本邦における高血圧有病者は約4,300万人と推計される。このうち、治療によって良好なコントロールが得られているのは30%以下。残りの70%は治療中・未治療含め血圧140/90mmg以上のコントロール不良の状態となっている。2014年以来5年ぶりの改訂となる「高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）」では、一般成人の降圧目標値が引き下げられ、より早期からの非薬物治療を主体とした介入を推奨する内容となっている。　4月25日の「高血圧治療ガイドライン2019」発表を前に、日本高血圧学会主催の記者発表が4月19日に行われ、平和 伸仁氏（横浜市立大学附属市民総合医療センター）が改訂点やその作成経過について解説した。家庭血圧 vs.診察室血圧、厳格治療 vs.通常治療などCQ方式で推奨度を明記　高血圧治療ガイドライン2019では、初めてClinical Question（CQ）方式、Systematic Review（SR）方式が採用され、エビデンスに基づく17のCQが作成された。また、エビデンスが十分ではないが、医療者が実臨床で疑問を持つ課題として9のQ（クエスチョン）を設定。コンセンサスレベルでの推奨が解説されている。　作成されたCQは、「成人の本態性高血圧患者において、家庭血圧を指標とした降圧治療は、診察室血圧を指標とした治療に比べ、推奨できるか？（CQ1）」、「降圧治療において、厳格治療は通常治療と比較して心血管イベントおよび死亡を改善するか？（CQ3）」、「高血圧患者における減塩目標6g/日未満は推奨されるか？（CQ4）」など。推奨の強さが3段階、エビデンスの強さが4段階でそれぞれ評価されている。　Qについては、2021年以降製造・輸出入が禁止される水銀血圧計に代わって何を推奨するか（Q1）、家庭血圧はいつ/何回/何日間の測定を推奨するか（Q2）などの項目が設けられた。基準値は変更なし、ただし120/80mmHg以上は定期的な再評価と早期介入を推奨　高血圧治療ガイドライン2019での高血圧の基準値は、2014年版と同じく140/90mmHg以上。一方で、正常域血圧の名称と拡張期血圧の範囲が、一部変更された：・至適血圧：120/80mmHg未満→正常血圧：120/80mmHg未満・正常血圧：120～129/80～84mmHg→正常高値血圧：120～129/80mmHg未満・正常高値血圧：130～139/85～89mmHg→高値血圧：130～139/80～89mmHg　背景には、120～139/80～89mmHgでは生涯のうちに高血圧へ移行する確率が高く、120/80mmHg未満と比較して脳心血管リスクが高いというデータがある。そのため、高血圧治療ガイドライン2019では基準値以下である高値血圧あるいは正常高値血圧の段階から、早期介入が推奨されている。2014年版では、I度高血圧以上のみ年齢や合併症の有無によって層別化されていた脳心血管病リスクが、高値血圧についても低～高リスクに分類された（表3-2）。また、高血圧管理計画は、高値血圧や正常高値血圧についてもフローチャートの形で整理され、初診時の血圧レベルに応じた再評価時期、治療法選択の考え方が示されている（図3-1）。なぜ高血圧治療ガイドライン2019で降圧目標が10mmHgずつ引き下げられたか　合併症のない75歳未満の成人および脳血管障害患者、冠動脈疾患患者については、高血圧治療ガイドライン2019では130/80mmHg未満、75歳以上の高齢者については140/90mmHg未満に、それぞれ降圧目標値が10mmHgずつ引き下げられた。この背景には、日本人対象のJATOS、VALISH、HOMED-BPなどを含む介入試験のメタ解析結果（CQ3）と、EPOCH-JAPANや久山町研究などのコホート研究結果があるという。　厳格治療群と通常治療群を比較したRCTのメタ解析では、厳格治療群で複合心血管イベントおよび脳卒中イベントリスクが有意に低く、130/80mmHgを目標とする厳格治療のメリットが示された。またEPOCH-JAPANでは、120/80mmHg未満と比較して血圧レベルが上昇するにつれ脳心血管死亡リスクが高まることが示されている。　高血圧治療ガイドライン2019では、高齢者は130 mmHg未満への降圧による腎障害などに注意を要するため、140/90mmHg未満とされたが、「忍容性があれば個別に判断して130/80mmHg未満を目指す」とされている。高血圧治療ガイドライン2019で従来より厳格な薬物治療が求められる患者とは？　とはいえ、「この目標値は、すべての患者における降圧薬による降圧目標ということではない」と平和氏は重ねて強調。初診時あるいは降圧薬治療中で130/80mmHg台、低・中等リスクの患者では、生活習慣修正の開始・強化が推奨されている。脳心血管病や糖尿病などの合併症のある高リスク患者でのみ、「降圧薬治療の開始/強化を含めて、最終的に130/80mmHg未満を目指す」とされた。　2014年版と比較して、高血圧治療ガイドライン2019で生活習慣修正の上で薬物による降圧強化が新たに推奨された病態としては、下記が挙げられている：◇130～139/80～89mmHgで、以下のいずれか・75歳未満の高リスク患者※・脳血管障害患者（血管狭窄なし）・冠動脈疾患患者※高リスク患者の判定：　・脳心血管病既往　・非弁膜症性心房細動　・糖尿病　・蛋白尿陽性のCKD　・65歳以上/男性/脂質異常症/喫煙の4項目のうち、3項目以上がある　・上記4項目のうちいずれかがあり、血圧160/100mmHg以上　・血圧180/110mmHg以上◇75歳以上で、収縮期血圧140～149mmHg

　国立循環器病研究センターでは2年前、心房細動罹患予測確率を計算する吹田心房細動リスクスコアを開発した。しかし、心房細動発症予防のための生活習慣に関するエビデンスは、わが国では喫煙と飲酒のみときわめて少ない。今回、国立循環器病研究センター予防健診部の小久保 喜弘氏らは、吹田研究を用いて心房細動になりにくい健康的な生活習慣の指標を検討し、それを吹田心房細動リスクスコアに加えることにより予測能が向上することを示した。健診や日常外来で用いることにより、心房細動の予防啓発につながることが期待される。2019年3月29～31日に開催された第83回日本循環器学会学術集会にて発表された。理想の生活習慣の因子別に心房細動罹患調整ハザード比を算出　本研究では、健診受診者のうち、ベースライン時検査で心房細動有病者を削除した6,195人（30～79歳）を平均14年間追跡した。ベースライン時に、基本の健診の他に健康アンケート、生活習慣問診（食事、身体活動、睡眠、ストレス）、既往歴/現病歴を聴取した。食事については122項目の半定量食物摂取頻度調査を実施し、個人の平均的な食事からの栄養素、食品を集計した。追跡期間中の心房細動の判断については、2年に1回の健診受診時に心電図検査で心房細動・心房粗動（持続性・一過性）が認められた場合、問診現病歴で心房細動と認められた場合、診療録に心房細動を確認し認めた場合、原死因で心房細動を認めた場合のいずれか早い時点で、心房細動ありとして打ち切りとした。エンドポイントは、最終の健診受診日、最新の発症登録日、2015年12月末とし、Cox比例ハザードモデルを用いて解析した。　心房細動になりにくい健康的な生活習慣の指標を検討した主な結果は以下のとおり。・8万6,957人年の追跡期間中、257人の心房細動罹患が観察された（男性：4.7/1,000人年、女性：2.1/1,000人年）。これは、日本の人口で計算すると毎年45万人以上が発症していることになる。・理想の生活習慣の因子別による心房細動罹患調整ハザード比（95％信頼区間）は以下のとおりであった。- 健康的な食生活：「大豆製品（豆腐換算で半丁/日程度以上）」「野菜300g/日以上」「魚5回/週」「減塩（6g/日未満）」「清涼飲料水を控える」の5項目のうち3項目以上満たした場合、0.51（0.30～0.85）- 健康的な身体活動：「3階に上がるときに階段を利用する割合」が6割以上ある場合、0.72（0.53～0.98）- 健康的な睡眠時間：「6時間以上」で0.77（0.59～0.99）- タバコを吸わないこと：0.71（0.53～0.95）- 適正飲酒以下（男性：1合/日以下、女性：半合/日以下）：0.61（0.44～0.85）・上記の理想の生活習慣因子5項目のうち、0または1個のみを満たす場合を基準とすると、3個満たす場合の心房細動罹患リスクは3分の1、4個以上満たす場合は4分の1となった。・理想の生活習慣因子を吹田心房細動リスクスコアに追加することで、C統計量は0.748から0.766と有意（p＜0.05）に高まり、予測能が向上することが示された。

