科学技術の進歩と、その高度な技術を駆使する優れた外科医の存在により、日本の胃がん切除術は大きく変化しつつある。今後、胃がんの外科的治療はどのように展開していくのだろうか。2015年3月11日、都内にて「胃がんの切除術」をテーマにメディアセミナー（主催：日本イーライリリー株式会社）が開催された。演者の吉田 和弘氏（岐阜大学大学院 腫瘍制御学講座腫瘍外科学分野 教授）は、日本が世界を牽引し、胃がん切除術のエビデンスをつくっていくと力説した。胃がんの疫学　日本において、胃がんはがん全体の第1位（男女計）で、2010年の時点で最も頻度の高いがんである。男性に多くみられるがんで、年齢調整罹患率は減少傾向にあるものの、患者数は増加傾向にある。検診や医療技術の進歩により、死亡率は年々減少しており、現在は肺がんに次いで第2位である。　世界においては、胃がんは5番目に多いがんで、地域別の罹患率をみると、中国・日本・韓国など東アジアや南米で高く、欧米では低い傾向にある。胃がん治療の現状　遠隔転移のある場合を除き、胃がん治療の大部分は外科的手術が第1選択となる。従来は開腹手術が中心であったが、昨今はEMR（内視鏡的粘膜切除術）とESD（内視鏡的粘膜下層剥離術）など内視鏡的切除の普及により、低侵襲治療が可能となっている。内視鏡治療適応外には、腹腔鏡胃切除も選択することができる。　さらに先進的な医療として、ロボット支援手術があり、きわめて少ない組織裂傷で、より緻密で正確な手術が可能になった。しかし、非常に高額な機器であるため、現在は限られた医療機関にしか導入されていない。このように、医療の進歩により、新しい治療法が次々と認可され、患者の治療の選択肢が増加しつつある。2014年『胃癌治療ガイドライン』の変更点　2014年に改訂された『胃癌治療ガイドライン』において、腫瘍の状態、進行度（病期）の表現は、TNM分類の第7版が採択され、治療法の国際的な整合性が生まれた。今回の改定によって、本邦の胃がん治療の効果を他国のものと比較することが可能になり、胃がん治療において高い治療成績を誇るわが国が、世界のオピニオンリーダーになる可能性が出てきた。切除不能進行胃がんに対する新たな治療戦略　前述のように、手術可能な早期がんの治療の選択肢は増加傾向にある。さらに治療成績を上げていくには、手術不能な進行がんに対するアプローチが重要になってくる。　がんの種類や進行度に応じてさまざまな治療を組み合わせて行う集学的治療では、stageIVの切除不能進行胃がんにおける術前化学療法や切除不能がんに対するConversion Therapyも検討されている。Conversion Therapyにおける治療概念とは、現存する切除不能ながんを、化学療法によって縮小させ、切除することで治療成績を上げていくというものである。このような新たな治療戦略においては、外科分野における抗がん剤治療・分子標的治療の重要性を示唆している。また、より多くのエビデンスの蓄積が望まれる。胃がん治療の未来とは　外科的切除とD2リンパ節郭清はわが国から世界へ広まった治療法である。胃がんの罹患率が高い日本では、世界に先立ち、さらなる標準治療法を確立できる可能性がある。吉田氏は「日本など東アジアが中心となってさらなる胃がん治療のエビデンスをつくっていく必要があり、そのためには外科治療の充実が欠かせない。外科医の増員と育成が胃がん全体の治療成績の向上につながる可能性があるため、今後の課題となるであろう」と結んだ。

　化学療法中の乳がん患者にゴセレリン（商品名：ゾラデックス）を併用することで、卵巣機能不全を予防し、早期閉経リスクの低下や、妊娠の可能性が向上することが報告された。米国・クリーブランドクリニックのHalle C.F. Moore氏らPOEMS/S0230研究グループによる無作為化試験の結果、示された。卵巣機能不全は、化学療法の頻度の高い毒性作用である。これまでに行われた卵巣機能の保護を目的としたゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）を用いた試験では、混在した結果が示され、妊娠アウトカムについてのデータは不足していた。NEJM誌2015年3月5日号掲載の報告より。化学療法単独vs. ゴセレリン併用の無作為化試験で評価　研究グループは2004年2月～2011年5月に、18～49歳、手術可能なホルモン受容体陰性乳がんの閉経前女性患者計257例を、標準化学療法＋GnRHアゴニストのゴセレリンを投与する群（ゴセレリン群）と、標準化学療法のみを行う群（化学療法単独群）に無作為に割り付けた。　試験の主要エンドポイントは、2年時点の卵巣機能不全で、評価前6ヵ月間に月経がないことと、卵胞刺激ホルモン(FSH)値が閉経後の範囲値にあることで定義し、発生率を条件付きロジスティック回帰法にて比較した。副次エンドポイントは、妊娠アウトカム、無病生存率、全生存率などであった。ゴセレリン併用群、2年時点の卵巣機能不全発生オッズ比は0.30　ベースラインで218例（ゴセレリン群105例、化学療法単独群113例）が適格であると判断され、評価可能であった。エンドポイント分析時に生存していた患者の追跡期間中央値は4.1年であった。患者特性は両群でバランスが取れており、年齢中央値は38歳、91％がアントラサイクリン系薬ベースの治療を受けていた。　主要エンドポイント評価は135例（66例、69例）が完了した。結果、卵巣機能不全が認められたのは、ゴセレリン群8％、化学療法単独群22％であった（オッズ比：0.30、95％信頼区間[CI]：0.09～0.97、両側p＝0.04）。　主要エンドポイントデータの欠測のため感度分析を行ったところ、結果は主要所見と一致するものであった。欠測データについて、治療群別や、年齢、予定されていた化学療法レジメンといった層別化因子による差はなかった。　評価可能であった218例の患者について、妊娠した女性はゴセレリン群のほうが化学療法単独群よりも有意に多く（21％vs. 11％、p＝0.03）、無病生存率(p=0.04)、全生存率（p＝0.05）についてもゴセレリン群が有意に高かった。

　2015年3月4日、米国FDAは、完全ヒト型抗PD-1抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）について、プラチナ製剤による化学療法での治療中または治療後に進行が認められた転移性の扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する治療への適応拡大を承認した。　扁平上皮NSCLCに対するニボルマブの有効性は無作為比較試験で確認されている。試験対象患者272例をニボルマブ群135例、およびドセタキセル群137例に無作為に割り付け、比較分析した。その結果、ニボルマブ群の全生存期間平均値はドセタキセル群に比べ3.2ヵ月長かった。　また、ニボルマブの安全性および有効性は、プラチナベースの化学療法を含む複数の全身療法後にもかかわらず進行した117例に対する単群試験で確認された。結果、ニボルマブ奏効率（ORR）は15％であり、そのうち59％で6ヵ月以上の奏効期間が認められた。詳しくはFDA Press Announcementsへ

