統合失調症の予後には、末梢炎症が関連しているといわれている。高感度C反応性蛋白（hs-CRP）は、日常的に最も使用されている炎症性バイオマーカーである。しかし、末梢炎症の有無を区分するための合意に基づくカットオフ値は、これまで明確に定義されていなかった。フランス・エクス＝マルセイユ大学のG. Fond氏らは、hs-CRP 1～3mg/Lの統合失調症患者は、1mg/L未満の患者と比較し、治療転帰が不良であるかを検討した。Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry誌オンライン版2021年4月29日号の報告。　対象は、2010～18年にフランス国内の専門学術センター10施設が参加したFACE-SZコホート研究より抽出したhs-CRP 3mg/L未満の統合失調症患者。炎症の潜在的な原因、社会人口統計、疾患の特徴、現在の疾患重症度、機能、QOLを、FACE-SZ標準化プロトコールに従って収集した。　主な結果は以下のとおり。・580例が抽出され、そのうち226例に軽度の炎症（hs-CRP 1～3mg/L）が認められた。・炎症の潜在的な原因として、過体重と歯科治療の欠如が特定された。・これらの因子で調整した後、炎症の認められた患者は、検出値（hs-CRP 1mg/L）未満の患者と比較し、より重度の精神症状、抑うつ症状、攻撃性、機能障害を有していた。・喫煙や身体活動レベルとの関連は認められなかった。　著者らは「hs-CRP 1～3mg/Lの統合失調症患者は、炎症関連障害のリスクがあると考える必要がある。末梢炎症の原因をコントロールするうえで、減量や積極的な歯科治療の実施が、有用な戦略である可能性が示唆された。カットオフ値hs-CRP 1mg/L超は、統合失調症患者の末梢炎症の検出において、信頼できるマーカーであると考えられる」としている。

　ホワイトホール・スタディ（Whitehall study）はフラミンガム・スタディの「英国版」ともいわれるもので、英国の国家公務員を対象とした大規模な前向きコホート研究である。1967年に開始された「第I期」、1985年に開始された「第II期」がある。糖尿病に関連した論文では、糖尿病は発症の3～6年前から、空腹時血糖値、75g経口糖負荷試験の2時間値、HOMAα、HOMAβが急激な変動を示す（Tabak AG, et al. Lancet. 2009;373:2215-2221.）という臨床的にインパクトが大きい研究報告がある。また、50歳時における心血管の健康スコア7項目（喫煙、食事、運動、BMI、空腹時血糖値、コレステロール値、血圧）が認知症のリスクと関連していることも2019年に報告されている（Sabia S, et al. BMJ. 2019;366:l4414.）。　日本における久山町研究でも2型糖尿病と認知症の関連が報告されているが、ホワイトホールIIにおいての2型糖尿病の発症年齢と認知症のリスクとの関連が示されたことが、JAMA誌2021年4月27日号に掲載された。　10,095人（1985～88年の登録時に35～55歳、男性67.3％）を2019年3月末まで追跡。追跡期間31.7年（中央値）の間に、1,710人が2型糖尿病を発症し、639人が認知症と診断された。非糖尿病者の70歳における認知症の発症率は1,000人年当たり8.9なのに対し、2型糖尿病を5年以内に発症した場合は10.0、6～10年前では13.0、10年以上前で18.3であった。多変量解析では、70歳で糖尿病ではない場合に比較して、2型糖尿病の罹病期間が10年以上の際の認知症を発症するハザード比（HR）は2.12（95％信頼区間[CI]：1.50～3.00）であり、6～10年ではHR 1.49（95％CI：0.95～2.32）、5年以内であればHR 1.11（95％CI：0.70～1.76）であり、2型糖尿病の発症時期が早いものほど認知症のリスクが高い傾向にあったという。認知症の発症リスクに関連する臨床検査値、社会人口学的因子、健康関連行動を調整した解析でも、2型糖尿病の発症年齢が5歳低下するごとに、70歳時点での認知症の発症のHRは1.24（95％CI：1.06～1.46）であり、糖尿病の発症年齢が低いほど認知症のリスクが高いことが報告された。　2型糖尿病患者における認知機能の低下には多くの要因が関与している。中枢神経系に広く分布しているインスリン受容体におけるインスリン抵抗性のためのシグナリングの異常、グルコースの代謝障害、細小血管障害による脳血流の障害、炎症や免疫反応の惹起、酸化ストレスなどの影響、さらには治療による低血糖なども認知機能に影響を及ぼす。糖尿病の罹病期間と認知機能が関連することは「当たり前」かもしれない。しかし、「当たり前」と思われることであっても、私たちに客観的な「事実」としてデータを明示するコホート研究には、それなりの迫力と説得力を感じざるを得ない。

　重度の精神疾患を有する人は、一般の人と比較し、合併症の罹患や死亡率が増加する。体重増加を含む抗精神病薬の有害事象は、メタボリックシンドローム（MetS）の発症に影響を及ぼす可能性があり、これはすべての原因による死亡リスクや心血管疾患による死亡リスクの増加と関連している。オランダ・ユトレヒト大学のMarius H. Sneller氏らは、第2世代抗精神病薬（SGA）による治療を行った統合失調症スペクトラム障害患者におけるMetS関連の臨床的、生化学的、遺伝学的因子について、包括的なレビューを実施した。Frontiers in Psychiatry誌2021年3月29日号の報告。　SGA治療を行った統合失調症スペクトラム障害患者におけるMetSとの関連を調査したすべてのコホート研究、横断的研究、臨床試験を特定するため、PubMedおよびEmbaseより検索を行った。MetS関連の臨床的、生化学的、遺伝的因子を抽出した。MetSに関連する因子の定義は、2つ以上の研究で報告されている因子とした。　主な結果は以下のとおり。・58件（1万2,123例）の研究をレビューした。・MetSのリスク増加と関連している因子として、62因子が特定された。・58件中31件の研究で、2件以上の研究で報告されたMetSと関連する因子について調査されていた。・MetSと有意な関連が認められた因子は、以下のとおりであった。　●臨床的因子：性別、高齢、気分安定薬の併用、ベースライン時および現在のBMIの高さ、SGAの早期使用、高用量、治療期間の長さ、精神疾患、喫煙　●生化学的因子：低アディポネクチン血症、C反応性蛋白（CRP）レベルの上昇、白血球（WBC）数高値　●遺伝学的因子：HTR2C遺伝子のrs1414334 C対立遺伝子　著者らは「SGAで治療している患者におけるMetS発症リスクを予測するためには、これらの因子を段階的に適用する必要がある。臨床診療において、MetS発症リスクを判断するためには、今後の研究が求められる」としている。

　高齢者の増加に伴い、心不全患者さんが大幅に増加する「心不全パンデミック」が訪れると予想されている（Shimokawa H, et al. Eur J Heart Fail. 2015;17:884-892.）。心不全パンデミックを避けるためには、心不全の発症予防が急務である。　今回、Framingham研究・PREVEND研究およびMESA研究の統合解析から、年代別に心不全発症の危険因子およびその集団寄与危険割合を検討した結果がBMJに報告された（Tromp J, et al. BMJ. 2021;372:n461.）。その結果、すべての年代において、男性・肥満・高血圧・糖尿病・喫煙・心筋梗塞および心房細動の既往が重要な危険因子であり、それらすべての集団寄与危険割合は75歳未満で75～77％、75歳以上で53％であった。つまり、75歳未満における心不全の4分の3、75歳以上では2分の1が、これらの危険因子により引き起こされているということが明らかになった。　残念ながら制御できない危険因子（男性および心筋梗塞・心房細動の既往）が含まれているため、制御可能な危険因子のみに限定した場合の集団寄与危険割合は不明であるが、男性の集団寄与危険割合は10～25％であること、心筋梗塞・心房細動の多くは心不全と同じ危険因子をコントロールすることで予防できることを考えると、心不全の約2分の1は、制御可能な危険因子（肥満・高血圧・糖尿病および喫煙）により引き起こされているのではないかと推測する。つまり、肥満・高血圧・糖尿病および喫煙を完全にコントロールすることで心不全の2人に1人は予防できる可能性があると思われる。　心不全パンデミック対策においても、ほかの脳心血管病対策と同じように、肥満・高血圧・糖尿病および喫煙のコントロールが重要であろう。