　順天堂大学の前田 光哉氏らは、雇用形態と不眠症関連症状との関連について調査を行った。Industrial Health誌オンライン版2019年3月27日号の報告。　日本の国民生活基礎調査2010のデータより、20～59歳の4万3,865人の匿名データを分析した。雇用形態は、正規雇用、非正規雇用、自営業、その他、失業者、非労働力の6カテゴリで定義した。不眠症関連症状の性別特異的オッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）を算出するため、交絡因子で調整した多変量ロジスティック回帰分析を用いた。さらに、精神疾患、喫煙状況、年齢による層別分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・男性における不眠症関連症状の多変量ORは、失業者で2.5（95％CI：1.8～3.4）、非労働力で2.1（95％CI：1.2～3.7）であった。・女性における不眠症関連症状の多変量ORは、失業者で1.9（95％CI：1.5～2.5）であった。・精神疾患で層別分析を行ったところ、この関連性は、精神疾患のない人において、より明確であった。なお、喫煙や年齢との関連性は認められなかった。　著者らは「失業または非労働力男性において、不眠症関連症状の有意に高いORが認められた。そして、この関連性は、精神疾患のない人において、とくに明確であった」としている。■関連記事仕事のストレスとベンゾジアゼピン長期使用リスクとの関連仕事のストレスが大きいほど、うつ病発症リスクは高い：獨協医科大学仕事の早期リタイアは認知症リスクを高める

　非小細胞肺がん（NSCLC）の患者を対象に、ルーチンの診療から得た電子健康記録（EHR）と網羅的ゲノム解析（CGP）をリンクしたデータが、治療選択などに有効であることが明らかにされた。遺伝子のドライバー変異と標的治療の有効性の関連や、遺伝子変異数（TMB）と抗PD-1/PD-L1療法反応性との関連などが確認されたという。米国企業Foundation MedicineのGaurav Singal氏らが、約2万9,000例のがん患者データベースの中から、NSCLC患者4,000例超について解析し明らかにしたもので、JAMA誌2019年4月9日号で発表した。今回の成果について著者は「ルーチンの診療に由来する臨床ゲノムデータベースの構築が可能であることを示すもので、オンコロジーにおけるこのようなアプローチを評価する、さらなる研究と発見があることを支持することが示された」とまとめている。 がんゲノミクスと患者の臨床アウトカムなどを探索的解析　研究グループは、米国内275ヵ所のがん診療外来患者2万8,998例について、EHR臨床データとCGPをリンクしたデータを基に試験を行った。2011年1月～2018年1月のデータが入手できたNSCLC患者4,064例のデータについて、がんゲノミクスと患者の臨床アウトカムを含む特徴との関連性を探索的に検証した。　具体的には、ドライバー変異を含む腫瘍CGP、TMB、EHRから得られた臨床的特徴と、全生存期間（OS）、治療を受けた期間、最大治療反応性（EHRの治療担当医による記録で確認）、治療の臨床的有効性（安定［SD］、部分奏効［PR］、完全奏効［CR］の患者割合）の関連を調べた。ドライバー変異、標的治療で生存期間7ヵ月超延長　NSCLC患者4,064例の年齢中央値は66.0歳、女性の割合は51.9％、喫煙歴ありは3,183例（78.3％）だった。3,153例（77.6％）が非扁平上皮NSCLCで、EGFR、ALK、ROS1に遺伝子変異が認められたのは、それぞれ701例（17.2％）、128例（3.1％）、42例（1.0％）だった。また、7年間で1,946例が死亡した。　ドライバー変異患者のうち、標的治療を受けた575例は受けなかった560例に比べ、OSが改善し、進行が診断されてからの生存期間中央値はそれぞれ18.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：15.2～21.7）、11.4ヵ月（9.7～12.5）だった（p＜0.001）。　TMBは、喫煙者が8.7（IQR：4.4～14.8）と、非喫煙者の2.6（1.7～5.2）より有意に高かった（p＜0.001）。また遺伝子変異のある人が、ない人に比べ有意に低く、EGFRに関しては変異あり群3.5（1.76～6.1）vs.なし群7.8（3.5～13.9）（p＜0.001）、ALKは同2.1（0.9～4.0）vs.7.0（3.5～13.0）（p＜0.001）、RETは4.6（1.7～8.7）vs.7.0（2.6～13.0）（p＝0.004）、ROS1は4.0（1.2～9.6）vs.7.0（2.6～13.0）（p＝0.03）だった。　抗PD-1/PD-L1療法を行った1,290例（31.7％）についてみると、TMB値が20以上群は20/Mb未満群に比べOSが延長し（16.8ヵ月［95％CI：11.6～24.9］vs.8.5ヵ月［7.6～9.7］、p＜0.001）、長期間治療を受けていた（7.8ヵ月［5.5～11.1］vs.3.3ヵ月［2.8～3.7］、p＜0.001）。臨床的有効となった患者割合も高率だった（80.7％ vs.56.7％、p＜0.001）。

　わが国でもペットを飼っている人は多く、ここ数年はネコがイヌを上回っている。今回、米国ジョージアサザン大学のAtin Adhikari氏らは、米国の全国コホートにおける18年間の追跡調査で、ネコを飼っている女性は飼っていない女性に比べ、肺がん死亡率が2.85倍と有意に高かったことを報告した。ペットによるこの影響は、喫煙やアトピー性疾患の交絡によって説明されないという。Environmental Research誌2019年2月25日号に掲載。　この研究の対象は、1988～94年の米国国民健康栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey：NHANES）IIIにおいて、ペット所有に関する質問に回答した19歳以上の1万3,725人で、2010年12月31日まで追跡調査を行った。　主な結果は以下のとおり。・対象者の約43％がペットを飼っており、20.4％がネコ、4.6％が鳥を飼っていた。・18万3,094人年（unweighted）の追跡期間中に肺がんで213人死亡し、肺がん特異的死亡率は1,000人年当たり1.00であった。・喫煙・飲酒・身体活動・BMI・アトピー性疾患歴・血清中コチニンについて調整後、女性では、ペット所有者は非所有者に比べて、肺がん死亡率が2倍以上であった（ハザード比[HR]：2.31、95％信頼区間：1.41～3.79）。ペット別のHRは、ネコが2.85（1.62～5.01）、鳥が2.67（0.68～10.5）、イヌが1.01（0.57～1.77）で、ネコおよび鳥の所有がこの関連に大きく起因していた。・男性では、ペットの有無やペットの種類にかかわらず、有意な関連はみられなかった。

　これまでのコホート研究で、コ―ヒー摂取によるがん、心疾患、呼吸器疾患などへの良い影響が示唆されている。今回、国立がん研究センターによる「科学的根拠に基づくがんリスク評価とがん予防ガイドライン提言に関する研究」で、コーヒー摂取による日本人の全死因および死因別死亡リスクへの影響について、日本の8つのコホート研究（Japan cohort consortium）のプール解析を行った。その結果、コーヒー1日5杯未満の摂取で全死因死亡や主な死因による死亡リスクが低下する可能性が示唆された。Preventive Medicine誌オンライン版2019年4月2日号に掲載。　本解析には、日本の8つのコホート研究（JPHC-IとJPHC-IIの多目的コホート研究、JACC研究、宮城県コホート研究、大崎国保コホート研究、三府県宮城コホート研究、三府県愛知コホート研究、三府県大阪コホート研究）における男性14万4,750人、女性16万8,631人のデータを用いた。17年間の平均追跡期間中に5万2,943人が死亡し、うち、がん1万9,495人、心疾患7,321人、脳血管疾患6,387人、呼吸器疾患3,490人、傷害・事故3,382人であった。ランダム効果モデルを用いて、統合ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・男女共に、コーヒー5杯/日未満の摂取が全死因死亡に予防的であり、コーヒー摂取量が最も高いカテゴリー（5杯/日以上）で関連が減弱した。・男性では、がん以外の主な死因による死亡で同様の負の関連が観察された。・女性では、1～2杯/日のカテゴリーでは、コーヒー摂取により心臓病による死亡リスクが減少したが、5杯/日以上のカテゴリーではリスクが増加した。・男女共に、がんはコーヒー摂取とは関連がみられなかった。・男性の現在喫煙者と女性の未喫煙者で結果が類似していた。