アナフィラキシーの診断 詳細は別項に譲る。皮膚症状がない、あるいは軽い場合が最大20%ある。 治療（表1）発症初期には、進行の速さや最終的な重症度の予測が困難である。数分で死に至ることもあるので、過小評価は禁物。 ※筆者の私見適応からは、呼吸症状に吸入を先に行う場合があると読めるが、筆者は呼吸症状が軽症でもアナフィラキシーであればアドレナリン筋注が第1選択と考える。また、適応に「心停止」が含まれているが、心停止にはアドレナリン筋注は効果がないとの報告9)から、心停止の場合は静注と考える。表1を拡大する【姿勢】ベッド上安静とし、嘔吐を催さない範囲で頭位を下げ、下肢を挙上して血液還流を促進し、患者の保温に努める。アナフィラキシーショックは、distributive shockなので、下肢の挙上は効果あるはず1)。しかし、下肢拳上を有効とするエビデンスは今のところない。有害ではないので、薬剤投与の前に行ってもよい。【アドレナリン筋肉注射】気管支拡張、粘膜浮腫改善、昇圧作用などの効果があるが、cAMPを増やして肥満細胞から化学物質が出てくるのを抑える作用（脱顆粒抑制作用）が最も大事である。α1、β1、β2作用をもつアドレナリンが速効性かつ理論的第1選択薬である2)。緊急度・重症度に応じて筋注、静注を行う。血流の大きい臀部か大腿外側が薦められる3)。最高血中濃度は、皮下注で34±14分、筋注で8±2分と報告されており、皮下注では遅い4)。16～35%で2回目の投与が必要となる。1mLツベルクリンシリンジを使うと針が短く皮下注になる。1）アドレナリン1回0.3～0.5mg筋注、5～30分間隔 [厚生労働省平成20年（2008）5)]2）アドレナリン1回0.3～0.5mg筋注、5～15分間隔 [UpToDate6)]3）アドレナリン1回0.01mg/kg筋注 [日本アレルギー学会20141)]4）アドレナリン1回0.2～0.5mgを皮下注あるいは筋注 [日本化学療法学会20047)]5）アドレナリン（1mg）を生理食塩水で10倍希釈（0.1mg/mL）、1回0.25mg、5～15分間隔で静注 [日本化学療法学会20047)]6）アドレナリン持続静脈投与5～15µg/分 [AHA心肺蘇生ガイドライン20109)]わが国では、まだガイドラインによってはアドレナリン投与が第1選択薬になっていないものもあり（図1、図2）、今後の改訂が望まれる。 ※必ずしもアドレナリンが第1選択になっていない。 図1を拡大する ※皮膚症状＋腹部症状のみでは、アドレナリンが第1選択になっていない。図2を拡大する【酸素】気道開通を評価する。酸素投与を行い、必要な場合は気管挿管を施行し人工呼吸を行う。酸素はリザーバー付マスクで10L/分で開始する。アナフィラキシーショックでは原因物質の使用中止を忘れない。【輸液】hypovolemic shockに対して、生理食塩水か、リンゲル液を開始する。1～2Lの急速輸液が必要である。維持輸液（ソリタ-T3®）は血管に残らないので適さない。【抗ヒスタミン薬、H1ブロッカー】経静脈、筋注で投与するが即効性は望めない。H1受容体に対しヒスタミンと競合的に拮抗する。皮膚の蕁麻疹には効果が大きいが、気管支喘息や消化器症状には効果は少ない。第1世代H1ブロッカーのジフェンヒドラミン（ベナスミン®、レスタミン®）クロルフェニラミンマレイン酸塩（ポララミン®）5mgを静注し、必要に応じて6時間おきに繰り返す。1）マレイン酸クロルフェニラミン（ポララミン®）2.5～5mg静注 [日本化学療法学会20047)]2）ジフェンヒドラミン（ベナスミン®、レスタミン®）25～50mg緩徐静注 [AHA心肺蘇生ガイドライン20109)]　保険適用外3）ジフェンヒドラミン（ベナスミン®、レスタミン®）25～50mg静注 [UpToDate6)]4）経口では第2世代のセチリジン（ジルテック®）10mgが第1世代より鎮静作用が小さく推奨されている [UpToDate6)] 経口の場合、効果発現まで40～60分【H2ブロッカー】心収縮力増強や抗不整脈作用がある。蕁麻疹に対するH1ブロッカーに相乗効果が期待できるがエビデンスはなし。本邦のガイドラインには記載がない。保険適用外に注意。1）シメチジン（タガメット®）300mg経口、静注、筋注 [AHA心肺蘇生ガイドライン9)] シメチジンの急速静注は低血圧を引き起こす [UpToDate6)]2）ラニチジン（ザンタック®）50mgを5％と糖液20mLに溶解して5分以上かけて静注 [UpToDate6)]【βアドレナリン作動薬吸入】気管支攣縮が主症状なら、喘息に用いる吸入薬を使ってもよい。改善が乏しい時は繰り返しての吸入ではなくアドレナリン筋注を優先する。気管支拡張薬は声門浮腫や血圧低下には効果なし。1）サルブタモール吸入0.3mL [日本アレルギー学会20141)、UpToDate6)]【ステロイド】速効性はないとされてきたが、ステロイドのnon-genomic effectには即時作用がある可能性がある。重症例ではアドレナリン投与後に、速やかに投与することが勧められる。ステロイドにはケミカルメディエーター合成・遊離抑制などの作用により症状遷延化と遅発性反応を抑制することができると考えられてきた。残念ながら最近の研究では、遅発性反応抑制効果は認められていない10)。しかしながら、遅発性反応抑制効果が完全に否定されているわけではない。投与量の漸減は不要で1～2日で止めていい。ただし、ステロイド自体が、アナフィラキシーの誘因になることもある（表2）。とくに急速静注はアスピリン喘息の激烈な発作を生じやすい。アスピリン喘息のリスクファクターは、成人発症の気管支喘息、女性（男性：女性＝2：3～4）、副鼻腔炎や鼻茸の合併、入院や受診を繰り返す重症喘息、臭覚低下。1）メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム（ソル・メドロール®）1～2mg/kg/日 [UpToDate6)]2）ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム（ソル・コーテフ®）100～200mg、1日4回、点滴静注 [日本化学療法学会20047)]3）ベタメタゾン（リンデロン®）2～4mg、1日1～4回、点滴静注11) 表2を拡大する【グルカゴン】βブロッカーの過量投与や、低血糖緊急時に使われてきた。グルカゴンは交感神経を介さずにcAMPを増やしてアナフィラキシーに対抗する力を持つ。βブロッカーを内服している患者では、アドレナリンの効果が期待できないことがある。まずアドレナリンを使用して、無効の時にグルカゴン1～2mgを併用で静注する12)。β受容体を介さない作用を期待する。グルカゴン単独投与では、低血圧が進行することがあるので注意。アドレナリンと輸液投与を併用する。急速静注で嘔吐するので体位を側臥位にして気道を保つ。保険適用なし。1）グルカゴン1～5mg、5分以上かけて静注 [UpToDate6)]【強力ミノファーゲンC】蕁麻疹単独には保険適用があるがアナフィラキシーには効果なし。観察 いったん症状が改善した後で、1～8時間後に、再燃する遅発性反応患者が4.5～23％存在する。24時間経過するまで観察することが望ましい。治療は急いでも退室は急ぐべきではない13)。 気管挿管 上記の治療の間に、嗄声、舌浮腫、後咽頭腫脹が出現してくる患者では、よく準備して待機的に挿管する。呼吸機能が悪化した場合は、覚醒下あるいは軽い鎮静下で挿管する。気道異物窒息とは違い準備する時間は取れる。 筋弛緩剤の使用は危険である。気管挿管が失敗したときに患者は無呼吸となり、喉頭浮腫と顔面浮腫のためバッグバルブマスク換気さえ不能になる。 気管挿管のタイミングが遅れると、患者は低酸素血症の結果、興奮状態となり酸素マスク投与に非協力的となる。 無声、強度の喉頭浮腫、著明な口唇浮腫、顔面と頸部の腫脹が生じると気管挿管の難易度は高い。喉頭展開し、喉頭を突っつくと出血と浮腫が増強する。輪状甲状靭帯穿刺と輪状甲状靭帯切開を含む、高度な気道確保戦略が必要となる9)。さらに、頸部腫脹で輪状軟骨の解剖学的位置がわからなくなり、喉頭も皮膚から深くなり、充血で出血しやすくなるので輪状甲状靭帯切開も簡単ではない。 絶望的な状況では、筆者は次の気道テクニックのいずれかで切り抜ける。米国麻酔学会の困難気道管理ガイドライン2013でも、ほぼ同様に書かれている（図3）14)。 1）ラリンゲアルマスク2）まず14G針による輪状甲状靭帯穿刺、それから輪状甲状靭帯切開3）ビデオ喉頭鏡による気管挿管 図3を拡大する心肺蘇生アナフィラキシーの心停止に対する合理的な処置についてのデータはない。推奨策は非致死的な症例の経験に基づいたものである。気管挿管、輪状甲状靭帯切開あるいは上記気道テクニックで気道閉塞を改善する。アナフィラキシーによる心停止の一番の原因は窒息だからだ。急速輸液を開始する。一般的には2～4Lのリンゲル液を投与すべきである。大量アドレナリン静注をためらうことなく、すべての心停止に用いる。たとえば1～3mg投与の3分後に3～5mg、その後4～10mg/分。ただしエビデンスはない。バソプレシン投与で蘇生成功例がある。心肺バイパス術で救命成功例が報告されている9)。妊婦対応妊婦へのデキサメタゾン（デカドロン®）投与は胎盤移行性が高いので控える。口蓋裂の報告がある15)。結語アナフィラキシーを早期に認識する。治療はアドレナリンを筋注することが第一歩。急速輸液と酸素投与を開始する。嗄声があれば、呼吸不全になる前に準備して気管挿管を考える。 1） 日本アレルギー学会監修．Anaphylaxis対策特別委員会編．アナフィラキシーガイドライン. 日本アレルギー学会；2014． 2） Pumphrey RS. Clin Exp Allergy. 2000; 30: 1144-1150. 3） Hughes G ,et al. BMJ.1999; 319: 1-2. 4） Sampson HA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2006; 117: 391-397. 5） 厚生労働省．重篤副作用疾患別対応マニュアルアナフィラキシー．平成20年3月.厚生労働省（参照2015.2.9） 6） F Estelle R Simons, MD, FRCPC, et al. Anaphylaxis: Rapid recognition and treatment. In:Uptodate. Bruce S Bochner, MD(Ed). UpToDate, Waltham, MA.(Accessed on February 9, 2015) 7） 日本化学療法学会臨床試験委員会皮内反応検討特別部会．抗菌薬投与に関連するアナフィラキシー対策のガイドライン（2004年版）．日本化学療法学会（参照2015.2.9） 8） 日本小児アレルギー学会食物アレルギー委員会．第9章治療．In：食物アレルギー診療ガイドライン2012．日本小児アレルギー学会（参照2015.2.9） 9） アメリカ心臓協会．第12章 第2節 アナフィラキシーに関連した心停止．In：心肺蘇生と救急心血管治療のためのガイドライン2010（American Heart Association Guidelines for CPR & ECC）. AHA; 2010. S849-S851. 10） Choo KJ, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 4: CD007596. 11） 陶山恭博ほか. レジデントノート. 2011; 13: 1536-1542. 12） Thomas M, et al. Emerg Med J. 2005; 22: 272-273. 13） Rohacek M, et al. Allergy 2014; 69: 791-797. 14） 駒沢伸康ほか．日臨麻会誌．2013; 33: 846-871. 15） Park-Wyllie L, et al. Teratology. 2000; 62: 385-392.

