孤立や孤独が寿命にかかわる可能性のあることを示唆する研究結果が報告された。研究参加者数の合計が220万人以上に及ぶ世界各国から報告された90件の研究データを統合した解析から、社会的に孤立している、または孤独を感じている人は、早期死亡のリスクが高いことが示された。ハルビン医科大学（中国）のMaoqing Wang氏、Yashuang Zhao氏らの研究によるもので、詳細は「Nature Human Behaviour」に6月19日掲載された。　社会的孤立や孤独が人々の健康や幸福にどのような影響を与えるのかについて、完全には理解されていないものの、両者を結びつける多くの理論が存在すると、研究者らは述べている。例えば、そのような状況にある人には、体に良い食事や運動をせず、喫煙や飲酒の習慣のある人が多く含まれていたり、社会とのつながりが少ないために必要な医療を受ける機会が限られていたりする可能性があるという。また、社会的孤立が炎症や免疫力の低下と関連していることも報告されているとのことだ。　社会的孤立と孤独は同じではない。前者はほかの人々との接点が欠如した状態を指し、後者はそのような状況とかかわりなく、自分が1人きりだと感じることを指す。今回の研究では、90件、220万5,199人の研究データのメタ解析が行われた。その結果、社会的孤立と孤独の双方が、全死亡（あらゆる原因による死亡）やがん死のリスク上昇と有意に関連していることが分かった。また社会的孤立に関しては、心血管死リスクとの関連も有意だった。ただし、社会的孤立と孤独の評価指標が研究によって異なることや、大半の研究が高所得国で行われたものといった限界点もあり、結果の一般化には留意が求められるという。　この報告について、研究には関与していない米ブリガムヤング大学のJulianne Holt-Lunstad氏は、「われわれは2015年に、孤立と孤独の双方が死亡リスクの重要な予測因子であるというメタ解析の結果を報告しているが、今回報告された結果もそれと一致している。また、米国公衆衛生総局の孤立と孤独に関する勧告とも重なり合う」と話している。同氏はその勧告の著者陣の1人でもある。　Holt-Lunstad氏はまた、「人は孤立していても孤独でないこともあるし、孤独であっても孤立はしていないこともある。今回の研究結果は、孤立の方が死亡リスクへの影響が強いことを示している」と解説。さらに、「社会的孤立と孤独に焦点を当てた啓発活動や公衆衛生対策の推進が求められる。個人的に孤立や孤独を好むという人もいるだろう。しかし、90件のメタ解析の結果から、それが早期死亡のリスクとなる可能性が明らかになったからには、そのような人はそのままにしておいて良いとする考え方には賛同できない」とも語っている。　米国癌協会のRobin Yabroff氏もこれに同調。「社会的孤立や孤独と闘い、健康を獲得するためにすべきことは多々ある。例えば、個人個人が社会的コミュニティーグループに積極的に参加すること、孤立して孤独に直面している人たちに手を差し伸べること、孤独感につながりやすいソーシャルメディアの過度の使用を避けることなどが必要だ」と述べている。