　卵1個のカロリーについては取り沙汰されることが多く、ご存じの方も多いだろう。先日、JAMAでも卵の摂取量と心血管疾患の発症や死亡率との相関を示す論文が発表され、話題を集めている。では、われわれが日頃食べている卵には、一体どのくらいのコレステロールが含まれるのだろうか？ 2019年3月27日、日本動脈硬化学会が主催するプレスセミナーが開催され、「LDLコレステロールと動脈硬化」をテーマに上田 之彦氏（枚方公済病院診療部長、日本動脈硬化学会広報・啓発委員）が登壇した。卵のコレステロールについての論文に関する学会の見解とは？　卵をいくつ食べても良いとしていたこれまでの報告に、待ったをかける結果が報告された。上田氏によると、卵によるコレステロール摂取量・摂取頻度を研究した論文は豊富だが、その理由として「卵は患者へのコレステロール摂取の聞き取りに使いやすい」とし、「おおよそ、中くらいの卵1個には、200～250mgのコレステロールが含まれている」とコメントした。また、本セミナーに出席していた丸山 千寿子氏（日本女子大学家政学部食物学科教授）によると、「今回発表されたJAMAの論文＊で記述されている卵は1個50gで、日本でいうSサイズ。しかし、流通量が多く、セール品として販売されているのは60gのLサイズ。卵のコレステロール摂取量に関する研究データでは、実際よりも過小評価されている可能性がある」とし、「患者には、食べている卵の数だけではなく、大きさの確認も必要かもしれない」と付け加えた。コレステロールの上限値がなくなった訳ではない　2015年2月、米国農務省（USDA）と保健福祉省は、『食事でのコレステロール摂取制限は必要ない』と発表。これは、アメリカ心臓病学会/アメリカ心臓協会（ACC/AHA）が、“コレステロール摂取量を減らして血中コレステロール値が低下するかどうか判定する証拠が数字として出せない”として、「コレステロールの摂取制限を設けない」と見解を出したためだという。時を同じくして、日本人の食事摂取基準（2015年版）では、健常者における食事中コレステロールからの摂取量と血中コレステロール値の相関を示すエビデンスが十分ではないことから、コレステロール制限値を設けなかった。「これらのことから、日本人はコレステロールをいくら摂取しても良いという錯覚に陥ってしまった」と、上田氏は当時の状況を振り返った。この混乱を受け、2015年5月1日、日本動脈硬化学会はコレステロール摂取量に関する声明を発表し、高LDLコレステロール血症患者に当てはまる訳ではないことを注意換気した。　来年は『食事摂取基準（2020年版）』の発表が予定されている。ここでも、“循環器疾患予防の観点から目標量（上限）を設けるのは難しい”とし、記載を避けている。しかし、脂質異常症を有する者やハイリスク者については、「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2017年版」を参考に、コレステロールの摂取を200mg/日未満と記載される予定である。　最後に同氏は「動脈硬化症には、コレステロール摂取量もさることながら、喫煙が一番いけない。今後、禁煙についての話題を提供していく」と締めくくった。

　常習性の飲酒、渇望、過食は、共通の病理学的メカニズムを有している。ドイツのフリードリヒ・アレクサンダー大学エアランゲン＝ニュルンベルクのChristian Weinland氏らは、BMIや渇望がアルコール依存症入院患者のアウトカムを予測するかどうかを調査した。Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry誌2019年3月2日号の報告。　早期に禁酒したアルコール依存症入院男性患者101例および女性患者72例を対象に、プロスペクティブ研究を実施した。渇望は、Obsessive-Compulsive Drinking Scale（OCDS）スコアを用いて定量化した。24ヵ月以上のアルコール関連再入院を記録した。　主な結果は以下のとおり。・男性では、より高いBMIは、アルコール関連再入院と関連しており（中央値：26.1kg/m2 vs. 23.1kg/m2、p＝0.007）、より高頻度（ρ＝0.286、p＝0.004）で、より早期（ρ＝－0.256、p＝0.010）の再入院との相関が認められた。・これらの関連性は、活発な喫煙者のサブグループ（79例）においてより強く認められた（［アルコール関連再入院］中央値：25.9kg/m2 vs. 22.3kg/m2、p＝0.005、［高頻度］ρ＝0.350、p＝0.002、［早期］ρ＝－0.340、p＝0.002）。・女性では、BMIは有意な予測因子ではなかった。・1回以上の再入院があった男性では、そうでない男性と比較し、OCDSスコアが高く（OCDS-total、OCDS-obsessive、OCDS-compulsive、p＜0.040）、OCDSスコアは、再入院の高頻度（男性：OCDS-total、OCDS-obsessive、OCDS-compulsive、ρ＞0.244、p＜0.014、女性：OCDS-compulsive、ρ＝0.341、p＝0.003）と初回再入院までの期間短縮（男性：OCDS-total、OCDS-compulsive、ρ＜－0.195、p＜0.050、女性：OCDS-compulsive、ρ＝－0.335、p＝0.004）との相関が認められた。・OCDSスコアにより、男性におけるBMIとアウトカムとの関連は9～19％説明可能であった。　著者らは「BMIおよび渇望は、アルコール依存症入院患者における再入院の予測因子である。このことは、将来の再入院を予防するために使用できる可能性がある」としている。■関連記事アルコール関連での緊急入院後の自殺リスクに関するコホート研究飲酒運転の再発と交通事故、アルコール関連問題、衝動性のバイオマーカーとの関連アルコール依存症に対するナルメフェンの有効性・安全性～非盲検試験