連載の第1回では、循環器医ががん医療に参画し始めた背景について向井先生が解説しました。第2回ではアントラサイクリン心筋症・心不全にも新たなアプローチが求められていることについて、大倉が解説します。重篤な心不全で見つかる時代から、そうなる前に見つける時代になったことを感じていただければ幸いです。アントラサイクリンによる心不全は3回予防できるドキソルビシンが1975年にわが国で使われ始めて、もうすぐ半世紀が経とうとしています。よく効くので、今尚がん医療の現場で広く使われています。心毒性があるため心機能異常またはその既往歴のある患者には禁忌です。とはいえ心臓病でもアントラサイクリンを使わざるを得ない状況は患者の高齢化とともに増加傾向にあります。献身的ながん医療の成果が10年生存率の改善（58.3％）という形で表れています。一方、一部のアントラサイクリン使用患者では、心毒性により化学療法を中断したり、QOL(生活の質)が損なわれたりしています。心不全で亡くなることもあります。循環器医は“アントラサイクリンによる心不全は早期発見で3回予防できる”と考えています。（1）心機能の低下予防　（2）心不全の発症予防　（3）慢性心不全の増悪予防の3回です（図）。実際のところ、がん医療の現場でこの考え方はあまり共有されていません。そのため1回も予防されずに重症化した心不全がん患者を診ることもあります。（図）心不全の進展ステージとアントラサイクリン心筋症の予防機会画像を拡大する2021年3月、“脳卒中と循環器病対策基本法”の行動計画の核心である脳卒中と循環器病克服第二次5ヵ年計画が公表されました1)。心不全は重要3疾患の1つに掲げられ、悪性腫瘍に合併する心不全の管理も重点項目として指定されました。“心不全は予防と早期発見”という考えが国民に向けて発信されることで、がん医療にも徐々に馴染んでゆくものと思われます。発生率と危険因子アントラサイクリンによる心機能障害は用量依存性に発生します。ドキソルビシン換算で累積投与量が 400 mg/m2で3～5％、550 mg/m2で7～26％、700 mg/m2で18～48％に起こります2）。累積投与量以外にも、65歳以上の高齢者、小児、胸部・縦隔への放射線照射、トラスツズマブなど心毒性を有する他の薬剤の使用、基礎心疾患の既往や合併、心血管リスク（喫煙、高血圧症、糖尿病、脂質異常症、肥満）の合併などで、起こりやすくなるため注意が必要です。この段階で併存心疾患や心血管リスクを治療し心機能低下を予防します3）（図：1回目の予防）。近年、ゲノムワイド関連解析（GWAS：genome-wide association study）により、拡張型心筋症の原因となる遺伝子変異の一つで、サルコメア蛋白のタイチンをコードする遺伝子の切断型変異（Titin-truncating variants）があると、アントラサイクリンの心毒性に対して脆弱になることが報告されました4）。5ヵ年計画にはファーマコゲノミクス（PGｘ）の推進が盛り込まれており、抗がん薬の心毒性に関与する遺伝子を5年間に2個同定しようとしています。Onco-cardiologyの分野でもゲノム医療が始まろうとしています1）。心毒性の機序アントラサイクリンは一部の患者に不可逆的な心筋障害を起こします。失われた心筋細胞が復活することはありません。ミトコンドリアの鉄の蓄積と活性酸素の過剰な産生を惹起し、ミトコンドリアや細胞内小器官が障害されます。DNAの修復に欠かせないトポイソメラーゼIIβを阻害し、DNA二重鎖切断とアポトーシスを誘導します。心筋細胞の恒常性に欠かせない周囲の血管内皮細胞も障害され、後々の心筋細胞の適応性や生存性の低下に繋がります。心筋の線維芽細胞や前駆細胞も複雑に関与しています4）5）。経過・治療古典的には心毒性は急性、慢性早期、慢性晩期に分類されていました（表1）。（表1）アントラサイクリンによる心毒性の古典的な臨床分類画像を拡大する現在では、詳細な経過観察により、心筋細胞レベルの障害が最初に起きて、それが潜在進行性の心機能低下を惹起し、代償機転が破綻して心不全に至るという連続性が確認されています。心不全を起こす患者では、アントラサイクリン投与後に、血清トロポニンが一過性に上昇し、左室駆出率（LVEF）が低下します。心保護薬で治療すると、ほとんどの患者でLVEFは不完全ながら回復傾向を示しますが、一部の患者はLVEFが悪化して、心不全を発症します。Cardinaleらによれば、アントラサイクリン投与後に9％の患者に心毒性（LVEF50％未満への低下）が認められました。心毒性の98％は化学療法終了後1年以内（中央値3.5ヵ月）に現れました。エナラプリルとカルベジロールで治療をすると82％に回復傾向を認めました6）。無症候性心機能低下（図：ステージB）のうちに発見し、心保護薬で予防をすることで悪化を食い止め、心不全（図：ステージC）を予防できます（図：2回目の予防）。そのため、ここでの介入が最も効果的と考えられています。しかし、この予防機会を失えば、心不全を発症します。こうなると、非可逆的な心筋障害であるため、治療に難渋し、ステージDへの進行を防げない可能性があります。潜在患者の早期発見に有用な検査定期的に全員に心エコーをすれば早期発見は可能ですが、医療資源は限られているため、ハイリスク群を優先することが欧米の腫瘍学会でコンセンサスを得ています（表2）。（表2）最新ガイドラインに見るアントラサイクリン使用に関連した強い推奨［A、B］画像を拡大するリスクの層別化には、アントラサイクリン治療後のトロポニン測定に期待が寄せられています。上昇しない患者はその後の心不全が起きにくいことが分かっており、心エコーの頻度を減らすことができます7)。一方、上昇し、その後も上昇が持続する患者では、心不全が起きやすいため、心保護薬を開始したり、心エコーの頻度を増やしたりします。わが国の保険制度ではそのようなトロポニンの使われ方は認められておりません。採血のタイミングやカットオフ値の標準化については今なお研究段階です。アントラサイクリン治療を終えて数ヵ月以上経過している患者の心不全の早期発見は、危険因子による層別化や、BNPやNT-proBNPによる補助診断に頼ることになります。フラミンガムの一般住民を対象にした疫学調査によると、BNP はLVEF40％以下の心機能低下に対する感度は良好でしたが、LVEF50％前後に対してはよくありませんでした8）。ステージBの中でもCに近い患者の検出には使えそうです。BNP検査によるアントラサイクリン心筋症の早期発見については、小児やAYA世代のがんサバイバーでの有用性については否定的な報告があります9）。それでも特性を理解すれば、たいへん便利な検査ですので、BNP検査については正書や学会ホームページをご覧ください10）11）。心エコーでは、無症候性心機能低下（ステージB）の中で、更に早い段階の異常を捉えようとしています。スペックルトラッキング法を用いたGlobal longitudinal strain (GLS)は、薬剤性心筋障害をLVEFよりも早期に感度良く検出できるようです。欧米の腫瘍学会ガイドラインでも測定を推奨していますが、人間の感覚を超えた領域なので慣れるのに時間がかかりそうです12）。心機能低下はがん治療終了後1年以内に始まるので、半年後と1年後の心エコーを推奨していますが、異常を見落としたり、その後に異常が明らかになることもあるため、その後のフォローも欠かせないでしょう。フォローの内容や間隔については、危険因子が多いほど綿密にします。なぜ重症化してから見つかるのか？「患者や医師が、息切れ、むくみ、疲れ易さを、がんのせいと勘違いする」「医師や薬剤師が累積使用量の上限を超えなければ心不全は起きないだろうと油断もしくは勘違いする」「がん治療が済んで患者がフォローアップされなくなる」「フォローされてもクリニックの先生方と心不全への懸念が共有されない」などが原因で、発見が遅れ重症化の引き金になると考えられます。慢性晩期のアントラサイクリン心筋症には、認識不足や連携の脆弱さといった医療システムの問題が少なからず関係しています。心不全全般に言えることですが、脳卒中や心筋梗塞や糖尿病と比べ、心不全についての認知度が低いことは、かなり前から指摘されており世界共通の課題でした13）。アントラサイクリンで治療した患者に、心不全のセルフチェックを促すには、心不全についての知識の普及が肝要です。心不全発症に早めに気づいて治療することで重症化が予防できます（図：3回目の予防）。今、試されるチーム力最新のESMOガイドライン2020では“がんサバイバーから目を離すな”とうたっています。アントラサイクリンで治療した乳がん患者で薬剤性心筋障害を起こすのは、3～6％程度ですが、軽んずることなく解決への道を開けば、将来の患者の利益になります。院内ではがん診療科と多職種の連携が解決への糸口となり14）、晩期障害の早期発見にはクリニックの先生方の協力が不可欠です。地域医療への知識の普及には、大学や医師会の役割りが大きいです。システムの問題が心不全に関与しているのならば、システムを修正すれば良いのです。心不全についての知識は一般の方には伝わりにくいことが世界共通の課題ですが、“脳卒中と循環器病対策基本法”の下、行政による後押しで国民への啓蒙が始まろうとしています。高齢化に伴い、がん患者の心臓病が増加しています15）。がんと心不全の古くからの関係は新しい時代を迎えました。1）日本脳卒中学会・日本循環器学会編. 脳卒中と循環器病克服第二次5ヵ年計画 ストップCVD（脳心血管病）健康長寿を達成するために. 20212）Zamorano JL, et al. Eur Heart J. 2016;37:2768-2801.3）日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.p10-11.（赤澤 宏　心機能障害/心不全 アントラサイクリン系薬剤）4）Garcia-Pavia P, et al. Circulation. 2019;140:31-41.5）Kadowaki H, et al. Circ J. 2020;84:1446-1453.6）Cardinale D, et al. Circulation. 2015;131:1981-1988.7）Cardinale D, et al. 2004;109:2749-2754.8）Vasan RS, et al. JAMA. 2002; 288:1252-1259.9）Michel L, et al. ESC Heart Fail. 2020;7:423-433.10）猪又孝元ほか The Manual心不全のセット検査. メジカルビュー社;2019.11）日本心不全学会：血中BNPやNT-proBNP値を用いた心不全診療の留意点について12）日本心エコー図学会編.抗がん剤治療関連心筋障害の診療における心エコー図検査の手引13）Okura Y, et al. J Clin Epidemiol. 2004;57:1096-1103.14）日本腫瘍循環器学会編集委員会編.　腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.p.176-178.（大倉 裕二、吉野 真樹　腫瘍循環器診療における連携のコツと工夫 多職種連携）15）Okura Y, et al. Int J Clin Oncol. 2019;24:983-994.講師紹介