　国立がん研究センター東病院の布施 望氏らは、標準化学療法を受けた進行胃がん患者において、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）、上皮成長因子受容体（EGFR）、およびc-METの発現状況が独立した予後予測因子であるかどうかを検討した。その結果、c-METが陽性の場合に予後不良であることが示唆された。著者らは「これらのデータは今後、進行胃がんに対する治療薬剤の臨床試験のベースとして利用できる」としている。Gastric Cancer誌オンライン版2015年2月15日号に掲載。　組織学的に腺がんが確認され、1次化学療法としてS-1＋シスプラチンの治療を受けた、切除不能・再発胃がんまたは胃食道接合部がん患者を適格とした。HER2、EGFR、c-METの状態は、ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍サンプルを用いてIHC法で調べた。また、HER2の遺伝子増幅はFISH法を用いて調べた。陽性の定義は、HER2については、IHCスコア3＋またはIHCスコア2＋/FISH陽性、EGFRおよびc-METについては、IHCスコア2＋または3＋とした。　主な結果は以下のとおり。・9施設293例の患者のうち、HER2陽性が43例（15％）、EGFR陽性が79例（27％）、c-MET陽性が120例（41％）であった。10例（3％）がHER2、EGFR、c-METとも陽性であった。・追跡期間中央値は58.4ヵ月で、それまでに280例が死亡した。・HER2およびEGFRの発現状況（陽性/陰性）で全生存期間（OS）に有意差は認められなかったが、c-MET陽性例と陰性例ではOSに有意差が認められた[中央値：11.9ヵ月vs 14.2ヵ月、ハザード比：1.31（95％CI：1.03～1.67）、log-rank p＝0.024]。・多変量解析によっても、c-MET陽性はOSの予後予測因子のままであった [ハザード比：1.30（95％CI：1.02～1.67）、p＝0.037]。

　乳頭腺がん、濾胞腺がんは、甲状腺がんの80～90％を占め、分化型甲状腺がんと呼ばれる。一般に分化型甲状腺がんは、転移があっても緩徐な進行を示し、予後が良好とされる。一方、遠隔転移のある分化型甲状腺がんで、高齢者、ヨード治療に抵抗性になった場合には、予後不良となる。その場合、これまではこれといった有効な治療法はなかった。発育がきわめて緩徐であるため、化学療法剤にはほとんど反応せず、化学療法の適応になることはなかった疾患である。　しかし、ここ数年間で、分化型甲状腺がんに期待できる薬剤が開発されている。1つはSorafenibであり、もう1つが、今回New England Journal of Medicine誌に掲載されたLenvatinibである1)。両者とも、VEGFR（血管内皮細胞増殖因子受容体）に対するチロシンキナーゼ阻害剤で、VEGFRを阻害することにより、腫瘍増殖を抑制する。Sorafenibは、ヨード耐性分化型甲状腺がん患者に対し、無増悪生存期間（Progression-free Survival： PFS）をプラセボ群5.8ヵ月に対して、10.8ヵ月と有意に延長した結果をもたらした(hazard ratio [HR] 0.587、95％ CI 0.454～0.758)2)。　　　この結果をもって、分化型甲状腺がんに対して、Sorafenibはわが国でも承認となった（2014年6月）。Lenvatinibは、VEGFRだけでなく、分化型甲状腺がんの増殖に関わるfibroblast growth factor receptors （FGFR）、BRAFにも作用し、作用の増強が期待される薬剤である。Sorafenibの試験と同様のヨード耐性分化型患者を対象として、臨床試験が行われ、プラセボ群3.6ヵ月と比較して、18.3ヵ月と大幅に無増悪生存期間を延長させた。ハザード比も、0.21（99％信頼区間0.14～0.31）というのは、 かなり驚異的な数字である。　注意しなければならないのは、副作用である。半数以上の患者に、高血圧、下痢、食欲不振、疲労、体重減少などが出現する。重篤な副作用として、肺塞栓なども出現した。加えて、Lenvatinib投与群では、副作用によると思われる治療関連死が6例（2.3％）あった。　前述のSorafenibと同様、この臨床試験のプライマリーエンドポイントが、真のエンドポイントであるOverall survivalではなく、PFSであったことは、この研究のウィークポイントである。プラセボ群の患者は、倫理的な面も配慮し、病状が悪化した際に、Lenvatinib投与、すなわち、クロスオーバーが認められている。クロスオーバーを認めたせいもあり、Overall survivalには、有意差を認めていない。著者らは、クロスオーバーを調整した解析も行っている（RPSFT解析）が、完全にクロスオーバーした影響を排除できるものではない。クロスオーバーしたことによりOverall survivalに影響を与える（プラセボ群の治療効果がよくなる）ということは、この対象患者に対して、すぐに治療を開始する必要がないとも考察できる。患者のQOLを評価していないことは、この研究のもう1つのウィークポイントである。　分化型甲状腺がんに対するLenvatinibは、2014年6月に承認申請されており、早ければ今年中にも承認される可能性がある。有効性に関しては、期待がされるものの、Overall survivalには影響を与えていないということ、重篤な副作用が報告されていて、治療関連死も存在することを認識すべきであり、決して安易に投与すべき薬剤ではない。投与を考慮する際にも、個々の患者に対して、十分にリスク・ベネフィットを考慮すべきである。　投与に際しては、分子標的薬に知識・経験が豊富な腫瘍内科医（がん薬物療法専門医）によって、投与されることが望ましい。すでに、Sorafenib投与に際して、日本甲状腺外科学会、日本内分泌外科学会、日本臨床腫瘍学会が連携して、甲状腺癌診療連携プログラムを施行することにより、患者に不利益がないように考慮されている。こうしたプログラムは有益なものと考えるが、より幅広く認知してもらうための工夫も必要と考えられる。