レポーター紹介2023年のASCOはCOVID-19の影響をまったく感じさせず、ハイブリッド形式とはいえ現地をベースとした印象を強く打ち出した形で実施された。肺がん領域では、ここ数年肺がんの演題がなかったPlenaryでADAURAのOverall survival（OS）が採択されるなど、久しぶりに話題の多い年であったといえる。引き続き周術期の演題が大きな注目を集めているものの、進行肺がんにおいてもAntibody-drug conjugate（ADC）を用いた治療開発がさらに進展、成熟の段階を迎えており、免疫療法や分子標的薬についても新たな取り組みが報告されている。本稿では、その中から重要な知見について解説したい。ADAURA試験EGFR遺伝子変異陽性、完全切除後のStageIB、II、IIIA非小細胞肺がんを対象として、オシメルチニブを試験治療（36ヵ月）とし、プラセボと比較した第III相試験がADAURA試験である。プラチナ併用療法による標準的な術後療法を受けていない患者の登録も許容されており、両群とも約半数が術後療法を受けている。682例の患者が1：1で両群に割り付けられた。主要評価項目はII期、IIIA期の患者における無病生存割合、副次評価項目として全患者集団での無病生存期間（DFS）、全生存期間（OS）等が設定されている。2020年のASCOで、DFSがハザード比0.17、95％信頼区間0.12～0.23という驚異的な結果と共にPlenaryで発表された。従来、試験治療群のDFSが36ヵ月の投与期間後に明らかに悪化していること、CTONG1104やIMPACT試験等の第1、2世代のEGFR-TKIを用いた術後療法の試験がOS延長を示さなかったことなどから、オシメルチニブを用いたADAURAのOS結果への注目が高まる一方であった。3年を経て今年のASCOで、2度目のPlenaryでOSの最終解析の結果が報告された。II期、IIIA期のOSは、ハザード比0.49、95％信頼区間0.33～0.73で有意な延長を示し、5年時点での生存割合は術後オシメルチニブ群で85％、プラセボ群で73％と、12％の上乗せを示している。最も懸念されていた、DFSのような観察期間の後半、とくに36ヵ月を過ぎた後の試験治療群での悪化は今回の解析では明らかではなかったことも、好印象であった。フォローアップ期間は術後オシメルチニブ群で61.7ヵ月、プラセボ群で60.4ヵ月といずれも5年を超えて一見十分のように見えるが、OSのイベントは、オシメルチニブ群で15％、プラセボ群で27％と両群合わせても21％であり、報告された生存曲線を見ても48ヵ月時点以降は打ち切りの表示が多数存在していた。幸いなことに、今回の「最終解析」以降も、OSについてはフォローアップ結果を報告することが触れられていた。DFSで認められたような解析後半での試験治療群の動向を、OSで確認するためにはおそらく7年や8年のフォローアップが必要になる可能性が高いことから、より成熟した解析結果から得られる情報も重要になってくる。従来と同様のサブセット解析結果も同時に報告されており、IB期を加えた全患者で、プラチナベースの術後療法の有無で分けた解析、いずれにおいてもハザード比はほぼ変わらず、いずれの切り口でも術後オシメルチニブの優越性が示されている。発表後に世界中の肺がん専門家の間で、「思ったよりも良かった」OSの結果についてさまざまな議論が巻き起こっている。その中でも最も強く指摘されている点が、プラセボ群での再発後の治療としてのオシメルチニブの実施割合である。後治療の解析において、プラセボ群で再発し後治療が行われた184例中、オシメルチニブが使用されたのは79例（43％）にとどまり、114例（62％）は他のEGFR-TKIで治療されていることが報告された。この点について、批判的な意見として「OSの違いはオシメルチニブを術後に使用したかしなかったかではなく、タイミングによらずオシメルチニブが使用できたか否かを反映しているだけ」という点が提起されている。一方、擁護的な意見として、「オシメルチニブでないにしても何らかのEGFR-TKIがほとんどの患者の後治療で使用されているため大きな問題ではない」という見解も存在する。議論はあるものの、大局的には、術後にEGFR遺伝子変異をチェックし、術後オシメルチニブにアクセスできない国や地域を減らすことが重要と考えられる。KEYNOTE-671試験病理学的に確認された臨床病期II、IIIA、IIIB（N2）期、切除可能非小細胞肺がんを対象として、術前ペムブロリズマブ＋プラチナ併用療法最大4サイクル後の切除、術後ペムブロリズマブ（13サイクル）を試験治療とし、術前プラセボ＋プラチナ併用療法最大4サイクル後の切除、術後プラセボ（13サイクル）による標準治療と比較する第III相試験がKEYNOTE-671試験である。割付調整因子として、II期vs.III期、PD-L1 50％未満vs.以上、組織型、東アジアかそれ以外か、が設定されている。786例の患者が1：1で両群に割り付けられた。主要評価項目は無イベント生存（EFS）とOSのCo-primaryであり、副次評価項目としてmPR、pCR、安全性等が設定されている。今回発表されたEFSはハザード比0.58、95％信頼区間0.46～0.72でペムブロリズマブによる術前、術後療法を行ったほうが有意に延長するという結果であった。24ヵ月時点のEFSの点推定値は術前術後ペムブロリズマブ群で62.4％、術前術後プラセボ群で40.6％であり、22％程度の上乗せを認めている。OSはまだ未成熟であるものの、ハザード比0.72と術前術後ペムブロリズマブ群が良好な傾向を示している。病理学的な奏効に応じたサブセット解析において、pCRが達成された患者、達成されなかった患者、いずれにおいてもペムブロリズマブを術前術後に上乗せすることでEFSの延長傾向が示されていた。mPRで行われた同様の解析でも、同じ傾向が示されている。24ヵ月時点のEFSの点推定値は、すでに発表され実地診療にも導入されているニボルマブ＋プラチナ併用療法を術前に3サイクルのみ実施したCheckMate 816試験において65％と報告されており、術前術後ともにペムブロリズマブを実施したKEYNOTE-671の62.4％という結果は異なる試験、異なる患者集団の比較ではあるもののほぼ同一であった。病理学的な奏効に基づくサブセット解析において、とくにpCRやmPRを達成した患者でもペムブロリズマブの上乗せ効果が存在する可能性がある点は注目に値するものの、標準治療がプラチナ併用療法であることから、術前だけでなく術後にペムブロリズマブを追加することの意義を示すことは、本試験のこの解析だけでは難しいと考えられる。いずれにせよ、まずは初回解析の結果が得られたところであり、今後のアップデートに注目したい。NEOTORCH試験臨床病期II、III期、切除可能非小細胞肺がんを対象として、術前toripalimab＋プラチナ併用療法3サイクル後の切除、術後toripalimab＋プラチナ併用療法1サイクル、術後toripalimab（13サイクル）を試験治療とし、術前プラセボ＋プラチナ併用療法3サイクル後の切除、術後プラセボ＋プラチナ併用療法1サイクル、術後プラセボ（13サイクル）による標準治療と比較する第III相試験がNEOTORCH試験である。術前3サイクルだけでなく、術後にもtoripalimabもしくはプラセボとプラチナ併用療法を1サイクル実施した後に、toripalimabもしくはプラセボによる術後療法を実施するという、少し変わったレジメンが設定されている。主要評価項目であるIII期でのEFS、II～III期でのEFS、III期でのmPR、II～III期でのmPRについて、αをリサイクルしながら順に評価するデザインであり、副次評価項目としてOS、pCR、DFS、安全性等が設定されている。500例が1：1に両群に割り付けられている。中国で開発された薬剤を用いた、中国国内で実施された試験であるが、これだけの大規模試験を単一の国で立案し、このスピード感で実施できることは驚くべきことである。実施の背景を反映して、喫煙率が8割以上と非常に高く、扁平上皮がんが8割を占める点が、結果の解釈にも影響するポイントといえる。また、解析方法も変則的であり、今回の初回解析ではIII期のみが対象となっている。III期のEFSは、ハザード比0.40、95％信頼区間0.277～0.565と、有意に試験治療群が良好な結果であり、24ヵ月時点のEFS点推定値は試験治療群で64.7％、標準治療群で38.7％であった。KEYNOTE-671試験同様に、CheckMate 816試験と24ヵ月時点のEFSの点推定値は同等ともいえるが、今回はIII期のみの解析であること、扁平上皮がんの割合が非常に高いことなどが、結果の解釈を複雑にしている。病理学的奏効に基づくサブセット解析も報告されており、mPRとなった集団においてもtoripalimabの上乗せが示されているが、KEYNOTE-671同様、標準治療がプラチナ併用療法であることから術後ICIの意義を検証できるデザインとはなっていない。toripalimabが日本国内で使用可能になる可能性は高いとはいえないものの、他のGlobal trialとは異なる特徴を持った試験として、今後のアップデートに注目したい。KEYNOTE-789試験EGFR-TKIで治療後のEGFR ex19delもしくはL858R遺伝子変異を有する進行非小細胞肺がんを対象として、ペムブロリズマブ＋ペメトレキセド＋プラチナ併用療法最大4サイクル後のペムブロリズマブ（最大31サイクル）＋ペメトレキセド維持療法を試験治療とし、プラセボ＋ペメトレキセド＋プラチナ併用療法最大4サイクル後のプラセボ（最大31サイクル）＋ペメトレキセド維持療法による標準治療と比較する第III相試験がKEYNOTE-789試験である。割付調整因子として、PD-L1 50％未満vs.50％以上、オシメルチニブ投与歴の有無、東アジアかそれ以外か、が設定されている。492例の患者が1：1で両群に割り付けられた。主要評価項目はPFSとOSのCo-primaryであり、副次評価項目として奏効割合、DOR、安全性、PRO等が設定されている。PFSのハザード比は0.80、95％信頼区間は0.65～0.97で、事前に設定された有効性の判断規準であるp＝0.0117に対してp＝0.0122と、Negativeであったことが報告されている。PFSの中央値も、試験治療群で5.6ヵ月、標準治療群で5.5ヵ月とほぼ一致しており、12ヵ月時点のPFS割合も試験治療群14.0％、標準治療群10.2％と大きな違いはなかった。OSについても同様の結果であり、昨年のESMO Asiaで報告されたCheckMate 722試験と同様Negativeな結果であった。サブグループ解析において、PD-L1が1％以上の群でPFSが良好な傾向が示されているものの、ハザード比は0.77とそれほど大きな違いではなかった。EGFR遺伝子変異陽性肺がんにおける免疫チェックポイント阻害薬の意義については、IMpower150試験のサブセット解析で良好な結果が示されて以来注目されてきたが、検証的な試験では軒並み結果が出せていない。EGFR-TKI耐性化後の治療については、耐性機序に基づく分子標的薬、ADC等による戦略への期待がさらに高まる状況となっている。TROPION-Lung02試験TROP2を標的としたADCであるdatopotamab deruxtecan（Dato-DXd）の第 Ib相試験の中で、Dato-DXdとペムブロリズマブの併用療法にプラチナ併用療法を追加した群（Triplet群）と、追加しなかった群（Doublet群）を評価した試験がTROPION-Lung02試験である。Dato-DXdは4mg/kgもしくは6mg/kg、ペムブロリズマブは200mg 3週おきで実施されている。初回治療の患者において、Doublet群での奏効割合が44％、Triplet群での奏効割合が55％であった。安全性については、Grade3以上の治療関連の有害事象がDoublet群で31％、Triplet群で58％に発生している。試験治療に関連した死亡はなかったものの、Dato-DXdとペムブロリズマブの併用療法でとくに留意すべき口内炎Grade3以上はDoublet群8％、Triplet群6％、間質性肺炎All gradeはDoublet群17％（Grade3以上3％）、Triplet群22％（Grade3以上3％）と報告されている。TROP2に対するADCは、TROP2がNSCLCにおいて幅広く発現する良い標的蛋白であることから注目されているが、分子標的薬とは異なりADCでは細胞障害性抗がん剤の毒性も加味されることから安全性については留意が必要となることが、本試験の結果でも明らかにされている。現在、TROPION-Lung07試験（PD-L1 50％未満でのKEYNOTE-189レジメンと、Doublet、Tripletの3群比較試験）、TROPION-Lung08試験（PD-L1 50％以上でのペムブロリズマブとDoubletの比較試験）が実施されている。sunvozertinibEGFR exon20 insertionに対して開発が進められているsunvozertinib（DZD9008）を用いた、単群WU-KONG6試験の結果が報告された。EGFR exon20 insertion変異が確認され、3ラインまでの前治療歴を有する97例の患者が登録されている。年齢中央値は58歳、女性が59.8％、非喫煙者が67％、変異のタイプは769_ASVが39.2％、770_SVDが17.5％、プラチナ併用療法のほかにEGFR-TKIが26.8％、免疫チェックポイント阻害薬が35.1％で実施されていることが患者背景として報告された。独立評価委員会による奏効割合はPRが60.8％、SDが26.8％であり、exon20 insertion変異のタイプによらず有効性が示されている。主なGrade3以上の毒性は、下痢7.7％、CK上昇17.3％、貧血5.8％などであり、皮疹や爪囲炎等のEGFR wild typeの阻害に基づく有害事象の頻度は比較的低く抑えられている。EGFR exon20 insertionを標的とする薬剤の開発はこのところ過熱しており、EGFR wild type阻害に基づく有害事象を抑制しつつ、高い奏効割合を示す薬剤に期待が集まっている。SCARLET（WJOG14821L）試験SCARLET（WJOG14821L）試験は、KRAS G12C変異を有する、未治療進行非小細胞肺がん患者を対象として、ソトラシブとカルボプラチン＋ペメトレキセドを併用する第II相試験である。期待奏効割合を65％、閾値奏効割合を40％と設定し、α0.1、β0.1として30例を必要症例数として実施された。患者背景からは、年齢中央値は70歳、男性/女性25/5、非喫煙/喫煙1/29であり、KRAS G12Cらしい患者集団であることが報告されている。主要評価項目であるBICRによる奏効割合は88.9％、80％信頼区間は76.9～95.8と統計学的にPositiveな結果であった。PFSの中央値はBICRで5.7ヵ月であり、6ヵ月時点のOS割合は87.3％と報告されている。KRAS G12Cに対する、ソトラシブ単剤の奏効割合は30％から35％と報告されており、必ずしも満足できる水準ではないことから、本試験の高い奏効割合は注目を集めている。一方、同じく今年報告された、KontRASt-01試験における新たなKRAS G12C阻害薬であるJDQ443により、Early phaseの試験ではあるものの57.1％という良好な奏効割合も報告されている。さらに、KRASやRASを対象とした薬剤開発は加速しており、Pan-KRAS阻害薬、Pan-RAS阻害薬などが次々と早期臨床試験に入り、有効性の向上が期待されている。