　米国および英国の成人において、不健康な生活習慣が健康の社会経済的格差に及ぼす影響は小さいことが、中国・華中科技大学のYan-Bo Zhang氏らによるコホート研究データの解析の結果で示された。結果を踏まえて著者は、「健康的な生活習慣の推進だけでは、健康の社会経済的格差は縮小されない可能性があり、健康の社会的決定要因に取り組む他の方策が必要である」と指摘したうえで、「それでも、健康的な生活習慣はさまざまな社会経済的地位の集団において全死因死亡および心血管疾患（CVD）のリスク低下と関連しており、疾病負担の軽減における健康的な生活習慣の役割は重要である」と述べている。BMJ誌2021年4月14日号掲載の報告。米国NHANESから約4万5千人、英国Biobankから約40万人のデータを解析　研究グループは、社会経済的地位と死亡およびCVD発症との関連に生活習慣が影響するかどうか、また、生活習慣と社会経済的地位の交互作用や関連の程度を検討する目的で、米国の国民健康栄養調査（NHANES、1988～94年および1999～2014年）、英国のBiobankのデータを用いてコホート研究を行った。解析対象は、20歳以上の米国成人4万4,462人および37～73歳の英国成人39万9,537人である。　社会経済的地位は、世帯収入、職業・雇用形態、教育レベル、健康保険（米国のみ）を用いた潜在クラス分析により、項目回答確率に応じて3段階（低、中、高）に分類した。健康的な生活習慣のスコアは、喫煙未経験、大量飲酒なし（女性は1日1杯以下、男性は1日2杯以下、1杯のエタノール含有量は米国では14g、英国では8g）、身体活動量上位3分の1、および食事の質の高さの情報を用いて構築した。　主要評価項目は、米国集団では全死因死亡、英国集団では全死因死亡、CVD死および発症であった。社会経済的地位が低い成人は高い成人と比べ転帰不良のリスクが高い　米国集団では追跡期間平均11.2年で死亡が8,906人、英国集団では同8.8～11.0年で死亡が2万2,309人、CVD発症が6,903件記録された。　社会経済的地位が低い成人における年齢調整死亡リスク（1,000人年当たり）は、米国集団22.5（95％信頼区間[CI]：21.7～23.3）、英国集団7.4（95％CI：7.3～7.6）、英国集団の年齢調整CVDリスク（1,000人年当たり）は2.5（95％CI：2.4～2.6）であった。一方、社会経済的地位が高い成人では、それぞれ11.4（95％CI：10.6～12.1）、3.3（95％CI：3.1～3.5）、1.4（95％CI：1.3～1.5）であった。　社会経済的地位が低い成人は、高い成人と比較した場合のハザード比（HR）（生活習慣で補正後）が、全死因死亡は米国集団2.13（95％CI：1.90～2.38）、英国集団1.96（95％CI：1.87～2.06）、英国集団におけるCVD死は2.25（95％CI：2.00～2.53）、同CVD発症は1.65（95％CI：1.52～1.79）で、いずれも高かった。　また、生活習慣の影響度（proportion mediated）は、米国集団の全死因死亡12.3％（95％CI：10.7～13.9％）、英国集団の全死因死亡4.0％（95％CI：3.5～4.4％）、英国集団のCVD死3.0％（95％CI：2.5～3.6％）、同CVD発症3.7％（95％CI：3.1～4.5％）であった。米国集団では生活習慣と社会経済的地位の間に有意な交互作用はなかったが、英国集団では社会経済的地位が低い成人で生活習慣と転帰に強い関連が認められた。　社会経済的地位が高く健康的な生活習慣の要素を3または4つ有する成人に比べて、社会経済的地位が低く健康的な生活習慣の要素が1つまたはまったくない成人は、全死因死亡（HR：米国集団3.53［95％CI：3.01～4.14］、英国集団2.65［95％CI：2.39～2.94］）、英国集団におけるCVD死（HR：2.65、95％CI：2.09～3.38）およびCVD発症（HR：2.09、95％CI：1.78～2.46）のリスクが高かった。

　中国医科大学のZhike Zhou氏らは、血清尿酸値（UA）と認知症およびそのサブタイプのリスクとの関連を調査するため、メタ解析を実施した。Frontiers in Aging Neuroscience誌2021年2月25日号の報告。　Embase、PubMed、Web of Scienceより、2020年7月までに公表された文献を検索した。標準平均差（SMD）および95％信頼区間（CI）を算出するため、変量効果モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・適格基準を満たした研究は23件（5,575例）であった。・全体として、認知症患者のUAレベルは、非認知症患者と比較し、低かった（SMD：－0.32、95％CI：－0.64～－0.01、p＝0.04）。・認知症タイプのサブグループ解析では、UAとアルツハイマー病（AD）およびパーキンソン病認知症（PDD）との関連が認められたが、血管性認知症（VaD）との関連は認められなかった。　●AD（SMD：－0.58、95％CI：－1.02～－0.15、p＝0.009）　●PDD（SMD：－0.33、95％CI：－0.52～－0.14、p＝0.001）・UAレベルの層別解析では、UA四分位1～2において認知症および神経変性サブタイプと負の相関が認められ（p＜0.05）、UA四分位4と認知症に正の相関が認められた（p＝0.028）。・交絡因子のメタ回帰分析では、認知症のリスク推定においてUAの影響が認められた因子は、年齢、BMI、糖尿病、高血圧、喫煙ではなく教育であった（p＝0.003）。　著者らは「低UAレベル（292μmol/Lまたは4.91mg/dL）は、ADおよびPDDの潜在的なリスク因子である。認知症におけるUAレベルのメカニズムは、さらなる調査により明らかにする必要がある」としている。

　運動30分前のカフェイン摂取が最良の脂肪燃焼法かもしれない。これまでの研究で、カフェインが最大脂肪酸化率（MFO）と有酸素能力を増加させることが明らかになっているが、運動と組み合わせた効果は詳しくわかっていなかった。今回、スペイン・グラナダ大学のMauricio Ramirez-Maldonado氏らが、運動テスト中におけるMFOの日内変動に対するカフェイン摂取の影響を調査した結果、有酸素運動30分前のカフェイン摂取は、時間帯に関係なく運動中の脂肪酸化を増加させることを発見した。The Journal of the International Society of Sports Nutrition誌2021年1月7日号に掲載。　本研究は、プラセボ対照三重盲検クロスオーバー試験で、男性15例が参加した（平均年齢：32±7歳）。すべての被験者は次の条件に合致した（BMI：18.5～28、非喫煙者、運動によって悪化する持病がない、服薬していない、1日50mg未満のカフェイン消費、週3回以上の持久力トレーニングを最低2年間継続［自己報告］、カフェインアレルギーでない、前月に筋骨格系の損傷なし）。　7日間隔で4回の段階的な運動テストを実施、各テストの30分前に、無香料・無着色・無臭の粉末状無水カフェイン（グリーンコーヒー豆抽出物）またはプラセボ（純度100％の微結晶セルロース）のいずれか3mg/kgを250mLの水に溶解し、見分けがつかない状態で摂取した。調査は2019年6～11月の間で行われ、午前8～11時と午後5～8時に、サイクルエルゴメーターを用いた段階的なテストを一定の温度・湿度下で実施した。MFOと最大酸素摂取量（VO2max）を間接熱量測定法で測定し、MFOを誘発した運動強度（Fat max）を計算した。　主な結果は以下のとおり。・被験者のクロノタイプは均一に分布していた（適度に朝型、適度に夜型、どちらでもない各5人）。・段階的運動テスト30分前のカフェイン摂取は、時間帯に関係なく、MFO、Fat max、VO2maxを増加させた。また、すべて午前よりも午後のほうが有意に高かった（すべてp＜0.05）。・プラセボと比較して、カフェインは平均MFOを午前10.7％（0.28±0.10 vs.0.31±0.09g/min、p＜0.001）、午後29.0％（0.31±0.09 vs.0.40±0.10g/min、p＜0.001）増加させた。・また、カフェインは平均Fat maxを午前11.1％（36.9±14.4 vs.41.0±13.1、p＝0.005）、午後13.1％（42.0±11.6 vs.47.5±10.8、p＝0.008）増加させた。・さらに、カフェインは平均VO2maxを午前3.9％（43.7±7.8 vs.46.7±7.0mL/kg/min、p＝0.012）、午後3.2％（45.4±8.0 vs.48.2±7.0mL/kg/min、p＝0.001）増加させた。　研究者らは、「カフェイン摂取と午後の適度な運動の組み合わせは、継続的な有酸素運動により脂肪燃焼量を増やしたい人にとって最良のシナリオ。なお、高用量のカフェインが全身の脂肪酸化により大きな効果を誘発し、持久力のパフォーマンスをさらに改善するかどうかはまだ調査されていない」と結論している。

　米国疾病予防管理センター（CDC）は、3月29日、成人において新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症化リスクとなる病状リストにいくつかの新しい項目を追加した。以前から可能性が指摘されていた、「1型糖尿病（2型糖尿病に追加）」「中等度～重度の喘息」「肝疾患」「認知症またはその他の神経学的疾患」「脳卒中・脳血管疾患」「HIV感染症」「嚢胞性線維症」「過体重（肥満に追加）」のほか、新しく「薬物依存症」がリストアップされた。新しいリストでは、特定のカテゴリごとに病状が記載されている。COVID-19重症化リスクとなる成人の病状リスト（アルファベット順）・がん・慢性腎臓病・慢性肺疾患：慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息（中等度～重度）、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、肺高血圧症など・認知症またはその他の神経学的疾患・糖尿病（1型または2型）・ダウン症・心臓病（心不全、冠状動脈疾患、心筋症、高血圧など）・HIV感染・免疫不全状態（免疫力の低下）・慢性肝疾患：アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患［NAFLD］、とくに肝硬変、肝線維化など・過体重と肥満：BMI＞25（過体重）、BMI＞30（肥満）、BMI＞40（重度の肥満）・妊娠・鎌状赤血球症またはサラセミアなどの異常ヘモグロビン症・喫煙（現在または以前）・臓器または造血幹細胞の移植・脳卒中または脳血管障害・薬物依存症（アルコール、オピオイド、コカインの中毒など）　CDCは、これらの病状がある人は、周りの人の協力を得ながら注意深く安全に管理することが重要だとし、「現在の処方・治療計画の継続」「（病状に対応できる）常温保存食品の用意」「病状悪化のトリガーを避ける」「ストレスへの対処」「異変があった場合の迅速な救急要請」などを呼び掛けている。

