんリスクのオッズ比は、各研究期間の後半になるにつれて、アスピリンの種類（p-trend＝10－5.1）、用量（低用量アスピリンでp-trend＝0.0014）にかかわらず減少傾向が強くなった。　この研究から、アスピリンの定期的使用は、膵がんのリスクを約50％低下させる可能性が示唆された。　心血管疾患と特定のがん予防について二重の利益をもたらす一方で、アスピリンの長期使用には出血性合併症のリスクが伴うため、個々の服用についての決定には今後リスク・ベネフィット分析が必要となる。

　非喫煙者・非飲酒者（NS/ND）の口腔がんリスクに対する、お茶（緑茶・ウーロン茶など）の摂取と牛乳摂取による相乗作用を調べるために、中国・福建医科大学のFa Chen氏らが福建省で病院ベースの症例対照研究を実施した。その結果から、お茶と牛乳の摂取がNS/NDの口腔がんに対する独立した防御因子であること、また両者による相乗作用が示唆された。Oncotarget誌オンライン版2017年2月4日号に掲載。　本研究は、喫煙や飲酒の習慣のない口腔がん患者421人とマッチングされたコントロール1,398人において、条件なしロジスティック回帰モデルを用いて、お茶と牛乳の摂取と口腔がんリスクとの関係を評価した。　主な結果は以下のとおり。・お茶および牛乳の摂取はそれぞれ口腔がんリスク低下と有意に関連し、調整オッズ比はお茶で0.73（95％CI：0.54～0.97）、牛乳で0.69（同：0.55～0.88）であった。・サブグループ解析では、お茶の摂取と口腔がんリスクとの逆相関は60歳超と都市居住者でのみ観察され、牛乳摂取による防御効果は男性、BMI標準（18.5～23.9）、都市居住者、60歳以下で顕著であった。・口腔がんリスクに対して、お茶の摂取と牛乳摂取の有意な相乗交互作用が観察された（p＝0.001）。

　10年間にわたる低線量CT肺がんスクリーニングの、累積放射線被曝量とがん発生生涯寄与危険度との関連について調べた結果、スクリーニングで肺がんを108件検出するにつき1件の放射線被曝誘発の主要がんが発生する可能性が報告された。イタリア・European Institute of OncologyのCristiano Rampinelli氏らが、50歳超の男女5,203例を対象に行った試験の2次分析から明らかにした。低線量CT肺がんスクリーニングは、胸部X線によるスクリーニングに比べ、肺がんの検出に有効であることは知られているが、CTの電離放射線による過剰がんリスクは大きな懸念材料である。BMJ誌2017年2月8日号掲載の報告より。ハイリスク喫煙者を10年試験　研究グループは、イタリアのミラノで行われた、10年間にわたる非無作為化低線量CT肺がんスクリーニング試験「COSMOS」について、2次分析を行い、リスク・ベネフィットについて検証した。　被験者は、無症候性の50歳超で喫煙歴20箱・年以上の、ハイリスク喫煙者・元喫煙者で、過去5年以内にがんの病歴がない5,203例（男性3,439例、女性1,764例）だった。　主要評価項目は、低線量CTスキャン、PET・CTスキャンによる累積放射線被曝量と、がん発生生涯寄与危険度の関連だった。誘発主要がんリスクは0.05％　被験者は、低線量CTスキャンによるスクリーニングを延べ4万2,228回、PET・CTスキャンによるスクリーニングを延べ635回受けていた。10年間のスクリーニングによる累積実行線量の中央値は、男性が9.3mSv、女性が13.0mSvだった。　被験者の年齢や性別を考慮した、低線量CTスキャンによる10年間の肺がんスクリーニング検査による、肺がん発生に関する生涯寄与危険度は1万人スクリーニング実施につき5.5～1.4で、主要がん発生に関する生涯寄与危険度は、同8.1～2.6だった。　50～54歳の女性では、65歳以上の男性に比べ、低線量CTスキャン10年間肺がんスクリーニング検査による肺がん・主ながんの生涯寄与危険度は、それぞれ4倍、3倍に上った。　調査対象コホートで、10年間の同肺がんスクリーニングにより誘発された肺がんは1.5件、同主要がんは2.4件だった。後者の誘発主要がんリスクは0.05％（2.4/5,203例）だった。　10年間で診断された肺がんは259例で、低線量CT肺がんスクリーニングで肺がんが108件検出されるごとに、1件の誘発主要がんが発生すると予測された。　結果を踏まえて著者は、「低線量CTスクリーニングの放射線曝露とがんリスクは、わずかなものとは決して言えないが、スクリーニングにより死亡率を大きく低減していることを鑑みれば、容認できるものとみなすべきであろう」とまとめている。