第12回　オッズ比は、なぜ臨床研究で使われるのか？前回はリスク比とオッズ比の違いについてご説明しました。リスク比は臨床ですぐに役立ちそうですが、オッズ比はリスク比と比べるとあまり臨床では使い道がないように思われたかもしれません。しかし、実際の臨床研究の論文では、オッズ比はよく使われています。このように理解しにくいオッズ比が、なぜ臨床研究で使われているのか。今回は、オッズ比から何がわかるのかについて解説します。■コホート研究・ケースコントロール研究とは臨床研究でオッズ比は、どのように使われるのでしょうか？代表的な臨床研究として、「コホート研究」と「ケースコントロール（症例対照）研究」がありますが、後者の研究で集めたデータを解析する場合、以下で説明するようにリスク比は使うことができません。そこでオッズ比が使われます。はじめに「コホート研究」と「ケースコントロール研究」とは何かを解説します。臨床研究は「前向き」か「後ろ向き」かで分けることができ、コホート研究は「前向きの研究」、ケースコントロール研究は「後ろ向きの研究」とされています。たとえば、高血圧症患者さんの喫煙の有無と脳卒中発症の有無の関連性を調べたいとします。●コホート研究高血圧症で脳卒中がない人をランダムに1,000人抽出し、今までに喫煙していたかどうかを調査し、その後の5年間において、喫煙の有無別に脳卒中を発症したかを追跡調査します。調査開始時点では脳卒中は発症しておらず、それから5年後（未来）に脳卒中の発症を調べます。このような研究をコホート研究といいます。この研究は5年後の未来へ向かって調べる研究であるので「前向き」の研究といいます。●ケースコントロール研究高血圧症で脳卒中を発症した患者さん1,000人とランダムに選んだ脳卒中を発症していない高血圧症患者さん1,000人について、過去の喫煙の有無を調査します。すでに脳卒中を発症している高血圧症患者さんと発症していない高血圧症患者さんがいて、その時点から過去にさかのぼって喫煙をしていたかどうかを調べます。このような研究をケースコントロール研究といいます。この研究は過去へ向かって調べる研究であるため「後ろ向き」の研究といいます。この2つの研究の違いを、原因と結果という因果関係からみてみましょう。上記の例では、喫煙の有無が原因で脳卒中発症が結果です。コホート研究は、未来の結果（脳卒中発症有無）を調べる研究であり、ケースコントロール研究は過去の原因（喫煙の有無）を調べる研究となります。それでは、ケースコントロール研究で集めたデータを解析する場合、リスク比を使うことはできないが、オッズ比であれば使うことができるということについて解説します。■ケースコントロール研究ではオッズ比が使われる！表のデータを、ケースコントロール研究（後ろ向き研究）で集めたデータということにします。表　脳卒中と喫煙の関係におけるケースコントロール研究の事例この表から、喫煙者が脳卒中を発症するリスクは77％です。この数値から一般的に「高血圧症患者さんで喫煙する人は脳卒中を発症するリスクが約8割もいる」と言ってもよいでしょうか。この事例は、ケースコントロール研究で集めたデータという設定です。ケースコントロール研究で、喫煙が脳卒中発症の要因になっているかどうかを検討するには、まず「ケース」として、脳卒中が発症したと診断された人のデータを収集し、その一人ひとりのカルテや、本人・ご家族に聞き取り調査などを行い、喫煙していたかどうかを調べます。また、「コントロール」として、脳卒中を発症していない人を必要な人数集めて、その人たちが喫煙をしていたかどうかを調べます。つまり、入手可能なデータは、「高血圧症患者さんで脳卒中を発症した人の何％が喫煙していたか」と「高血圧症患者さんで脳卒中を発症していない人の何％が喫煙していたか」のデータとなります。ですから、ケースコントロール研究からは、「リスク比を算出するときの割り算の分子となる『喫煙者の何％が脳卒中を発症したのか』」と「リスク比を算出するときの割り算の分母となる『非喫煙者の何％が脳卒中を発症したのか』」のどちらのデータも入手することはできません。表の事例は脳卒中発症と診断された1,000人とランダムに選んだ脳卒中を発症していない高血圧症患者さん1,000人について、過去の喫煙の有無を調査したものです。したがって、全対象者における脳卒中発症のリスクは1,000÷2,000の50％で、調査対象者のサンプリング（抽出）に依存します。サンプリングに依存しているリスクを用いてリスク比を計算するのは、大きな間違いとなります。こうした理由から、ケースコントロール研究の場合は、オッズ比を用いて、影響要因であるかどうかが判断できるのです。事例のデータの場合、オッズ比が1.0よりも大きいので、高血圧症患者さんにおける脳卒中発症は喫煙の有無が影響要因であるということがわかります。しかし、「オッズ比から、喫煙者が脳卒中を発症するリスクは非喫煙者に比べ4.0倍である」と解釈してはいけないというのは繰り返し述べているところです。余談ですが、ある疾病の発症頻度が非常にまれな場合は、リスク比はオッズ比で近似できるとされています。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第2回　リスク比（相対危険度）とオッズ比セクション2　よくあるオッズ比の間違った解釈第4回　ギモンを解決！一問一答質問5　リスク比（相対危険度）とオッズ比の違いは？（その1）質問5　リスク比（相対危険度）とオッズ比の違いは？（その2）

　尿路感染症は高齢者における最も代表的な細菌感染症である。重症度は自然軽快する軽症のものから、死亡率が20～40％に至る重症敗血症まで幅広い。高齢者では典型的な臨床経過や局所症状を認めないことも多く、診断は困難である。そのうえ、65歳以上の女性の20％以上に無症候性細菌尿を認めることが尿路感染症の診断をさらに困難にする。　現在、薬剤耐性菌を減らすための対策として世界中で抗菌薬の適正使用を推進する動きがある。最近の英国からの報告によると、2004年～2014年の間にプライマリケアにおける高齢者の尿路感染症に対する広域抗菌薬の処方は減少していたが、その一方でグラム陰性菌による血流感染症が増加しており、その関連性が議論されている。　本研究は、高齢者の下部尿路感染症患者に対する抗菌薬治療介入の方法と治療成績の関係を検討した後ろ向きコホート研究である。英国のプライマリケアを受診した65歳以上の患者のうち、下部尿路感染症と確定診断、あるいは疑われた全患者を対象とした。無症候性細菌尿、複雑性尿路感染症、入院例などは除外された。抗菌薬の処方タイミングによって、即時処方群（初回診断日に処方）、待機処方群（初回診断日から7日以内に処方）、処方なし群の3群に分類し、診断から60日以内の血流感染症、全死亡率などを比較した。その結果、60日以内の血流感染症の発生率は即時処方群が0.2％だったのに対し、待機処方群は2.2％、処方なし群は2.9％と有意に高率だった（p=0.001）。共変量で補正すると、即時処方群と比較した待機処方群の血流感染症のオッズ比は7.12（95％信頼区間：6.22～8.14）、処方なし群のオッズ比は8.08（同：7.12～9.16）だった。60日以内の全死亡率は、即時処方群が1.6％、待機処方群が2.8％、処方なし群が5.4％だった。多変量Cox回帰モデルで解析した結果、高齢、男性、Charlson併存疾患指数、喫煙などが60日以内の死亡と関連があった。特に、85歳以上の男性において死亡リスクが高かった。　本研究において、高齢者の下部尿路感染症に対して抗菌薬を即時処方することで、その後の血流感染症発生率や死亡率を減らすことが示された。後ろ向き研究であるものの、英国のデータベースを用いた非常に患者数の大きい研究であり、結果の信頼度は高い。研究のlimitationとして、菌名や耐性菌の割合など原因微生物の情報がないこと、患者の服薬遵守率が不明なこと、続発した血流感染症の侵入門戸が尿路かどうか不明なことなどが挙げられる。耐性菌を蔓延させないために抗菌薬の使用量を減らす努力は重要であるが、高齢者の尿路感染症に対して抗菌薬を投与することは妥当と考える。ただし、無症候性細菌尿に対して抗菌薬を投与することは厳に慎まなければならない。　本研究の結果をみると即時処方群が86.6％を占めていたが、本邦では高齢者の尿路感染症に対してもっと高率に抗菌薬を処方していると思われる。処方された抗菌薬をみてみると、トリメトプリム、ニトロフラントインがセファロスポリンやペニシリン系より多かった。キノロン系抗菌薬の割合が4.4％と少なかったことは、日本のプライマリケアの現場でも大いに見習うべき点であろう。

　Systolic Blood Pressure Intervention Trial（SPRINT）では、収縮期血圧を120mmHg未満に厳格管理することにより、心血管系疾患の罹患率と死亡率が低下することが示された。しかし、厳格血圧管理による全体的なベネフィットがリスクの不均一性をマスクしていないだろうか。今回、マウントサイナイ医科大学のJoseph Scarpa氏らが実施したSPRINTデータの2次分析により、ベースライン時点に現喫煙者で収縮期血圧144mmHg超であった参加者では、標準治療群より厳格治療群で心血管イベント発生率が高かったことが報告された。JAMA Network Open誌2019年3月8日号に掲載。　本研究は、SPRINTの9,361例のデータにおける、探索的で仮説生成型のアドホック2次分析である。試験データの半分を使用し、潜在するHeterogeneous Treatment Effects（HTE）をランダムフォレストベースの分析を用いて調べ、残りのデータにおいて、Cox比例ハザードモデルにより潜在するHTEを検討した。オリジナルの試験は、2010年11月～2013年3月に米国の102施設で実施され、この分析は2016年11月～2017年8月に実施された。参加者は、目標収縮期血圧について120mmHg未満（厳格治療）もしくは140mmHg未満（標準治療）に割り付けられた。主要な複合心血管アウトカムは、心筋梗塞、その他の急性冠症候群、脳卒中、心不全、心血管系死因による死亡とした。　主な結果は以下のとおり。・SPRINTの9,361例のうち、ベースライン時に現喫煙者で収縮期血圧144mmHg超であった参加者は466例（5.0％）で、うち230例（49.4％）がトレーニングデータセット、236例（50.6％）がテストデータセットに無作為化された。男性は286例（61.4％）、平均年齢（SD）は60.7（7.2）歳であった。・ベースライン時に現喫煙者で収縮期血圧144mmHg超であった参加者において、3.3年間で1イベント引き起こされるための有害必要数（number needed to harm：NNH）は43.7であったことが、テストデータにおける主要アウトカムに関するCox比例ハザードモデルから明らかになった（標準治療群における主要アウトカムイベントの頻度が4.8％［6/126］に対し、厳格治療群では10.9％［12/110］、ハザード比：10.6、95％CI：1.3～86.1、p＝0.03）。・このサブグループは、厳格血圧管理下で急性腎障害を経験する可能性も高かった（標準治療群における急性腎障害イベントの頻度が3.2％［4/126］に対し、厳格治療群で10.0％［11/110］、ハザード比：9.4、95％CI：1.2～77.3、p＝0.04）。