　若年者のほうが高齢者と比較して、心不全発症率および絶対リスクは低いが、リスクとの関連性が強く、修正可能な絶対リスクのリスクへの寄与が高いことが示された。シンガポール国立心臓センターのJasper Tromp氏らが、フラミンガム心臓研究などの参加者を対象としたプールコホート研究の結果、明らかにした。若年者のほうが高齢者と比べて心不全発症率が低いことは知られているが、年齢差を考慮したリスク因子との関連に関する研究はほとんど行われていなかった。先行研究では、電子健康記録を用いた研究で、心不全を含む12の心血管疾患発症と血圧上昇との相対リスク低下が認められたことや、心不全患者を対象とした研究で、若年患者（55歳以下）は肥満、男性、糖尿病既往者で多くみられることは報告されていた。今回の結果について研究グループは、「成人への生涯にわたる予防介入の重要性を浮き彫りにしている」と述べている。BMJ誌2021年3月23日号掲載の報告。一般集団を対象に心不全の年齢別リスク因子を評価　研究グループは、一般集団における心不全の年齢別リスク因子を評価するため、フラミンガム心臓研究、PREVEND（Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease）研究、およびアテローム性動脈硬化症の多民族（MESA）研究を基にプール住民ベースコホート研究を行った。　被験者は心不全歴のない2万4,675例で、若年者（＜55歳、1万1,599例）、中年者（55～64歳、5,587例）、前期高齢者（65～74歳、5,190例）、後期高齢者（75歳以上、2,299例）に層別化し、心不全の発症について評価した。被験者の平均年齢は56（SD 14）歳、男性47％であった。若年者のほうが発症の絶対リスクは低いが、リスク因子との関連が強い　追跡期間中央値12.7年において、心不全発症者は、若年者138/1万1,599例（1％）、中年者293/5,587例（5％）、前期高齢者538/5,190例（10％）、後期高齢者412/2,299例（18％）だった。駆出率が保持された心不全として分類されたのは、若年者では32％（44例）、後期高齢者では43％（179例）だった。　高血圧、糖尿病、現在喫煙、および心筋梗塞既往などのリスク因子は、高齢者と比較して、若年者のほうが相対リスクへの寄与が大きかった（すべての相互作用のp＜0.05）。たとえば高血圧は、若年者の将来的心不全リスクを3倍（ハザード比[HR]：3.02、95％信頼区間[CI]：2.10～4.34、p＜0.001）増大したのに対し、後期高齢者では1.4倍（1.43、1.13～1.81、p＝0.003）の増大であった。　心不全発症の絶対リスクは、リスク因子の有無にかかわらず、高齢者より若年者のほうが低かった。　注目されたのは、既知のリスク因子が占める集団寄与リスクへの割合が、若年者のほうが高齢者より大きく（75％ vs.53％）、モデルパフォーマンスは良好であったこと（C統計量0.79 vs.0.64）で、同様に、肥満（21％ vs.13％）、高血圧（35％ vs.23％）、糖尿病（14％ vs.7％）、現在喫煙（32％ vs.1％）の集団寄与リスクも、若年者のほうが高齢者と比較して大きかった。

　標準的な心血管リスク因子（SMuRFs：高血圧、糖尿病、高コレステロール血症、喫煙）のないST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者は、少なくとも1つのSMuRFsを有する患者と比較して全死因死亡のリスクが有意に高く、とくに女性で顕著である。オーストラリア・Royal North Shore HospitalのGemma A. Figtree氏らが、スウェーデンの心疾患登録研究であるSWEDEHEART研究を用いた後ろ向き解析結果を報告した。心血管疾患の予防戦略はSMuRFsを標的とすることが重要であるが、SMuRFsのない心筋梗塞はまれではなく、SMuRFsを有していない患者の転帰についてはよく知られていなかった。著者は、「早期死亡リスクの上昇は、ガイドラインで示された治療を追加することで弱まる。今回得られた所見は、ベースラインでのリスク因子や性別にかかわらず、心筋梗塞発症直後のエビデンスに基づいた薬物療法の必要性を強調するものである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2021年3月9日号掲載の報告。STEMI患者約6万2千例を対象にSMuRFsの有無別で死亡率を解析　研究グループはSWEDEHEART研究のデータを用い、SMuRFsの有無にかかわらずSTEMI成人患者の臨床特性と転帰について、全体および性別ごとに解析した。冠動脈疾患の既往歴がある患者は除外された。　主要評価項目は、STEMI発症後30日以内の全死因死亡、副次評価項目は30日以内の心血管死、心不全および心筋梗塞であった。各評価項目は、退院まで、ならびに12年間の追跡終了時まで調査。多変量ロジスティック回帰モデルを用いて院内死亡率を比較し、Cox比例ハザードモデルおよびカプランマイヤー法により長期転帰を比較した。　解析対象は、2005年1月1日～2018年5月25日の期間に登録されたSTEMI患者6万2,048例であった。このうち、診断を要するSMuRFsを認めなかったのは9,228例（14.9％）で、年齢中央値はSMuRFsあり群68歳（四分位範囲：59～78）、SMuRFsなし群69歳（60～78）であった。SMuRFsなしで30日死亡リスクは約1.5倍、とくに女性は一貫して死亡率が高い　SMuRFsなし群はあり群と比較して、経皮的冠動脈インターベンション実施率は類似していたが（71.8％ vs.71.3％）、退院時におけるスタチン、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）/アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）、β遮断薬の投与率は有意に低かった。　発症後30日以内の全死因死亡リスクは、SMuRFsなし群で有意に高かった（ハザード比：1.47、95％信頼区間[CI]：1.37～1.57、p＜0.0001）。30日以内の全死因死亡率が最も高かったのはSMuRFsがない女性（17.6％、381/2,164例）で、次いでSMuRFsあり女性（11.1％、2,032/1万8,220例）、SMuRFsなし男性（9.3％、660/7,064例）、SMuRFsあり男性（6.1％、2,117/3万4,600例）の順であった。　SMuRFsなし群における30日以内の全死因死亡リスクの上昇は、年齢、性別、左室駆出率、クレアチニン、血圧で補正後も有意であったが、退院時の薬物療法（ACEI/ARB、β遮断薬、スタチン）を組み込んだ場合は減弱した。　さらに、SMuRFsなし群はあり群と比較して、院内の全死因死亡率が有意に高かった（9.6％ vs.6.5％、p＜0.0001）。30日時点の心筋梗塞および心不全は、SMuRFsなし群で低かった。全死因死亡率は、男性では8年強、女性では追跡終了時である12年後まで、SMuRFsなし群が一貫して高いままであった。

　制吐薬ドンペリドンは動物実験で催奇形性が示されたことから、従来、妊婦禁忌とされてきた。しかし、つわりと知らずに服用し妊娠が判明した後に気付いて妊娠継続に悩む女性が少なくない。一方で、本剤は米国で発売されていないことから疫学研究も少なく、安全性の根拠に乏しい面もあった。今回、国立成育医療研究センターの「妊娠と薬情報センター」と虎の門病院は、両施設が保有する1万3,599例もの妊娠中の薬剤曝露症例のデータベースを用いて、ドンペリドンの催奇形性を解析。その結果、妊娠初期に本剤を服用した例と、リスクがないことが明らかな薬のみを服用した例では、奇形発生率に有意な差は見られなかった。The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research誌オンライン版2021年2月25日号に掲載。ドンペリドン曝露は乳児の主要な奇形のリスク増加と関連なし　本研究は、1988年4月～2017年12月までに、虎の門病院「妊娠と薬相談外来」または国立成育医療研究センター「妊娠と薬情報センター」に、妊娠中の薬物の安全性について相談した女性が含まれ、妊娠初期（4～13週）にドンペリドンを服用した妊婦519例（ドンペリドン群）と、対照薬を服用した妊婦1,673例（対照群）から生まれた乳児の奇形発生率を比較した。なお、ドンペリドンとメトクロプラミドの両方を使用した妊婦は研究から除外された。　対照薬としては、アセトアミノフェン、催奇形性リスクが増加しない抗ヒスタミン薬、H2ブロッカー、消化酵素製剤、ペニシリンやセファロスポリンなどの抗菌薬、および外用薬（点眼、軟膏・クリームなど）が含まれた。また、妊婦の制吐薬として一般的に使用されるメトクロプラミドを服用した妊婦241例（メトクロプラミド群）を参照群として定義した。　ドンペリドンによる乳児の奇形発生率について検討した主な結果は以下のとおり。・カウンセリング時の年齢中央値はすべての群で30歳であり、年齢分布も同等だった。飲酒または喫煙習慣のいずれにおいても、3群に大きな違いはなかった。・出産の結果はすべての登録者について集計され、生産の割合は、ドンペリドン群で94.0％（488例）、対照群で93.8％（1,570例）、メトクロプラミド群で94.2％（227例）だった。3群間で死産、流産または中絶の発生率に顕著な違いはなかった。・生産の単胎児における奇形発生率は、ドンペリドン群で2.9％（14/485例、95％信頼区間[CI]：1.6～4.8）、対照群で1.7％（27/1,554例、95％CI：1.1～2.5）、メトクロプラミド群では3.6％（8/224例、95％CI：1.6～6.9）で、有意な差は見られなかった。・飲酒量、喫煙、母体年齢、妊娠初期、施設、対照薬以外の併用薬使用を調整した多変量ロジスティック回帰分析の結果、対照群とドンペリドン群の調整後オッズ比（OR）は1.86（95％CI：0.73～4.70、p＝0.191）であり、奇形発生率に有意差は見られなかった。また、対照群とメトクロプラミド群の調整後ORは2.20（95％CI：0.69～6.98、p＝0.183）と同様の結果だった。　研究者らは、「この観察コホート研究は、妊娠初期のドンペリドン曝露が乳児の主要な奇形のリスク増加と関連していないことを示した。これらの結果は、妊娠中にドンペリドンを服用した妊婦の不安を和らげるのに役立つ可能性がある」と結論している。