　行動支援との併用によるcytisiniclineの6週間および12週間投与は、いずれも禁煙効果と優れた忍容性を示し、ニコチン依存症治療の新たな選択肢となる。米国・ハーバード大学医学大学院のNancy A. Rigotti氏らが米国内17施設で実施した無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「ORCA-2試験」の結果を報告した。cytisinicline（cytisine）は植物由来のアルカロイドで、バレニクリンと同様、ニコチン依存を媒介するα4β2ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合する。米国では未承認だが、欧州の一部の国では禁煙補助薬として使用されている。しかし、従来の投与レジメンと治療期間は最適ではない可能性があった。JAMA誌2023年7月11日号掲載の報告。cytisinicline 6週間投与と12週間投与の有効性をプラセボと比較検証　研究グループは2020年10月～2021年6月に、現在1日10本以上タバコを吸っており、呼気一酸化炭素（CO）濃度が10ppm以上で、禁煙を希望する18歳以上の成人810例を、cytisinicline 3mgを1日3回12週間投与（12週間投与群、270例）、cytisinicline 3mgを1日3回6週間投与後プラセボ1日3回6週間投与（6週間投与群、269例）、プラセボ1日3回12週間投与（プラセボ群、271例）の3群に、1対1対1の割合で無作為に割り付けた。全例が無作為化から12週目までにカウンセラーによる10分間の禁煙行動支援を受け（最大15回）、16週、20週および24週時には短いセッションが行われた。　主要アウトカムは、投与期間の最終4週間における生化学的に確認された禁煙継続（すなわち、6週間投与では3～6週目、12週間投与では9～12週目）。副次アウトカムは、投与期間の最終4週間から24週目まで（すなわち、6週間投与では3～24週目、12週間投与では9～24週目）の禁煙継続とした。　2週目から12週目までの禁煙継続は、毎週評価した前回受診時からの禁煙の自己申告と呼気CO濃度10ppm未満で確認し、16週、20週および24週目の禁煙は、判定基準のRussell Standard（前回の受診時から5本以上喫煙していない）を用いて自己申告で確認した。禁煙継続率はcytisinicline群でプラセボ群の約3～6倍　無作為化された810例（平均年齢52.5歳、女性54.6％、1日平均喫煙数19.4本）のうち、618例（76.3％）が試験を完遂した。　禁煙継続率は、cytisinicline 6週間投与群とプラセボ群との比較では、3～6週目で25.3％ vs.4.4％（オッズ比[OR]：8.0、95％信頼区間[CI]：3.9～16.3、p＜0.001）、3～24週目で8.9％ vs.2.6％（3.7、1.5～10.2、p＝0.002）であった。また、cytisinicline 12週間投与群とプラセボ群との比較では、9～12週目で32.6％ vs.7.0％（OR：6.3、95％CI：3.7～11.6、p＜0.001）、9～24週目で21.1％ vs.4.8％（5.3、2.8～11.1、p＜0.001）であった。　主な有害事象は悪心、頭痛、異常な夢、不眠症であったが（各群10％未満）、そのうち異常な夢と不眠症のみプラセボ群よりcytisinicline群で発現率が高かった。　有害事象による投与中止は、cytisinicline群で539例中16例（2.9％）（6週間投与群：2.2％、12週間投与群：3.7％）、プラセボ群で270例中4例（1.5％）であった。試験薬に関連する重篤な有害事象は認められなかった。　なお、著者は研究の限界として、参加者が主に白人であったこと、有害事象の検証が短期間であったこと、本試験における行動支援の強度等は一般的な医療現場で提供できるものを超えている可能性があることなどを挙げている。

　朝食を欠かさずビタミンDやB12が不足しないようにすること、毎日入浴することなどが、月経痛（生理痛）の痛みを和らげてくれるかもしれない。月経痛の重い人と軽い人の生活習慣を比較したところ、それらの有意差が認められたという。順天堂大学の奈良岡佑南氏らの研究結果であり、詳細は「Healthcare」に4月30日掲載された。　日本人女性の月経痛の有病率は78.5％という報告があり、生殖年齢にある多くの女性が周期的に生じる何らかの症状に悩まされていると考えられる。月経痛は本人の生活の質（QOL）低下を来すだけでなく、近年ではそれによる労働生産性の低下も含めた経済的負担が、国内で年間6830億円に上ると試算されるなど、社会的な対策の必要性も指摘されるようになった。　これまでに、ビタミンやミネラルなどの摂取量、または食事や運動・睡眠習慣などと月経痛の強さとの関連を個別に検討した研究結果が、いくつか報告されてきている。ただし、研究対象が学生に限られている、または一部の栄養素や食品の摂取量との関連のみを調査しているといった点で、結果の一般化に限界があった。これを背景として奈良岡氏らは、就労年齢の日本人女性を対象として、摂取栄養素・食品、朝食欠食の有無、睡眠・運動・入浴習慣など、多くの生活習慣関連因子と月経痛の強さとの関連を検討する横断研究を行った。　研究参加者は、2018年5～6月に、一般社団法人Luvtelli（ラブテリ）のオンラインプラットフォームを通じて募集された511人から、年齢40歳以上、妊娠中・授乳中、何らかの疾患治療中、経口避妊薬使用、摂食障害、データ欠落などの該当者を除外し、20～39歳の健康な女性321人（平均年齢30.53±4.69歳、BMI20.67±2.62、体脂肪率27.02±5.29％）を解析対象とした。　調査項目は、月経周期や月経痛の程度、自記式の食事調査票、および、就労状況、飲酒・喫煙・運動・睡眠習慣などに関する質問で構成されていた。そのほかに、身長、体重、体組成を評価した。なお、月経痛の強さは、「寝込むほどの痛み」、「薬を服用せずにいられない」、「痛むものの生活に支障はない」、「痛みはほとんどない」の四者択一で回答してもらい、前二者を月経痛が「重い」、後二者を「軽い」と判定した。　解析対象者のうち、76.19％が月経痛を経験しており、痛みが重いと判定された人が101人、軽いと判定された人が220人だった。この2群を比較すると、年齢、BMI、体脂肪率、摂取エネルギー量は有意差がなかった。ただし、総タンパク質、動物性タンパク質、ビタミンD、ビタミンB12、魚の摂取量は、月経痛が重い群の方が有意に少なかった。反対に、砂糖、ラーメン、アイスクリームの摂取量は、月経痛が重い群の方が有意に多かった。また、朝食を欠かさない割合は、月経痛が軽い群73.6％、重い群64.4％で、後者が有意に低値だった。　栄養・食事以外の生活習慣に着目すると、毎日入浴する割合が、前記と同順に40.5％、26.7％で有意差があり、月経痛が重い人は入浴頻度が少なくシャワーで済ます人が多かった。睡眠時間や1日30分以上の運動習慣のある人の割合については有意差がなかった。　これらの結果について著者らは、以下のような考察を述べている。まず、糖質の摂取量の多さが月経痛の強さと関連していることは、先行研究と同様の結果だとしている。その一方で、欧州からは肉類の摂取量の多さは月経痛の強さと関連していると報告されており、今回の研究では異なる結果となった。この点については、日本人の肉類の摂取量が欧州に比べて少ないことが、相違の一因ではないかとしている。　このほか、ビタミンDは子宮内膜でのプロスタグランジン産生抑制、ビタミンB12はシクロオキシゲナーゼの合成阻害などの作用が報告されており、炎症抑制と疼痛緩和につながる可能性があり、魚はビタミンDとビタミンB12の良い供給源であるという。また、朝食摂取や入浴は体温を高め、血行改善や子宮収縮を抑制するように働いて月経痛を緩和する可能性があるが、本研究では体温を測定していないことから、今後の検証が必要と述べている。　論文の結論は、「日々の食事で魚、タンパク質、ビタミンB12、ビタミンDを十分に摂取し、朝食や入浴などによって体温を上げるような生活習慣とすることが、月経痛の緩和に効果的である可能性が考えられる」とまとめられている。