　化学療法＋トラスツズマブはHER2陽性乳がんの再発を抑制し、全生存期間を延長するが、これらの臨床試験は腫瘍径が1cmあるいは2cmを超えるものが対象となっており、1cm以下を対象としたランダム化比較試験は行われていない。そのため、「乳癌診療ガイドライン2013年版」、「NCCNガイドライン2014年版」では0.5cm以下（T1a）のN0症例には術後補助化学療法は推奨されず、0.6～1.0cm（T1b）には考慮するとされている。　後ろ向き解析でMD Anderson Cancer Centerより、1cm以下、N0のHER2陽性乳がん98例（術後化学療法なし）の5年無再発生存率は77.1%と報告されている1)。NCCNデータベースでは、T1bN0症例の5年IDFS（invasive disease free survival）はホルモン受容体および補助療法の有無により68～94%と報告されている2)。　この試験は、腫瘍径3cm以下かつリンパ節転移陰性のHER2陽性乳がん406例（うち1cm以下49.5%）を対象に、パクリタキセルとトラスツズマブによる治療を単アームで検証している。結果は3年IDFSが98.7％であり、有効と判断された。腫瘍径（1cm以下と1cm超）、ホルモン受容体（陽性と陰性）により効果に差は認めなかった。有害事象はGrade2以上の末梢神経障害が13.1％、うっ血性心不全は0.5%に認められたが、トラスツズマブ中止により回復した。　腫瘍径1cmを超える症例が50%登録されていることを考慮すると良好な結果であるが、問題点は比較試験でないこと、対象が3cmまで含まれており従来の試験と重複があること、観察期間が4年と短いことである。従来のアンスラサイクリン＋タキサンを中心とする標準治療を塗り替える程の試験ではないが、より毒性の軽い治療としてのオプションになりうる。全症例とも10年までの観察が予定されており、長期予後を確認する必要がある。

患側上肢の採血、静脈注射、血圧測定および飛行は腕のボリュームの増加にはつながらないようである：前向き試験乳がん術後のリンパ浮腫に関する研究である。リンパ浮腫の一般的なリスク因子として、腋窩郭清や所属リンパ節領域への照射、術前の高いBMIが挙げられる。患者はしばしば採血や静脈注射、血圧測定、傷、飛行機による旅行、過度な運動を避けるようにアドバイスされている。しかしこれらの推奨は症例レベルの情報に基づいており、これらを避けた方がよいという確かなデータはない。そこで、患側上肢の採血、静脈注射、血圧測定、外傷および飛行が与える上肢ボリュームへの影響を大規模前向きコホート試験にて評価した。新規乳がん患者で術前、化学療法と放射線治療終了後および3～7ヵ月ごとに、ペロメトリーで両側上肢の測定を行い、上肢のボリューム変化を、片側術後では相対的ボリューム変化（RVC）、両側術後では体重で補正したボリューム変化（WAC）で定量化した。また、患者に対する質問紙も用いた。組み入れ基準は、3ヵ所以上上肢の測定がなされていること、術後6ヵ月以上経過していること、片側または両側乳房術後であることである。710人（片側560人、両側150人）、計860乳房で手術が行われた。治療の内訳は、センチネルリンパ節生検のみ64.5％、郭清18.8％、所属リンパ節領域までの照射は19％、化学療法38％、内分泌療法77％であった、リンパ浮腫をRVCまたはWAC 10％以上と定義したとき、24ヵ月で7.05％に認められた。単変量解析によるリスク因子評価は図のごとくである。多変量解析でRVCまたはWACの増加に関して、腋窩郭清はp＜0.0001と有意に高く、外傷はp＝0.0524とボーダーラインながら有意に高かった。【図】図を拡大する結論として、患側上肢の採血、静脈注射、血圧測定および飛行のようなリスク因子と上肢のボリュームとの間に、有意な関係は認められなかった。多変量解析で外傷は上肢のボリューム増加と関連していた。これらのデータは現在のガイドラインをサポートするものではなく、患者教育を改善するために有用であろうと著者は結んでいる。考えてみれば、患側上肢への針刺しなどがリンパ浮腫に与える影響に関して、しっかりとした研究はなかった。そのため臨床上有益なものとして紹介させていただいた。

腋窩リンパ節転移陽性乳がんにおける補助療法としてのFEC→ドセタキセル逐次レジメンとTCレジメンの比較ギリシャの Hellenic Oncology Research Group（HORG）からの報告である。アンﾄラサイクリンとタキサンの逐次投与は、腋窩リンパ節転移陽性乳がんの補助療法として非常に有効である。一方、非アントラサイクリンレジメンであるドセタキセル＋シクロホスファミド（TCレジメン）は、4サイクルのドキソルビシン＋シクロホスファミドより有効であることが示されている。この多施設ランダム化比較試験は、腋窩リンパ節転移陽性、HER2陰性の早期乳がんにおける補助療法において、FEC→ ドセタキセルとTCを比較することを目的として計画された。主要評価項目は3年のDFSであり、副次評価項目はOS、毒性および安全性である。3年のDFSが85％であると仮定し、7％の差を80％のパワー（αエラー＝0.05）で検出するために、1群322例が必要であると判断された。組み入れ基準は、HER2陰性の浸潤性乳がん、外科的断端陰性、リンパ節転移1個以上、遠隔転移の所見なし、PS 0～2、重篤な心疾患がなくLVEF＞50％、がんの既往や重大な薬剤の使用がなく、インフォームド・コンセントが得られていること、である。A群はFEC (500/75/500) x4→ドセタキセル (75) x4＋ G-CSFサポート、B群はTC (75/600) x6である（図1）。【図1】図1を拡大するA群は326例、B群は324例で、年齢はA群のほうが若い傾向にあった（54歳：59歳、p＝0.0001）が、閉経状態、リンパ節転移の程度（N1-3が各群60％と67％）、ホルモン受容体、組織型ともに差はなかった。生存率はDFS、OSともにまったく差はなかった（図2a、b）。DFSのサブグループ解析でも年齢、閉経状態、リンパ節転移の程度、組織型、ホルモン受容体で大きな違いはなかった。化学療法の完遂率はそれぞれ97％、93％でありA群で有意に良好であった（p＝0.03）。減量率は1.4％と1％で差がなく、遅延率は6.4％と3.8％でありB群で有意に良好であった（p＝0.0001）。グレード2～4の毒性として好中球減少性発熱はいずれも1％、貧血、粘膜炎、無力症はA群で高く、貧血、アレルギーはB群で有意に高かった。【図2a】図2aを拡大する【図2b】図2bを拡大するこの結果はUSON9735（J Clin Oncol. 2006; 24: 5381～5387.）で示されたTC4サイクルのAC4サイクルに対する優越性をより担保するものである。本臨床試験ではTCを6サイクル行っているが、過去において同一抗がん薬剤での4サイクル以上の有効性は示されておらず、かつ4サイクルで十分ACを上回っていること、6サイクルではさらに毒性が強くなることから、個人的にはTCは4サイクルで十分ではないかと考えている。

