乳頭腺がん、濾胞腺がんは、甲状腺がんの80～90％を占め、分化型甲状腺がんと呼ばれる。一般に分化型甲状腺がんは、転移があっても緩徐な進行を示し、予後が良好とされる。一方、遠隔転移のある分化型甲状腺がんで、高齢者、ヨード治療に抵抗性になった場合には、予後不良となる。その場合、これまではこれといった有効な治療法はなかった。発育がきわめて緩徐であるため、化学療法剤にはほとんど反応せず、化学療法の適応になることはなかった疾患である。　しかし、ここ数年間で、分化型甲状腺がんに期待できる薬剤が開発されている。1つはSorafenibであり、もう1つが、今回New England Journal of Medicine誌に掲載されたLenvatinibである1)。両者とも、VEGFR（血管内皮細胞増殖因子受容体）に対するチロシンキナーゼ阻害剤で、VEGFRを阻害することにより、腫瘍増殖を抑制する。Sorafenibは、ヨード耐性分化型甲状腺がん患者に対し、無増悪生存期間（Progression-free Survival： PFS）をプラセボ群5.8ヵ月に対して、10.8ヵ月と有意に延長した結果をもたらした(hazard ratio [HR] 0.587、95％ CI 0.454～0.758)2)。　　　この結果をもって、分化型甲状腺がんに対して、Sorafenibはわが国でも承認となった（2014年6月）。Lenvatinibは、VEGFRだけでなく、分化型甲状腺がんの増殖に関わるfibroblast growth factor receptors （FGFR）、BRAFにも作用し、作用の増強が期待される薬剤である。Sorafenibの試験と同様のヨード耐性分化型患者を対象として、臨床試験が行われ、プラセボ群3.6ヵ月と比較して、18.3ヵ月と大幅に無増悪生存期間を延長させた。ハザード比も、0.21（99％信頼区間0.14～0.31）というのは、 かなり驚異的な数字である。　注意しなければならないのは、副作用である。半数以上の患者に、高血圧、下痢、食欲不振、疲労、体重減少などが出現する。重篤な副作用として、肺塞栓なども出現した。加えて、Lenvatinib投与群では、副作用によると思われる治療関連死が6例（2.3％）あった。　前述のSorafenibと同様、この臨床試験のプライマリーエンドポイントが、真のエンドポイントであるOverall survivalではなく、PFSであったことは、この研究のウィークポイントである。プラセボ群の患者は、倫理的な面も配慮し、病状が悪化した際に、Lenvatinib投与、すなわち、クロスオーバーが認められている。クロスオーバーを認めたせいもあり、Overall survivalには、有意差を認めていない。著者らは、クロスオーバーを調整した解析も行っている（RPSFT解析）が、完全にクロスオーバーした影響を排除できるものではない。クロスオーバーしたことによりOverall survivalに影響を与える（プラセボ群の治療効果がよくなる）ということは、この対象患者に対して、すぐに治療を開始する必要がないとも考察できる。患者のQOLを評価していないことは、この研究のもう1つのウィークポイントである。　分化型甲状腺がんに対するLenvatinibは、2014年6月に承認申請されており、早ければ今年中にも承認される可能性がある。有効性に関しては、期待がされるものの、Overall survivalには影響を与えていないということ、重篤な副作用が報告されていて、治療関連死も存在することを認識すべきであり、決して安易に投与すべき薬剤ではない。投与を考慮する際にも、個々の患者に対して、十分にリスク・ベネフィットを考慮すべきである。　投与に際しては、分子標的薬に知識・経験が豊富な腫瘍内科医（がん薬物療法専門医）によって、投与されることが望ましい。すでに、Sorafenib投与に際して、日本甲状腺外科学会、日本内分泌外科学会、日本臨床腫瘍学会が連携して、甲状腺癌診療連携プログラムを施行することにより、患者に不利益がないように考慮されている。こうしたプログラムは有益なものと考えるが、より幅広く認知してもらうための工夫も必要と考えられる。

　化学療法＋トラスツズマブはHER2陽性乳がんの再発を抑制し、全生存期間を延長するが、これらの臨床試験は腫瘍径が1cmあるいは2cmを超えるものが対象となっており、1cm以下を対象としたランダム化比較試験は行われていない。そのため、「乳癌診療ガイドライン2013年版」、「NCCNガイドライン2014年版」では0.5cm以下（T1a）のN0症例には術後補助化学療法は推奨されず、0.6～1.0cm（T1b）には考慮するとされている。　後ろ向き解析でMD Anderson Cancer Centerより、1cm以下、N0のHER2陽性乳がん98例（術後化学療法なし）の5年無再発生存率は77.1%と報告されている1)。NCCNデータベースでは、T1bN0症例の5年IDFS（invasive disease free survival）はホルモン受容体および補助療法の有無により68～94%と報告されている2)。　この試験は、腫瘍径3cm以下かつリンパ節転移陰性のHER2陽性乳がん406例（うち1cm以下49.5%）を対象に、パクリタキセルとトラスツズマブによる治療を単アームで検証している。結果は3年IDFSが98.7％であり、有効と判断された。腫瘍径（1cm以下と1cm超）、ホルモン受容体（陽性と陰性）により効果に差は認めなかった。有害事象はGrade2以上の末梢神経障害が13.1％、うっ血性心不全は0.5%に認められたが、トラスツズマブ中止により回復した。　腫瘍径1cmを超える症例が50%登録されていることを考慮すると良好な結果であるが、問題点は比較試験でないこと、対象が3cmまで含まれており従来の試験と重複があること、観察期間が4年と短いことである。従来のアンスラサイクリン＋タキサンを中心とする標準治療を塗り替える程の試験ではないが、より毒性の軽い治療としてのオプションになりうる。全症例とも10年までの観察が予定されており、長期予後を確認する必要がある。

患側上肢の採血、静脈注射、血圧測定および飛行は腕のボリュームの増加にはつながらないようである：前向き試験乳がん術後のリンパ浮腫に関する研究である。リンパ浮腫の一般的なリスク因子として、腋窩郭清や所属リンパ節領域への照射、術前の高いBMIが挙げられる。患者はしばしば採血や静脈注射、血圧測定、傷、飛行機による旅行、過度な運動を避けるようにアドバイスされている。しかしこれらの推奨は症例レベルの情報に基づいており、これらを避けた方がよいという確かなデータはない。そこで、患側上肢の採血、静脈注射、血圧測定、外傷および飛行が与える上肢ボリュームへの影響を大規模前向きコホート試験にて評価した。新規乳がん患者で術前、化学療法と放射線治療終了後および3～7ヵ月ごとに、ペロメトリーで両側上肢の測定を行い、上肢のボリューム変化を、片側術後では相対的ボリューム変化（RVC）、両側術後では体重で補正したボリューム変化（WAC）で定量化した。また、患者に対する質問紙も用いた。組み入れ基準は、3ヵ所以上上肢の測定がなされていること、術後6ヵ月以上経過していること、片側または両側乳房術後であることである。710人（片側560人、両側150人）、計860乳房で手術が行われた。治療の内訳は、センチネルリンパ節生検のみ64.5％、郭清18.8％、所属リンパ節領域までの照射は19％、化学療法38％、内分泌療法77％であった、リンパ浮腫をRVCまたはWAC 10％以上と定義したとき、24ヵ月で7.05％に認められた。単変量解析によるリスク因子評価は図のごとくである。多変量解析でRVCまたはWACの増加に関して、腋窩郭清はp＜0.0001と有意に高く、外傷はp＝0.0524とボーダーラインながら有意に高かった。【図】図を拡大する結論として、患側上肢の採血、静脈注射、血圧測定および飛行のようなリスク因子と上肢のボリュームとの間に、有意な関係は認められなかった。多変量解析で外傷は上肢のボリューム増加と関連していた。これらのデータは現在のガイドラインをサポートするものではなく、患者教育を改善するために有用であろうと著者は結んでいる。考えてみれば、患側上肢への針刺しなどがリンパ浮腫に与える影響に関して、しっかりとした研究はなかった。そのため臨床上有益なものとして紹介させていただいた。