　欧米では、職業階層が高い（専門職や管理職）ほど、冠動脈疾患（CHD）や脳卒中を含む心血管疾患リスクが低いと報告されているが、日本では明らかになっていない。今回、東京大学/Harvard T.H. Chan School of Public Healthの財津 將嘉氏らが実施した病院ベースの症例対照研究の結果、日本では職業階層が高いほどCHDリスクが高く、脳卒中リスクは低いことが報告された。著者らは、「心血管疾患における職業による“勾配”（地位の高い仕事に就業している人ほど低リスク）は普遍的ではなく、現代の日本社会では、管理職や専門職のCHDリスクは高い可能性がある」と指摘している。Journal of the American Heart Association誌2019年3月19日号に掲載。　本研究は、日本の全国的な多施設の入院患者データ（1984～2016年）を使用し、約110万例の被験者を対象とした症例対照研究。国内の標準的分類に基づいて、それぞれの産業分野（ブルーカラー産業、サービス産業、ホワイトカラー産業）の中で、最も長く就業している職業階層（ブルーカラー、サービス、専門職、管理職）により患者をコード化した。オッズ比と95％信頼区間（95％CI）は、ブルーカラー産業のブルーカラーの労働者を基準とし、性別・年齢・入院日・入院病院を調整して、多重代入法を用いた条件付きロジスティック回帰によって推定した。さらに喫煙と飲酒について調整した。　主な結果は以下のとおり。・職業階層が高い（専門職および管理職）ほど、CHDの過剰リスクと関連していた。喫煙・飲酒の調整後も、すべての産業で過剰オッズはCHDと有意に関連し、サービス産業の管理職で最も顕著だった（オッズ比：1.19、95％CI：1.08～1.31）。・一方、高い職業階層におけるCHDの過剰リスクは、低い脳卒中リスク（例：ブルーカラー産業における専門職のオッズ比：0.77、95％CI：0.70～0.85）で代償されていた。

　認知症発生の主要な危険因子として、糖尿病、高血圧、肥満、身体不活動、重度の精神的苦痛、喫煙、低学歴がある。東北大学の小瀧 由美香氏らは、大崎コホート2006研究において、これら認知症の7つの危険因子の総数で人口寄与割合（PAF）を推定した。その結果、危険因子総数を減らすことが認知症発生リスクの減少に有意に寄与することが示唆された。Journal of Neurology誌オンライン版2019年3月2日号に掲載。危険因子の総数と認知症発生との間に用量反応関係　本研究は65歳以上の8,563人の地域在住者が対象のコホート研究である。ベースライン調査（2006年）では、認知症の7つの主要な危険因子（糖尿病、高血圧、肥満、身体不活動、重度の精神的苦痛、喫煙、低学歴）に関するデータを収集した。危険因子の総数を曝露変数とし、危険因子の総数（0、1、2、3以上）により参加者を4群に分類した。認知症発生に関するデータは、介護保険データベースを参照した。ハザード比（HR）および95％信頼区間（95％CI）は、Cox比例ハザードモデルを使用して推定した。さらに、HRとコホートデータにおけるリスク保有割合からPAFを計算した。　認知症の危険因子と発生データを分析した主な結果は以下のとおり。・577人（6.7％）で認知症が発生した。・危険因子の総数と認知症発生との間に用量反応関係が観察された。・年齢・性別で調整したHR（95％CI）は、危険因子がなかった群と比べ、危険因子が1つの群で1.25（0.92～1.70）、2つの群で1.59（1.18～2.15）、3つ以上の群で2.21（1.62～3.01）であった（傾向性のp＜0.001）。・参加者の危険因子の総数が全員０個になった場合、PAFは32.2％となる。・参加者の危険因子の総数の分類が全体的に1段階改善した場合、PAFは23.0％となる。

　65歳未満での過体重や肥満は、認知症発症率の増加に影響することが示唆されているが、65歳以上での過体重や肥満では、逆説的であるといわれている。認知症診断前の体重減少、喫煙や体重減少を引き起こす疾患の影響が、相反する結果をもたらしている可能性がある。英国・エクセター大学のKirsty Bowman氏らは、65～74歳の英国プライマリケア集団における認知症診断前の体重減少、短期または長期のBMIとの関連について検討を行った。Age and Ageing誌オンライン版2019年2月6日号の報告。　認知症と診断されていない、ベースライン時にがん、心不全、合併症のない非喫煙者25万7,523例（A群）およびこれらの交絡因子を有する16万1,927例（B群）を対象に14.9年までフォローアップを行った。死亡率は、競合ハザードモデルを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・A群では、9,774例が認知症と診断された。繰り返し体重測定を行っていた患者の54％において、診断前までの10年間で2.5kg以上の体重減少が認められた。・10年未満の肥満（30.0kg/m2以上）または過体重（25.0～29.9/m2）は、22.5～24.9/m2と比較し、認知症発症率の減少が認められた。・しかし、10～14.9年までの肥満は、認知症発症率増加と関連が認められた（ハザード比[HR]：1.17、95％信頼区間[CI]：1.03～1.32）。・長期の分析では、過体重の保護的関連は消失した（HR：1.01、95％CI：0.90～1.13）。・B群では、6,070例が認知症と診断されており、肥満は、短期または長期の認知症リスク低下との関連が認められた。　著者らは「喫煙、がん、心不全、多発性疾患のない65～74歳における肥満は、長期の認知症発症率の増加との関連が認められた。短期間では、逆説的な関連が認められたことが、相反する結果をもたらした可能性であると考えられる。高齢者の認知症リスクに対する肥満や過体重の保護効果に関する報告は、とくに認知症診断前の体重減少を反映している可能性がある」としている。■関連記事レビー小体型認知症とアルツハイマー病における生存率の違い～メタ解析脂肪摂取と認知症リスクに関するメタ解析中年期以降の握力低下と認知症リスク～久山町研究