　炎症性腸疾患（IBD）患者は脳卒中リスクが高いことを示唆するデータが報告された。カロリンスカ研究所（スウェーデン）のJiangwei Sun氏らの研究によるもので、詳細は「Neurology」に6月14日掲載された。この研究結果はIBDと脳卒中との間に因果関係が存在することは示していないが、「IBD患者と医師はそのリスクを認識しておく必要がある。IBD患者の脳卒中リスク因子のスクリーニングとその管理は、緊急の臨床課題であるかもしれない」とSun氏は述べている。　この研究の対象は、1969～2019年にスウェーデンで、生検によって診断されたIBD患者8万5,006人（クローン病2万5,257人、潰瘍性大腸炎4万7,354人、未分類のIBD1万2,395人）と、年齢、性別、居住地域が一致するIBDでない一般住民40万6,987人。平均12年追跡して、脳卒中リスクを比較検討した。　追跡期間中の脳卒中発生件数は、IBD群では3,720件（1万人年当たり32.6）、非IBD群では1万5,599件（同27.7）だった。肥満や高血圧、心疾患などの脳卒中リスクに影響を及ぼし得る因子を調整後、IBD群は非IBD群に比べて13％ハイリスクであることが分かった〔調整ハザード比（aHR）1.13（95％信頼区間1.08～1.17）〕。　脳卒中のタイプ別に見ると、IBD群でのリスク上昇は虚血性脳卒中でのみ認められ〔aHR1.14（同1.09～1.18）〕、出血性脳卒中のリスク差は非有意だった〔aHR1.06（0.97～1.15）〕。虚血性脳卒中のリスク上昇は全てのIBDサブタイプで認められた。調整ハザード比は以下の通り。クローン病1.19（1.10～1.29）、潰瘍性大腸炎1.09（1.04～1.16）、未分類のIBD1.22（1.08～1.37）。また、脳卒中のリスク差はIBD診断から25年経っても存在しており、Sun氏によると、「それまでの間にIBD患者93人につき1人の割合で、脳卒中イベントがより多く発生していたと計算される」という。　この研究では、遺伝的背景の影響も考慮された。ほかの多くの疾患と同様に、IBDや脳卒中も遺伝的因子が発症リスクに関与していることが知られている。そこで、IBD群の患者のきょうだいの中で、IBDや脳卒中の既往のない10万1,082人を比較対象とする解析が行われた。その結果、IBD群はそのきょうだいと比べても、脳卒中リスクが11％高いことが明らかになった。　以上より著者らは、「IBD患者はIBDのサブタイプにかかわりなく、脳卒中、特に虚血性脳卒中のイベントリスクが高い。リスク差はIBD診断後25年が経過しても続いていた。これらの知見は、IBDの臨床において、患者の脳卒中イベントリスクを長期間にわたって留意する必要のあることを意味している」と結論付けている。　一方、研究の限界点としては、本研究は前述のように1969～2019年にIBDと診断された患者を対象としているが、この間にIBDや脳卒中の診断方法・基準が変化しており、それが解析結果に影響を及ぼした可能性を否定できないことが挙げられるという。また、解析対象者の脳卒中リスクに影響を及ぼし得る、食事・喫煙・飲酒などの既知のリスク因子の全てを把握して調整できたわけではないとも追記されている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）パンデミック下で、感染防止対策をより厳格に行っていた職場ほど、独身の人の恋愛活動が活発に行われていたことが明らかになった。産業医科大学環境疫学研究室の藤野善久氏らの研究によるもので、詳細は「Frontiers in Public Health」に2月16日掲載された。　COVID-19パンデミック発生後、外出自粛などのために社会的交流が少なくなり、「孤独」が公衆衛生上の問題としてクローズアップされてきた。若年者や独身者において、より孤独感が強まったとする研究報告も見られる。独身者では、新たな恋愛関係を構築することで孤独感が抑制されると考えられるが、パンデミックによりそのハードルがより高くなったとも言える。例えば、労働者の場合は職場がパートナーとの出会いの場となることが少なくないが、在宅勤務の奨励をはじめとするさまざまな対策によって、出会いの機会が減った。　一方で、孤独感が募りがちな状況下では、その孤独感を解消しようとする目的のために、独身者の恋愛活動が活発になった可能性も考えられる。藤野氏らはその可能性を、産業医科大学が行っている「COVID-19流行下における労働者の生活、労働、健康に関する調査（CORoNaWork研究）」のデータを用いた縦断的研究により検証した。　2020年12月に、インターネット調査パネル登録者を対象にアンケート調査を行い、20～65歳で独身の労働者2万7,036人から有効回答を得た。これをベースライン調査として、その1年後の2021年12月に追跡調査を実施。1万8,560人（68.7％）が回答した。　追跡調査では、この1年間で「恋愛パートナーを探す活動を行ったか？」、「新しい恋愛パートナーができたか？」という二つの質問を行い、その回答内容と、職場での感染防御対策の厳格さとの関連を検討した。感染防御対策の厳格さは、職場で取られている対策（在宅勤務の奨励、出勤前の体温測定の推奨、マスク常時着用、パーテーション設置、屋内での飲食禁止など7種類）の実施状況、および、「勤務先の感染防御対策は十分だと思うか？」との質問（強い否定～強い同意の四者択一で回答）により評価した。　追跡調査回答者の約6割が男性だった。恋愛活動と感染防御対策との関連の解析に際しては、年齢、性別、婚姻状況（未婚、離婚、死別）、職種、収入、教育歴、飲酒・喫煙習慣、主観的健康観、勤務先の従業員数などの影響を統計学的に調整。解析の結果、職場で実施された感染防御対策の種類が多いほど（傾向性P＜0.001）、および、勤務先の感染防御対策が十分だと感じているほど（傾向性P＝0.003）、「恋愛パートナーを探す活動を行った」割合が高いという有意な関連が認められた。さらに、実際に「新しい恋愛パートナーができた」割合についても、感染防御対策の種類が多いほどその割合が高いという有意な関連が認められた（傾向性P＜0.001）。　このような関連が生じた背景について著者らは、以下のように三つの可能性を考察として述べている。第一に、感染防御対策が厳格に行われている職場で働く人では、感染リスクをコントロールできるという自己効力感が高まり、恋愛行動に積極的になること。第二に、感染防御対策が厳格であることで職場での接触の機会が減り、それを補うために恋愛活動への意欲が高まること。第三に、感染防御対策を徹底した会社は、社員同士の交流を推進する活動も推進していた可能性が高いこと。　以上を基に論文の結論は、「COVID-19パンデミック下で、職場の厳格な感染防御対策の実施とそれに対する満足感が、恋人のいない独身者の恋愛を後押ししたと考えられる。独身者は孤独のリスクが高いが、しっかりとした感染防御対策を取った上で恋愛パートナーとの関係を築くことが、精神的な健康の維持に重要な要素となるのではないか」と記されている。

　アルコール摂取と心血管イベントにはJ字型、U字型の関連があるという報告もあり、多量のアルコール摂取は心血管に悪影響を及ぼす一方、少量であれば心血管に良い影響を及ぼす可能性が指摘されているが、結果は一貫していない1-3）。また、ワインの摂取が心血管の健康に及ぼす効果についても、意見が分かれている。そこで、スペイン・Universidad de Castilla-La ManchaのMaribel Luceron-Lucas-Torres氏らは、ワインの摂取量と心血管イベントとの関連について、システマティックレビューおよび22試験のメタ解析を実施した。その結果、ワインの摂取は、心血管イベントのリスク低下と関連していた。また、年齢や性別、追跡期間、喫煙の有無はこの関連に影響を及ぼさなかった。Nutrients誌2023年6月17日号の報告。　Pubmed、Scopus、Web of Scienceを用いて、2023年3月26日までに登録されたワインの摂取量と冠動脈疾患（CVD）、冠動脈性心疾患（CHD）、心血管死との関連を検討した研究を検索した。その結果25試験が抽出され、22試験についてDerSimonian and Laird Random Effects Modelを用いてメタ解析を実施した。また、ワインの摂取量と心血管イベント（CVD、CHD、心血管死）との関連に影響を及ぼす因子を検討した。異質性はτ2値を用いて評価した（0.04未満：小さい、0.04～0.14：中等度、0.14～0.40：大きい）。　主な結果は以下のとおり。・ワイン摂取はCHD、CVD、心血管死のリスクをいずれも有意に低下させた。リスク比（95％信頼区間）およびτ2値は以下のとおり。　-CHD：0.76（0.69～0.84）、0.0185　-CVD：0.83（0.70～0.98）、0.0226　-心血管死：0.73（0.59～0.90）、0.0510・試験参加者の平均年齢、性別（女性の割合）、追跡期間、喫煙の有無はワイン摂取とCHD、CVD、心血管死との関連に影響を及ぼさなかった。・メタ解析を実施した研究のバイアスリスクはいずれの研究も良好であった。出版バイアスについては、CVDに関する研究において認められたが（p＝0.003）、CHD、心血管死に関する研究では認められなかった（それぞれp＝0.162、0.762）。　著者らは、「年齢、薬物、病態の影響によりアルコールに対する感受性が高い患者では、ワインの摂取量を増やすことが有害となる可能性があるため注意が必要である」と指摘しつつも、「システマティックレビューおよびメタ解析によって、ワイン摂取はCVD、CHD、心血管死のリスクを低下させることが示された。今後、ワインの種類によってこれらの効果を区別する研究が必要である」とまとめた。

　双極性障害（BD）におけるラピッドサイクリング（RC、1年当たりのエピソード回数：4回以上）の存在は、1970年代から認識されており、治療反応の低下と関連する。しかし、1年間のRCと全体的なRC率、長期罹患率、診断サブタイプとの関連は明らかになっていない。イタリア・パドヴァ大学のAlessandro Miola氏らは、RC-BD患者の臨床的特徴を明らかにするため、プロスペクティブに検討を行った。その結果、BD患者におけるRC生涯リスクは9.36％であり、女性、高齢、BD2患者でリスクが高かった。RC患者は再発率が高かったが、とくにうつ病では罹患率の影響が少なく、エピソードが短期である可能性が示唆された。RC歴を有する患者では転帰不良の一方、その後の再発率の減少などがみられており、RCが持続的な特徴ではなく、抗うつ薬の使用と関連している可能性があることが示唆された。International Journal of Bipolar Disorders誌2023年6月4日号の報告。　RCの有無にかかわらずBD患者1,261例を対象に、記述的および臨床的特徴を比較するため、病例および複数年のフォローアップによるプロスペクティブ調査を実施した。　主な結果は以下のとおり。・1年前にRCであったBD患者の割合は9.36％（BD1：3.74％、BD2：15.2％）であり、男性よりも女性のほうが若干多かった。・RC-BD患者の特徴は以下のとおりであった。　●年間平均再発率が3.21倍高い（入院なし）　●罹患率の差異は小さい　●気分安定に対する治療がより多い　●自殺リスクが高い　●精神疾患の家族歴なし　●循環性気質　●既婚率が高い　●兄弟や子供がより多い　●幼少期の性的虐待歴　●薬物乱用（アルコール以外）、喫煙率が低い・多変量回帰モニタリングでは、RCと独立して関連した因子は、高齢、抗うつ薬による気分変調、BD2＞BD1の診断、年間エピソード回数の増加であった。・過去にRC-BDであった患者の79.5％は、その後の平均再発率が1年当たり4回未満であり、48.1％は1年当たり2回未満であった。