腋窩リンパ節転移陽性乳がんにおける補助療法としてのFEC→ドセタキセル逐次レジメンとTCレジメンの比較ギリシャの Hellenic Oncology Research Group（HORG）からの報告である。アンﾄラサイクリンとタキサンの逐次投与は、腋窩リンパ節転移陽性乳がんの補助療法として非常に有効である。一方、非アントラサイクリンレジメンであるドセタキセル＋シクロホスファミド（TCレジメン）は、4サイクルのドキソルビシン＋シクロホスファミドより有効であることが示されている。この多施設ランダム化比較試験は、腋窩リンパ節転移陽性、HER2陰性の早期乳がんにおける補助療法において、FEC→ ドセタキセルとTCを比較することを目的として計画された。主要評価項目は3年のDFSであり、副次評価項目はOS、毒性および安全性である。3年のDFSが85％であると仮定し、7％の差を80％のパワー（αエラー＝0.05）で検出するために、1群322例が必要であると判断された。組み入れ基準は、HER2陰性の浸潤性乳がん、外科的断端陰性、リンパ節転移1個以上、遠隔転移の所見なし、PS 0～2、重篤な心疾患がなくLVEF＞50％、がんの既往や重大な薬剤の使用がなく、インフォームド・コンセントが得られていること、である。A群はFEC (500/75/500) x4→ドセタキセル (75) x4＋ G-CSFサポート、B群はTC (75/600) x6である（図1）。【図1】図1を拡大するA群は326例、B群は324例で、年齢はA群のほうが若い傾向にあった（54歳：59歳、p＝0.0001）が、閉経状態、リンパ節転移の程度（N1-3が各群60％と67％）、ホルモン受容体、組織型ともに差はなかった。生存率はDFS、OSともにまったく差はなかった（図2a、b）。DFSのサブグループ解析でも年齢、閉経状態、リンパ節転移の程度、組織型、ホルモン受容体で大きな違いはなかった。化学療法の完遂率はそれぞれ97％、93％でありA群で有意に良好であった（p＝0.03）。減量率は1.4％と1％で差がなく、遅延率は6.4％と3.8％でありB群で有意に良好であった（p＝0.0001）。グレード2～4の毒性として好中球減少性発熱はいずれも1％、貧血、粘膜炎、無力症はA群で高く、貧血、アレルギーはB群で有意に高かった。【図2a】図2aを拡大する【図2b】図2bを拡大するこの結果はUSON9735（J Clin Oncol. 2006; 24: 5381～5387.）で示されたTC4サイクルのAC4サイクルに対する優越性をより担保するものである。本臨床試験ではTCを6サイクル行っているが、過去において同一抗がん薬剤での4サイクル以上の有効性は示されておらず、かつ4サイクルで十分ACを上回っていること、6サイクルではさらに毒性が強くなることから、個人的にはTCは4サイクルで十分ではないかと考えている。

■在宅高齢者の肺炎の多くが誤嚥性肺炎在宅高齢者の発熱の原因として最も多いのは肺炎である1)。在宅医療を受けている患者の多くは嚥下障害を起こしやすい、脳血管性障害、中枢性変性疾患、認知症を患っており、寝たきり状態の患者や経管栄養を行っている患者も含まれていて、肺炎のほとんどは誤嚥性肺炎である。日本呼吸器学会は2005年に「成人市中肺炎診療ガイドライン（改訂版）」を、2008年には「成人院内肺炎診療ガイドライン」を作成したが、在宅高齢者の肺炎診療に適するものではなかった。その後、2011年に「医療介護関連肺炎（NHCAP）診療ガイドライン」が作成された。NHCAPの定義と発症機序は表1 2)および表2 2)に示されるように、在宅療養患者が該当しており、その特徴は市中肺炎と院内肺炎の中間に位置し、その本質は高齢者における誤嚥性肺炎を中心とした予後不良肺炎と、高度医療の結果生じた耐性菌性肺炎の混在したもの、としている。本稿では、NHCAPガイドライン（以下「ガイドライン」と略す）に沿って、実際に在宅医療の現場で行っている肺炎診療を紹介していく。表1　NHCAP の定義1.長期療養型病床群もしくは介護施設に入所している（精神病床も含む）2.90日以内に病院を退院した3.介護を必要とする高齢者、身障者4.通院にて継続的に血管内治療（透析、抗菌薬、化学療法、免疫抑制薬などによる治療）を受けている・介護の基準PS3： 限られた自分の身の回りのことしかできない、日中の50％以上をベッドか椅子で過ごす、以上を目安とする表2　NHCAP の主な発症機序1.誤嚥性肺炎2.インフルエンザ後の2次性細菌性肺炎3.透析などの血管内治療による耐性菌性肺炎（MRSA肺炎など）4.免疫抑制薬や抗がん剤による治療中に発症した日和見感染症としての肺炎を受けている■在宅での肺炎診断在宅患者の診察では、平素より経皮的酸素飽和度（SpO2）を測定しておき、発熱時には変化がないかを必ず確認する。高齢者は、咳や痰などの一般的症状に乏しいが、多くの場合で発熱を伴う。しかし、発熱を伴わない場合もあるので注意する。聴診所見では、必ずしも特異的な所見がなく、脱水を伴っている場合はcoarse crackleは聴取しにくくなる。血液検査では、発症直後でも上昇しやすい白血球数を参考にするが、数が正常でも左方移動がみられれば有意と考える。CRPは、発症直後には上昇しにくいので、発症当日のCRP 値で重症度を評価することはできない。必要に応じてX線ポータブル検査を依頼する。■NHCAPにおける原因菌ガイドラインによると原因菌として表3 2)が考えられている。表3　NHCAP における原因菌●耐性菌のリスクがない場合肺炎球菌MSSAグラム陰性腸内細菌（クレブシエラ属、大腸菌など）インフルエンザ菌口腔内レンサ球菌非定型病原体（とくにクラミドフィラ属）●耐性菌のリスクがある場合（上記の菌種に加え、下記の菌を考慮する）緑膿菌MRSAアシネトバクター属ESBL産生腸内細菌ガイドラインでは、在宅療養している高齢者や寝たきりの患者では、喀出痰の採取は困難であり、また口腔内常在菌や気道内定着菌が混入するため、起因菌同定の意義は低く、診断や治療の相対的な判断材料として用い、抗菌薬の選択にはエンピリック治療を優先すべきである、とされている。実際の現場では、喀出痰が採取できる患者は肺炎が疑われた場合、抗菌薬を開始する前にグラム染色と好気性培養検査を依頼し、初期のエンピリック治療に反応が不十分な場合、その結果を参考に抗菌薬の変更を考慮している。■ガイドラインで示された治療区分とはガイドラインでは、市中肺炎診療ガイドラインで示しているような重症度基準（A-DROP分類）では、予後との関連がはっきりしなかったため、治療区分という考え方が導入された。この治療区分（図1）2)に沿って抗菌薬が推奨されている（図2）2)。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大するここでのポイントは、耐性菌のリスクの有無（90日以内の抗菌薬の投与、経管栄養があり、MRSAが分離された既往歴）が、問われていることである。■在宅患者における肺炎の重症度判断PSI（pneumonia severity index）は、患者を年齢、既往歴、身体所見・検査所見の異常など20因子による総得点により、最も正確に肺炎の重症度判定ができる尺度として有名である。そこで筆者の診療所では在宅診療対象患者のみを対象に、血液検査・画像所見の結果がなくても肺炎の重症度を推定できる方法はないかを検討した。身体所見や患者背景から得られた総得点をPSI for home-care based patients（PSI-HC）と名付け、この得点を基に患者を分類したところ、血液検査や画像所見がなくても予後を反映するものであった3)。当院ではそれを基に「発熱フェイスシート」を作成し、重症度の把握と家族への説明に利用している（図3）。なお、図中の死亡率は1年間における97人の肺炎患者をレトロスペクティブにみた値であり、今後さらなる検討が必要な参考値である。画像を拡大する■在宅における肺炎治療の実際実際の現場では、治療区分で入院が必要とされるB群でも、連日の抗菌薬投与ができるようであれば在宅での治療も可能である。先述したように、喀出痰が採取できない症例が多いため、在宅高齢者の肺炎の起因菌についての大規模なデータはないが、グラム陰性菌、嫌気性菌が主な起因菌であるといわれている。グラム陰性菌に抗菌力が強く、ブドウ球菌や肺炎球菌などのグラム陽性菌や一部の嫌気性菌を広くカバーする、ニューセフェムやレスピラトリーキノロンを第1選択としている。●経口投与の場合：レボフロキサシン（商品名：クラビット[LVFX]）、モキシフロキサシン（同：アベロックス[MFLX]）LVFXは1日1回500mgを標準投与量・法とする。腎排泄型の抗菌薬であり、糸球体濾過量（GFR）に応じて減量する。MFLXは主に肝代謝排泄型の抗菌薬であり、腎機能にかかわらず、1日1回400mgを標準投与量とする。●静脈投与の場合：セフトリアキソン（同：ロセフィン[CTRX]）血中半減期が7～8時間と最も長いので1日1回投与でも十分な効果を発揮し、胆汁排泄型であることからGFRの低下を認める高齢者にも安心して使用できる。CTRXは緑膿菌に対して抗菌力がほとんどなく、ブドウ球菌、嫌気性菌などにも強い抗菌力はないといわれており、ガイドライン上でも誤嚥性肺炎には不適と記載されているが、筆者らは誤嚥性肺炎を含む、肺炎初期治療としてほとんどの患者に使用し、十分な効果を認めている。また、過去90日以内に抗菌薬の使用がある場合にも、同様に効果を認めている。3日間投与して解熱傾向を認めないときには、耐性菌や緑膿菌を考慮した抗菌薬に変更する。嫌気性菌をカバーする目的で、クリンダマイシン内服の併用やブドウ球菌や嫌気性菌に、より効果の強いニューキノロン内服を併用することもある。■入院適用はどのような場合か在宅では、病院と比較すると正確な診断は困難である。しかし、全身状態が保たれ、介護する家族など条件に恵まれれば、在宅で治療可能な場合が多い。筆者らは、先述した在宅患者の肺炎の重症度（PSI-HC）を利用して重症度の把握、家族への説明を行ったうえで、患者や家族の意思を尊重し、入院治療にするか在宅治療にするかを決定している。在宅高齢者が入院という環境変化により、肺炎は治癒したけれども、認知機能の悪化やADL低下などを経験している場合も少なくない。過去にそのような体験がある場合には、在宅でできる最大限の治療を行ってほしいと所望されることが多い。ただ、医療的には、高度の低酸素血症、意識低下や血圧低下を伴う重症肺炎や、エンピリック治療で正しく選択された抗菌薬を使い、3日～1週間近く治療を行っても改善傾向が明らかでない場合に入院を検討している。また、介護面では重症度にかかわらず、介護量が増えて家族や介護者が対応できない場合にも入院を考慮している。■肺炎予防と再発対策誤嚥性肺炎の治療および予防として表42)が挙げられる。表4　NHCAP における誤嚥性肺炎の治療方針1）抗菌薬治療（口腔内常在菌、嫌気菌に有効な薬剤を優先する）2）PPV 接種は可能であれば実施（重症化を防ぐためにインフルエンザワクチンの接種が望ましい）3）口腔ケアを行う4）摂食・嚥下リハビリテーションを行う5）嚥下機能を改善させる薬物療法を考慮（ACE阻害薬、シロスタゾール、など）6）意識レベルを高める努力（鎮静薬、睡眠薬の減量、中止、など）7）嚥下困難を生ずる薬剤の減量、中止8）栄養状態の改善を図る（ただし、PEG〔胃ろう〕自体に肺炎予防のエビデンスはない）9）就寝時の体位は頭位（上半身）の軽度挙上が望ましいガイドラインではNHCAPの主な発症機序として誤嚥性肺炎のほか、インフルエンザと関連する2次性細菌性肺炎の重要性が提案されており、わが国でも高齢者施設におけるインフルエンザワクチン、そして肺炎球菌ワクチンの効果がはっきり示されたこともあり、両ワクチンの接種が勧められる4)。日々の生活の中では、口腔ケアや摂食嚥下リハビリテーションは重要であり、歯科医師・歯科衛生士や言語聴覚士との連携で、より質の高いケアを提供することができる。●文献1）Yokobayashi K,et al. BMJ Open. 2014 Jul 9;4(7):e004998.2）日本呼吸器学会 医療・介護関連肺炎（NHCAP）診療ガイドライン作成委員会. 医療・介護関連肺炎診療ガイドライン. 2011.3）Ishibashi F, et al. Geriatr Gerontol Int. 2014 Mar 12 . [Epub ahead of print].4）Maruyama T,et al. BMJ. 2010 Mar 8;340:c1004.●関連リンク日本呼吸器学会　医療・介護関連肺炎（NHCAP）診療ガイドライン