第11回　リスク比とオッズ比の違いは？厚生労働省の疫学調査結果や、学会から発表されるガイドライン、そして医学論文でもよく目にする「リスク比（risk ratio）もしくは相対危険度（relative risk：RR）」。そして、リスク比とよく似た指標で「オッズ比（odds ratio：OR）」があります。名前が違うので、もちろんこれら2つの意味も異なりますが、この2つの指標の違いについて理解しているつもりでも混乱してしまうことがよくあります。今回は、この「リスク比とオッズ比の違い」について解説します。■リスク比（相対危険度）とはリスク比というのは、「ある状況下に置かれた人と、置かれなかった人とで、ある疾患にかかる危険度（リスク）の比を表すもの」といえます。ですから、ここでのリスクは、ある疾患にかかる割合（確率）のことです。たとえば、表1で喫煙する人は喫煙しない人と比べて、どれくらい高い割合で心血管疾患（脳卒中、心筋梗塞など）が原因で死亡するかを調べたとしましょう。表1　調査開始後10年間に心血管疾患で亡くなった人の割合（喫煙vs.非喫煙）この結果から、喫煙する人と喫煙しない人で、心血管疾患が原因で死亡した人の割合を計算してみましょう。理解しやすいように表2に分割表を作成しました。表2　表1の調査の分割表表2によれば、喫煙する人と喫煙しない人で心血管疾患が原因で死亡した人の割合は、喫煙者で7％、非喫煙者で3％となりました。喫煙者が非喫煙者に比べてどれくらい高い割合で、心血管疾患が原因で死亡するのかを知るには、喫煙者での割合を、非喫煙者の割合で割ればよいのです。「7（％）÷3（％）」で2.3になります。この値が「リスク比（risk ratio）」です。このようにリスク比は、とても簡単に求められますが、大切なことはリスク比の求め方ではなく、その解釈の仕方です。この事例では、リスク比は2.3ということから、「心血管疾患が原因で死亡する喫煙者のリスク（割合）は非喫煙者に比べ2.3倍である」と解釈できることになります。これが相対危険度で、医学論文では「RR＝2.3」と表記されることもあります。このようにリスク比（相対危険度）の解釈は簡単です。その値が高いほど、ある状況下にある人は、その状況下にない人に比べて、ある疾患にかかるあるいはある疾患で死亡する危険度がより高くなると解釈できるのです。■オッズ比とはオッズは、競馬など賭け事でよく使われますので、こちらもなじみのある言葉です。オッズの意味は、「ある状況が他の状況に比べて起こりやすい割合（確率）」ということです。先ほどの事例を用いてオッズ比について解説します。喫煙者の心血管疾患での死亡者数を非喫煙者の死亡者数で割った値を「オッズ（odds）」といいます。同様に、喫煙者で死亡しなかった人数を非喫煙者の死亡しなかった人数で割った値もオッズといいます。表3をご覧ください。表3　事例のオッズ比算出のための分割表表にあるように心血管疾患が原因での死亡者数（死亡あり）に着目すると、喫煙者の死亡者数（700人）は非喫煙者の死亡者数（300人）に比べ2.3倍、すなわち、死亡者数オッズは2.3です。死亡しなかった人数（死亡なし）に着目すると、喫煙者は9,300人、非喫煙者の9,700人に比べると0.96倍、すなわち、非死亡者数オッズは0.96となります。ここからが大切なところですが、死亡者数（死亡あり）オッズと非死亡者数（死亡なし）オッズの比を「オッズ比（odds ratio）」といいます。オッズ比は2.3÷0.96で算出しますので、2.4となります。オッズ比の値は2.4となったので喫煙の有無は、心血管疾患による死亡の影響要因といえそうです。ここで重要なのは、「喫煙者が心血管疾患で死亡するリスクは、非喫煙者に比べ2.4倍だと言ってはいけない！」ということです。絶対に間違ってはいけません。つまり、喫煙は健康によくないことはわかりますが、喫煙者は非喫煙者と比べて何倍くらい心血管疾患で死亡する可能性が高いのか、ということはわかりません。なぜならば、「心血管疾患で死亡した人での喫煙に関するオッズ」と「死亡しなかった人での喫煙に関するオッズ」からは、「喫煙するとどのくらい心血管疾患で死亡する危険性が高まるのか」は導き出すことができず、それはリスク比（相対危険度）でしか解釈できないからです。このように解説していくと、オッズ比はリスク比と比べると臨床ではあまり使い道がないように思われるかもしれません。しかし、実際の臨床研究の論文では、オッズ比はよく使われています。このように理解しにくいオッズ比が、なぜ臨床研究で使われているのか疑問を持たれる方もいると思います。それはそれなりに、オッズ比の活用法があるからということです。次回は、この「オッズ比の活用法について」を解説します。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第2回　リスク比（相対危険度）とオッズ比セクション2　よくあるオッズ比の間違った解釈第4回　ギモンを解決！一問一答質問5　リスク比（相対危険度）とオッズ比の違いは？（その1）質問5　リスク比（相対危険度）とオッズ比の違いは？（その2）

　喫煙は、血糖コントロール悪化や糖尿病発症リスク増加、動脈硬化進展、がんリスク増加などの悪影響を及ぼす。禁煙によりこれらのリスクは低下し、死亡リスクも減少することから禁煙指導は重要である。3月1～2日に開催された第53回糖尿病学の進歩において、聖路加国際病院内分泌代謝科の能登 洋氏が「喫煙と糖尿病合併症」と題して講演し、喫煙と糖尿病発症・糖尿病合併症・がんとの関連、禁煙指導について紹介した。タバコ1日2箱で糖尿病発症リスクが1.5倍　糖尿病患者の喫煙率は、日本の成人における喫煙率とほぼ同様で、男性が31.9%、女性が8.0%と報告されている。男女ともに30代がピークだという。喫煙は、血糖コントロール悪化、糖尿病発症リスク増加、HDL-コレステロール低下、動脈硬化進展、呼吸機能悪化、がんリスク増加、死亡リスク増加といった悪影響を及ぼす。喫煙による糖尿病発症リスクは用量依存的に増加し、国内の研究では、1日当たり1箱吸う人は1.3倍、2箱吸う人は1.5倍、発症リスクが増加すると報告されている。また、受動喫煙でも同様の影響があり、受動喫煙による糖尿病発症リスクは、国内の研究ではオッズ比が1.8と報告されている。　喫煙による糖尿病発症機序としては、コルチゾールなどのインスリン抵抗性を増やすホルモンの増加や、不健康な生活習慣（過食や運動不足）で内臓脂肪の蓄積を引き起こしインスリン抵抗性が惹起されることが想定されている。さらに、喫煙者は飲酒する傾向があるため、それも発症に関わると考えられる。また喫煙は、脂肪組織から分泌されるサイトカインやリポプロテインリパーゼに影響を与え、糖代謝や脂質代謝にも直接悪影響を与える。さらに、ニコチンそのものがインスリン抵抗性を惹起することが想定されている。禁煙後の糖尿病発症リスクの変化、体重増加の影響は？　では、禁煙した場合、糖尿病発症リスクはどう変化するのだろうか。禁煙後半年から数年は、ニコチンによる食欲抑制効果の解除、味覚・嗅覚の改善、胃粘膜微小循環系血行障害の改善により体重が増加することが多く、また数年後には喫煙時の体重に減少することが多い。体重増加は糖尿病のリスクファクターであるため、禁煙直後の体重増加による糖尿病リスクへの影響が考えられる。実際に禁煙後の糖尿病発症リスクを検討した国内外の疫学研究では、禁煙後5年間は、糖尿病発症リスクが1.5倍程度まで上昇するが、10年以上経過するとほぼ同レベルまで戻ることが報告されている。さらに、禁煙後の体重変動と糖尿病発症リスクを検討した研究では、禁煙後に体重が増加しなかった人は糖尿病発症リスクが減少し続け、体重が10kg以上増えた人は5年後に1.8倍となるも、その後リスクが減少して15～30年で非喫煙者と同レベルにまで下がること、また禁煙後の体重増加にかかわらず死亡率が大幅に減少することが示されている。能登氏は「禁煙して数年間は糖尿病が増加するリスクはあるが体重を管理すればそのリスクも減少し、いずれにしても死亡リスクが減少することから、タバコをやめるのに越したことはない。禁煙するように指導することは重要であり、禁煙直後は食事療法や運動療法で体重が増えないように療養指導するべき」と述べた。　喫煙と糖尿病合併症との関連をみると、とくに糖尿病大血管症リスクとの関連が大きい。また、糖尿病によってがんリスクが増加することが報告されているが、喫煙によって喫煙関連がん（膀胱、食道、喉頭、肺、口腔、膵臓がん）の死亡リスクが4倍、なかでも肺がんでは約12倍に増加するため、糖尿病患者による喫煙でがんリスクは一層高まる。また、糖尿病合併症である歯周病、骨折についても喫煙と関連が示されている。禁煙は「一気に」「徐々に」どちらが有効か　禁煙のタイミングについては、喫煙歴が長期間であったとしても、いつやめても遅くはない。禁煙半年後には、循環・呼吸機能の改善、心疾患リスクが減少し、5年後には膀胱がん、食道がん、糖尿病の発症リスクが減少することが示されている。　では、どのような禁煙方法が有効なのだろうか。コクランレビューでは、断煙法（バッサリやめる）と漸減法（徐々にやめる）の成功率に有意差はなかった。短期間（6ヵ月）に限れば断煙法の禁煙継続率が高いという報告があるが、個人差があるため、まず患者さんの希望に合わせた方法を勧め、うまくいかなければ別法を勧めるというのがよいという。代替法としてはニコチンガムやパッチなどがあるが、近年発売された電子タバコ*を用いる方法も出てきている。最近、禁煙支援で電子タバコを使用した場合、ニコチン代替法より禁煙成功率が1.8倍高かったという研究結果が報告された。能登氏は、「煙が出るタバコの代わりに電子タバコを吸い続けるというのは勧めないが、禁煙するときに電子タバコを用いた代替法もいいかもしれない」と評価した。　能登氏は最後に、「糖尿病とがんに関する日本糖尿病学会と日本癌学会による医師・医療者への提言」から、日本人では糖尿病は大腸がん、肝臓がん、膵臓がんのリスク増加と関連があること、糖尿病やがんリスク減少のために禁煙を推奨すべきであること、糖尿病患者には喫煙の有無にかかわらず、がん検診を受けるように勧めることが重要であることを説明した。がん検診については、聖路加国際病院では患者さんの目につく血圧自動測定器の前に「糖尿病の方へ：がん検診のお勧め」というポスターを貼っていることを紹介し、講演を終えた。＊「電子タバコ」は「加熱式タバコ」（iQOS、glo、Ploom TECHなど）とは異なる