　欧米の研究から、飲酒が乳がんリスクを上昇させることが報告されている。しかし、日本人女性は欧米人女性より飲酒習慣が少なく、またアセトアルデヒドの代謝酵素の働きが弱い人が多いなど、飲酒関連の背景が欧米とは異なる。これまで日本人を対象とした大規模な研究は実施されていなかったが、今回、愛知県がんセンターや国立がん研究センターなどが共同で日本の8つの大規模コホート研究から約16 万人以上を統合したプール解析を行い、乳がんリスクと飲酒との関連を検討した。その結果、閉経前女性では飲酒により乳がん罹患リスクが上昇したことを愛知県がんセンターの岩瀬 まどか氏らが報告した。International Journal of Cancer誌オンライン版2021年1月26日号に掲載。　本研究には、国内の大規模コホート研究である多目的コホート研究（JPHC-I, JPHC-II）、JACC研究、大崎国保コホート研究、宮城県コホート研究、三府県宮城コホート研究、三府県愛知コホート研究、放影研寿命研究の8コホート研究が参加。それぞれのコホート研究で使用している飲酒習慣のアンケート調査結果から、飲酒習慣を頻度と量に分けて検討し、頻度は「現在非飲酒」「機会飲酒（週1日以下）」「ときどき（週1日以上4日以下）」「ほとんど毎日（週5日以上）」の4つ、量は1日飲酒量で「0g」「0～11.5g」「11.5～23g」「23g以上」の 4つのカテゴリーに分類した。年齢、地域、閉経状況、喫煙、BMI、初経年齢、出産数、女性ホルモン薬の使用、余暇の運動を調整後、非飲酒に対するその他の飲酒カテゴリーの乳がん罹患リスクを算出し、プール解析を行った。また乳がんの罹患は、閉経状態に基づき閉経前乳がんと閉経後乳がんに分け、それぞれに対する飲酒の影響を検討した。 　主な結果は以下のとおり。・計15万8,164人の女性を平均14年追跡し、2,208例が新規に乳がんと診断された。・調査時の閉経状態に基づく閉経前乳がんにおいて、飲酒頻度別では非飲酒者に対する最も頻度の高い飲酒者のハザード比（HR）は1.37（1.04～1.81）、飲酒量別では1日0gの群に対する23g以上の群のHRは1.74（1.25～2.43）であった。・診断時の閉経状態に基づく閉経前乳がんにおいて、飲酒量別で1日0gの群に対する23g以上の群のHRは1.89（1.04～3.43）であった。・一方、調査時もしくは診断時での閉経状態に基づく閉経後乳がんでは、飲酒頻度、飲酒量ともに乳がんリスクとの有意な関連は認められなかった。　これらの結果から、日本人においても欧米での報告と同様に、閉経前乳がんでは飲酒が乳がんの罹患リスクを上昇させることが明らかとなった。一方、閉経後乳がんでは日本人では有意な関連が認められず、海外の結果と異なり閉経状態によって乖離がみられた。

　産後のうつ症状（PPDS）と妊娠中の体重増加との関係については、依然として議論の余地が残っている。福島県立医科大学の山口 明子氏らは、産後1ヵ月のPPDSと妊娠中の体重増加との関係について、妊娠前のBMIに基づいて、調査を行った。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2021年2月2日号の報告。　2011～14年に日本人女性8万927人を対象に、プロスペクティブコホート研究を実施した。妊娠前のBMIに基づき、対象者をG1（18.5kg/m2未満）、G2（18.5～20.0kg/m2）、G3（20.0～23.0kg/m2）、G4（23.0～25.0kg/m2）、G5（25kg/m2以上）の5グループに分類した。PPDSに関連する不十分または過剰な妊娠中の体重増加の潜在的なリスク因子を特定するため、母体年齢、教育、年間世帯収入、喫煙、出産歴、分娩方法、母乳の中止、精神的ストレス、妊娠中のエネルギー摂取量で調整した後、各グループに対して多重ロジスティック回帰分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・G3の女性において、不十分な妊娠中の体重増加がPPDSのリスク因子であることが示唆された（調整オッズ比：1.24、95％CI：1.14～1.36）。・この結果は、内在的要因により変化は認められなかった。　著者らは「妊娠前のBMIが20.0～23.0kg/m2の女性では、妊娠中の不十分な体重増加がPPDSのリスク因子であるため、PPDSを早期に発見するためにも、妊娠中の体重をモニタリングすることが推奨される」としている。

　健康のバロメーターとして「筋肉」が注目される中で、高齢者におけるサルコペニアの予防・改善は、健康長寿を実現するためにも重要である。東京都健康長寿医療センター研究所・北村 明彦氏らの研究グループは、日本人の一般高齢者1,851人におけるサルコペニアの有病率、関連因子、死亡・要介護化リスクについて約6年間の追跡調査を行い、その結果をプレスリリースで発表した。75～79歳では男女ともに約2割、80歳以上では男性の約3割と女性の約半数がサルコペニアに該当し、サルコペニアになると死亡、要介護化のリスクがいずれも約2倍高まることが示された。Journal of Cachexia, Sarcopenia Muscle誌2021年2月号に掲載。　研究グループは、群馬県と埼玉県において、健康診査を受けた65歳以上の日本人計1,851人（女性50.5％、平均年齢72.0±5.9歳）を対象に、平均5.8年間（最大9.5年）の追跡研究を行った。サルコペニア診断基準（AWGS 2019）に基づき定義されたサルコペニアは、筋肉量の一定の減少（四肢骨格筋指数：男性7.0kg/m2未満、女性5.7kg/m2未満）に加えて、筋力・身体機能の一定の低下（握力低値：男性28kg未満、女性18kg未満、または歩行速度の低値：男女ともに毎秒1m未満）が認められた場合に「有り」と判定された。　主な結果は以下のとおり。・サルコペニアの有病率は、男性で11.5％（105/917例）、女性で16.7％（156/934例）だった。有病率は年齢とともに上昇し、75～79歳では男女ともに約22％、80歳以上では男性の32％、女性の48％がサルコペニアに該当していた。・サルコペニアの人はそうでない人に比べて、男性では「身体活動が少ない」「血液中のアルブミン濃度が低い」「喫煙者が多い」「最近1年以内の入院が多い」（いずれもp＜0.05）、女性では「うつ症状が多い」（p＜0.001）、「認知機能の低下が多い」（p＝0.004）ことがわかった。・サルコペニアの人は、筋肉量、筋力ともに低下していない人に比べて、男女共に総死亡リスクが高かった（男性：ハザード比［HR］＝2.0、95％CI：1.2～3.5／女性：HR＝2.3、95％CI：1.1～4.9）。また、要介護発生リスクも高くなる可能性が明らかになった（男性：HR＝1.6、95％CI：1.0～2.7／女性：HR＝1.7、95％CI：1.1～2.7）。・サルコペニア予備群（筋肉量は少なくても筋力・身体機能が一定維持されている人、および筋力・身体機能が弱くても筋肉量が一定維持されている人）には、男性で29.7％（272/917例）、女性で31.6％（295/934例）が該当したが、総死亡リスク、要介護発生リスクは共に高くならなかった。　研究者らは、「サルコペニアの高齢者は、死亡および要介護発生のリスクが高く、いわゆる自立喪失の危険性が高いことが明らかとなった。したがって、サルコペニアを早期発見し、その進行を食い止めることは健康寿命の延伸に貢献すると考えられる」と結論している。

　妊娠28週時の母親の良好な心血管系の健康状態（CVH）は、その子供の10～14歳時のCVHが良好であることと関連することが、米国・ノースウェスタン大学のAmanda M. Perak氏らが実施した「HAPO Follow-Up試験」で明らかとなった。研究の成果は、JAMA誌2021年2月16日号で報告された。妊娠は、母親のCVHを最適化し、子供の生涯にわたるCVHに影響を及ぼす重要な機会とされる。また、母体の劣悪な健康状態への胎内曝露は、たとえば心臓代謝調節遺伝子のエピジェネティックな修飾を介して、子供に継続的に心血管疾患（CVD）のリスクが高い状態をもたらす可能性があるという。9地域2,302組の母子のコホート研究　研究グループは、妊娠中の母親のCVHと子供のCVHの関連を評価する目的で、国際的なコホート研究を行った（米国ユーニス・ケネディ・シュライバー国立小児保健発達研究所［NICHD］などの助成による）。　Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome（HAPO）試験（2000年7月～2006年4月）と、HAPO Follow-Up試験（2013年2月～2016年12月）のデータを使用した。解析には、補助的なCVH研究として、HAPO Follow-Up試験の参加者の48％に相当する2,302組の母子が含まれた。　参加者は、米国（ベルフラワー、シカゴ、クリーブランド）、バルバドス（ブリッジタウン）、英国（マンチェスター、ベルファスト）、中国（香港）、タイ（バンコク）、カナダ（トロント）の9地域で登録された。　妊娠28週時の母親のCVHが、5つの評価基準（BMI、血圧、総コレステロール値、血糖値、喫煙）に基づいて評価された。個々の評価基準は、妊娠ガイドラインを用いて、「良好」「中間的」「不良」の3つに分類された。総CVHスコアは、「すべて良好」「中間的が1つ以上で不良がない」「不良が1つ」「不良が2つ以上」の4つに分類された。　主要アウトカムは、子供の10～14歳時のCVHとし、4つの評価基準（BMI、血圧、総コレステロール値、血糖値）で評価された。総CVHスコアは、母親と同様に分類された。母親のCVH分類の悪化とともに、子供の「すべて良好」の割合が低下　2,302組の母子の平均年齢は、母親が29.6（SD 2.7）歳、子供は11.3（1.1）歳であった。妊娠期間中の母親の平均CVHスコアは10点満点の8.6（1.4）点で、32.8％が「すべて良好」であったのに対し、6.0％は「不良が2つ以上」であった。子供の平均CVHスコアは8点満点の6.8（1.3）点で、37.3％が「すべて良好」、4.5％が「不良が2つ以上」だった。　母親のCVH分類が悪化するに従って、子供のCVH分類が「すべて良好」の割合が低くなった。すなわち、母親が「すべて良好」の子供が「すべて良好」の割合は42.2％であったが、母親が「不良が2つ以上」の子供が「すべて良好」の割合は30.7％に低下した。また、母親が「すべて良好」の子供が「不良が1つ」の割合は18.4％で、母親が「不良が2つ以上」の場合に子供が「不良が1つ」の割合は30.7％に増加し、母親が「すべて良好」の子供が「不良が2つ以上」の割合は2.6％で、母親が「不良が2つ以上」になると子供が「不良が2つ以上」の割合は10.2％に増加した。　補正済みのモデルでは、母親のCVH分類が「すべて良好」と比較して悪化するほど、子供のCVH分類が「不良が1つ」「不良が2つ以上」となる相対リスクが高かった。すなわち、母親のCVH分類が「すべて良好」の場合に比べ、母親が「不良が1つ」の子供が「不良が1つ」の相対リスクは1.66、母親が「不良が2つ以上」の子供が「不良が1つ」の相対リスクは2.02であり、母親が「不良が1つ」の子供が「不良が2つ以上」の相対リスクは3.32、母親が「不良が2つ以上」の子供が「不良が2つ以上」の相対リスクは7.82だった（これらの相対リスクはいずれも包括検定でp＜0.001）。　一方、明確な出生因子（妊娠高血圧腎症など）で追加補正を行っても、これらの有意な関連は十分には説明できなかった。たとえば、拡大された出生因子で補正後の、母親の「不良が2つ以上」と子供の「不良が2つ以上」の関連の相対リスクは6.23（95％信頼区間[CI]：3.03～12.82）だった。　著者は、「われわれの知る限り、これは母親の妊娠中のCVHとその後の子供のCVHの関連を評価した初めての研究である」としている。