　ドイツ・ホジキン研究グループ（GHSG）によるHD10試験では、早期ホジキンリンパ腫（HL）のfavourable risk例の治療として、ABVD（ドキソルビシン＋ブレオマイシン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン）レジメンを2サイクル施行後に総線量20Gyの放射線区域照射（IFRT）を行い、5年生存率（OS）が96.6％、5年無治療失敗（freedom from treatment failure：FFTF）率は91.2％と良好な成績が得られている。一方、HL患者の治療関連副作用は30年以上持続するとの報告があり、さらなる安全性の改善が求められている。そこで、GHSGは、ABVDからのブレオマイシンとダカルバジンの除外の可能性の検討を目的にHD13試験を行った。研究の詳細はLancet誌オンライン版2014年12月21日号に掲載された。治療強度減弱の非劣性を無作為化試験で検証　GHSG HD13試験は、HLの治療において、標準治療であるABVDレジメンの治療強度を減弱させても、有効性を低下させずに毒性や副作用の軽減が可能であるかを検証する非盲検無作為化非劣性試験（Deutsche Krebshilfe and Swiss State Secretariat for Education and Researchの助成による）。対象は、新規に診断されたStage I/IIの古典的ホジキンリンパ腫またはAnn Arbor Stage IB/IIA/IIBの結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫のfavourable risk例であった。　被験者は、ABVDを施行する群、ABVDからダカルバジンを除外したABV、ブレオマイシンを除外したAVD、2剤とも除外したAVを施行する群の4群に無作為に割り付けられた。いずれの治療群も、4週を1サイクルとして第1、15日に標準用量を投与し、2サイクルの治療が行われた。化学療法終了から4～6週後にIFRTを行った（総線量30Gy、1回1.8～2.0Gyを週5回）。主要評価項目はFFTFとした。　症例登録は2003年1月28日に開始されたが、AV群とABV群はイベント発生率が高かったため、それぞれ2005年9月30日、2006年2月10日に早期中止となり、ABVD群とAVD群は2009年9月30日まで登録を継続した。腫瘍コントロールを保持できず　ドイツ、チェコ共和国、スイス、オランダ、オーストリアの405施設から登録された1,502例が解析の対象となった。内訳は、ABVD群が566例、ABV群が198例、AVD群が571例、AV群は167例であった。全体の年齢中央値は39歳、男性が60％だった。　5年FFTF率は、ABVD群が93.1％、ABV群が81.4％、AVD群が89.2％、AV群は77.1％であった。ABVD群に比べ、ダカルバジンを含まない2つのレジメンのFFTF率は有意に低く、ABV群との5年群間差は−11.5％（95％信頼区間[CI]：－18.3～－4.7）で、ハザード比（HR）は2.06（95％CI：1.21～3.52）であり、AV群との5年群間差は－15.2％（－23.0～－7.4）、HRは2.57（1.51～4.40）であった。AVD群でもABVD群に対する非劣性は確認できず、5年群間差は－3.9％（－7.7～－0.1）、HRは1.50（1.00～2.26）だった。　完全寛解率は、ダカルバジンを含むABVD群が97.2％、AVD群は98.1％であり、ABV群の95.5％、AV群の88.6％よりも良好であった。また、5年無増悪生存率（PFS）も、ABVD群が93.5％、AVD群は89.6％であり、ABV群の82.1％、AV群の78.9％に比べて高かった。一方、5年OSはABVD群が97.6％、ABV群が94.1％、AVD群が97.6％、AV群は98.1％であり、各群間に差を認めなかった。　WHO Grade III/IVの有害事象の発現率は、ABVD群が33％であり、ABV群の28％、AVD群の26％、AV群の26％よりも高かった。最も頻度の高い有害事象は白血球減少であり、ブレオマイシンを含む群で高頻度にみられた。　著者は、「ABVDからダカルバジンやブレオマイシンを除外すると、腫瘍コントロールが低下する。この知見は、今後もABVD 2サイクル＋IFRTを標準治療として継続することを強く支持するもの」と結論し、「次なる課題は、予後予測マーカーとしてのPETの役割と、新たな標的治療薬の検討である」と指摘している。

NSABP B-36におけるQOLと月経歴への治療の影響: リンパ節転移陰性乳がんにおけるFECとACを比較する第III相試験からNSABP B-36でFEC-100とACに生存率の差がないことが口演で示されたが、ポスターセッションにて毒性や無月経、QOLの違いについての評価が掲示されていた。QOL評価は、FACT-B、治療に特徴的な症状のチェックリスト、SF-36の中のvitality scaleによって行った。評価時期はベースライン、4サイクル目、6、12、18、24、30、36ヵ月目の来院時である。サンプルサイズは、QOLについては1332例、生理周期については916例であった。FACT-B Trial Outcome Index（TOI）、Symptom severity checklist summary score（SCLSUM）、vitality score（VIT）について、ベースラインのスコア、術式、ホルモン受容体で調整し、2群の比較を行った。化学療法後の無月経の定義は18ヵ月の評価のうち12ヵ月以内に出血がないことであり、手術とホルモン受容体の有無で調整した。結論として、18ヵ月後の無月経の頻度はFEC-100で高く（67.0%＞58.8%）、ホルモン受容体陽性（内分泌療法の使用）と関連し、NSABP B-30の結果を担保するものであった。FEC-100は6ヵ月の時点でACよりもQOLが不良だったが、その後12ヵ月以降は差がなかった。症状はいずれも化学療法によって増加し、36ヵ月の時点でもベースラインまでの回復はみられなかった。QOL、vitality、症状は12ヵ月の時点で2群間に差はなかったが、化学療法後に子供を希望する若年者にはACのほうが好ましい、と結んでいる。QOL評価をみるときに注意する問題はSOFT試験のQOL評価（S3-09）でも述べたが、レスポンスシフト、最小重要差、評価項目と評価法の適切さについて常に意識しながらデータを解釈する必要がある、ということを付け加えておきたい。【注】AC：ドキソルビシン＋シクロホスファミドFEC：フルオロウラシル＋エピルビシン＋シクロホスファミド