　心血管疾患（CVD）合併や早期死亡の予防に、ナッツ類（とくに木の実）の摂取を増やすことは、糖尿病診断後いつからでも遅くはないのかもしれない―。これまで、CVDをはじめとした慢性疾患発症に対するナッツ摂取の効果が報告されてきたが、2型糖尿病とすでに診断された患者に対するナッツ摂取の長期的ベネフィットについては、エビデンスが十分ではなかった。米国・ハーバードT.H.Chan公衆衛生大学院のGang Liu氏らが、看護師健康調査（1980～2014年）と医療従事者追跡調査（1986～2014年）の参加者のうち、ベースライン時あるいは追跡期間中に2型糖尿病と診断された1万6,217例について行った試験で明らかにしたもので、Circulation Research誌オンライン版2019年2月19日号で発表した。　本研究は、ナッツ摂取量と冠動脈疾患（CHD）や脳卒中を含むCVDリスク、全死因死亡率と疾患特異的死亡率の関連を調べることを目的として行われた。ナッツ摂取は総量のほか、木の実やピーナッツといった、特定種類の摂取量についても検討された。なお、ナッツ摂取量は食物摂取頻度調査票（FFQ）を用いて評価され、2～4年ごとに更新された。　主な結果は以下のとおり。・延べ追跡期間は22万3,682～25万4,923人年。その間に3,336例がCVDを発症し、5,682例が死亡した。・総ナッツ摂取量の増加は、CVD発生率および死亡率低下と関連した。・週5サービング（1サービング＝28g）以上のナッツ摂取量が多い参加者は、月に1サービング未満の少ない参加者と比較して、総CVD発生率（多変量調整後のハザード比[HR]：0.83、95％信頼区間[95％CI]：0.71～0.98、傾向のp＝0.01）、CHD発生率（HR：0.80、95％CI：0.67～0.96、傾向のp=0.005）、CVD死亡率（HR：0.66、95％CI：0.52～0.84、傾向のp＜0.001）、全死因死亡率（HR：0.69、95％CI：0.61～0.77、傾向のp＜0.001）が低かった。・総ナッツ摂取量は、脳卒中発症やがんによる死亡率と有意な関連はみられなかった。・木の実（クルミ、アーモンド、カシューナッツ、ピスタチオ、マカダミア、ヘーゼルナッツなど）の摂取量が多いほど、総CVDおよびCHD発生率、CVDとがんによる死亡率、全死因死亡率が低下していた。一方、ピーナッツ摂取量の増加は、全死因死亡率の低下のみと関連していた（すべて、傾向のp＜0.001）。・糖尿病と診断後に総ナッツ摂取量を変えなかった参加者と比較して、診断後に摂取量を増やした参加者は、CVDリスクが11％、CHDリスクが15％低かった。また、CVD死亡率は25％、全死因死亡率は27％低かった。・これらの関連は、性別/コホート、糖尿病診断時のBMI、喫煙状態、糖尿病罹患期間、糖尿病診断前のナッツ摂取量、または食事の質によって層別化されたサブグループ分析においても持続した。■関連記事ナッツを毎日食べる人ほど健康長寿／NEJM本当にナッツが血糖改善するか？

　『できる男』と言われて何を思い浮かべるだろうか？年収、地位や名誉、そして女性にモテること…。これらをすべてクリアするには何がカギなのだろうか。2019年2月18日、日本抗加齢医学会が主催するメディアセミナーに、井手 久満氏（獨協医科大学埼玉医療センター泌尿器科准教授）が登壇し、「男性のための理想的なライフスタイル」について講演した。テストステロン値の高い男はなぜ成功するのか　井手氏によると、『できる男』の象徴は、冒頭でも述べた事柄のほか、「スポーツ万能」、「性機能が強い」、「健康寿命が長い」などであり、これらに共通するのがテストステロン値の高さだという。証券会社に勤務するイギリス人男性の年収を比較した研究によると、テストステロンが高い男性の年収は、低い男性と比較して3～5倍も多いことが明らかになった。また、テストステロン量は骨格でも判定が可能で、人指し指より薬指の長い男性で高値ということが、さまざまな人種のデータによって確証を得ている。　テストステロンは、造血作用や男性ホルモンを合成しているとされる海馬での認知機能制御など、多くの作用が報告されている。しかし、個人差や日内変動がとても大きく、ストレスや飲酒などにも左右される物質である。たとえば、恋愛過程でも、デートから真剣交際、婚約から結婚に至る過程で徐々に分泌が減少し、子供が生まれ、添い寝をするなどでも低下することが立証されている。メタボリックシンドロームとテストステロンの低下　近年、男性の更年期が取り沙汰されるようになり、うつとの関連が理解されるようになった。さらには、糖尿病をはじめとするメタボリックシンドロームや心筋梗塞にも影響を及ぼすことが徐々に明らかになってきている。　そこで、同氏は健康な中年男性のメタボリック因子と心血管疾患・心不全との関連について解説。メタボリック因子が多く、テストステロンが低下している症例にテストステロン補充療法を行った症例の体重、HbA1c、収縮期血圧などのデータを示した。「テストステロンの補充によって、それぞれが体重や腹囲の減少、血圧やHbA1cが有意に改善した。さらに骨密度や排尿状態の改善にも効果がある」とする一方で、「補充による有害事象として、多血症、睡眠時無呼吸症候群、肝障害、不妊症などが挙げられるので注意が必要」と、コメントした。アプリを活用した対策　テストステロンの管理にはメタボリックシンドローム予防が重要であることから、医療機関を介した食管理システム（ヘルスログ）の開発が進められている。患者には、活動量をチェックするためのUP2（ブレスレット型装置）を身に付けてもらい、日々の食事記録をスマートフォンで記録。写真から摂取カロリーが計算される。将来的にはLINEを活用することで、共有した情報を基に管理栄養士から食事アドバイスも受けられるようになるという。　このような背景を踏まえ、まずは、「自身によってテストステロンを低下させるリスク因子（喫煙や肥満）を理解し、リスク因子を排除することが大切である」と、同氏は締めくくった。（ケアネット　土井 舞子）■参考日本抗加齢医学会■関連記事うつ病や身体活動と精液の質との関連テストステロンの補充は動脈硬化を進展させるか／JAMA