2020年4月、肺がん診療を専門とする野上 尚之氏は長く務めた四国がんセンターを辞し、愛媛大学呼吸器内科の教授に着任した。新天地での挑戦を決意した背景には、医師になった時から抱えていた地域医療と後進育成への思いがあったという。エリア画像を拡大する―2020年、四国がんセンターから愛媛大学に移られました。転身の理由は？「地域医療をやらなければ」という長年の思いからです。私の生まれは岡山県の県北で、地方の医療事情の大変さを痛感して育ち、そこに関わりたいと思って医者になりました。しかし、卒業後は都市部の勤務が多く、地域医療への思いはいったん脇に置いてキャリアを積んできました。それが、2003年に愛媛県の四国がんセンターに赴任してから、地域医療の問題をなおさら痛感するようになったのです。そして、今治市医師会と愛媛大学の山口 修教授からのご支援があり、地域胸部疾患治療学講座を開講する機会を頂きました。―地域医療の問題とは、具体的にどんなものなのでしょうか？何より私の専門である呼吸器内科医が、全国的にも、愛媛県下でもあまりにも少ないのです。さらに県庁所在地である松山市に大病院と呼吸器内科専門医が集中し、東予と南予には数名しかいない状況でした。愛媛県は喫煙率が高く、肺気腫や肺がんなどの呼吸器疾患の患者さんが多いのですが、松山市外の患者さんは車で何時間もかけて専門医のいる病院へ通ってくるわけです。若い方は仕事を休み、高齢の方は付き添いも必要となり、あまりに負担が大きいと感じました。この地域に何とか呼吸器内科医を増やし、遠くから通院しなくても地域で呼吸器医療を完結させたい。50歳を超え、退職までの残された10年余りを長年の思いである地域医療と後進育成に使おうと思ったのです。良性呼吸器疾患や専門の胸部悪性腫瘍について、診断から治療・緩和ケアまでをサテライト施設である今治の地で完結するシステムをつくり、それを愛媛県下のほかの地域にも広げていく、という理想を持っています。―なぜ、愛媛県には呼吸器内科医が少ないのでしょうか？地方大学の共通の課題として、そもそも他府県出身の学生が多く、卒業後に地元に帰ってしまうという問題があります。また、地元の卒業生も県内外の都市部の医療機関に初期研修で出て、そのまま帰ってこないこともあります。これに加え、これまで呼吸器という領域が若い先生たちに人気がなかった、という点もあるでしょう。肺がんや重症肺炎、肺線維症など呼吸困難に苦しむ患者さんを診る機会が多かったり、かつての肺がんが非常に予後の悪いがんだったり…。そうした「苦しそうな患者さんを見るに忍びない」「自分がしてあげられることが少ない」「つらい死にたびたび立ち会わねばならない」といったイメージや一種の無力感から、専門として選んでもらいにくい、という面があったと思います。呼吸器内科・外科・腫瘍内科・放射線科による合同カンファレンス―呼吸器内科医を増やすため、具体的にどんなことをされているのでしょうか？私の役割は「“みこし”になること」だと思っています。あの大学にはあの先生がいてあんなことをやっているという、いわば看板・旗の役割です。「愛媛大学呼吸器内科ではこんなことをやっている」ということが目に見えないと興味を持ってもらえません。これまでも、愛媛大学呼吸器内科は、呼吸器内科医、いや内科医であれば皆が知っているだろう間質性肺炎のマーカーの開発など、立派な業績が多々あるのですが、奥ゆかしい性格ゆえ（笑）か、学内外であまりアピールしていませんでした。私は大した医者ではありませんが、機会あって四国がんセンターに長く務め、国際共同治験に関わった経験や全国の大学や施設の先生と共同研究をした経験があるので、そうしたことを発信し、呼吸器診療の可能性を学生や若い医師に伝え、この領域に明るい未来があることを知ってもらいたいのです。大学の授業では、肺がん診療を劇的に変えた免疫チェックポイント阻害薬や分子標的薬の治験の裏話を紹介するなど、呼吸器診療の歴史や現在に興味を持ってもらえるよう工夫しています。もはや呼吸器内科の治療は無力ではないし、皆を待っている愛媛の患者さんがたくさんいる、ということをしっかり伝えようと思っています。―学生や若手医師の反応はいかがですか？今年（2021年）4月には、5人が呼吸器内科を選択し、入局してくれます。例年1～2人でゼロの時もあった、と聞いているので画期的ではないですか？　きっとこれまでの呼吸器内科の先生方の熱意や努力がやっと若い先生たちに伝わりだしたのだ、と思います。実習時、肺がん患者さんに新しい薬剤を投与して劇的に症状が改善する経験をし、呼吸器診療に興味を持ってくれた学生もいます。「肺がん診療は嫌いでしたが、こんなに効いてびっくりです」と言われました。呼吸器疾患の半分は肺がんですから、勉強のしがいもあるでしょう。肺がんは治療の進歩が非常に速く、ここ20年ほどで診療方法も治療も、寿命さえも様変わりしました。そうした部分を的確に伝えれば興味を持ってくれる人がいる。まだ私が就任して1年弱ですが、やるべきことの方向は間違っていない、という手応えがあります。5人入局を10年続ければ、50人の呼吸器内科医が生まれます。夢みたいですが、それだけいれば、県内のあちこちに専門医を派遣し、どこでも呼吸器内科診療を完結できるようになるでしょう。それが今の私の大きな夢です。ポリクリ学生向けの座学講座の様子―若手医師が都市部を目指す理由として「地方では専門的な医療が学べない」という点があるのではないでしょうか。実は、呼吸器診療においては、「都会でないと学べない」といった新しい治療法や技術というものはなくなってきています。この点は他科の先生ともよく話をするのですが、呼吸器内科にかかわらず、すべての内科系の領域でそうした傾向です。がん診療に限っても、治験は日本中のどの施設でも参加できますし、本学には内視鏡技術に優れた先生もいます。肺がんは診療ガイドラインがしっかりできてきたので、遺伝子変異を特定してそれに合った薬を処方する、という基本診療の流れは、地方でもまったく問題なく行えます。よほど特殊な専門を目指すのでない限り、地方にいるハンデはないですし、むしろ都市部のがんセンターなどよりも、臨床に即した多様な症例を診られると思います。―若手医師にどんなキャリアパスを勧めているのでしょうか。まずは呼吸器疾患全般を診るスキルを身に付けるため、県内の呼吸器専門医のいる施設で研修をします。その後、希望に応じて専門性の高い施設にも行ってもらっています。気を付けているのは研修医や若い先生を孤立させないことです。必ず1施設に2人以上、指導環境の整った施設に派遣することがポイントだと思います。指導医も満足にいない施設に1人で派遣され、疲弊して辞めてしまう若手医師を今まで多く見てきました。「今困っているんだから、早く人を派遣してくれ！」と言われることもあるのですが（笑）、若手は派遣する施設と人数を集約し、チームで育てる。それも愛媛県全体で大切に育てる意識でいます。「人は城で、人は財産」という強い意識が、指導側の人間が少ない今だからこそ、大切だと思います。研修修了後は、個々人の希望に合わせた施設で専門性を磨いてほしいと思います。免疫学のこの先生、国立がん研究センターのこの先生に学びたい、といった希望があれば、私がつなぐこともできます。かつて大学が医局員を外部施設に出すことを嫌がる風潮もありましたが、もはや今はそんな時代ではないですよ。どんどん外に出てスキルアップし、いずれ学びを大学に還元してもらえればいいと思っています。第二内科に入局した先生たちと（前列左端は山口 修教授）―若手医師を引き付け、育てるポイントは何でしょうか？それがあるなら私が知りたいです（笑）。実際、島根大学の礒部 威教授に若手の勧誘と育成について聞きに行ったことがありますが、「こつなんてないよ」と笑われてしまいました。でも、礒部先生のお人柄と共に、同大には津端 由佳里先生という素晴らしい女性講師の方がいらして女性の入局者も多い。そうした若手の憧れとなるロールモデルの存在・育成がとても大切なのだろうと感じました。若手には目の前の診療技術を身に付けると同時に「3～5年先の未来も一緒に見よう」と言っています。具体的には国際共同治験に参加し、最新の治療や研究に関わる機会をつくっています。新型コロナの影響で勉強会や学会もオンライン化が進み、地方からの発信が容易になった面もあると思います。愛媛大では以前からオンラインで授業やカンファレンスを行っていますし、画像診断なども地域の施設とオンライン相談を行っています。―あらためて、呼吸器内科という専門の魅力とは？今では1年目が1人当直なんてあり得ないでしょうが、私の時代では普通でした。地方の病院で1人当直をしていた時、喘息の患者さんが救急車で来院し、チアノーゼを起こしていて本当に危ない状態でした。今でも普通に行われているステロイド点滴静注をしたところ、瞬く間に症状が改善したのです。「医師として人を助けることができた。1年目のこんな自分でも人の役に立てる」と実感した体験でした。喘息は吸入治療薬が進歩して重症な患者さんは減ってきているので、今であれば肺がん患者さんかもしれません。新しい治療が続々出て、以前なら助けられなかった患者さんを助けられるようになっています。若手もそうした劇的に変わる治療の最前線に立てる、未来の医療を変える一助になると実感できる。それがこの専門の魅力ではないでしょうか。