NSABP B-36：リンパ節転移陰性乳がんにおいて6サイクルのFECと4サイクルのACを比較する無作為化第III相試験投与量はAC（60/600）x4、FEC（500/100/500） x6である（図1）。もともとはCOX2阻害剤であるセレコキシブの効果もみるための2x2要因試験であった。しかし、心毒性の問題からセレコキシブの投与は中止となり、2群として試験は継続された。主要評価項目はリンパ節転移陰性乳がんにおいてFEC-100がACよりDFSの延長において優れているかを評価するものである。副次的評価項目はOSの延長、毒性の比較、QOLの違いをみることである。統計学的仮説は、5年のDFSがACとFEC-100とで84.7%から89.2%に改善することをみるのに0.75のハザード比を検出することである。そのために80％の検出力で385のイベントが必要とされた。DFSの違いはタイプ１エラーレベル両側α=0.05で検定する層別化log rankテストで、ハザード比と信頼区間はCoxハザードモデルで評価した。【図1】図1を拡大する2014年1月31日の時点で、400のDFSイベントが報告されため、試験を終了し、予定された分析を行った。中央観察期間は82.8ヵ月（7年）であった。年齢は50歳未満が約40％、ホルモン受容体陰性が約35％、腫瘍径2cm未満が50.0％、グレード3が43～44%であった。人種は白人が約85％であった。乳房部分切除術は68％で施行され、トラスツズマブは10～11%で投与された。グレード3～4の毒性発現率は倦怠感、好中球減少性発熱、感染、口腔粘膜炎、血小板減少、血栓塞栓のイベントはいずれもFEC-100で高かった。化学療法中の死亡はACで2例（腸炎、その他の死）、FEC-100で5例（好中球減少性発熱、血栓塞栓症、心内膜炎、その他の突然死、その他の死）に認められた。DFS、OSともにまったく差を認めなかった（図2a，b）。本試験でのACのDFSは82.3%と仮説通りであり、FEC-100でも82.1%と数値上もまったく変化をもたらさなかったことから、リンパ節転移陰性陽性にかかわらず、この結果は十分われわれに意義をもたらすものである。遠隔再発もACで66例（4.8％）、FEC-100で63例（4.7％）と同等であった。サブセット解析ではERの状況で傾向に差があるが、薬剤の性質が類似していることから、この違いを意味のあるものと捉えることはできない（図3）。【図2a】図2aを拡大する【図2b】図2bを拡大する【図3】図3を拡大するつまりA（ドキソルビシン）をE（エピルビシン）にしても、投与量を増やしても、サイクル数を増やしても治療効果は上がらないということである。さて、ここで過去の報告を簡単に整理してみよう。多くのデータからAと同等の効果を及ぼすにはEは1.2から1.5程度（おそらく1.5）の増量が必要である。すなわちA60とE90がほぼ同等と推測される。一方、うっ血性心不全5%の発生頻度は、Aでは累積投与量400（Cancer. 2003; 97: 2869-2879.）、Eでは920（J Clin Oncol. 1998; 16:3502-3508.）となっているが、評価基準も対象も異なっており、安全性に関してもEがAより優っているとは安易に判断しないほうがよい。ドキソルビシンの投与量による効果の違いCALGB8541: N+において、CAFの投与量は300/30/300、400/40/400よりも600/60/600が治療効果が高い（J Natl Cancer Inst. 1998; 90: 1205-1211.）。CALGB9344: N+において、ACの投与量を60/600、75/600、90/600と上げても治療効果は変わらない（J Clin Oncol. 2003; 21: 976-983.）。Eも同様に限界を超えるとは通常考えにくいことから、E90程度が至適投与量と考えたほうがよいだろう。過去には主にCMFとの比較において、アントラサイクリンの投与量による効果が検証されているが、注意しなければならないのは、治療効果はconventional CMF＞iv CMFなので、あくまでconventional CMFと比較したデータをみなければならない（conventional CMFは、classical CMF、oral CMFとも呼ばれている）。ドキソルビシンのサイクル数による効果の違いCALGB40101：N0から3ケ（N0が94%を占める）において、AC4サイクルと6サイクルで4年のRFSは変わらない（J Clin Oncol. 2012; 30: 4071-34076.）。本試験では単独のパクリタキセル（80mg/m2 毎週投与または175mg/m2 2週毎投与）でも4サイクルと6サイクルで比較しており、やはり全く差はなかった。ドキソルビシンとCMFの比較NSABP B-15: N+において、3年でAC (60/600) x4 ＝conventional CMF（J Clin Oncol. 1990; 8: 1483-1496.）。SWOG 8897: ハイリスクのN0において、CAF(60) x6 = conventional CMF．（J Clin Oncol. 2005; 23: 8313-8321.）。エピルビシンとCMFの比較（エピルビシンの投与量比較を含む）FASG05: N+において、10年で FEC (500/50/500) x6 < FEC (500/100/500) x6 (J Clin Oncol. 2005; 23: 2686-2693.)。N+において、4年でEC (60/500) x8 < EC (100/830) x8 = conventional CMF (J Clin Oncol. 2001; 19: 3103-3110.)。ICCG: N+ において、4.5年で FEC (600/50/600) x6 = conventional CMF (J Clin Oncol. 1996; 14: 35-45.)。NCIC.CTG MA.5: N+において、10年でCE(60x2)F = conventional CMF（J Clin Oncol. 2005; 23: 5166-5170.）。※ HER2過剰発現別にみると、HER2陰性では差がないが、陽性では有意差あり（OSにおける多変量解析）（Clin Cancer Res. 2012; 18: 2402-2412.）。Dose denseItaly: N0〜N+において、FEC（600/60/600） x6 2 weeks = 3 weeks（J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 1724-1733.）。※ HER2過剰発現別にみると、HER2陰性で差ないが、陽性では有意差あり（OSにおける多変量解析）（Br J Cancer. 2005; 93: 7-14.）。またコントロール群がそもそも標準ではなく、何ら参考にならない試験もある。例…GEICAM: N0〜N+において、3-week FAC（500/50/500）x6 > 3-week CMF(600/60/600) x6 （Ann Oncol. 2003; 14: 833-842.）。このようにみてくると、乳がん術後補助療法においてエピルビシンがドキソルビシンに優っているとする根拠はそもそも乏しかったことがわかる。エピルビシンのコストはドキソルビシンよりも高いため、私たちはこのことを十分踏まえながら薬剤選択を行う必要があるだろう。【注】AC：ドキソルビシン＋シクロホスファミドFEC：フルオロウラシル＋エピルビシン＋シクロホスファミドCMF：シクロホスファミド＋メトトレキサート＋フルオロウラシル

　びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（DLBCL）で、R-CHOP（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）療法を受ける患者に対し、エンテカビル（商品名：バラクルード）の投与は同療法後のB型肝炎ウイルス（HBV）関連肝炎の予防効果が高いことが判明した。発生率は0％に抑制できたという。中国・中山大学がんセンターのHe Huang氏らが、第III相無作為化非盲検試験の結果、報告した。JAMA誌2014年12月17日号掲載の報告より。エンテカビルvs. ラミブジンをR-CHOP療法終了後6ヵ月後まで投与　試験は2008年2月～2012年12月にかけて、中国10ヵ所の医療機関を通じて、R-CHOP療法が予定されている未治療のDLBCL患者121例について行われた。　研究グループ被験者を無作為に2群に分け、エンテカビル（0.5mg）またはラミブジン（商品名：ゼフィックス、100mg）を、1日1回、R-CHOP療法1週間前から同療法終了後6ヵ月後まで投与し、HBV再活性の予防効果を比較した。　主要有効性エンドポイントは、HBV関連肝炎の罹患率だった。副次エンドポイントは、HBV再活性化率、肝炎発生によるR-CHOP療法の中断、治療関連の有害事象発生などだった。HBV再活性化率もラミブジン群30％に対しエンテカビル群6.6％　追跡期間最終日は2013年5月25日、同中央値は40.7ヵ月だった。　結果、HBV関連肝炎の発生率は、ラミブジン群で60例中8例（13.3％）だったのに対し、エンテカビル群では61例中0例（0％）と有意に低率だった（群間差：13.3％、95％信頼区間：4.7～21.9％、p＝0.003）。　また、HBV再活性もラミブジン群が30.0％だったのに対し、エンテカビル群は6.6％と大幅に低率だった（p＝0.001）。化学療法中断となった割合もそれぞれ18.3％、1.6％とエンテカビル群で有意に低率だった（p＝0.002）。　一方、治療関連有害事象の発生率はラミブジン群30.0％、エンテカビル群24.6％で、両群差は有意ではなかった（p＝0.50）。エンテカビル群の主な同事象の報告は、悪心9.8％、めまい6.6％、頭痛4.9％、疲労感3.3％だった。