■在宅高齢者の肺炎の多くが誤嚥性肺炎在宅高齢者の発熱の原因として最も多いのは肺炎である1)。在宅医療を受けている患者の多くは嚥下障害を起こしやすい、脳血管性障害、中枢性変性疾患、認知症を患っており、寝たきり状態の患者や経管栄養を行っている患者も含まれていて、肺炎のほとんどは誤嚥性肺炎である。日本呼吸器学会は2005年に「成人市中肺炎診療ガイドライン（改訂版）」を、2008年には「成人院内肺炎診療ガイドライン」を作成したが、在宅高齢者の肺炎診療に適するものではなかった。その後、2011年に「医療介護関連肺炎（NHCAP）診療ガイドライン」が作成された。NHCAPの定義と発症機序は表1 2)および表2 2)に示されるように、在宅療養患者が該当しており、その特徴は市中肺炎と院内肺炎の中間に位置し、その本質は高齢者における誤嚥性肺炎を中心とした予後不良肺炎と、高度医療の結果生じた耐性菌性肺炎の混在したもの、としている。本稿では、NHCAPガイドライン（以下「ガイドライン」と略す）に沿って、実際に在宅医療の現場で行っている肺炎診療を紹介していく。表1　NHCAP の定義1.長期療養型病床群もしくは介護施設に入所している（精神病床も含む）2.90日以内に病院を退院した3.介護を必要とする高齢者、身障者4.通院にて継続的に血管内治療（透析、抗菌薬、化学療法、免疫抑制薬などによる治療）を受けている・介護の基準PS3： 限られた自分の身の回りのことしかできない、日中の50％以上をベッドか椅子で過ごす、以上を目安とする表2　NHCAP の主な発症機序1.誤嚥性肺炎2.インフルエンザ後の2次性細菌性肺炎3.透析などの血管内治療による耐性菌性肺炎（MRSA肺炎など）4.免疫抑制薬や抗がん剤による治療中に発症した日和見感染症としての肺炎を受けている■在宅での肺炎診断在宅患者の診察では、平素より経皮的酸素飽和度（SpO2）を測定しておき、発熱時には変化がないかを必ず確認する。高齢者は、咳や痰などの一般的症状に乏しいが、多くの場合で発熱を伴う。しかし、発熱を伴わない場合もあるので注意する。聴診所見では、必ずしも特異的な所見がなく、脱水を伴っている場合はcoarse crackleは聴取しにくくなる。血液検査では、発症直後でも上昇しやすい白血球数を参考にするが、数が正常でも左方移動がみられれば有意と考える。CRPは、発症直後には上昇しにくいので、発症当日のCRP 値で重症度を評価することはできない。必要に応じてX線ポータブル検査を依頼する。■NHCAPにおける原因菌ガイドラインによると原因菌として表3 2)が考えられている。表3　NHCAP における原因菌●耐性菌のリスクがない場合肺炎球菌MSSAグラム陰性腸内細菌（クレブシエラ属、大腸菌など）インフルエンザ菌口腔内レンサ球菌非定型病原体（とくにクラミドフィラ属）●耐性菌のリスクがある場合（上記の菌種に加え、下記の菌を考慮する）緑膿菌MRSAアシネトバクター属ESBL産生腸内細菌ガイドラインでは、在宅療養している高齢者や寝たきりの患者では、喀出痰の採取は困難であり、また口腔内常在菌や気道内定着菌が混入するため、起因菌同定の意義は低く、診断や治療の相対的な判断材料として用い、抗菌薬の選択にはエンピリック治療を優先すべきである、とされている。実際の現場では、喀出痰が採取できる患者は肺炎が疑われた場合、抗菌薬を開始する前にグラム染色と好気性培養検査を依頼し、初期のエンピリック治療に反応が不十分な場合、その結果を参考に抗菌薬の変更を考慮している。■ガイドラインで示された治療区分とはガイドラインでは、市中肺炎診療ガイドラインで示しているような重症度基準（A-DROP分類）では、予後との関連がはっきりしなかったため、治療区分という考え方が導入された。この治療区分（図1）2)に沿って抗菌薬が推奨されている（図2）2)。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大するここでのポイントは、耐性菌のリスクの有無（90日以内の抗菌薬の投与、経管栄養があり、MRSAが分離された既往歴）が、問われていることである。■在宅患者における肺炎の重症度判断PSI（pneumonia severity index）は、患者を年齢、既往歴、身体所見・検査所見の異常など20因子による総得点により、最も正確に肺炎の重症度判定ができる尺度として有名である。そこで筆者の診療所では在宅診療対象患者のみを対象に、血液検査・画像所見の結果がなくても肺炎の重症度を推定できる方法はないかを検討した。身体所見や患者背景から得られた総得点をPSI for home-care based patients（PSI-HC）と名付け、この得点を基に患者を分類したところ、血液検査や画像所見がなくても予後を反映するものであった3)。当院ではそれを基に「発熱フェイスシート」を作成し、重症度の把握と家族への説明に利用している（図3）。なお、図中の死亡率は1年間における97人の肺炎患者をレトロスペクティブにみた値であり、今後さらなる検討が必要な参考値である。画像を拡大する■在宅における肺炎治療の実際実際の現場では、治療区分で入院が必要とされるB群でも、連日の抗菌薬投与ができるようであれば在宅での治療も可能である。先述したように、喀出痰が採取できない症例が多いため、在宅高齢者の肺炎の起因菌についての大規模なデータはないが、グラム陰性菌、嫌気性菌が主な起因菌であるといわれている。グラム陰性菌に抗菌力が強く、ブドウ球菌や肺炎球菌などのグラム陽性菌や一部の嫌気性菌を広くカバーする、ニューセフェムやレスピラトリーキノロンを第1選択としている。●経口投与の場合：レボフロキサシン（商品名：クラビット[LVFX]）、モキシフロキサシン（同：アベロックス[MFLX]）LVFXは1日1回500mgを標準投与量・法とする。腎排泄型の抗菌薬であり、糸球体濾過量（GFR）に応じて減量する。MFLXは主に肝代謝排泄型の抗菌薬であり、腎機能にかかわらず、1日1回400mgを標準投与量とする。●静脈投与の場合：セフトリアキソン（同：ロセフィン[CTRX]）血中半減期が7～8時間と最も長いので1日1回投与でも十分な効果を発揮し、胆汁排泄型であることからGFRの低下を認める高齢者にも安心して使用できる。CTRXは緑膿菌に対して抗菌力がほとんどなく、ブドウ球菌、嫌気性菌などにも強い抗菌力はないといわれており、ガイドライン上でも誤嚥性肺炎には不適と記載されているが、筆者らは誤嚥性肺炎を含む、肺炎初期治療としてほとんどの患者に使用し、十分な効果を認めている。また、過去90日以内に抗菌薬の使用がある場合にも、同様に効果を認めている。3日間投与して解熱傾向を認めないときには、耐性菌や緑膿菌を考慮した抗菌薬に変更する。嫌気性菌をカバーする目的で、クリンダマイシン内服の併用やブドウ球菌や嫌気性菌に、より効果の強いニューキノロン内服を併用することもある。■入院適用はどのような場合か在宅では、病院と比較すると正確な診断は困難である。しかし、全身状態が保たれ、介護する家族など条件に恵まれれば、在宅で治療可能な場合が多い。筆者らは、先述した在宅患者の肺炎の重症度（PSI-HC）を利用して重症度の把握、家族への説明を行ったうえで、患者や家族の意思を尊重し、入院治療にするか在宅治療にするかを決定している。在宅高齢者が入院という環境変化により、肺炎は治癒したけれども、認知機能の悪化やADL低下などを経験している場合も少なくない。過去にそのような体験がある場合には、在宅でできる最大限の治療を行ってほしいと所望されることが多い。ただ、医療的には、高度の低酸素血症、意識低下や血圧低下を伴う重症肺炎や、エンピリック治療で正しく選択された抗菌薬を使い、3日～1週間近く治療を行っても改善傾向が明らかでない場合に入院を検討している。また、介護面では重症度にかかわらず、介護量が増えて家族や介護者が対応できない場合にも入院を考慮している。■肺炎予防と再発対策誤嚥性肺炎の治療および予防として表42)が挙げられる。表4　NHCAP における誤嚥性肺炎の治療方針1）抗菌薬治療（口腔内常在菌、嫌気菌に有効な薬剤を優先する）2）PPV 接種は可能であれば実施（重症化を防ぐためにインフルエンザワクチンの接種が望ましい）3）口腔ケアを行う4）摂食・嚥下リハビリテーションを行う5）嚥下機能を改善させる薬物療法を考慮（ACE阻害薬、シロスタゾール、など）6）意識レベルを高める努力（鎮静薬、睡眠薬の減量、中止、など）7）嚥下困難を生ずる薬剤の減量、中止8）栄養状態の改善を図る（ただし、PEG〔胃ろう〕自体に肺炎予防のエビデンスはない）9）就寝時の体位は頭位（上半身）の軽度挙上が望ましいガイドラインではNHCAPの主な発症機序として誤嚥性肺炎のほか、インフルエンザと関連する2次性細菌性肺炎の重要性が提案されており、わが国でも高齢者施設におけるインフルエンザワクチン、そして肺炎球菌ワクチンの効果がはっきり示されたこともあり、両ワクチンの接種が勧められる4)。日々の生活の中では、口腔ケアや摂食嚥下リハビリテーションは重要であり、歯科医師・歯科衛生士や言語聴覚士との連携で、より質の高いケアを提供することができる。●文献1）Yokobayashi K,et al. BMJ Open. 2014 Jul 9;4(7):e004998.2）日本呼吸器学会 医療・介護関連肺炎（NHCAP）診療ガイドライン作成委員会. 医療・介護関連肺炎診療ガイドライン. 2011.3）Ishibashi F, et al. Geriatr Gerontol Int. 2014 Mar 12 . [Epub ahead of print].4）Maruyama T,et al. BMJ. 2010 Mar 8;340:c1004.●関連リンク日本呼吸器学会　医療・介護関連肺炎（NHCAP）診療ガイドライン