第5回　EGFR変異陽性例のSCLC転化とは何なのか？ どう対応するか？1)Marcoux N, et al. EGFR-Mutant Adenocarcinomas That Transform to Small-Cell Lung Cancer and Other Neuroendocrine Carcinomas: Clinical Outcomes. J Clin Oncol. 2019;37:278-285.2)Ferrer L, Levra MG, et al. A Brief Report of Transformation From NSCLC to SCLC: Molecular and Therapeutic Characteristics. J Thorac Oncol 2019;14:130-134.EGFR変異陽性例の耐性に際して、少数ながら小細胞肺がん（SCLC）への転化が報告されているが、どの程度生じるのか、その対応策についてはまとまった報告がなされてこなかった。また、検体を用いた分子生物学的な解析も十分ではない。Journal of Thoracic Oncology（JTO）誌、Journal of Clinical Oncology（JCO）誌に、SCLC転化に関するまとまった報告がなされているので、併せて紹介する。1）について米国から、8つの病院におけるレトロ解析。2006～18年まで、67例を集積。うち、SCLCやLCNECなどの混合型は9例（13％）。患者背景は、年齢中央値56歳、女性57％、非喫煙者73％。NSCLCの診断からSCLC転化までの中央値は17.8ヵ月。前治療として、オシメルチニブを含んだ第3世代EGFR-TKIが約3割に使用されている。全生存期間中央値は31.5ヵ月。うち、SCLC転化後の生存期間中央値は10.9ヵ月であった。SCLC転化時の検体においても、NSCLC診断時にみられたEGFR変異が全例で確認されている。T790M陽性例は経過中に29％で認められたが、SCLC転化時には約80％で消失していた。SCLC転化時の検体において最も多く認められた変異はTP53（79％）であり、RB1（58％）、PIK3CA（27％）と続く。なお、次世代シークエンサーにて解析できた検体に限ると、TP53は91％で認められている。化学療法の効果については、プラチナ＋エトポシドが53例と最も多く用いられており、ORRは54％、PFSは3.4ヵ月であった。タキサンが21例で用いられており（うち単剤が14例）、ORRは50％と高い。一方で、ドセタキセルはわずか6例ではあるものの全例で奏効しなかった。免疫チェックポイント阻害剤は17例で使用されているが、ORRは0％であった。2）についてイタリアとフランスの31施設によるレトロ解析。2005～17年まで、61例を集積。こちらは、SCLCやLCNECなどの混合型は省かれているが、EGFR変異陰性例を13例含む。（以降、EGFR変異陽性例のみの解析結果を示す）患者背景は、年齢中央値61歳、女性69％、非喫煙者62％。NSCLCの診断からSCLC転化までの中央値は、1）と同じで26ヵ月。全生存期間中央値は28ヵ月。うち、SCLC転化後の生存期間中央値は9ヵ月であった。この論文では遺伝子変異に関する解析は充実していないものの、やはりEGFR変異は84％で検出されている。化学療法の効果については、やはりプラチナ＋エトポシドが最も多く用いられており、ORRは45％と良好であった。免疫チェックポイント阻害剤に関する検討はなされていない。解説2011年のSequistらによる報告（Sequist LV, et al. Sci Transl Med. 2011;3:75ra26.）では14％で認められるとされたSCLCへの転化、実臨床における頻度はもう少し低い気はするが確かに遭遇する機会があるし、自信をもって対処しにくかった。今回紹介した2報では、欧米におけるこれらの治療状況や予後に関して紹介されている。予想どおりであったのは主にレジメン選択・治療効果に関する内容で、SCLCに準じた治療が行われるべき、という結果であった。面白いのは、1）で紹介されているタキサンで、腺がんから発生しているSCLCであることを考えると、両者に対して有効とされるタキサンの選択は理にかなっていると思われる。逆に、少数例ながらドセタキセル単剤・免疫チェックポイント阻害剤単剤がまったく無効であった点も示唆に富む。意外だったのは、SCLC転化後の大多数でEGFR変異が検出された点ではないだろうか。患者背景も若年・女性・非喫煙者が多く、一般的なSCLCの患者背景とは合致しない。それではEGFR遺伝子変異陽性肺がんのどのような集団がSCLC転化をするのか、という疑問が生じることになるが、1）、2）いずれの報告でも紹介されている2017年JCO誌の報告（Lee JK, et al. J Clin Oncol. 2017;35:3065-3074.）が興味深い。EGFR変異陽性・SCLC転化例の全エクソン解析では、SCLC転化前後で両者に同じ変異（truncal mutation）を共有していることが示されている。つまり、腺がん検体の一部にSCLCクローンが含まれているわけではなく、腺がんから発生したSCLCと考えるのが妥当ではないか、という結果である。また、同じ論文で行われたSCLC転化例と非転化例との比較（腺がん時点での検体を使用）では、前者においてRb・p53のinactivationが有意に多かった（82％ vs.3％、オッズ比131 !!）という。TCGAデータベースではRB1変異・TP53変異をともに持つ腺がんが約5％存在しており、これは彼らのコホートにおけるSCLC転化の頻度とほぼ合致していた。つまり、SCLC転化の種が診断時より存在している可能性を示唆している。彼らは、初回診断時に、スクリーニングとしてこれらのRb・p53免疫染色を提案しているが、さすがに現実的ではない。ただし、1）の文献でも述べられているように、耐性時における遺伝子変異解析全盛の時代に、生検診断の重要性に関する一石を投じた論文といえる。

　これまで、進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者におけるニボルマブの効果予測因子として、臨床的に有意な転移部位についての詳細はわかっていなかった。今回、大阪国際がんセンターの田宮 基裕氏らにより、わが国の3施設において、2015年12月17日～2016年7月31日（フォロー期間は2017年3月31日まで）にニボルマブで治療された全症例が後ろ向きに抽出され、効果予測因子の検討が行われた。　その結果、ニボルマブによる治療を受けた進行NSCLC患者では、肝および肺への転移と全身状態（PS）不良の状態が、無増悪生存期間（PFS）中央値の短縮と関連していることが示唆された。PLoS ONE誌2018年2月22日号に掲載。　本試験では、大阪国際がんセンター、大阪はびきの医療センター、近畿中央胸部疾患センターから合計201例の患者が登録された。ニボルマブ投与時の年齢の中央値は68歳（27～87歳）で、135例が男性だった。全症例のうち、157例で喫煙歴があり、153例でPSが0か1、42例が扁平上皮がんで、37例がEGFR変異を有していた。この試験の追跡期間中央値は12.2ヵ月だった。　主な結果は以下のとおり。・全患者におけるPFS中央値は2.86ヵ月（95％信頼区間［CI］：2.01〜3.62）だった。性別、喫煙状況、扁平上皮/非扁平上皮、胸部リンパ節・脳・骨転移の状況、および悪性胸水の状況による差はなかった。・ECOG PS 0〜1でのPFS中央値は3.25ヵ月（95％CI：2.47～4.64）、PS2以上では1.48ヵ月（同：1.12～3.12）だった（p＜0.001）。・肝転移なし群でのPFS中央値は3.25ヵ月（95％CI：2.66～4.50）、肝転移群では1.15ヵ月（同：1.05～1.51）だった（p＜0.001）。・肺転移なし群でのPFS中央値は3.52ヵ月（95％CI：2.47～5.92）、肺転移あり群では2.27ヵ月（同：1.61～3.32）だった（p＜0.01）。・多変量解析の結果、PS2以上におけるハザード比［HR］は1.54（95％CI：1.05～2.25；p＜0.05）、肝転移のHRは1.90（95％CI：1.21～2.98；p＜0.01）、肺転移のHRは1.41（95％CI：1.00～1.99；p＜0.05）であり、それぞれの因子は、統計学的に有意に短いPFSと、独立した相関が認められた。　以上の結果より、肝転移・肺転移・PS不良は、進行NSCLCがんに対するニボルマブ治療において、独立した効果予測因子である可能性が示唆された。