　ホルモン受容体陽性の閉経前乳がん女性の治療では、タモキシフェン（TAM）による術後ホルモン療法が推奨されている。また、これらの患者では卵巣でのエストロゲン産生の抑制が再発を低減することが知られている。そこで、オーストラリア・メルボルン大学のPrudence A FrancisらInternational Breast Cancer Study Group（IBCSG）は、術後TAM療法への卵巣抑制療法の追加の有用性を検討し、再発リスクが高い患者で転帰の改善が得られる可能性があることを確認した。NEJM誌2014年12月11日号掲載の報告。卵巣抑制追加5年治療の効果を無作為化試験で評価　本研究はSOFT試験と呼ばれ、閉経前早期乳がんの術後補助療法において、TAM単独、TAM＋卵巣抑制、アロマターゼ阻害薬エキセメスタン＋卵巣抑制の3群を比較する無作為化第III相試験である（Pfizer社、Ipsen社、IBCSG、米国立がん研究所の助成による）。今回、フォローアップ期間中央値67ヵ月におけるTAM単独とTAM＋卵巣抑制の2群の解析結果が報告された。　被験者は、前化学療法歴の有無で層別化された後、3群に無作為に割り付けられ、5年の治療が行われた。卵巣抑制療法は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）作動薬トリプトレリン（28日ごとに筋注）、両側卵巣摘除術、両側卵巣放射線照射のいずれかを施行した。主要評価項目は無病生存率（DFS）であった。　2003年12月～2011年1月までに、TAM単独群に1,021例、TAM＋卵巣抑制群には1,024例が割り付けられた。全体の年齢中央値は43歳、前化学療法歴ありが53.3％、リンパ節転移陽性が34.9％、腫瘍径＞2cmが31.9％、前ホルモン療法歴ありは25.7％だった。多変量解析では有意に良好　5年DFSはTAM＋卵巣抑制群が86.6％、TAM単独群は84.7％であり、両群間に有意な差は認めなかった（再発、2次浸潤がん、死亡のハザード比[HR]：0.83、95％信頼区間[CI]：0.66～1.04、p＝0.10）。一方、多変量解析では、TAM＋卵巣抑制群のDFSがTAM単独群よりも有意に良好であった（HR：0.78、95％CI：0.62～0.98、p＝0.03）。　再発例のほとんどが化学療法施行後も閉経前状態の患者であったが、これらの患者の5年無乳がん生存率はTAM＋卵巣抑制群が82.5％、TAM単独群は78.0％と有意な差はないものの、臨床的に意味のある再発数の減少が認められた（HR：0.78、95％CI：0.60～1.02）。　TAM投与を早期に中止した患者は、TAM＋卵巣抑制群が16.7％、TAM単独群は21.7％であり、TAM＋卵巣抑制群のトリプトレリン完遂率は80.7％であった。　Grade 3以上の有害事象の発現率は、TAM＋卵巣抑制群が31.3％、TAM単独群は23.7％であった。TAM単独群に比べTAM＋卵巣抑制群で頻度の高い有害事象として、ホットフラッシュ、発汗、性欲減退、膣乾燥、不眠、うつ状態、筋骨格系症状、高血圧、耐糖能異常（糖尿病）が認められた。また、骨粗鬆症がTAM＋卵巣抑制群の5.8％、TAM単独群の3.5％にみられた。　著者は、「患者集団全体では卵巣抑制追加のベネフィットは得られなかったが、再発リスクが高く、術後化学療法が施行されたが閉経に至らなかった患者では、転帰の改善が得られた」と結論している。

　早期乳がんに対する第1世代の術後補助化学療法による試験では、骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病の8年累積発症率は0.27%であった。しかし、フォローアップが十分になされていなかったため、その後の治療関連骨髄新生物のリスクを過小評価している可能性がある。今回、米国ジョンズ・ホプキンス大学シドニー・キメル総合がんセンターのAntonio C. Wolff氏らが、全米総合がん情報ネットワーク（NCCN）乳がんデータベースを用いた早期乳がんの大規模コホートで、骨髄新生物の発症頻度を調査した結果をJournal of clinical oncology誌オンライン版2014年12月22日号に報告した。　対象は、1998～2007年に米国の大学病院で治療を受けたステージI～IIIの乳がん患者2万63例。本研究の結果、放射線療法と術後補助化学療法の両方もしくはどちらかの治療における骨髄新生物発症リスクは低かったものの、以前の結果より高く、5年を過ぎても増加し続けた。著者らは「個人における骨髄新生物リスクと術後補助化学療法による絶対的生存ベネフィットとのバランスを考える必要がある」と指摘している。　主な結果は以下のとおり。・50例が乳がん治療後に骨髄新生物（骨髄性42例、リンパ球性8例）を発症した（追跡期間中央値：5.1年）。・骨髄新生物を発症した患者は、発症しなかった患者と比べて、がんのステージ分布、人種、化学療法は同様であったが、年齢が高かった（年齢中央値：59.1歳対53.9歳、p＝0.03）。・骨髄新生物の発症リスクは、化学療法未実施と比べて、手術＋化学療法（HR：6.8、95%CI：1.3～36.1）および手術＋化学療法＋放射線療法（HR：7.6、95%CI：1.6～35.8）で有意に増加した。・1,000人年あたりの骨髄新生物の割合は、0.16（手術）、0.43（手術＋放射線療法）、0.46（手術＋化学療法）、および0.54（3療法すべて）であった。・骨髄新生物の累積発生率は、5年目から10年目までに倍増（0.24%→0.48%）し、10年時点で患者の9%が生存していた。

米国テキサス州サン・アントニオにて第36回サン・アントニオ乳癌シンポジウム2014が開催された。ケアネットでは、幅広く、実用的な情報をニュートラルに提供するため、ケアネット会員の現役ドクターによるシンポジウム聴講レポートを企画した。乳がん診療に携わる医療者の先生方に、現在そして今後の乳がん診療トレンドを紹介する。レポーター本年は、12月9日から13日までの間に開催された。昨年と違って、気候はとても暖かく、とても過ごしやすかったが、会場内は相変わらず冷えていた。今回目立ったのは、がん免疫、intratumoral heterogeneityと治療効果、胚細胞変異に関するものであった。普段基礎的な勉強をしていない私には癌免疫はとても難しく、とりあえず耳学問として慣れておく程度が関の山であった。intratumoral heterogeneityに関するものも口演やポスターディスカッションで取り上げられ、治療効果との関連についても報告があったが、今後さらに検討を要するように思えた。胚細胞変異はBRCA のみならず、複数の遺伝子を検索し、戦略を考える試みが海外ではすでに実臨床で応用されており、本邦は臨床的に完全に取り残されたようである。さらに、化学療法の効果との関連も注目されるようになってきており、きわめて基本的な遺伝カウンセリングとBRCA検査を、とりあえずは一刻も早く本邦で標準化させる必要性をあらためて感じた。いずれも次世代シークエンサーなどの技術が、研究と実臨床を加速させている。レポート一覧