　精神的苦痛（うつ、不安の症状）が重くなるほど、大腸がんや前立腺がんのリスクが高まり、精神的苦痛は発がんの予測因子となる可能性があることが、英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのG David Batty氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2017年1月25日号に掲載された。精神的苦痛とがんとの関連については、（1）精神的苦痛に繰り返し曝されるとナチュラルキラー細胞の機能が喪失して腫瘍細胞の増殖を招く、（2）うつ症状は視床下部-下垂体-副腎系の異常をもたらし、とくにホルモン関連がんの防御過程に不良な影響を及ぼす、（3）苦痛の症状は、喫煙、運動不足、食事の乱れ、肥満などの生活様式関連のリスク因子への好ましくない影響を介して、間接的に発がんの可能性を高めるなどの機序が提唱されている。英国の16研究の参加者16万人以上を解析　研究グループは、部位別のがん死の予測因子としての、精神的苦痛（うつ、不安の症状）の可能性を検証するために、1994～2008年に開始された16件の前向きコホート研究に参加した患者の個々のデータの統合解析を行った（特定の研究助成は受けていない）。　イングランドの13件およびスコットランドの3件の健康調査から、英国の典型的なサンプルを収集した。試験登録時に16歳以上で、がんの診断歴がなく、参加者自身の報告による精神的苦痛スコア（精神健康調査票[GHQ-12]）の記録がある16万3,363例が解析の対象となった。　精神的苦痛はGHQ-12スコアにより、無症状（0点）、潜在性症状（1～3点）、有症状（4～6点）、重度症状（7～12点）に分類した。16種のがん、その他のがん、喫煙関連がん、喫煙非関連がんに分け、精神的苦痛との関連を解析した。苦痛が重度の群はがんのリスクが32％増加　ベースラインの平均年齢は46.3（SD 18.3）歳、女性が54.9％を占めた。精神的苦痛スコアの平均値は1.5（SD 2.6）点、平均BMIは26.6（SD 4.8）、義務教育修了年齢以降の学歴ありは67.9％、喫煙者は26.3％、週1回以上の飲酒は62.0％だった。　16件の研究の死亡調査の平均期間は9.5年で、この間に1万6,267例が死亡し、このうち4,353例ががんで死亡した。　年齢、性別、教育、社会経済的状況、BMI、喫煙、アルコール摂取で補正し、逆因果関係を左側打ち切り（left censoring）で、欠損データを代入法で調整した解析を行ったところ、精神的苦痛が軽度の群（GHQ-12スコア：0～6点）に比べ、苦痛が重度の群（同スコア：7～12点）は、すべての部位のがんを合わせた死亡率が有意に高かった（多変量補正ハザード比[HR]：1.32、95％信頼区間[CI]：1.18～1.48）。　また、精神的苦痛が重度の群は、喫煙非関連がん（HR：1.45、95％CI：1.23～1.71）、大腸がん（1.84、1.21～2.78）、前立腺がん（2.42、1.29～4.54）、膵がん（2.76、1.47～5.19）、食道がん（2.59、1.34～5.00）、白血病（3.86、1.42～10.5）のリスクが有意に高かった。大腸がんと前立腺がんのリスクは、精神的苦痛スコアが上がるにしたがって有意に増加した（いずれも、傾向検定のp＜0.001）。　著者は、「精神的苦痛が、特定のがん発症の予測能を有する可能性を示唆するエビデンスが得られた」とまとめ、「個々の精神的苦痛とがんの因果関係がどの程度に及ぶかを解明するために、さらなる検討が求められる」と指摘している。