　近年、「朝活」と称し、朝からスポーツや趣味、習い事などを行う朝型人間が増えてきている。その一方で、夜にならないと勉強も仕事も調子が出ないという夜型人間も多い。こうしたクロノタイプ（時間的特性）が健康に影響をもたらすかどうかは長く議論されてきた。過去には、夜型人間について全死因死亡率および心血管死亡率のわずかな増加が示唆されたという研究報告もある。　では、長期におよぶ追跡調査でも夜型人間は寿命が短い人の特徴であるという結果は変わらないものであろうか。フィンランド・国立労働衛生研究所のChrister Hublin氏は、フィンランドの成人ツインコホートを利用して、37年に及ぶ追跡調査を行い、アンケートを実施し（回答率84％）、その結果を解析、報告した。Chronobiology International誌オンライン版2023年6月15日掲載。夜型人間の寿命を短くする2つの要素　本研究は、「自分がどの程度、朝型人間、夜型人間かを評価してみてください」という質問に対して、4つの選択肢（「明らかに朝型人間」から「明らかに夜型人間」など）で回答した2万3,854人が対象。　回答者の内訳は、朝型が29.5％、やや朝型が27.7％、やや夜型が33.0％、夜型が9.9％。朝型と比較すると、夜型は若く、教育期間が長いカテゴリーの割合がやや高く、飲酒量と喫煙量が多かった。　バイタルステータスおよび死因のデータは、2018年末までの全国のレジスターから提供されたものを使用。死亡率のハザード比は、8,728人の死亡例に基づいて計算され、教育の程度、アルコール、喫煙、BMI、睡眠時間について調整した。　夜型人間は寿命が短い人の特徴であるか調査した結果は以下のとおり。・共変量調整モデルで、夜型人間グループの全死亡率が9％増加していた（ハザード比：1.09、95％信頼区間：1.01～1.18）。また、主に喫煙とアルコールが減衰原因としてみられた。・軽い飲酒をする程度の非喫煙者では、夜型人間グループの死亡率の増加がみられないことから、喫煙とアルコールの重要性が強く示唆された。・原因別死亡率も増加しなかったことから、死亡率に対する夜型人間や朝型人間というクロノタイプの独立した寄与は、ほぼ/またはまったくないことが示唆された。

　急性心筋梗塞（AMI）は、急性期の早期治療として冠動脈に対する血行再建術の有効性のエビデンスが確立し、わが国においても広く普及してきた。2020年のわが国における死因の第1位は悪性新生物、第2位が心疾患であり、その41％が心不全、33％が虚血性心疾患（その15％がAMI）となっている1）。AMIによる死亡率は年々低下してきているが、その後、心不全へ移行する患者もいるため、今なお、重要な心疾患である。最近、「脳卒中と循環器病克服第二次5ヵ年計画」が発表され、心血管疾患に対する多くの計画が進行中である。 　今回、Landon氏らは、JAMA誌に66歳以上の高齢者AMI患者における興味深い報告をした2）。高齢AMI患者の予後と所得との関連性について、米国、カナダ、イングランド、オランダ、イスラエル、台湾について分析している。AMI患者で高所得者のほうが低所得者よりも、経皮的冠動脈形成術を受けた割合が高く、30日死亡率や1年死亡率が低率であったというものであった。わが国のAMI発症後の早期治療は、確立しているが、院内死亡率は依然として5～10％であり、患者の所得により血行再建術を受ける割合や予後に差異があれば問題である。JAMA誌では、「国民皆保険と強固な社会セーフティーネットシステムがある国であっても、所得に基づく格差が存在することを示唆する」となっている。理由は、低所得者では喫煙率が高いこと、地理的条件にも関連する高度医療施設へのアクセスが悪いこと、他の併存疾患の多い可能性などが挙げられている。わが国では、高額療養費制度があり、所得に応じて一定の医療費が払い戻される制度があり、いまだに地域差はあるが救急医療が整備されつつある。また、AMIの好発年齢は、男性で60歳、女性で70歳程度であり、男女差や年齢層別化による検討、ST上昇型AMIと非ST上昇型AMIの差異の検討も必要であり、わが国がJAMA誌の報告と同様の結果となるかは、今後の課題である。

　『良性発作性頭位めまい症（BPPV）診療ガイドライン』の初版が2009年に発刊されて以来、15年ぶりとなる改訂が行われた。今回、BPPV診療ガイドラインの作成委員長を務めた今井 貴夫氏（ベルランド総合病院）に専門医が押さえておくべきClinical Question（CQ）やBPPV診療ガイドラインでは触れられていない一般内科医が良性発作性頭位めまい症（benign paroxysmal positional vertigo）を疑う際に役立つ方法などについて話を聞いた。BPPVは末梢性めまいのなかで最も頻度が高い疾患　BPPVは末梢性めまいのなかで最も頻度が高い疾患である。治療法は確立しており予後は良好であるが、日常動作によって強いめまいが発現したり、症状が週単位で持続したりする点で患者を不安に追い込むことがある。また、BPPVはCa代謝の異常により耳石器の耳石膜から耳石がはがれやすくなって症状が出現することから、加齢（50代～）、骨粗鬆症のようなCa代謝異常が生じる疾患への罹患、高血圧、高脂血症、喫煙、肥満、脳卒中、片頭痛などの既往により好発するため、さまざまな診療科の医師による理解が必要になる。　よって、BPPV診療ガイドラインは耳鼻咽喉科や神経内科などめまいを扱う医療者向けにMinds診療ガイドライン作成マニュアルに準拠し作成されているが、BPPVの疫学（p.20）や鑑別診断（p.25～27）はぜひ多くの医師に一読いただきたい。　以下、BPPV診療ガイドラインの治療に関する全10項目のCQを示す。―――CQ1：後半規管型BPPVに耳石置換法は有効か？CQ2：後半規管型BPPVに対する耳石置換術中に乳突部バイブレーションを併用すると効果が高いか？CQ3：後半規管型BPPVに対する耳石置換法後に頭部の運動制限を行うと効果が高いか？CQ4：外側半規管型BPPV（半規管結石症）に耳石置換法は有効か？CQ5：外側半規管型BPPV（クプラ結石症）に耳石置換法は有効か？CQ6：BPPVは自然治癒するので経過観察のみでもよいか？CQ7：BPPV発症のリスクファクターは？CQ8：BPPVの再発率と再発防止法は？CQ9：BPPVに半規管遮断術は有効か？CQ10：BPPVに薬物治療は有効か？―――　今回、今井氏は「めまい診療を行う医師にはCQ5とCQ8に目を通して欲しい」と述べており、その理由として「両者に共通するのは、諸外国では積極的に行われているにもかかわらず日本ではまだ実績が少ない治療法という点」と話した。「たとえば、CQ8のBPPVの再発防止については、ビタミンDとカルシウム摂取が有効であると報告されているが、国内でのエビデンスがないため推奨度は低く設定された。次回のBPPV診療ガイドライン改訂までにエビデンスが得られ、推奨度が高くなることを期待する」とも話した。BPPVと鑑別すべきめまいを伴う疾患　めまいを伴う疾患はBPPVのほか、脳卒中やメニエール病をはじめ、前庭神経炎、めまいを伴う突発性難聴、起立性調節障害、起立性低血圧が挙げられる。とくに起立性低血圧はBPPVの34％で合併しており鑑別が困難であるので注意したい。なお、めまいの訴えが初回で単発性の場合、高血圧・心疾患・糖尿病が既往にある患者では脳卒中も鑑別診断に挙げるべきである。BPPVを疑う鍵は「めまいが5分以内で治まる」か否か　BPPVの確定診断のためには特異的な“眼振”を確認することが必要であるので、フレンツェル眼鏡や赤外線CCDカメラといった特殊機材を有している施設でしか診断できないが、同氏は「BPPV診療ガイドラインには掲載されていないが、非専門医でもBPPVを疑うことは可能」とコメントしている。「眼振が確認できない施設では、われわれが開発した採点システム1）を用いて患者の症状をスコア化し、合計2点以上であればBPPVを疑って専門医に紹介して欲しい」と説明した。　本採点システムを開発するにあたり、同氏らは大阪大学医学部附属病院の耳鼻咽喉科およびその関連病院のめまい患者571例を対象に共通の問診を行い、χ2検定を実施。BPPV患者とそれ以外の患者で答えに有意差のあった問診項目を10個抽出した。同氏はこれについて「10個の項目に0～10点を付け、患者の答えから求めた合計点によりBPPVか否かを判断した際、感度、特異度の和が最も高くなるように点数を決定し、0点の項目を除外すると最終的に4項目に絞ることができた。なかでも“めまいが5分以内で治まる”は点数が2点と高く、BPPV診断で最も重要な問診項目であることも示された」と説明した。なお、本採点システムによる BPPVの診断の感度は81％、特異度は69％だった。　以下より、そのツールを基にケアネットで作成した患者向けスライドをダウンロードできるので、非専門医の方にはぜひ利用して欲しい。『良性発作性頭位めまい症の判別ツール』（患者向け説明スライド）　なお、CareNeTVでは『ガイドラインから学ぶ良性発作性頭位めまい症（BPPV）診療のポイント』を配信中。話術でも定評のある新井 基洋氏（横浜市立みなと赤十字病院めまい平衡神経科 部長）が改訂BPPV診療ガイドラインを基に豊富な写真・イラストや動画を用いて解説している。