1 疾患概要■ 定義化膿性汗腺炎（Hidradenitis suppurativa：HS）は臀部、腋窩、外陰部、乳房下部などに有痛性の皮下結節、穿掘性の皮下瘻孔、瘢痕を形成する慢性の炎症を繰り返す慢性炎症性再発性の毛包の消耗性皮膚疾患で難治性疾患である。アポクリン腺が豊富に存在する部位に好発する。Acne inversa （反転型ざ瘡）とも呼ばれている。集簇性ざ瘡、膿瘍性穿掘性頭部毛包周囲炎とともに毛包閉塞性疾患の1型と考えられている。従来からの臀部慢性膿皮症は化膿性汗腺炎に含まれる。■ 疫学発症頻度は報告者によってさまざまであるが、欧米では0.1～4％で平均約1％程度と考えられている。わが国では大規模調査が行われていないので、明らかではないが、日本皮膚科学会研修施設を対象とした調査で100例1）、300例2）の報告がある。性差については欧米からの報告では男女比が1：3で女性に多く3）、わが国では男女比が3：1で男性に多い1,2）。好発年齢は20～30歳代に発症し、平均年齢は海外で36.8歳、わが国では40.1歳である1）。発症から正しい診断に至るまでの罹病期間は約7年である1,2）。好発部位は臀部、外陰部、腋窩に多い。男性では肛囲、臀部に多く、女性では腋窩、外陰部に多い1,2）。■ 病因明らかな病因は不明であるが、遺伝、毛包の閉塞、嚢腫形成などの病変に炎症が加わって起こる再発性の慢性の自己免疫性炎症性疾患である。遺伝的因子について、海外では家族性の場合が多く、約30～40％に家族歴があるが3,4）、わが国では2～3％と海外に比べて、非常に低い1,2,4）。家族性HSの場合、γ-セクレターゼの欠損が関連していると考えられている3,4）。TNFα、IL-1β、IFN-γ、IL-12、IL-23、IL-36などのTh1細胞とIL-17を産生するTh17細胞が化膿性汗腺炎の病変部で発現し、これらのサイトカインが重要な役割を演じていることが明らかになってきている3,4）。二次的に細菌感染を合併することもある。悪化因子として喫煙、肥満、耐糖能異常、内分泌因子、感染、機械的刺激などが関連している1,2,3,4）。合併する疾患として、毛包閉塞性疾患である集簇性ざ瘡、膿瘍性穿掘性頭部毛包周囲炎、毛巣洞がある1,4）。併存疾患として糖尿病、壊疽性膿皮症、自己炎症症候群、クローン病、外痔瘻、有棘細胞がんがある4）。■ 症状多くは単発性の疼痛を伴う深在性の皮下結節で始まる。皮下結節は増大、多発して、血性の排膿がみられる。皮疹は黒色面皰がかなり高率にみられる。排膿後は皮下瘻孔を形成し、慢性に再発、寛解を繰り返す。隣接する瘻孔は皮下で交通し、穿掘性の皮下瘻孔を形成し，瘻孔の開口部より滲出液、血性膿、粥状物質などを排出し、悪臭を伴う（図1）。排膿後は皮下瘻孔を形成し、慢性に再発、寛解を繰り返す。瘻孔が破裂し、真皮に角層などの異物が流出すると肉芽形成が起こり、肥厚性瘢痕、ケロイドを形成する（図1）。重症では蜂巣炎から敗血症を合併することもある。生活のQOLが著しく低下し、疼痛、うつ、性生活、Dermatology Life Quality Index（DLQI）も低下する。図1　化膿性汗腺炎の臨床所見画像を拡大する腋窩に皮下瘻孔、肥厚性瘢痕がみとめられる■ 分類重症度分類として、Hurleyのステージ分類が重症度の病期分類として最も用いられて3期に分類される。第I期 単発、あるいは多発する皮下膿瘍形成。皮下瘻孔、瘢痕はなし。第II期再発性の皮下膿瘍、皮下瘻孔、瘢痕。 単発あるいは多発性の孤立した複数の病巣。第III期広範なびまん性の交通した皮下瘻孔と皮下膿瘍。とされている。その他、修正Sartorius分類が用いられている。Sartoriusらは（1）罹患している解剖学的部位、（2）病巣の数とスコア、（3）2つの顕著な病巣間の最長距離、（4）すべての病巣は正常の皮膚から明確に離れているか否かという4項目について点数化する方法をHSの重症度として提唱している4）。治療の重症度スコアの評価指標として国際的HS重症度スコアリングシステム（IHS4）とHiSCR（Hidradenitis Suppurativa Clinical Response）がある。IHS4（International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System）3）は炎症性結節、膿瘍、瘻孔・瘻管の数で評価される。中等度から重症の症例の鑑別、早期発見を可能にする。また、HiSCRと組み合わせて使いやすい。HiSCRは化膿性汗腺炎の薬物治療に対する“反応性”を数値化して指標で治療前後での12部位の炎症性結節、膿瘍、排膿性瘻孔の総数を比較する。HiSCRが達成されていれば、症状の進行が抑えられていると判定する。治療前の炎症性結節、膿瘍の合計が50％以上減少し、さらに膿瘍、排膿性瘻孔がそれぞれ増加していなければ、HiSCR達成となる。PGA（Physician Global Assessment）（医師総合評価）は薬物療法の臨床試験での効果判定に最も広く用いられている。■ 予後化膿性汗腺炎は慢性に経過し、治療に抵抗する疾患である。まれに有棘細胞がんを合併することもある。頻度は0.5～4.6％で男性に多く、臀部、会陰部の発症が多いとされている4）。化膿性汗腺炎の発症から平均25年を要するとされている4）。2 診断　（検査・鑑別診断を含む）■ 確定診断化膿性汗腺炎の確定診断には以下の3項目を満たす必要がある。1）皮膚深層に生じる有痛性結節、膿瘍、瘻孔、および瘢痕などの典型的皮疹がみとめられる。2）複数の解剖学的部位に1個以上の皮疹がみとめられる。好発部位は腋窩、鼠径、会陰、臀部、乳房下部と乳房間の間擦部である。3）慢性に経過し、再発を繰り返す。再発は半年に2回以上が目安である。病理組織所見病初期は毛包漏斗部の角化異常より角栓形成がみられる。その後、好中球を主体として毛包周囲の炎症性細胞浸潤が起きる。毛包漏斗部の皮下瘻孔は次第に深部に進展し、皮膚面と平行に走り、隣接する皮下瘻孔と交通し、穿掘性の皮下瘻孔を形成する（図2）。炎症細胞浸潤が広範囲に及び、瘻孔壁が破裂すると、角質、細菌などの内容物が真皮に漏出して、異物肉芽腫が形成される。ときに遷延性の皮下瘻孔より有棘細胞がんが生じることがあるので、注意を要する。図2　化膿性汗腺炎の病理組織学的所見画像を拡大する一部、上皮をともなう皮下瘻孔がみとめられる（文献5より引用）。■ 鑑別診断表皮嚢腫：通常、単発で皮下瘻孔を形成しない。せつ：毛包性の膿疱がみられ、周囲の発赤、腫脹をともなう。よう：毛包性の多発性の膿疱がみられ、巨大な発赤をともなう結節を呈する。蜂巣炎、皮下膿瘍：発赤、腫脹、熱感、圧痛、皮下硬結をともなう。毛巣洞: 臀裂部正中に好発し、皮下瘻孔がみられる。皮下血腫：斑状出血をみとめ、穿刺にて凝固塊の排出をみとめる。クローン病による皮膚症状：肛門周囲に皮膚潰瘍をみとめ、皮下瘻孔を形成し、肛門との交通があることがある。■ 問診で聞くべきこと家族歴、喫煙、肥満、糖尿病の有無。■ 必要な検査とその所見採血（赤血球数、白血球数、白血球の分画、CRP、血沈、ASOなど）、尿検査を行う。蜂巣炎の合併の有無に必要である。 皮膚生検　　有棘細胞がんの有無の確認に重要である。細菌検査　　好気、嫌気培養も行う。蜂巣炎を合併している場合、細菌の感受性を検査して、抗菌剤の投与を行う。超音波エコー病巣の罹患範囲を把握し、手術範囲の確定に有用である。3 治療病初期には外用、内服の薬物療法が試みられる。局所的に再発を繰り返す場合は外科的治療の適応となる。病変部が広範囲に及ぶ場合には薬物療法の単独、あるいは外科的療法との併用が適している。薬物療法としては抗菌剤、レチノイド、生物学的製剤があるが、わが国において生物学的製剤で化膿性汗腺炎に保険適用があるのはアダリムマブだけである4）。■ 具体的な治療法抗菌剤の内服、外用、あるいは外科的治療と併用される。抗菌剤の外用は軽症の場合に有効であることがある。クリンダマイシン、フシジンレオ酸が用いられている4）。抗菌剤の内服は細菌培養で好気性菌と嫌気性菌が検出される場合が多いのでセフェム系、ペネム系、テトラサイクリン系、ニューキノロン系抗薗剤が用いられる。ステロイド局所注射：一時的な急性期の炎症を抑えるのに有効である。デ・ルーフィング（天蓋除去）：皮下瘻孔の屋根を取り除くことも有効である。局所の切開、排膿、生理食塩水による洗浄、タンポンガーゼによるドレナージも一時的に有効な処置である。 生物学的製剤としてアダリムマブが有効である。適応として既存の治療が無効なHurley stageII、IIIが対象となる。外科的治療：外科的治療は特に重症例に強く推奨される治療法である。病巣の範囲を正確に把握し，切除範囲を決めることが 重要である。CO2レーザーによる治癒も軽症～中等症に対して有効である。広範囲切除はHurleyの第III期が適応となる。切除範囲は病変部だけの限局した切除は十分でなく、周囲の皮膚を含めた広範囲な切除が必要である。有棘細胞がんが合併した場合は外科的切除が最優先される。■ その他の補助療法1）対症療法疼痛に対して、消炎鎮痛剤などの投与を行う。重複感染の管理を行う。生活指導：喫煙者は悪化因子である喫煙をやめる。肥満については減量、糖尿病があれば、原疾患の治療を行う。深在性の皮下瘻孔があり、入浴で悪化する場合、入浴を避け、シャワーにする。2）その他、治療の詳細については文献（4）を参照されたい。4 今後の展望今後、治験中の薬剤としてインフリキシマブ、IL-17阻害薬, IL-23阻害薬などがある。5 主たる診療科皮膚科、形成外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）皮膚の遺伝関連性希少 難治性疾患群の網羅的研究班1）Kurokawa I, et al. J Dermatol. 2015;42:747-749. 2）Hayama K, et al. J Dermatol. 2020;47:743-748.3）Zouboulis CC, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29:619-644.4）葉山惟大、ほか. 日皮会誌.2021;131;1-28.5）Plewig G, et al. Plewig and Kligman’s Acne and TRosacea. Springer.2019;pp.473.公開履歴初回2021年2月26日