　ドイツ・ホジキン研究グループ（GHSG）によるHD10試験では、早期ホジキンリンパ腫（HL）のfavourable risk例の治療として、ABVD（ドキソルビシン＋ブレオマイシン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン）レジメンを2サイクル施行後に総線量20Gyの放射線区域照射（IFRT）を行い、5年生存率（OS）が96.6％、5年無治療失敗（freedom from treatment failure：FFTF）率は91.2％と良好な成績が得られている。一方、HL患者の治療関連副作用は30年以上持続するとの報告があり、さらなる安全性の改善が求められている。そこで、GHSGは、ABVDからのブレオマイシンとダカルバジンの除外の可能性の検討を目的にHD13試験を行った。研究の詳細はLancet誌オンライン版2014年12月21日号に掲載された。治療強度減弱の非劣性を無作為化試験で検証　GHSG HD13試験は、HLの治療において、標準治療であるABVDレジメンの治療強度を減弱させても、有効性を低下させずに毒性や副作用の軽減が可能であるかを検証する非盲検無作為化非劣性試験（Deutsche Krebshilfe and Swiss State Secretariat for Education and Researchの助成による）。対象は、新規に診断されたStage I/IIの古典的ホジキンリンパ腫またはAnn Arbor Stage IB/IIA/IIBの結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫のfavourable risk例であった。　被験者は、ABVDを施行する群、ABVDからダカルバジンを除外したABV、ブレオマイシンを除外したAVD、2剤とも除外したAVを施行する群の4群に無作為に割り付けられた。いずれの治療群も、4週を1サイクルとして第1、15日に標準用量を投与し、2サイクルの治療が行われた。化学療法終了から4～6週後にIFRTを行った（総線量30Gy、1回1.8～2.0Gyを週5回）。主要評価項目はFFTFとした。　症例登録は2003年1月28日に開始されたが、AV群とABV群はイベント発生率が高かったため、それぞれ2005年9月30日、2006年2月10日に早期中止となり、ABVD群とAVD群は2009年9月30日まで登録を継続した。腫瘍コントロールを保持できず　ドイツ、チェコ共和国、スイス、オランダ、オーストリアの405施設から登録された1,502例が解析の対象となった。内訳は、ABVD群が566例、ABV群が198例、AVD群が571例、AV群は167例であった。全体の年齢中央値は39歳、男性が60％だった。　5年FFTF率は、ABVD群が93.1％、ABV群が81.4％、AVD群が89.2％、AV群は77.1％であった。ABVD群に比べ、ダカルバジンを含まない2つのレジメンのFFTF率は有意に低く、ABV群との5年群間差は−11.5％（95％信頼区間[CI]：－18.3～－4.7）で、ハザード比（HR）は2.06（95％CI：1.21～3.52）であり、AV群との5年群間差は－15.2％（－23.0～－7.4）、HRは2.57（1.51～4.40）であった。AVD群でもABVD群に対する非劣性は確認できず、5年群間差は－3.9％（－7.7～－0.1）、HRは1.50（1.00～2.26）だった。　完全寛解率は、ダカルバジンを含むABVD群が97.2％、AVD群は98.1％であり、ABV群の95.5％、AV群の88.6％よりも良好であった。また、5年無増悪生存率（PFS）も、ABVD群が93.5％、AVD群は89.6％であり、ABV群の82.1％、AV群の78.9％に比べて高かった。一方、5年OSはABVD群が97.6％、ABV群が94.1％、AVD群が97.6％、AV群は98.1％であり、各群間に差を認めなかった。　WHO Grade III/IVの有害事象の発現率は、ABVD群が33％であり、ABV群の28％、AVD群の26％、AV群の26％よりも高かった。最も頻度の高い有害事象は白血球減少であり、ブレオマイシンを含む群で高頻度にみられた。　著者は、「ABVDからダカルバジンやブレオマイシンを除外すると、腫瘍コントロールが低下する。この知見は、今後もABVD 2サイクル＋IFRTを標準治療として継続することを強く支持するもの」と結論し、「次なる課題は、予後予測マーカーとしてのPETの役割と、新たな標的治療薬の検討である」と指摘している。

NSABP B-36におけるQOLと月経歴への治療の影響: リンパ節転移陰性乳がんにおけるFECとACを比較する第III相試験からNSABP B-36でFEC-100とACに生存率の差がないことが口演で示されたが、ポスターセッションにて毒性や無月経、QOLの違いについての評価が掲示されていた。QOL評価は、FACT-B、治療に特徴的な症状のチェックリスト、SF-36の中のvitality scaleによって行った。評価時期はベースライン、4サイクル目、6、12、18、24、30、36ヵ月目の来院時である。サンプルサイズは、QOLについては1332例、生理周期については916例であった。FACT-B Trial Outcome Index（TOI）、Symptom severity checklist summary score（SCLSUM）、vitality score（VIT）について、ベースラインのスコア、術式、ホルモン受容体で調整し、2群の比較を行った。化学療法後の無月経の定義は18ヵ月の評価のうち12ヵ月以内に出血がないことであり、手術とホルモン受容体の有無で調整した。結論として、18ヵ月後の無月経の頻度はFEC-100で高く（67.0%＞58.8%）、ホルモン受容体陽性（内分泌療法の使用）と関連し、NSABP B-30の結果を担保するものであった。FEC-100は6ヵ月の時点でACよりもQOLが不良だったが、その後12ヵ月以降は差がなかった。症状はいずれも化学療法によって増加し、36ヵ月の時点でもベースラインまでの回復はみられなかった。QOL、vitality、症状は12ヵ月の時点で2群間に差はなかったが、化学療法後に子供を希望する若年者にはACのほうが好ましい、と結んでいる。QOL評価をみるときに注意する問題はSOFT試験のQOL評価（S3-09）でも述べたが、レスポンスシフト、最小重要差、評価項目と評価法の適切さについて常に意識しながらデータを解釈する必要がある、ということを付け加えておきたい。【注】AC：ドキソルビシン＋シクロホスファミドFEC：フルオロウラシル＋エピルビシン＋シクロホスファミド