その症状、良性発作性頭位めまい症？良性発作性頭位めまい症（BPPV）とは末梢性めまいのなかで最も頻度が高く、治療法が確立しているため予後良好の疾患です。カルシウム代謝の異常により耳石器の耳石膜から耳石がはがれやすくなって症状が出現します。好発しやすい方の特徴は、加齢（50代以上）、高血圧、高脂血症などの既往、喫煙などです。めまいの原因には、BPPV以外にもメニエール病、起立性低血圧、脳卒中などがあり、鑑別して適切な治療を行う必要があります。まずは、以下の症状がないかチェックしてみましょう。合計が2点以上ならBPPVを疑い、そうではない場合はBPPV以外の疾患の可能性があります。自覚症状スコア□ぐるぐる回るような（回転性）めまいがある＋1□めまいは寝返りすると起こる＋1□めまいは5分以内でおさまる＋2□今回のめまいと難聴、耳鳴り、耳閉感（蝸牛症状）が関連する、または以前から片側の耳で難聴がある－1監修：今井 貴夫氏（ベルランド総合病院めまい難聴センター センター長）出典：Imai T, et al. Acta Otolaryngol. 2016;136:283-288.Copyright © 2023 CareNet,Inc. All rights reserved.

　血中好酸球数の上昇で示唆されるタイプ2炎症を有する慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、抗インターロイキン（IL）-4/13受容体抗体デュピルマブ（本邦ではCOPDは未適応）を投与された患者はプラセボ投与患者と比べて、増悪が少なく、肺機能と生活の質（QOL）が改善され、呼吸器症状の重症度も低下したことが、米国・アラバマ大学のSurya P. Bhatt氏らが行った、第III相無作為化二重盲検試験「BOREAS試験」の結果において示された。NEJM誌オンライン版2023年5月21日号掲載の報告。中等度～重度増悪の年間発生率、気管支拡張薬使用前FEV1値の変化量などを比較　BOREAS試験は、24ヵ国275試験地で、標準的トリプル療法実施後も血中好酸球数が300/μL以上で増悪リスクが高いCOPD患者を対象に行われた。研究グループは被験者を1対1の割合で無作為に2群に割り付け、一方にはデュピルマブ（300mg）を、もう一方にはプラセボを、いずれも2週に1回皮下投与した。試験薬の投与期間は52週で、その後に患者は12週の安全性追跡評価を受けた。　主要エンドポイントは、COPDの中等度～重度増悪の年間発生率。多重性補正後の主な副次エンドポイントおよびその他のエンドポイントは、気管支拡張薬使用前FEV1値、St.George's Respiratory Questionnaire（SGRQ）スコア（範囲：0～100、低スコアほどQOLが良好）、COPDにおける呼吸器症状評価（E-RS-COPD）のスコア（範囲：0～40、低スコアほど症状が軽度）の各変化量とした。エンドポイントはいずれもデュピルマブ群でより改善　2019年5月～2022年2月に、計939例が無作為化を受けた（デュピルマブ群468例、プラセボ群471例）。デュピルマブ群の95.1％、プラセボ群の93.4％が52週の試験期間を完了した。両群被験者のベースライン特性のバランスは取れており、平均年齢は65.1（SD 8.1）歳、現喫煙者は30.0％、また27.4％が高用量ステロイド吸入薬を投与されていた。　COPDの中等度～重度増悪の年間発生率は、デュピルマブ群は0.78（95％信頼区間[CI]：0.64～0.93）、プラセボ群1.10（0.93～1.30）だった（率比：0.70、95％CI：0.58～0.86、p＜0.001）。　気管支拡張薬使用前FEV1値の、ベースラインから12週時までの最小二乗（LS）平均増大値は、デュピルマブ群160mL（95％CI：126～195）、プラセボ群77mL（42～112）で（LS平均群間差：83mL、95％CI：42～125、p＜0.001）、両群差は52週時点まで保持された。　52週時点で、SGRQスコアのLS平均改善値は、デュピルマブ群－9.7（95％CI：－11.3～－8.1）、プラセボ群－6.4（同：－8.0～－4.8）だった（LS平均群間差：－3.4、95％CI：－5.5～－1.3、p＝0.002）。同様にE-RS-COPDスコア改善値も、デュピルマブ群－2.7（95％CI：－3.2～－2.2）、プラセボ群－1.6（同：－2.1～－1.1）だった（LS平均群間差：－1.1、95％CI：－1.8～－0.4、p＝0.001）。　投薬中止につながる有害事象や重篤な有害事象および死に結びつく有害事象が認められた患者数は、両群で均衡していた。

　黄砂の飛来がニュースになっているが、タイムリーに大気汚染が認知症発症とも関連するかもしれないという報告だ。喫煙等と比べると認知症発症に与える影響は小さいが、何せ逃げることができないリスクなので、人々への影響は大きい。　なお本論文では主にPM2.5を扱っているが、これは大気中に浮遊している直径2.5μm以下の小さな粒子を指し、化石燃料をはじめとする工業活動で排出されるものである。黄砂とは中国やモンゴルの乾燥域から偏西風に乗って飛んでくる砂塵であり、その大きさは4μm程度であるからほとんどがPM2.5ではない。　長期的にはPM2.5も黄砂も中国では減少傾向にあることも押さえておこう。一方でPM2.5は地球全体では工業化と共に増えている。　本研究は、これまでの大気汚染と認知症発症の報告のメタアナリシスであり、関連があると結論している。2μg/m3増加当たりのハザード比は全体では1.04（95％ CI：0.99～1.09）と一見とても小さい。　しかし環境汚染と健康の研究では大体これくらいである。大気汚染による心血管疾患等で世界では年間700万人近くが死亡しているという報告もある1）。そして、その多くは発展途上国である。　とはいえ、このような研究ではバイアスの問題が難しい。そもそも認知症の診断技術は一貫して上がっており、診断は増えている。また大気汚染区域に住む人は貧困や学歴資本の少ない人が多い可能性があり（日本ではそのような可能性があるのかどうかは知らない）、これら自体が認知症発症リスクである。この論文はバイアスを厳密に評価したところも特徴である。　また認知症発症についても、個別に確認しているもの（Active Case Ascertainment）もあれば、保険データなどを使っているもの（Passive Case Ascertainment）もある。前者は信頼性が高いが、nは少なくなるし、後者はnが大きいが、やや雑なデータと言えよう。筆者によると前者のハザード比である1.42（95％Cl：1.00～2.02）が信頼できるのではと言っている。　いずれにせよ、結論としては、大気汚染は認知症発症とも関連する可能性が高そうである。きれいな空気が頭にも体にもよいというのは、われわれの直感とも一致する。　最後は精神科的な意見で終わっておこう。認知症リスクも増えるのだからクリーンエネルギーにしないといけません、と安易に言ってしまうと、「だからどうした」「それは意識高い系のたわごとだ」「フェイクニュースだ」「自分は石炭産業で食ってるんだ」「先進国はさんざん好き放題やってきて、いまになって上から目線だ」といった反論が来そうである。科学とは別の次元の二項対立は避けつつも、こうやって科学論文にすることに大きな意味がある。残念ながら人々が豊かな生活を夢見て行う古典的工業活動が大気汚染を起こし、大気汚染によってさまざまな病気（呼吸器系や心血管系）が増えているうえに、認知症までも増えるという事実を静かに噛みしめたい。