　未治療のプログラム細胞死リガンド1（PD-L1）発現率≧50％の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療において、cemiplimab単剤療法はプラチナ製剤ベースの2剤併用化学療法と比較して、全生存（OS）期間および無増悪生存（PFS）期間を有意に延長し、1次治療の新たな選択肢となる可能性があることが、トルコ・バシケント大学のAhmet Sezer氏らが行った「EMPOWER-Lung 1試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2021年2月13日号に掲載された。cemiplimabは、PD-1に直接的に作用する強力な完全ヒト・ヒンジ安定化IgG4モノクローナル抗体。根治的手術や根治的放射線治療が適応とならない転移を有する/局所進行皮膚有棘細胞がんの治療薬として米国などで承認されており、進行固形腫瘍では他のPD-1阻害薬と同程度の抗腫瘍活性と安全性プロファイルが確認されている。24ヵ国138施設の無作為化第III相試験　研究グループは、進行NSCLCの1次治療におけるcemiplimabの有用性を評価する目的で、国際的な非盲検無作為化対照比較第III相試験を実施した（Regeneron PharmaceuticalsとSanofiの助成による）。2017年6月～2020年2月の期間に、24ヵ国138施設で患者登録が行われた。　対象は、年齢18歳以上、組織学的または細胞学的にStageIIIB/IIIC/IVのNSCLCと確定され、全身状態（ECOG PS）が0/1の患者であった。生涯非喫煙者は除外された。　被験者は、cemiplimab（350mg、3週ごと）またはプラチナ製剤ベース2剤併用化学療法薬の投与を受ける群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。化学療法群の患者は、病勢進行後にcemiplimabへのクロスオーバーが許容された。　主要エンドポイントは、マスクされた独立審査委員会の評価によるOS期間およびPFS期間とし、intention-to-treat（ITT）集団および米国食品医薬品局（FDA）の要請で事前に規定されたPD-L1発現率≧50％の集団で評価された。有害事象の評価は、少なくとも1回の投与を受けたすべての患者で行われた。死亡リスクが43％低減、2年OS率は50％　710例（ITT集団）が登録され、cemiplimab群に356例（年齢中央値63歳、女性12％）、化学療法群には354例（64歳、17％）が割り付けられた。このうちPD-L1発現率≧50％の患者は563例で、cemiplimab群283例（63歳、12％）、化学療法群280例（64歳、18％）だった。化学療法群の病勢進行例は203例で、このうち150例（74％）がクロスオーバーとしてcemiplimabの投与を受けた。　PD-L1発現率≧50％の集団におけるOS期間中央値は、cemiplimab群が未到達（95％信頼区間[CI]：17.9～評価不能）、化学療法群は14.2ヵ月（11.2～17.5）であり、ハザード比（HR）は0.57（0.42～0.77）と、cemiplimab群で有意に良好であった（p＝0.0002）。また、2年OS率は、cemiplimab群50％（36～63）、化学療法群27％（14～43）だった。　同集団のPFS期間中央値は、cemiplimab群が8.2ヵ月（95％CI：6.1～8.8）と、化学療法群の5.7ヵ月（4.5～6.2）に比べ有意に延長した（HR：0.54、95％CI：0.43～0.68、p＜0.0001）。また、1年PFS率は、cemiplimab群41％（34～48）、化学療法群7％（4～12）だった。　同集団の客観的奏効率は、cemiplimab群が39％（111/283例、CR：6例［2％］、PR：105例［37％］）、化学療法群は20％（57/280例、3例［1％］、54例［19％］）であり（オッズ比[OR]：2.53、95％CI：1.74～3.69、p＜0.0001）、奏効期間中央値はそれぞれ16.7ヵ月および6.0ヵ月であった。　一方、ITT集団でも、高いクロスオーバー率（74％）にもかかわらず、OS期間中央値（22.1ヵ月［95％CI：17.7～評価不能］vs.14.3ヵ月［11.7～19.2］、HR：0.68［95％CI：0.53～0.87］、p＝0.0022）およびPFS期間中央値（6.2ヵ月［4.5～8.3］vs.5.6ヵ月［4.5～6.1］、0.59［0.49～0.72］、p＜0.0001）は、いずれもcemiplimab群で有意に良好であった。　治験薬投与中に発現したGrade3/4の有害事象は、cemiplimab群が28％（98/355例）、化学療法群は39％（135/342例）で認められ、cemiplimab群では肺炎（16例［5％］）、貧血（12例［3％］）、低ナトリウム血症（9例［3％］）の頻度が高く、化学療法群では貧血（56例［16％］）、好中球減少（35例［10％］）、血小板減少（28例［8％］）が高頻度にみられた。　著者は、「探索的解析では、PD-L1発現の増加と良好な転帰に相関が認められ、有効性の腫瘍バイオマーカーとしてのPD-L1のエビデンスがもたらされた」としている。

　喫煙者の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）重症化リスクについては、海外から相反する結果が報告されている。また、過去喫煙者と現在喫煙者では重症化リスクが異なるとの報告もある。日本人COVID-19入院患者を対象に、喫煙歴と重症度の関連を検討した結果を、1月27～29日にオンライン開催された第31回日本疫学会学術総会で、大曲 貴夫氏（国立国際医療研究センター 国際感染症センター長）が発表した。　解析に使われたのは、国立国際医療研究センターが中心となり日本全国の施設からCOVID-19入院症例を登録するレジストリ研究COVIREGI-JP1)のデータ。2021年1月12日時点で、872施設から2万4,017例が登録されている。このうち、日本国籍を有し、転院・転送例を除く20～89歳の患者1万853例が解析対象とされた。　重症度は入院中の治療等により0～5の6段階で定義された（重症度0：酸素投与なし、重症度1：非侵襲的な酸素投与、重症度2：ハイフロー・NIPPV、重症度3：侵襲的機械換気[ECMO以外]、重症度4：ECMO、重症度5：死亡[治療内容は問わず]）。　主な結果は以下の通り。・解析対象患者の属性は、男性6,321例、女性4,532例。20代が2,091例と最も多く、50代（1,917例）、40代（1,729例）、30代（1,534例）と続く。・喫煙歴は、［男性］現在喫煙者：1,581例（28.8％）、過去喫煙者：1,717例（31.2％）、喫煙歴なし：2,198例（40.0％）［女性］現在喫煙者：574例（15.0％）、過去喫煙者：453例（11.8％）、喫煙歴なし：2,803例（73.2％）・重症度は、［男性］0：4,655例（73.6％）、1：1,186例（18.8％）、2：132例（2.1％）、3：100例（1.6％）、4：15例（0.2％）、5：233例（3.7％）［女性］0：3,783例（83.5％）、1：598例（13.2％）、2：40例（0.9％）、3：15例（0.3％）、4：0％、5：96例（2.1％）・男女ともに年齢が上がるほど重症化リスクが高い傾向がみられた。・年齢で調整後も、女性より男性で重症化リスクが高い傾向がみられた。・心血管疾患、COPD、糖尿病、肥満などの既報にて重症化との関連が指摘されている併存疾患を有する場合、併存疾患なしの場合と比較して重症化リスクが有意に増加していた。・男性では、とくに重症度1および4/5との比較において、過去の喫煙者で重症化リスクが高まる傾向がみられた（重症度0を対照群、喫煙歴なしを基準としたオッズ比）：［重症度1（1,186例）］現在喫煙者：年齢調整後0.88（95％信頼区間：0.73～1.07）、年齢・併存疾患調整後0.84（0.69～1.03）過去喫煙者：年齢調整後1.28（1.09～1.52）、年齢・併存疾患調整後1.23（1.04～1.46）［重症度2（132例）］現在喫煙者：年齢調整後0.62（0.36～1.07）、年齢・併存疾患調整後0.60（0.35～1.04）過去喫煙者：年齢調整後1.14（0.76～1.71）、年齢・併存疾患調整後1.08（0.72～1.64）［重症度4/5（248例）］現在喫煙者：年齢調整後0.97（0.55～1.69）、年齢・併存疾患調整後0.88（0.48～1.62）過去喫煙者：年齢調整後1.61（1.11～2.33）、年齢・併存疾患調整後1.29（0.86～1.93）・女性では、男性でみられたような傾向はみられなかった。・現在喫煙者と比較して過去喫煙者のほうが、うっ血性心不全、脳血管障害、高血圧症、重症糖尿病などの併存疾患を有する割合が高かった。　これらの結果から、大曲氏は喫煙歴とCOVID-19重症化リスクについて、下記のように考察した：1.過去喫煙者は何らかの疾患に罹患したことで禁煙した可能性がある2.過去喫煙者は禁煙したものの、併存疾患により重症化リスクが高いのではないか3.現在喫煙者はまだこれらの疾患に罹患していないために、重症化リスクが上がらないのではないか4.現在の喫煙そのものは現在の重症化リスクとは直接関係しないが、他の疾患に罹患することで将来COVID-19に罹患した場合には重症化リスクが高まるのではないか　また、女性では過去の喫煙と重症度との間に関連がみられなかったことについて、女性では全体として喫煙者が少なく、検出力が不足していた可能性を指摘した。