NSABP B-36：リンパ節転移陰性乳がんにおいて6サイクルのFECと4サイクルのACを比較する無作為化第III相試験投与量はAC（60/600）x4、FEC（500/100/500） x6である（図1）。もともとはCOX2阻害剤であるセレコキシブの効果もみるための2x2要因試験であった。しかし、心毒性の問題からセレコキシブの投与は中止となり、2群として試験は継続された。主要評価項目はリンパ節転移陰性乳がんにおいてFEC-100がACよりDFSの延長において優れているかを評価するものである。副次的評価項目はOSの延長、毒性の比較、QOLの違いをみることである。統計学的仮説は、5年のDFSがACとFEC-100とで84.7%から89.2%に改善することをみるのに0.75のハザード比を検出することである。そのために80％の検出力で385のイベントが必要とされた。DFSの違いはタイプ１エラーレベル両側α=0.05で検定する層別化log rankテストで、ハザード比と信頼区間はCoxハザードモデルで評価した。【図1】図1を拡大する2014年1月31日の時点で、400のDFSイベントが報告されため、試験を終了し、予定された分析を行った。中央観察期間は82.8ヵ月（7年）であった。年齢は50歳未満が約40％、ホルモン受容体陰性が約35％、腫瘍径2cm未満が50.0％、グレード3が43～44%であった。人種は白人が約85％であった。乳房部分切除術は68％で施行され、トラスツズマブは10～11%で投与された。グレード3～4の毒性発現率は倦怠感、好中球減少性発熱、感染、口腔粘膜炎、血小板減少、血栓塞栓のイベントはいずれもFEC-100で高かった。化学療法中の死亡はACで2例（腸炎、その他の死）、FEC-100で5例（好中球減少性発熱、血栓塞栓症、心内膜炎、その他の突然死、その他の死）に認められた。DFS、OSともにまったく差を認めなかった（図2a，b）。本試験でのACのDFSは82.3%と仮説通りであり、FEC-100でも82.1%と数値上もまったく変化をもたらさなかったことから、リンパ節転移陰性陽性にかかわらず、この結果は十分われわれに意義をもたらすものである。遠隔再発もACで66例（4.8％）、FEC-100で63例（4.7％）と同等であった。サブセット解析ではERの状況で傾向に差があるが、薬剤の性質が類似していることから、この違いを意味のあるものと捉えることはできない（図3）。【図2a】図2aを拡大する【図2b】図2bを拡大する【図3】図3を拡大するつまりA（ドキソルビシン）をE（エピルビシン）にしても、投与量を増やしても、サイクル数を増やしても治療効果は上がらないということである。さて、ここで過去の報告を簡単に整理してみよう。多くのデータからAと同等の効果を及ぼすにはEは1.2から1.5程度（おそらく1.5）の増量が必要である。すなわちA60とE90がほぼ同等と推測される。一方、うっ血性心不全5%の発生頻度は、Aでは累積投与量400（Cancer. 2003; 97: 2869-2879.）、Eでは920（J Clin Oncol. 1998; 16:3502-3508.）となっているが、評価基準も対象も異なっており、安全性に関してもEがAより優っているとは安易に判断しないほうがよい。ドキソルビシンの投与量による効果の違いCALGB8541: N+において、CAFの投与量は300/30/300、400/40/400よりも600/60/600が治療効果が高い（J Natl Cancer Inst. 1998; 90: 1205-1211.）。CALGB9344: N+において、ACの投与量を60/600、75/600、90/600と上げても治療効果は変わらない（J Clin Oncol. 2003; 21: 976-983.）。Eも同様に限界を超えるとは通常考えにくいことから、E90程度が至適投与量と考えたほうがよいだろう。過去には主にCMFとの比較において、アントラサイクリンの投与量による効果が検証されているが、注意しなければならないのは、治療効果はconventional CMF＞iv CMFなので、あくまでconventional CMFと比較したデータをみなければならない（conventional CMFは、classical CMF、oral CMFとも呼ばれている）。ドキソルビシンのサイクル数による効果の違いCALGB40101：N0から3ケ（N0が94%を占める）において、AC4サイクルと6サイクルで4年のRFSは変わらない（J Clin Oncol. 2012; 30: 4071-34076.）。本試験では単独のパクリタキセル（80mg/m2 毎週投与または175mg/m2 2週毎投与）でも4サイクルと6サイクルで比較しており、やはり全く差はなかった。ドキソルビシンとCMFの比較NSABP B-15: N+において、3年でAC (60/600) x4 ＝conventional CMF（J Clin Oncol. 1990; 8: 1483-1496.）。SWOG 8897: ハイリスクのN0において、CAF(60) x6 = conventional CMF．（J Clin Oncol. 2005; 23: 8313-8321.）。エピルビシンとCMFの比較（エピルビシンの投与量比較を含む）FASG05: N+において、10年で FEC (500/50/500) x6 < FEC (500/100/500) x6 (J Clin Oncol. 2005; 23: 2686-2693.)。N+において、4年でEC (60/500) x8 < EC (100/830) x8 = conventional CMF (J Clin Oncol. 2001; 19: 3103-3110.)。ICCG: N+ において、4.5年で FEC (600/50/600) x6 = conventional CMF (J Clin Oncol. 1996; 14: 35-45.)。NCIC.CTG MA.5: N+において、10年でCE(60x2)F = conventional CMF（J Clin Oncol. 2005; 23: 5166-5170.）。※ HER2過剰発現別にみると、HER2陰性では差がないが、陽性では有意差あり（OSにおける多変量解析）（Clin Cancer Res. 2012; 18: 2402-2412.）。Dose denseItaly: N0〜N+において、FEC（600/60/600） x6 2 weeks = 3 weeks（J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 1724-1733.）。※ HER2過剰発現別にみると、HER2陰性で差ないが、陽性では有意差あり（OSにおける多変量解析）（Br J Cancer. 2005; 93: 7-14.）。またコントロール群がそもそも標準ではなく、何ら参考にならない試験もある。例…GEICAM: N0〜N+において、3-week FAC（500/50/500）x6 > 3-week CMF(600/60/600) x6 （Ann Oncol. 2003; 14: 833-842.）。このようにみてくると、乳がん術後補助療法においてエピルビシンがドキソルビシンに優っているとする根拠はそもそも乏しかったことがわかる。エピルビシンのコストはドキソルビシンよりも高いため、私たちはこのことを十分踏まえながら薬剤選択を行う必要があるだろう。【注】AC：ドキソルビシン＋シクロホスファミドFEC：フルオロウラシル＋エピルビシン＋シクロホスファミドCMF：シクロホスファミド＋メトトレキサート＋フルオロウラシル

　びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（DLBCL）で、R-CHOP（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）療法を受ける患者に対し、エンテカビル（商品名：バラクルード）の投与は同療法後のB型肝炎ウイルス（HBV）関連肝炎の予防効果が高いことが判明した。発生率は0％に抑制できたという。中国・中山大学がんセンターのHe Huang氏らが、第III相無作為化非盲検試験の結果、報告した。JAMA誌2014年12月17日号掲載の報告より。エンテカビルvs. ラミブジンをR-CHOP療法終了後6ヵ月後まで投与　試験は2008年2月～2012年12月にかけて、中国10ヵ所の医療機関を通じて、R-CHOP療法が予定されている未治療のDLBCL患者121例について行われた。　研究グループ被験者を無作為に2群に分け、エンテカビル（0.5mg）またはラミブジン（商品名：ゼフィックス、100mg）を、1日1回、R-CHOP療法1週間前から同療法終了後6ヵ月後まで投与し、HBV再活性の予防効果を比較した。　主要有効性エンドポイントは、HBV関連肝炎の罹患率だった。副次エンドポイントは、HBV再活性化率、肝炎発生によるR-CHOP療法の中断、治療関連の有害事象発生などだった。HBV再活性化率もラミブジン群30％に対しエンテカビル群6.6％　追跡期間最終日は2013年5月25日、同中央値は40.7ヵ月だった。　結果、HBV関連肝炎の発生率は、ラミブジン群で60例中8例（13.3％）だったのに対し、エンテカビル群では61例中0例（0％）と有意に低率だった（群間差：13.3％、95％信頼区間：4.7～21.9％、p＝0.003）。　また、HBV再活性もラミブジン群が30.0％だったのに対し、エンテカビル群は6.6％と大幅に低率だった（p＝0.001）。化学療法中断となった割合もそれぞれ18.3％、1.6％とエンテカビル群で有意に低率だった（p＝0.002）。　一方、治療関連有害事象の発生率はラミブジン群30.0％、エンテカビル群24.6％で、両群差は有意ではなかった（p＝0.50）。エンテカビル群の主な同事象の報告は、悪心9.8％、めまい6.6％、頭痛4.9％、疲労感3.3％だった。