　“健康的”なプラントベース食（植物由来の食品）の摂取が多いほど、死亡、がん、心血管疾患のリスクが低くなるが、“不健康”なプラントベース食ばかりではそれらのリスクがむしろ高くなることが、英国・クイーンズ大学ベルファストのAlysha S. Thompson氏らの研究により明らかになった。JAMA Network Open誌2023年3月28日号掲載の報告。　プラントベース食は、卵、乳製品、魚、肉を少量のみ摂取またはまったく摂取しないことを特徴とする食事で、環境と健康の両方の理由から世界中で人気となっている。しかし、プラントベース食の質と死亡や慢性疾患のリスクに関する総合的な評価は不十分であった。そこで研究グループは、健康的なプラントベース食と不健康なプラントベース食が、英国成人の死亡や主要な慢性疾患（心血管疾患、がん、骨折など）と関連しているかどうかを調査した。　調査は、UKバイオバンクの参加者を前向きに収集して行われた。2006～10年に40～69歳の参加者を募集して2021年まで追跡し、データの解析は2021年11月～2022年10月に行われた。主要アウトカムは、健康的/不健康なプラントベース食の順守の程度による、死亡率（全死因死亡および疾患特異的死亡）および心血管疾患（全イベント、心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中）、がん（全がん、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん）、骨折（全部位、椎骨、股関節）の相対的危険度であった。　健康的なプラントベース食か不健康なプラントベース食かどうかは、1日最低2回の食事を、24時間の平均摂取量に基づいて17項目の食品群（全粒穀物、果物、野菜、ナッツ、植物性の代替食品、紅茶/コーヒー、フルーツジュース、精製穀物、ジャガイモ、砂糖入り飲料、お菓子/デザート、動物性脂肪、乳製品、卵、魚介類、肉、その他の動物性食品）のスコアで評価した。　主な結果は以下のとおり。・参加者12万6,394例（平均年齢56.1歳、女性55.9％、白人91.3％）を10.6～12.2年間追跡したところ、5,627例の死亡、6,890例の心血管疾患イベント、8,939例のがん、4,751例の骨折が発生した。・健康的なプラントベース食をより多く摂取していたのは、女性、低BMI、高齢、服薬/健康異常なし、低アルコール摂取、高学歴の人であった。・健康的なプラントベース食の順守率が最も高い四分位集団では、最も低い集団と比較して、全死因死亡、全がん、全心血管疾患のリスクが低かった（死亡のハザード比[HR]：0.84［95％信頼区間：0.78～0.91］、がんのHR：0.93［0.88～0.99］、心血管疾患のHR：0.92［0.86～0.99］）。・同様に、健康的なプラントベース食の順守率が最も高い集団では、心筋梗塞および虚血性脳卒中のリスクも低かった（心筋梗塞のHR：0.86［0.78～0.95］、虚血性脳卒中のHR：0.84 ［0.71～0.99］）。・一方、不健康なプラントベース食を最も多く摂取していた集団では、全死因死亡、全がん、全心血管疾患のリスクが高かった（死亡のHR：1.23［1.14～1.32］、がんのHR：1.10［1.03～1.17］、心血管疾患のHR：1.21［1.05～1.20］）。・同様に、不健康なプラントベース食を最もよく摂取していた集団では、心筋梗塞および虚血性脳卒中リスクも高かった（心筋梗塞のHR：1.23［0.95～1.33］、虚血性脳卒中のHR：1.17［1.06～1.29］）。・健康的または不健康なプラントベース食と、出血性脳卒中、個別のがん種、骨折（全部位、部位別）には有意差はみられなかった。・砂糖入り飲料、スナック/デザート、精製穀物、ジャガイモ、フルーツジュースの摂取量が少ない健康的な食事がリスクの低下と関連していた。・これらは、性別、喫煙状況、BMI、社会経済的地位、多遺伝子リスクスコア（PRS）と関連はみられなかった。　上記の結果より、研究グループは「健康的なプラントベース食の摂取が、心血管疾患、がん、および死亡のリスクの低下と関連していた。健康的なプラントベース食をより多く摂取し、動物性食品の摂取を減らすことで、慢性疾患の危険因子や遺伝子素因に関係なく健康に有益である可能性がある」とまとめた。

　日本食の順守が健康に有益である可能性が示唆されている。しかし、認知症発症との関連は、あまりよくわかっていない。国立長寿医療研究センターのShu Zhang氏らは、地域在住の日本人高齢者における食事パターンと認知症発症との関連を、アポリポ蛋白E遺伝子型を考慮して検討した。その結果、日本食の順守は、地域在住の日本人高齢者における認知症発症リスクの低下と関連しており、認知症予防に対する日本食の有益性が示唆された。European Journal of Nutrition誌オンライン版2023年2月17日号の報告。　本研究データはNILS-LSA（国立長寿医療研究センター・老化に関する長期縦断疫学研究）プロジェクトの一環として収集され、愛知県在住の認知症でない高齢者1,504人（65～82歳）を対象とした20年間のフォローアップコホート調査が実施された。これまでの研究に基づき、3日間の食事記録データにより日本食インデックス（9-component-weighted Japanese Diet Index：wJDI9）のスコア（範囲1～12）を算出し、日本食の順守の指標として用いた。認知症発症は、介護保険制度の認定証で確認し、フォローアップ開始後5年以内に認知症を発症した場合は除外した。wJDI9スコアの三分位（T1～T3）に従い、多変量調整Cox比例ハザードモデルを用いて認知症発症のハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出し、認知症でない期間の差を推定するため、ラプラス回帰を用いて認知症発症年齢のパーセンタイル差（PD）および95％CIを算出した。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間の中央値は11.4年（四分位範囲[IQR]：7.8～15.1）であった。・フォローアップ期間中に認知症発症が確認された高齢者は225例（15.0％）であった。・T3群は、認知症発症率が最も低く10.7％であった。・T1群とT3群の間の認知症発症年齢のPDは11番目（11th PD）と推定された。・wJDI9スコアが高いほど、認知症発症リスクが低く、認知症でない期間が長かった。・T1群に対するT3群の認知症発症年齢の多変量調整HRは0.58（95％CI：0.40～0.86）、11th PDは36.7ヵ月（95％CI：9.9～63.4）であった。・wJDI9スコアが1ポイント上昇するごとに、認知症発症リスクは5％低下し（p＝0.033）、認知症でない期間が3.9ヵ月（95％CI：0.3～7.6）延長した（p＝0.035）。・ベースライン時の性別または喫煙状況（現在の喫煙者/非喫煙者）で差は認められなかった。

　幼児期に下気道感染症に罹患すると、肺の発達が阻害され、成人後の肺機能の低下や慢性呼吸器疾患の発症リスクが高まるといわれている。そのため、幼児期の下気道感染症の罹患は、呼吸器疾患による成人早期の死亡を引き起こすのではないか、という仮説も存在する。しかし、生涯を通じたデータが存在しないことから、この仮説は検証されていなかった。そこで、英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのJames Peter Allinson氏らは、1946年の出生コホートを前向きに追跡した。その結果、2歳未満での下気道感染があると、26～73歳の間に呼吸器疾患によって死亡するリスクが、約2倍となることが示された。Lancet誌オンライン版2023年3月7日号の報告。　1946年3月にイングランド、ウェールズ、スコットランドで出生した5,362例を前向きに追跡した。26歳まで生存し、適格基準（2歳未満での下気道感染や、20～25歳時の喫煙歴に関するデータが得られているなど）を満たした3,589例について、2歳未満での下気道感染の有無別に、26歳時点をベースラインとして生存分析を実施した。また、研究対象コホート内の死亡とイングランド・ウェールズの死亡を比較し、試験期間中の超過死亡を推定した。　主な結果は以下のとおり。・26歳時点からの追跡期間は最大47.9年であった。・追跡の対象となった3,589例のうち、2019年末時点で生存が確認されたのは2,733例であった（死亡：674例、移住：182例）。・2歳未満での下気道感染のある群（913例）は、下気道感染のない群（2,676例）と比べて呼吸器疾患による死亡リスクが高かった（ハザード比[HR]：1.93、95％信頼区間[CI]：1.10～3.37、p＝0.021）。・2歳未満での下気道感染の回数別にみると、下気道感染のない群（2,676例）と比べたHR（95％CI、p値）は、1回感染群（596例）が1.51（0.75～3.02、p＝0.25）、2回感染群（162例）が2.53（0.97～6.56、p＝0.057）、3回以上感染群（155例）が2.87（1.18～7.02、p＝0.020）であった。・２歳未満での初回の下気道感染の年齢別にみると、下気道感染のない群（2,676例）と比べたHR（95％CI、p値）は、1歳未満群（648例）が2.12（1.16～3.88、p＝0.015）、1歳以上2歳未満群（256例）が1.52（0.59～3.94、p＝0.39）であった。・2歳未満での初回の下気道感染時の治療別にみると、下気道感染のない群（2,676例）と比べたHR（95％CI、p値）は、未治療または外来治療群（856例）が1.79（1.00～3.19、p＝0.051）、入院治療群（52例）が4.35（1.31～14.5、p＝0.017）であった。・2歳未満での下気道感染は、1972～2019年のイングランド・ウェールズの呼吸器疾患による死亡の20.4％（95％CI：3.8～29.8）に関連していると推定され、これはイングランド・ウェールズにおける17万9,188例（95％CI：3万3,806～26万1,519）の超過死亡に相当した。　著者らは、「2歳までに下気道感染のある人は、呼吸器疾患による成人期の早期死亡のリスクが約2倍であり、2歳未満での下気道感染は成人期の呼吸器疾患による死亡の5分の1に関連していることが示唆された。幼児期の下気道感染と慢性閉塞性肺疾患などの成人呼吸器疾患の発症や予後との間には、特異な関連があると考えられる。成人呼吸器疾患の発症や子供の健康格差の発生を避けるためには、生涯にわたる予防戦略が必要である」とまとめた。