新型タバコは無煙で安心!? 火を使わず、電気でタバコの葉を加熱することで、従来のタバコのような喫煙感を味わえると注目されている新型タバコ。 メディアでは、煙やにおいがほとんど出ない、火で燃やすことで生じるタールの心配もほとんどない、などと説明されています。しかし… 煙の代わりに、加熱して吸ったときに出る水蒸気には微量ながら有害成分が含まれていることが過去の研究でも明らかになっています。火を使わなくても、新型タバコから排出される有害物質はゼロではありません。煙が出ないから安心、とは言えないのです。社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.Copyright © 2017 CareNet, Inc. All rights reserved.

　死亡リスクの増大には、多量の飲酒や喫煙、高血圧といったリスク因子に加え、社会経済的地位も関連することが、被験者総数175万人超のコホート試験に関するメタ解析で明らかになった。スイス・ローザンヌ大学病院のSilvia Stringhini氏らが行った。WHOでは2011年から、「2025年までに非感染性疾患による死亡率を25％削減する」を目標に、先に挙げた3つのほか、身体不活動、塩分・ナトリウム分摂取、糖尿病、肥満の合計7つのリスク因子をターゲットとするアクションプラン「25×25イニシアチブ」を表明している。研究グループは、それら7リスク因子に含まれていない社会経済的地位と死亡リスクとの関連を検証した。WHOメンバーの高所得国7ヵ国、48試験についてメタ解析　研究グループは、社会経済的格差と職業的地位、多量の飲酒や喫煙、高血圧などの25×25イニシアチブ・リスク因子と死亡率についての情報を含む、WHOメンバー高所得国7ヵ国で行われた48の前向きコホート試験について、メタ解析を行った。被験者総数は175万1,479例で、うち女性は54％だった。　社会経済的格差と25×25イニシアチブ・リスク因子の、全死因死亡率や原因別死亡率との関連について、最小補正後や相互補正後のハザード比（HR）と95％信頼区間[CI]を推算した。また、リスク因子について、人口寄与割合や損失生存年（YLL）も調べた。社会経済的地位が低い人、40～85歳における平均余命が2.1年短縮　平均追跡期間は13.3年（標準偏差：6.4）、延べ追跡期間は2,660万人年で、期間中の死亡は31万277例だった。　25×25リスク因子と死亡との関連HRは、ばらつきがみられた。男性肥満1.04（95％CI：0.98～1.11）から男性現在喫煙2.17（2.06～2.29）にわたっていた。　社会経済的地位が低い人は高い人に比べ、死亡リスクが約1.3～1.4倍高かった（男性HR：1.42、95％CI：1.38～1.45、女性HR：1.34、同：1.28～1.39）。この関連性は、25×25リスク因子などを含む相互補正を行った後も認められた（男性・女性を合わせたHR：1.26、95％CI：1.21～1.32）。　人口寄与割合が最も高かったのは喫煙で、次が身体不活動、そして社会経済的地位と続いた。　社会経済的地位が低い人（男女計）は、40～85歳における平均余命が2.1年短く、対応するYLLは、多量アルコール摂取が0.5年、肥満が0.7年、糖尿病3.9年、高血圧症1.6年、身体不活動2.4年、そして喫煙が4.8年だった。　結果を踏まえて研究グループは、「死亡率を低下するために、地域、または国際的な健康戦略および健康リスクサーベイランスに、25×25イニシアチブ・リスク因子に加えて社会経済的状況の方針も盛り込むべきだ」と提言している。