ホルモン受容体陽性早期乳がんをもつ閉経前女性におけるタモキシフェン＋卵巣機能抑制対タモキシフェンの無作為化比較：SOFT試験の分析本試験の副次的評価項目であるT+OFS（卵巣機能抑制）対EXE+OFSの中間解析結果についてはASCO2014の際に報告した（ASCO2014レポート：ホルモン受容体陽性早期乳がんをもつ閉経前女性におけるエキセメスタン＋卵巣機能抑制対タモキシフェン＋卵巣機能抑制の無作為化比較：IBCSG TEXTとSOFT試験の結合解析。今回はTAM+OFS対TAMの比較（図1）であり、われわれが長年知りたかった部分である。TにLHRHaを加えることの有用性は術後補助療法としてはいまだ証明されておらず、16試験、1万1,906例の患者を解析したメタアナリシス（Lancet. 2007; 369: 1711-1723.）をみても、40歳以下の若年性乳がんで他の化学療法を行った場合にのみ、上乗せ効果が認められていた。しかし、レトロスペクティブな解析（Eur J Cancer. 1998; 34: 632-640，Eur J Cancer. 2000; 36: 43-48.）で示されたごとく、化学療法で無月経となったほうがそうでない場合より予後がよいというデータから、TAMにLHRHaを上乗せする医師も本邦では多かったと思われる。【図1】図1を拡大する本解析の内容は発表とほぼ同時に論文化されている（Francis PA, et al. N Engl J Med. 2014 Dec 11）が、学会発表内容とほぼ同じである。主要評価項目はDFS、対側浸潤性乳がん、他のがん、がん以外での死亡である。化学療法の有無と、リンパ節転移の有無で層別化し、intention-to-treat解析を行っている。オリジナルプランは783イベント後の解析でHR=0.75（α≡0.0167）を検出するための3群比較であったが、登録されたのはより高齢、低リスクであり、予想されたよりDFSが良かった。そのため、2011年にプロトコールが改訂され、プライマリー解析はT+OFS vs Tであり、少なくとも中央値5年のフォローアップの後に行った。HR=0.665で80％の検出力（両側α=0.05）で186のDFSイベントが予測された。化学療法はより若く、リンパ節転移あり、腫瘍径2cm以上、グレード2以上で多かった。中央値5.6年のフォローアップでDFSイベントは299、死亡は106（5％）であった。DFSは有意差がなかったが（p=0.10）、Coxの多変量解析ではHR=0.78（95%CI：0.62～0.98）、p=0.03と、死亡に関して有意差がみられた。サブ解析では化学療法のあるなしでみても、DFSはまったく有意差がなかったが、化学療法のある群で生存率曲線にわずかな開きが見られた（図2）。さらに35歳未満（350例）では、5年DFSがT群67.7％（95%CI：57.3～76.0）、T+OFS群78.9％（95%CI：69.8～85.5）であった（図3）。この年齢では94％が化学療法を受けていた。【図2】図2を拡大する【図3】図3を拡大する全体で19％がTAMを早期に中止しており、81％の患者がGnRHアゴニストであるtriptorelinで卵巣機能抑制が認められた。OFSのアドヒアランスは1年で91％、2年で85％、4年で78％であった。有害事象は、全グレードでみた場合、ホットフラッシュ、汗、性欲障害、膣乾燥、うつ、不眠、筋骨格系症状、骨粗鬆症、高血圧、耐糖能異常、高血糖のいずれもT+OFS群で高く、グレード3,4の割合は、全体としてT+OFS群で31％、T群で24％と重篤なものもT＋OFS群で高かった。今後さらに経過をみていくと、予後の差はもう少し広がる可能性はあるが、現時点では全体としてOSおよびDFSのベネフィットも明らかではない。ただし、サブ解析の結果は、若年性で化学療法を行っても卵巣機能が抑制されなかったグループにはOFSを加えることの意義がありそうであり、これは上述したメタアナリシスの結果と一致する。現状での個人的なOFSの使い方は、40歳未満の高リスク群に対してOFSを上乗せする、あるいは40代前半でも化学療法の適応がありながら希望しなかった方たちにOFSの上乗せを提案するというスタンスをとっており、今回の結果からは今の実施臨床に変更はない。ただし、OFS+EXEについては今年のASCOの報告で述べたとおりであり、保険適用となれば、高リスク群に対して標準治療の1つとなっていくであろう。少なくとも治療効果もはっきりしないまま、レトロスペクティブデータや治療理論だけに基づいてOFSを行うことは避けなければならない。早期閉経は長期的には心血管疾患、認知障害、認知症精神疾患、骨粗鬆症に伴う骨折などのリスクを上昇させ、全生存率にも関わりうることを念頭に置いておく必要がある（Menopause Int. 2008; 14: 111-116.）。TAM対TAM＋OFSに関してもう1つRCTの結果が今年論文化された（J Clin Oncol 32:3948-58, 2014）。E-3193試験（INT-0142）であり、リンパ節転移陰性、ホルモン受容体陽性、腫瘍径3cm以下の乳がんに対して比較したものであり、中央値9.9年のDFSとOSが示されている。症例数が計337例とかなり少ないことは確かであるが、生存率曲線をみてもほぼ重なっており、まったく差がないことは知っておいてほしい。

IBCSG SOFT試験における患者報告による内分泌症状、性機能およびQOLSOFT試験におけるQOL評価はT 861例、T+OFS 861例、E+OFS 854例に行われた。評価法としては症状、Global QOL（身体の健康、気分、コーピングの努力、治療の負担）を0～100までのアナログスケールで表し、高い数値がよりよい状況であることを反映した。8ポイント以上の差を持って臨床的に有意とした。評価は短期（6ヵ月）、中期（24ヵ月）、長期（60ヵ月）に行った。ホットフラッシュは化学療法の有無にかかわらず、短期にはT+OFSで低く、徐々に差が縮まり、長期的にはほぼ同等であった（図1）。化学療法なしのグループでは短期で睡眠障害と治療の負担に差がみられた。膣分泌、膣乾燥、膣掻痒感、性的魅力の喪失、性的興奮のしにくさはどの時期においてもほとんど差がなかった。Global QOLはいずれの項目も、どの時期においてもほとんど差がなかった（図2）。【図1】図1を拡大する【図2】図2を拡大するこの結果は、長期的にはどちらの群も大きな差がないことを示しているが、QOL評価は常にその限界を知っておく必要がある。短期で症状の強かった人が治療中断をしている可能性、症状がある人も徐々にその状態を許容し生活の一部として受け入れるようになってくる（レスポンスシフト）、そもそもどれくらい差があったら本当にQOLに差があるのかを判断することは難しい（最小重要差）、選択した項目がこれらの患者のQOLを真に反映しているか、を考えなければならない。S3-08で紹介したもう1つの臨床試験（J Clin Oncol. 2014; 32: 3948-3958.）でもQOL評価がなされており、FACT-Bや閉経期症状、性機能評価を示している。いずれも長期的にみてT単独と比較しT+OFSでQOLが低下している。こちらのデータも参考にしながら、OFSの活用を慎重に考えてほしい。

　乳房温存手術後の放射線照射について、分割照射回数を少なくし1回照射線量を大きくする寡分割全乳房照射（WBI）の施行が増えていることが、米国・ペンシルベニア大学のJustin E. Bekelman氏らによる調査の結果、明らかにされた。2008～2013年の14の民間ヘルスケアプランに加入する女性患者の動向を調べた結果、診療ガイドラインに適合しタスクフォースが同照射を支持する患者群では10.6％から34.5％に施行が増え、適合基準に達していなかったが同照射を認可された患者群でも8.1％から21.2％に増えていた。またコストも従来照射法に比べて有意に低く抑えられていたという。JAMA誌2014年12月17日号掲載の報告より。米国女性を対象に2008年から2013年の施行動向を分析　2011年に米国放射線腫瘍学会では、無作為化試験のエビデンスに基づき、早期乳がんの乳房温存手術後の放射線療法について、寡分割WBIを行うことを支持し診療ガイドラインに明記した。施行を推奨する基準は、50歳以上、温存術後の病理学的ステージT1またはT2N0、全身化学療法未施行、中心軸平面での線量均一性が±7％以内の4つであった。しかし、基準に達していなくても推奨を支持するとして、とくに50歳未満でも行えることが示されていた。　研究グループは、後ろ向き観察コホート研究にて、2013年の米国成人女性の7.4％をカバーする14の民間ヘルスケアプラン加入者のデータを入手し、診療支払データから、早期ステージ乳がん患者で乳腺腫瘤摘出を受け、WBIを施行した患者について分析した。　患者は2コホートに層別化して検討した。（1）寡分割支持コホート（8,924例）：50歳以上、化学療法未施行または腋窩リンパ節転移なし、（2）寡分割認可コホート（6,719例）：50歳未満または化学療法施行または腋窩リンパ節転移あり。　寡分割WBIの治療期間は3～5週間、従来WBIは5～7週間であった。　主要評価項目は、寡分割WBIと従来WBIの総医療コスト、放射線関連コスト、患者の持ち出しコスト。患者および臨床的特性（治療年、年齢、併存疾患、化学療法歴、腋窩リンパ節転移、強化放射線治療、臨床設定、その他変数）も調べた。寡分割支持コホートで10.6％から34.5％に、コストは有意に低下　寡分割WBIの施行は、寡分割支持コホートにおいて、2008年の10.6％（95％信頼区間[CI]：8.8～12.5％）から2013年は34.5％（同：32.2～36.8％）に増えた。寡分割認可コホートでは、8.1％（同6.0～10.2％）から21.2％（同：18.9～23.6％）へ増えた。　補正後平均総医療コストは、診断後1年間で、寡分割支持コホートでは、寡分割WBI群は2万8,747ドル、従来WBI群は3万1,641ドルで、有意な差が認められた（両群差：2,894ドル、95％CI：1,610～4,234ドル、p＜0.001）。寡分割認可コホートでは、WBI群は6万4,273ドル、従来WBI群は7万2,860ドルで、有意な差が認められた（両群差：8,587ドル、95％CI：5,316～1万2,017ドル、p＜0.001）。　1年間の患者持ち出しコストの補正後平均額については、いずれのコホートにおいても両群間で有意な差はなかった。　今回の結果について著者は、「寡分割WBIは、早期乳がんの女性患者において施行が増えていたが、2013年時点では施行が支持される群でも34.5％、認可される群では21.2％であった」とまとめている。