　スタチン療法を受ける患者において、高感度C反応性蛋白（CRP）で評価した炎症のほうがLDLコレステロール（LDL-C）値で評価したコレステロールよりも、将来の心血管イベントおよび死亡リスクの予測因子として強力であることが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のPaul M. Ridker氏らが行った、3つの無作為化試験の統合解析の結果、示された。著者は、「示されたデータは、スタチン療法以外の補助療法の選択を暗示するものであり、アテローム性疾患のリスク軽減のために、積極的な脂質低下療法と炎症抑制治療の併用が必要である可能性を示唆するものである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2023年3月6日号掲載の報告。3つの国際無作為化試験データを統合解析　研究グループは、炎症と高脂質血症はアテローム性動脈硬化の原因となるが、スタチン療法を受けていると将来の心血管イベントリスクに対する両因子の相対的な寄与が変化する可能性があり、補助的な心血管治療の選択について影響を与えるとして今回の検討を行った。スタチン治療を受ける患者の主要有害心血管イベント、心血管死、全死因死亡のリスクの決定因子として、高感度CRPとLDL-Cの相対的な重要性を評価した。　アテローム性疾患を有する/高リスクでスタチン療法を受ける患者が参加する、3つの国際的な無作為化試験「PROMINENT試験」「REDUCE-IT試験」「STRENGTH試験」のデータを統合解析した。　ベースラインの高感度CRP（残留炎症リスクのバイオマーカー）の上昇と同LDL-C（残留コレステロールリスクのバイオマーカー）の上昇の四分位値を、将来の主要有害心血管イベント、心血管死、全死因死亡の予測因子として評価。年齢、性別、BMI、喫煙状況、血圧、心血管疾患の既往、無作為化された割り付け治療群で補正した分析で、高感度CRPとLDL-Cの四分位数にわたって、心血管イベントと死亡のハザード比（HR）を算出した。炎症は将来リスクを有意に予測、コレステロールの予測は中立もしくは弱い　統合解析には患者3万1,245例が包含された（PROMINENT試験9,988例、REDUCE-IT試験8,179例、STRENGTH試験1万3,078例）。　ベースラインの高感度CRPとLDL-Cについて観察された範囲、および各バイオマーカーとその後の心血管イベント発生率との関係は、3つの試験でほぼ同一であった。　残留炎症リスクは、主要有害心血管イベントの発生（高感度CRPの四分位最高位vs.最小位の補正後HR：1.31、95％信頼区間[CI]：1.20～1.43、p＜0.0001）、心血管死（2.68、2.22～3.23、p＜0.0001）、全死因死亡（2.42、2.12～2.77、p＜0.0001）のいずれとも有意に関連していた。　対照的に、残留コレステロールリスクの関連は、主要有害心血管イベントについては中立的なものであったが（LDL-Cの四分位最高位vs.最小位の補正後HR：1.07、95％CI：0.98～1.17、p＝0.11）、心血管死（1.27、1.07～1.50、p＝0.0086）と全死因死亡（1.16、1.03～1.32、p＝0.025）については弱かった。

　生物学的な老化の速度は、遺伝、環境、生活習慣などによって変化するといわれている。近年、DNAのメチル化に基づく生物学的老化の評価指標（GrimAge、PhenoAgeなど）が開発されているが、これらと老化の危険因子との関連の強さなどは明らかになっていない。そこで、上海交通大学のLijie Kong氏らは、メンデルランダム化解析を行い、修正可能な代謝関連因子（ウエスト周囲径、体脂肪率、CRP値など）、生活習慣（喫煙、アルコール摂取、昼寝など）、社会経済的因子（教育、収入）と生物学的老化の評価指標との関連を調べた。本調査結果は、The Journals of Gerontology：Series A誌オンライン版2023年3月4日号に掲載された。老けやすい人の特徴は「肥満・喫煙・低学歴」　本研究グループは、修正可能な因子と老化の速度との関連を調べるため、メンデルランダム化解析を行った。修正可能な19個の代謝関連因子（BMI、ウエスト周囲径、体脂肪率、小児期の肥満、2型糖尿病、LDLコレステロール値、HDLコレステロール値、中性脂肪値、収縮期血圧、拡張期血圧、CRP値）、生活習慣（喫煙、アルコール摂取、コーヒー摂取、昼寝、睡眠時間、中・高強度の身体活動）、社会経済的因子（教育、収入）に関連する遺伝子変異について、欧州の最大100万人を対象としたゲノムワイド関連研究（GWAS）から抽出した。これらの遺伝子変異とGrimAgeおよびPhenoAgeとの関連は、欧州の28コホート、3万4,710人を対象に解析した。関連の大きさを調べるため、回帰係数（β）±標準誤差（SE）を求めた。なお、GrimAgeとPhenoAgeはいずれも生物学的老化の評価指標であるが、GrimAgeのほうが、死亡率との関連が強いことが知られている。　生物学的老化の評価指標であるGrimAge、PhenoAgeの変化に有意な関連のあった因子を以下に示す。【GrimAgeに基づく老化の加速・減速関連因子】〈老化を加速（β±SE［年］）〉1位：喫煙、1.299±0.1072位：アルコール摂取増加、0.899±0.3613位：ウエスト周囲径増加、0.815±0.1844位：昼寝、0.805±0.3555位：体脂肪率増加、0.748±0.1206位：BMI上昇、0.592±0.0797位：CRP値上昇、0.345±0.0738位：中性脂肪値上昇、0.249±0.0919位：小児期の肥満、0.200±0.07510位：2型糖尿病、0.095±0.041＜老化を減速（β±SE［年］）＞1位：教育年数が長い、－1.143±0.1212位：世帯収入が高い、－0.774±0.263【PhenoAgeに基づく老化の加速・減速関連因子】〈老化を加速（β±SE［年］）〉1位：体脂肪率増加、0.850±0.2692位：ウエスト周囲径増加、0.711±0.1523位：BMI上昇、0.586±0.1024位：喫煙、0.519±0.1425位：CRP値上昇、0.349±0.0956位：小児期の肥満、0.229±0.0957位：2型糖尿病、0.125±0.051＜老化を減速（β±SE［年］）＞1位：教育年数が長い、－0.718±0.151　著者らは、「本研究により、老化の危険因子と老化の速度に関する定量的なエビデンスが得られ、肥満に関する指標、喫煙、低学歴が老化へ大きな影響を及ぼすことが示された。この結果は、生物学的老化の速度を遅らせ、健康長寿を促進するために役立つだろう」とまとめた。

　心血管リスク因子が認知症発症に及ぼす年齢や性別の影響は、十分に評価されていない。大阪大学の田中 麻理氏らは、喫煙、肥満、高血圧、糖尿病が認知症リスクに及ぼす影響を調査した。その結果、認知症を予防するためには、男性では喫煙、高血圧、女性では喫煙、高血圧、糖尿病の心血管リスク因子のマネジメントが必要となる可能性が示唆された。Environmental Health and Preventive Medicine誌2023年号の報告。　対象は、ベースライン時（2008～13年）に認知症を発症していない40～74歳の日本人2万5,029人（男性：1万134人、女性：1万4,895人）。ベースライン時の喫煙（喫煙歴または現在の喫煙状況）、肥満（過体重：BMI 25kg/m2以上、肥満：BMI 30kg/m2以上）、高血圧（SBP140mmHg以上、DBP90mmHg以上または降圧薬使用）、糖尿病（空腹時血糖126mg/dL以上、非空腹時血糖200mg/dL以上、HbA1c［NGSP値］6.5％以上または血糖降下薬使用）の状況を評価した。認知機能障害は、介護保険総合データベースに基づき要介護1以上および認知症高齢者の日常生活自立度IIa以上と定義した。心血管リスク因子に応じた認知症予防のハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）は、Cox比例回帰モデルを用いて推定し、集団寄与危険割合（PAF）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中央値9.1年の間に認知症を発症した人は、1,322例（男性：606例、女性：716例）であった。・現在の喫煙および高血圧は、男女ともに認知機能障害の高リスクと関連していたが、過体重または肥満は男女ともに認知機能障害のリスクと関連が認められなかった。・糖尿病は、女性のみで認知機能障害の高リスクと関連していた（p for sex interaction＝0.04）。・有意なPAFは、男性では喫煙（13％）、高血圧（14％）、女性では喫煙（3％）、高血圧（12％）、糖尿病（5％）であった。・有意なリスク因子の合計PAFは、男性で28％、女性で20％であった。・年齢層別化による解析では、男性では中年期（40～64歳）の高血圧、女性では老年期（65～74歳）の糖尿病は、認知機能障害のリスク増加と関連していた。