　アトピー性皮膚炎と乾癬はいずれも慢性炎症性皮膚疾患で、乾癬では死亡リスクが高まることが知られている。アトピー性皮膚炎については死亡率に関する研究がほとんどなかったが、デンマーク・コペンハーゲン大学のAlexander Egeberg氏らは、デンマークの全国登録を用いて調査を行い、アトピー性皮膚炎による入院後の死亡率を調べた。その結果、10年死亡率は、乾癬に比べると低かったものの健康対照者と比較すると高いことが明らかになったという。なお、今回の検討について著者は「ライフスタイルが死亡リスクに影響を及ぼす可能性がある点で、研究には限界がある」と述べている。Journal of the American Academy of Dermatology誌2017年1月号（オンライン版2016年10月11日号）掲載の報告。　研究グループは、全国登録から1996～2002年の間に、アトピー性皮膚炎または乾癬のために初回入院した18歳以上の患者データを抽出し、アトピー性皮膚炎患者とマッチさせた健康対照者と比較した。解析は多変量Cox回帰法を用い、年齢、性別、社会経済学的状態、チャールソン併存疾患指数スコア、喫煙および薬物療法に関して調整したハザード比（HR）を求めた。　主な結果は以下のとおり。・最長10年の追跡期間で、入院患者はアトピー性皮膚炎576例、乾癬951例であった。・研究期間中の死亡例は、それぞれ65例および286例であった。・アトピー性皮膚炎患者の死亡リスクは、乾癬患者に比べ低かったが（HR：0.75、95％信頼区間[CI]：0.57～1.00）、健康対照者（5,760例）と比較すると高かった（HR：1.71、95％CI：1.20～2.44）。・アトピー性皮膚炎で入院した患者は、健康対照者よりも平均8.3歳短命であった。

　飲酒量と肺がんリスクとの関連は、喫煙による交絡の可能性があり研究の解釈を複雑にしている。カナダのルーネンフェルト・タネンバウム研究所のGordon Fehringer氏らは、プールされた大規模なサンプルで、生涯非喫煙者のみの解析によって喫煙による潜在的な交絡を最小限に抑え、飲酒量と肺がんリスクとの関連を調査したところ、とくに飲酒量が低～中等度の人では、飲酒量と肺がんに負の相関を認めた。また、この関連はワインと蒸留酒において示され、ビールでは認められなかったという。International journal of cancer誌オンライン版2017年1月24日号に掲載。　著者らは、International Lung Cancer Consortium（ILCCO）とSYNERGY Consortiumにおける、北米・欧州・アジアでの22件の症例対照研究とコホート研究（生涯非喫煙の肺がん患者2,548人と生涯非喫煙者のコントロール9,362人を含む）を調査した。肺がんの組織分類ごとに分析し、またアルコールの種類（ワイン、ビール、蒸留酒）による関連も調査した。　主な結果は以下のとおり。・飲酒量は肺がんリスクと負の相関を示し、軽～中程度の飲酒者では非飲酒者に比べてリスクが低いことが示唆された。　　＞0～ 4.9g/日：OR＝0.80、95％CI：0.70～0.90　　5～ 9.9g/日：OR＝0.82、95％CI：0.69～0.99　　10～19.9g/日：OR＝0.79、95％CI：0.65～0.96・ワインと蒸留酒では負の相関がみられたが、ビールではみられなかった。　なお著者らは、この結果に喫煙による交絡の影響はないが、他の因子による交絡は排除できないとしている。