　英国のロンドン大学公衆衛生学・熱帯医学大学院のManuela Quaresma氏らは、イングランドとウェールズ住民を対象に40年間（1971～2011年）の、全がん生存指標と年齢・性別で補正した個別がん生存指標の傾向を調べた。その結果、1971-72年当時は、全がんネット生存指標は、診断後1年で50％であったが、40年後の2010-11年には診断後10年でも50％を達成していると予測され大きく改善していること、一方で性別や年齢による生存指標の格差が続いていることなどを明らかにした。Lancet誌オンライン版2014年12月2日号掲載の報告より。英国がん患者、過去40年間720万人のデータを解析　本検討は、がん対策の進展を集団レベルで評価することの重要性を踏まえて、住民ベース生存率の傾向を調べて、がん生存について特色ある対策を提示することが目的であった。住民ベース生存率の傾向は、医療システム全体の効果、および罹患率や死亡率の傾向について鍵となる洞察を与える。　研究グループは観察研究にて、イングランドおよびウェールズ住民で1971～2011年に、原発性、侵襲性の悪性腫瘍と初発診断された720万人のデータを、2012年まで追跡して住民ベース生存率の傾向を分析した。　National Cancer Registry（イングランド）とWelsh Cancer Intelligence and Surveillance Unit（ウェールズ）を用いて全がん生存指標を作成。指標は、がん患者の年齢群別変化と男女別にがん死亡の変化を読み取れるようにデザインされていた。　1971-72年、1980-81年、1990-91年、2000-01年、2005-06年、2010-11年の期間のデータを選び、診断後1、5、10年後のがん生存指標の傾向を分析した。また、最高年世代（75～99歳）患者と最若年世代（15～44歳）患者間のネット生存率の差を、世代間生存格差と定義し、1971年以降の絶対変化（％）を評価した。全体的には上昇、性別、がん種別、年代別の次のターゲットが明らかに　両国の40年間の全がんネット生存指標は、大きく上昇していた。1971-72年当時、診断後1年生存指標が50％を示していたが、2005-06年には、診断後5年生存指標が50％を示すようになっており、2010-11年には診断後10年生存指標が50％を示すことが予測された。　2010-11年の全がん複合生存指標は、診断後1年が69～70％、診断後5年が54％であることが予測された。40年間で、5年生存指標は24％（30％から54％に）、10年生存指標は26％（24％から50％に）上昇しており、1990～2011年の間に大きく伸びたことがみられた。　男女別にみると、全がん生存指標は調査対象期間中一貫して、男性よりも女性が平均10％高かった。　年齢および性別で補正後の10年ネット生存指標の予測値は、がんの種類によって大きく異なり、2010-11年の予測値は、膵臓がんの1.1％から精巣がんの98.2％までにわたっていた。同値について高・中・低値の3群に分けてみると、高値群に分類されたのは、乳がん、前立腺がん、精巣がん、子宮がん、メラノーマ、ホジキンス疾患で、1971-72年の生存指標からの上昇が総じて大きかった。一方で、低値群に分類されたのは、脳、胃、肺、食道、膵臓のがんで、40年間でほとんどまたはまったく改善がみられなかった。　また、最高年世代が最若年世代と比べて、がん以外の高率の死因で補正後も一貫して生存指標が低かった。男性において世代間生存格差が最も大きかったのは、大量化学療法が治療の鍵となるがん（リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病）で、女性では脳腫瘍、卵巣・子宮頸部がん、多発性骨髄腫で世代間生存格差が大きかった。また女性では、メラノーマと子宮がんの世代間格差は狭まっていたが、卵巣がんの長期生存の差は拡大していた。　これらの結果を踏まえて著者は、「がん種別によりまた世代間により生存に大きな差があることが示された。このことは、がんアウトカムの新たな対策の必要性を示唆するものである」と述べる一方で、「がん生存指標のさらなるモニタリングは、昨今の個人情報保護に対する懸念が払拭されない限り困難となる可能性もある」と指摘している。

　治療歴のないALK遺伝子陽性非小細胞肺がん（以下、ALK陽性NSCLC）に対し、ALKチロシンキナーゼ阻害薬クリゾチニブ（商品名：ザーコリ）は、標準的な化学療法よりも優れた有用性を持つことが、オーストラリア・メルボルンのPeter MacCallum Cancer CentreのBenjamin J Solomon氏らの研究で示された。 ALK陽性（ALK遺伝子の再配列）は、NSCLCの3～5％にみられ、若年者、非（軽度）喫煙者、腺がんに多くみられることが特徴である。一方、クリゾチニブはALK、ROS1、METを標的とするチロシンキナーゼ阻害薬である。すでにALK陽性NSCLCの2次治療に対する第III相試験（PROFILE 1007）では、単剤の化学療法に比べたクリゾチニブの有意な効果が示されている。しかしながら、同疾患の1次治療における標準化学療法（プラチナダブレット）との比較はなかった。NEJM誌2014年12月4日号掲載の報告より。オープンラベル無作為化試験で標準化学療法と比較　著者らは、進行性ALK陽性NSCLCの1次治療におけるクリゾチニブの有用性を標準化学療法と比較する、多施設国際オープンラベル無作為化比較第III相試験「PROFILE 1014」を開始した。対象は、全身療法治療歴のない進行性ALK陽性NSCLCであった。これらの患者は無作為にクリゾチニブ群（250mgx2/日投与）と標準的化学療法群（ペメトレキセド500mg/m2＋シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチンAUC5～6）に割り付けられ、3週毎6サイクルの治療を受けた。病勢進行（PD）した化学療法群患者については、クリゾチニブへのクロスオーバーが許容された。主要評価項目は、放射線学的評価によるPFS（無増悪生存期間）であった。PFS中央値は10ヵ月以上に延長、肺がん症状、QOLも改善　2011年1月～2013年7月に343例が登録され、クリゾチニブ群172例、化学療法群171例に割り付けられた。両群間の患者背景に差はなく、被験者にはアジア人も含まれた（クリゾチニブ群45％、化学療法群47％）。PFS中央値は、クリゾチニブ群で10.9ヵ月と化学療法群の7.0ヵ月に比べ有意に延長した（HR：0.45、95％CI：0.35～0.60、p＜0.001）。この傾向は、プラチナ製剤の種類、患者のPS、人種、脳転移の有無といったすべてのサブグループで同様であった。奏効率は、クリゾチニブ群で74％（95％CI：67～81）と化学療法群の45％（95％CI：37～53）に比べ有意に良好であった（p＜0.001）。生存期間中央値は被験者の約7割がPFS評価時に追跡中であったことから、両群とも到達していない。1年生存率はクリゾチニブ群で84％（95％CI：77～89）、化学療法群では79％（95％CI：71～84）である。また、化学療法群の被験者の70％がクリゾチニブにクロスオーバーしている。　有害事象は、クリゾチニブへのクロスオーバーの影響で、両群の投与期間中央値に差がある状態で集計している（クリゾチニブ群10.9ヵ月、化学療法群4.1ヵ月）。両群の有害事象の大部分は、グレード1～2であった。クリゾチニブ群で多く報告された有害事象は、視覚障害（71％）、下痢（61％）、浮腫（49％）など。化学療法群で多く報告された有害事象は、疲労感（38％）、貧血（32％）、好中球減少（30％）などであった。2群間で同程度の発現率を示した事象は、嘔気（クリゾチニブ56％、化学療法59％）、食欲減退（クリゾチニブ30％、化学療法34％）などであった。グレード3～4のアミノトランスフェラーゼ上昇がクリゾチニブ群の14％（化学療法群では2％）に認められたものの、投薬中断または減量によって管理可能であった。グレード3～4の好中球減少症は、クリゾチニブ群11％、化学療法群15％で認められた。研究者の評価による治療関連死は認められていない。　患者のQOLは、クリゾチニブ群で有意に改善し（p＜0.001）、患者の自己申告による肺がん症状（咳嗽、呼吸困難、胸痛など）もクリゾチニブ群で有意に減少している（p＜0.001）。　著者は、「クリゾチニブの1次治療は、NSCLCの標準化学療法（ペメトレキセド＋プラチナレジメン）に比べ、ALK陽性NSCLCのPFSを有意に改善した。この1次治療の成績は、既報の2次治療の成績よりも優れている。1次治療としてクリゾチニブを投与することでALK陽性NSCLC患者の治療ベネフィットを最大にできる可能性がある」と指摘している。