　未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）遺伝子転座を有する非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、セリチニブ（商品名：ジカディア）は従来の化学療法に比べ予後を改善することが、フランス・パリ第11大学のJean-Charles Soria氏らが行ったASCEND-4試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年1月23日号に掲載された。ALK遺伝子転座は、NSCLC患者の3～7％にみられるドライバー遺伝子変異で、比較的若年、非喫煙/軽度喫煙歴、肺腺がんの患者に多い。セリチニブは、次世代の選択的経口ALK阻害薬で、血液脳関門を通過するため脳転移への効果も期待できるという。プラチナ製剤ベース化学療法と無作為化試験で比較　ASCEND-4は、ALK遺伝子転座陽性NSCLC患者におけるセリチニブとプラチナ製剤ベースの化学療法の有効性と安全性を比較する非盲検無作為化第III相試験（Novartis Pharmaceuticals社の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、ALK遺伝子転座を有する未治療の局所進行または転移性のNSCLC（Stage IIIB/IV）で、で、全身状態（WHO PS）が0～2、無症候性または神経学的に安定した脳転移を有する患者とし、術前または術後の全身療法の終了から12ヵ月以上経過後の再発例も可とした。　被験者は、セリチニブ（750mg/日）を経口投与する群またはプラチナ製剤ベースの化学療法を施行する群に無作為に割り付けられた。化学療法は、シスプラチン（75mg/m2）またはカルボプラチン（AUC 5～6）＋ペメトレキセド（500mg/m2）を3週ごとに4サイクル施行後に、ペメトレキセドによる維持療法（500mg/m2、3週ごと）を行った。　主要評価項目は無増悪生存（PFS）とし、判定は、無作為割り付けされたすべての患者（最大の解析対象集団[FAS]）を対象に、独立の評価委員会が盲検下に行った。有効性解析はFASで、安全性解析は1回以上の薬剤の投与を受けた全患者で実施した。　2013年8月19日～2015年5月11日に、日本を含む28ヵ国134施設に376例（FAS）が登録され、セリチニブ群に189例、化学療法群には187例が割り付けられた。セリチニブ群は全例が、化学療法群は175例（シスプラチン：87例、カルボプラチン：88例）が治療を受け、化学療法群の127例（73％）が維持療法を受けた。PFS期間中央値が2倍以上に延長　ベースラインの年齢中央値はセリチニブ群が55.0歳、化学療法群は54.0歳で、女性がそれぞれ54％、61％、アジア人が40％、44％含まれた。また、非喫煙者はそれぞれ57％、65％、腺がんが95％、98％、転移性（Stage IV）が95％、97％、で、脳転移は31％、33％に認められた。　PFS期間中央値は、セリチニブ群が16.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：12.6～27.2）と、化学療法群の8.1ヵ月（95％CI：5.8～11.1）に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.55、95％CI：0.42～0.73、p＜0.00001）。担当医判定のPFS期間中央値も、セリチニブ群が有意に優れた（16.8ヵ月 vs.7.2ヵ月、HR：0.49、95％CI：0.37～0.64、p＜0.00001）。　ベースライン時に脳転移のない患者のPFS期間中央値はセリチニブ群が26.3ヵ月、化学療法群は8.3ヵ月（HR：0.48、95％CI：0.33～0.69）であり、脳転移がみられた患者はそれぞれ10.7ヵ月、6.7ヵ月（HR：0.70、95％CI：0.44～1.12）であった。　全生存（OS）のデータは解析時にはまだ不十分で、OS期間中央値はセリチニブ群が未到達（95％CI：29.3～推定不能）、化学療法群は26.2ヵ月（95％CI：22.8～推定不能）であった（HR：0.73、95％CI：0.50～1.08、p＝0.056）。　全奏効率（72.5％ vs.26.7％）、奏効までの期間中央値（6.1週 vs.13.4週）、奏効期間中央値（23.9ヵ月 vs.11.1ヵ月）、測定可能な頭蓋内病変の奏効率（72.7％ vs.27.3％）、患者報告アウトカム（EORTC QLQ-C30、QLQ-LC13、LCSS、EQ-5D-5L）は、全般にセリチニブ群が良好だった。　最も頻度の高い有害事象は、セリチニブ群が下痢（85％）、悪心（69％）、嘔吐（66％）、ALT上昇（60％）、化学療法群は悪心（55％）、嘔吐（36％）、貧血（35％）であった。Grade 3/4の有害事象は、セリチニブ群ではALT上昇（31％）、γ-GT上昇（29％）、AST上昇（17％）の頻度が高く、化学療法群では好中球減少（11％）、貧血（7％）、嘔吐（6％）、呼吸困難（6％）の順だった。　著者は、「セリチニブは、ALK遺伝子転座陽性NSCLCの1次治療における新たな治療選択肢とみなすことが可能である」と指摘している。

海外では不評？日本でしか売れていない新型タバコ 国内では、新型タバコの人気が急速に広がっています。 海外でも販売されている新型タバコ。しかし、それらの売り上げのほとんどとなる98％が日本での売り上げ……。ということは、海外では新型タバコが受け入れられていないということです。なぜ？海外では、新型タバコに変えても有害性が変わらず、受動喫煙対策にならないことが理解されているから、とも考えられます。社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.Copyright © 2017 CareNet, Inc. All rights reserved.

　英国国民保健サービス（NHS）の禁煙支援サービス（Stop Smoking Services：SSS）において、入門セッションへの案内状と一緒に個別のリスク情報（個人が喫煙を継続した場合に起こりうる重篤な疾患の危険度）を提供することによって、標準の一般的な案内状と比較してSSSへの参加率が2倍以上になったという。ロンドン大学のHazel Gilbert氏らが、SSSの利用に関して2つの要素から成る個別化介入の有効性を評価したStart2quit試験の結果、報告した。SSSは禁煙を希望する喫煙者を支援するものだが、利用率は低く、最近はさらに低下傾向にあった。今回の結果を踏まえて著者は、「地域のサービスを体験する機会と組み合わせ、より積極的にアプローチすることで、サービスを受けることに対する患者の障壁を減らすことができ、利用者が増加する可能性がある」と述べている。Lancet誌オンライン版2017年1月24日号掲載の報告。標準的な案内状と、個別のリスク情報＋体験会の案内状の効果を比較　研究グループは、英国でSSSを提供している18地域内の一般診療所99施設において、現在も喫煙している16歳以上の喫煙者で、禁煙を希望し、過去12ヵ月以内にSSSを利用したことがない人を対象に、無作為化比較試験を実施した。　参加者は、個々に応じたリスクが示された書類と地域のSSSが行っている任意の入門セッション（体験会）の案内状を受け取る介入群と、地域のSSSを知らせる標準的な通知を受け取る対照群に、ブロックランダム化法を用い性別で層別化し、3対2の割合で無作為に割り付けられた。介入群の参加者は盲検化できなかったが、個々の書類を作成したアシスタント以外の研究者は、割り付けに関して盲検化された。また、一般診療所の医師、スタッフおよびSSSのアドバイザーも、参加者の割り付けを知らされなかった。　主要評価項目は、無作為化から6ヵ月以内のSSSコース（6週間）の初回セッションへの参加とし、intention to treat解析を実施した。介入群では初回セッションへの参加が対照群の約2倍に　2011年1月31日～2014年7月12日に、4,384例が無作為に割り付けられ（介入群2,636例、対照群1,748例）、4,383例が解析対象となった。　SSS初回セッションへの参加者は、対照群と比較して介入群で有意に増加した（158例[9.0％] vs.458例[17.4％]、非補正オッズ比：2.12、95％信頼区間[CI]：1.75～2.57、p＜0.0001）。　なお、参加したSSSは151のうち18ヵ所のみで、基準を満たす喫煙者の募集率は4.1％と低く、SSSへの参加と禁煙に対する今回の介入の相対寄与は推定できていない。

肺腺がんはタバコと関係ない？ がんの多くは、がんができる前の細胞の性質が影響します。つまり、どの細胞ががんになるのかによって、がんの性質が変わります。 肺がんにも種類があります。そのなかで肺腺がんは「喫煙とは関係がないがん」と言われてきました。しかし、低タールタバコの普及に伴い、肺腺がんが増えています。 腺組織が多く、肺の深いところにできるのが、肺腺がんです。原因としては、タバコの薄い煙の影響が考えられています。※これに対して、扁平上皮が多く、肺の浅いところには扁平上皮がんができます。タバコの濃い煙の影響と考えられています。煙を吸う深さで、がんの深さが異なる ➡ タバコの煙はがんの原因！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.Copyright © 2017 CareNet, Inc. All rights reserved.