　このPROFILE 1014試験は、未治療のALK陽性進行非扁平上皮非小細胞肺がんの患者343例を、クリゾチニブ（商品名：ザーコリ）250mg1日2回（3週間1サイクル）投与する群（172例）と標準化学療法を行う群（171例）にランダムに割り付けたものである。標準化学療法群は、3週間おきにペメトレキセド500mg/m2、シスプラチン75mg/m2あるいはカルボプラチンAUC5～6を最長6サイクルまで投与している。重要な点は、両群とも増悪後にクロスオーバーが認められている点である。プライマリエンドポイントは無増悪生存期間（PFS）、セカンダリエンドポイントは奏効率、全生存期間（OS）などである。　試験の結果、PFSはクリゾチニブ群が有意に優れており、PFS中央値はクリゾチニブ群が10.9ヵ月、標準化学療法群が7.0ヵ月、ハザード比は0.45（95％信頼区間：0.35～0.60、p＜0.0001）だった。クロスオーバーが認められているため、OSには差はみられなかった。奏効率もクリゾチニブ群が74％（95％信頼区間：67～81）、化学療法群が45％（95％信頼区間：37～53）で、群間差29％（95％信頼区間：20～39、p＜0.0001）とクリゾチニブ群が有意に良好であった。　この試験は、ALK陽性非小細胞肺がんのファーストラインにクリゾチニブを用いることが標準治療と位置付けた歴史的な研究である。クロスオーバーが可能であるためOSには差は出なかったものの、PFSに大きな差が出たことは臨床医にとってインパクトが大きかった。過去のレトロスペクティブ解析によれば、ALK陽性例ではクリゾチニブ単剤投与の有無によってOSが大きく異なるのではないかと考えられており1)、本研究と併せて考えると、ALK陽性例に対してクリゾチニブを投与しないという選択肢は現時点ではないだろう。　ただし、現行の日本のガイドラインではパフォーマンスステータス（PS）不良例に対するクリゾチニブの使用は推奨されていない。今後、PS不良例に対するエビデンスが蓄積されれば、クリゾチニブを現場で使用する頻度が増えてくるかもしれない。　クリゾチニブはMET阻害薬として開発された経緯があるため、ALKのみを阻害するわけではない。これまでの肺がんに対する抗がん剤の歴史においてマルチターゲット阻害薬は結果が芳しくないが、ALK阻害薬に関しては期待ができそうな報告が多い。とりわけROS1阻害作用がホットトピックであり2)、最近取り沙汰されるアレクチニブ（商品名：アレセンサ）とクリゾチニブの位置付けが今後どうなるのか注目である。

　BRAF遺伝子変異のない悪性黒色腫患者の1次治療において、免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブ（商品名：オプジーボ）は、標準的化学療法薬ダカルバジン（同：ダカルバジン）に比べ1年生存率（OS）および無増悪生存期間（PFS）を有意に延長することが、フランス・Gustave Roussy研究所のCaroline Robert氏らの検討で示された。ニボルマブは、プログラム死1（PD-1）受容体と2つのリガンド（PD-L1、PD-L2）との相互作用を選択的に遮断する完全ヒト型抗PD-1モノクローナルIgG4抗体である。イピリムマブ抵抗性の悪性黒色腫を対象とした第III相試験において、ニボルマブは化学療法に比べ高い奏効率（32 vs. 11％）が確認されていた。NEJM誌オンライン版2014年11月16日号掲載の報告。1次治療での有用性を無作為化試験で評価　本研究は、BRAF遺伝子変異のない悪性黒色腫患者に対する1次治療におけるニボルマブの有用性を評価する二重盲検無作為化第III相試験。対象は、年齢18歳以上、全身状態（ECOG PS）が0～1で、BRAF遺伝子変異がなく、未治療のStage III/IVの悪性黒色腫患者であった。　被験者は、ニボルマブ（3mg/kg、2週ごと）＋プラセボ（3週ごと）を投与する群またはダカルバジン（1,000mg/m2、3週ごと）＋プラセボ（2週ごと）を投与する群に無作為に割り付けられた。治療は病勢進行または許容されない毒性が発現するまで継続された。　主要評価項目はOSとし、副次評価項目は治験担当医判定によるPFS、客観的奏効率（ORR）などであった。主要評価項目については99.79％信頼区間（CI）を算出し、p値（log-rank検定）が＜0.0021の場合に統計学的有意差ありと判定した。　2013年1月～2014年2月までに、欧州、イスラエル、オーストラリア、カナダ、南アフリカの80施設に418例が登録され、ニボルマブ群に210例、ダカルバジン群には208例が割り付けられた。全体の年齢中央値は65歳、男性が58.9％、欧州・カナダの患者が69.4％で、PS 0が64.4％、遠隔転移Stage M1cが61.0％、PD-L1陽性は35.4％であった。1年OS：72.9 vs. 42.1％、PFS中央値：5.1 vs. 2.2ヵ月　OS中央値は、ニボルマブ群は未到達、ダカルバジン群は10.8ヵ月であった。1年OSはニボルマブ群が72.9％と、ダカルバジン群の42.1％に比べ有意に良好であった（死亡に関するハザード比[HR]：0.42、99.79％CI：0.25～0.73、p＜0.001）。　PFS中央値はニボルマブ群が5.1ヵ月であり、ダカルバジン群の2.2ヵ月に比し有意に延長した（HR：0.43、95％CI：0.34～0.56、p＜0.001）。また、ORRもニボルマブ群が40.0％（完全奏効率：7.6％、部分奏効率：32.4％）、ダカルバジン群は13.9％（同：1.0％、13.0％）であり、有意な差が認められた（オッズ比[OR]：4.06、p＜0.001）。　ニボルマブのダカルバジンに対する生存ベネフィットは、事前に規定されたすべてのサブグループ（年齢、性別、遠隔転移Stage、PS、脳転移の既往、乳酸脱水素酵素[LDH]値、PD-L1など）に一貫して認められた。　ニボルマブ関連の頻度の高い有害事象として、疲労（19.9％）、そう痒（17.0％）、悪心（16.5％）などが認められた。Grade 3/4の治療関連有害事象の発現率はニボルマブ群が11.7％、ダカルバジン群は17.6％であった。治療中止の原因となった有害事象はそれぞれ6.8％、11.7％にみられた。　著者は、「ニボルマブは、ダカルバジンに比べ死亡のリスクを58％低減した。1年OSやORR、安全性プロファイルなどは既報の結果と一貫性が認められた」とまとめている。現在、未治療の患者を対象に、ニボルマブ単剤、ニボルマブ＋イピリムマブ併用、イピリムマブ単剤を比較する第III相試験（CheckMate 067試験）が進行中だという。

　日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社（本社：東京都品川区、代表取締役社長：青野吉晃）は 11 月 17 日、ジオトリフ（一般名：アファチニブマイレン酸塩）の国際共同第 3 相臨床試験LUX-Lung 3 試験の日本人のサブグループ解析結果を発表した。　この結果は第 55 回日本肺癌学会学術集会にて、本年(2014年）11月 16 日に発表されたもの。LUX-Lung3試験では、EGFR 遺伝子変異陽性を有する非小細胞肺がんの未治療の患者 345 人を、ジオトリフ群と、ペメトレキセド＋シスプラチン群に 2:1 の割合で無作為割り付けし、主要評価項目として無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目として OS などが検討された。　日本人患者83 人を対象として検討されたこのサブグループ解析の結果、全体のOSは、ジオトリフ群で 46.9ヵ月、ペメトレキセド＋シスプラチン群で35.8ヵ月。一般的EGFR 遺伝子変異（Del19 および L858R）患者のOS は、それぞれ46.9ヵ月と35.0ヵ月。Del19 遺伝子変異患者のOS は、それぞれ46.9ヵ月と31.5ヵ月であった。　主なグレード 3 以上の有害事象（10%以上）の発現率は、ジオトリフ群で爪の異常 26%、下痢 22%、発疹／ざ瘡 20%、標準的化学療法群で好中球数減少 50%、白血球減少 25%であった。日本ベーリンガーインゲルハイムのプレスリリースはこちら