　ホルモン受容体陽性の閉経前乳がん女性の治療では、タモキシフェン（TAM）による術後ホルモン療法が推奨されている。また、これらの患者では卵巣でのエストロゲン産生の抑制が再発を低減することが知られている。そこで、オーストラリア・メルボルン大学のPrudence A FrancisらInternational Breast Cancer Study Group（IBCSG）は、術後TAM療法への卵巣抑制療法の追加の有用性を検討し、再発リスクが高い患者で転帰の改善が得られる可能性があることを確認した。NEJM誌2014年12月11日号掲載の報告。卵巣抑制追加5年治療の効果を無作為化試験で評価　本研究はSOFT試験と呼ばれ、閉経前早期乳がんの術後補助療法において、TAM単独、TAM＋卵巣抑制、アロマターゼ阻害薬エキセメスタン＋卵巣抑制の3群を比較する無作為化第III相試験である（Pfizer社、Ipsen社、IBCSG、米国立がん研究所の助成による）。今回、フォローアップ期間中央値67ヵ月におけるTAM単独とTAM＋卵巣抑制の2群の解析結果が報告された。　被験者は、前化学療法歴の有無で層別化された後、3群に無作為に割り付けられ、5年の治療が行われた。卵巣抑制療法は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）作動薬トリプトレリン（28日ごとに筋注）、両側卵巣摘除術、両側卵巣放射線照射のいずれかを施行した。主要評価項目は無病生存率（DFS）であった。　2003年12月～2011年1月までに、TAM単独群に1,021例、TAM＋卵巣抑制群には1,024例が割り付けられた。全体の年齢中央値は43歳、前化学療法歴ありが53.3％、リンパ節転移陽性が34.9％、腫瘍径＞2cmが31.9％、前ホルモン療法歴ありは25.7％だった。多変量解析では有意に良好　5年DFSはTAM＋卵巣抑制群が86.6％、TAM単独群は84.7％であり、両群間に有意な差は認めなかった（再発、2次浸潤がん、死亡のハザード比[HR]：0.83、95％信頼区間[CI]：0.66～1.04、p＝0.10）。一方、多変量解析では、TAM＋卵巣抑制群のDFSがTAM単独群よりも有意に良好であった（HR：0.78、95％CI：0.62～0.98、p＝0.03）。　再発例のほとんどが化学療法施行後も閉経前状態の患者であったが、これらの患者の5年無乳がん生存率はTAM＋卵巣抑制群が82.5％、TAM単独群は78.0％と有意な差はないものの、臨床的に意味のある再発数の減少が認められた（HR：0.78、95％CI：0.60～1.02）。　TAM投与を早期に中止した患者は、TAM＋卵巣抑制群が16.7％、TAM単独群は21.7％であり、TAM＋卵巣抑制群のトリプトレリン完遂率は80.7％であった。　Grade 3以上の有害事象の発現率は、TAM＋卵巣抑制群が31.3％、TAM単独群は23.7％であった。TAM単独群に比べTAM＋卵巣抑制群で頻度の高い有害事象として、ホットフラッシュ、発汗、性欲減退、膣乾燥、不眠、うつ状態、筋骨格系症状、高血圧、耐糖能異常（糖尿病）が認められた。また、骨粗鬆症がTAM＋卵巣抑制群の5.8％、TAM単独群の3.5％にみられた。　著者は、「患者集団全体では卵巣抑制追加のベネフィットは得られなかったが、再発リスクが高く、術後化学療法が施行されたが閉経に至らなかった患者では、転帰の改善が得られた」と結論している。

　早期乳がんに対する第1世代の術後補助化学療法による試験では、骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病の8年累積発症率は0.27%であった。しかし、フォローアップが十分になされていなかったため、その後の治療関連骨髄新生物のリスクを過小評価している可能性がある。今回、米国ジョンズ・ホプキンス大学シドニー・キメル総合がんセンターのAntonio C. Wolff氏らが、全米総合がん情報ネットワーク（NCCN）乳がんデータベースを用いた早期乳がんの大規模コホートで、骨髄新生物の発症頻度を調査した結果をJournal of clinical oncology誌オンライン版2014年12月22日号に報告した。　対象は、1998～2007年に米国の大学病院で治療を受けたステージI～IIIの乳がん患者2万63例。本研究の結果、放射線療法と術後補助化学療法の両方もしくはどちらかの治療における骨髄新生物発症リスクは低かったものの、以前の結果より高く、5年を過ぎても増加し続けた。著者らは「個人における骨髄新生物リスクと術後補助化学療法による絶対的生存ベネフィットとのバランスを考える必要がある」と指摘している。　主な結果は以下のとおり。・50例が乳がん治療後に骨髄新生物（骨髄性42例、リンパ球性8例）を発症した（追跡期間中央値：5.1年）。・骨髄新生物を発症した患者は、発症しなかった患者と比べて、がんのステージ分布、人種、化学療法は同様であったが、年齢が高かった（年齢中央値：59.1歳対53.9歳、p＝0.03）。・骨髄新生物の発症リスクは、化学療法未実施と比べて、手術＋化学療法（HR：6.8、95%CI：1.3～36.1）および手術＋化学療法＋放射線療法（HR：7.6、95%CI：1.6～35.8）で有意に増加した。・1,000人年あたりの骨髄新生物の割合は、0.16（手術）、0.43（手術＋放射線療法）、0.46（手術＋化学療法）、および0.54（3療法すべて）であった。・骨髄新生物の累積発生率は、5年目から10年目までに倍増（0.24%→0.48%）し、10年時点で患者の9%が生存していた。

米国テキサス州サン・アントニオにて第36回サン・アントニオ乳癌シンポジウム2014が開催された。ケアネットでは、幅広く、実用的な情報をニュートラルに提供するため、ケアネット会員の現役ドクターによるシンポジウム聴講レポートを企画した。乳がん診療に携わる医療者の先生方に、現在そして今後の乳がん診療トレンドを紹介する。レポーター本年は、12月9日から13日までの間に開催された。昨年と違って、気候はとても暖かく、とても過ごしやすかったが、会場内は相変わらず冷えていた。今回目立ったのは、がん免疫、intratumoral heterogeneityと治療効果、胚細胞変異に関するものであった。普段基礎的な勉強をしていない私には癌免疫はとても難しく、とりあえず耳学問として慣れておく程度が関の山であった。intratumoral heterogeneityに関するものも口演やポスターディスカッションで取り上げられ、治療効果との関連についても報告があったが、今後さらに検討を要するように思えた。胚細胞変異はBRCA のみならず、複数の遺伝子を検索し、戦略を考える試みが海外ではすでに実臨床で応用されており、本邦は臨床的に完全に取り残されたようである。さらに、化学療法の効果との関連も注目されるようになってきており、きわめて基本的な遺伝カウンセリングとBRCA検査を、とりあえずは一刻も早く本邦で標準化させる必要性をあらためて感じた。いずれも次世代シークエンサーなどの技術が、研究と実臨床を加速させている。レポート一覧

ホルモン受容体陽性早期乳がんをもつ閉経前女性におけるタモキシフェン＋卵巣機能抑制対タモキシフェンの無作為化比較：SOFT試験の分析本試験の副次的評価項目であるT+OFS（卵巣機能抑制）対EXE+OFSの中間解析結果についてはASCO2014の際に報告した（ASCO2014レポート：ホルモン受容体陽性早期乳がんをもつ閉経前女性におけるエキセメスタン＋卵巣機能抑制対タモキシフェン＋卵巣機能抑制の無作為化比較：IBCSG TEXTとSOFT試験の結合解析。今回はTAM+OFS対TAMの比較（図1）であり、われわれが長年知りたかった部分である。TにLHRHaを加えることの有用性は術後補助療法としてはいまだ証明されておらず、16試験、1万1,906例の患者を解析したメタアナリシス（Lancet. 2007; 369: 1711-1723.）をみても、40歳以下の若年性乳がんで他の化学療法を行った場合にのみ、上乗せ効果が認められていた。しかし、レトロスペクティブな解析（Eur J Cancer. 1998; 34: 632-640，Eur J Cancer. 2000; 36: 43-48.）で示されたごとく、化学療法で無月経となったほうがそうでない場合より予後がよいというデータから、TAMにLHRHaを上乗せする医師も本邦では多かったと思われる。【図1】図1を拡大する本解析の内容は発表とほぼ同時に論文化されている（Francis PA, et al. N Engl J Med. 2014 Dec 11）が、学会発表内容とほぼ同じである。主要評価項目はDFS、対側浸潤性乳がん、他のがん、がん以外での死亡である。化学療法の有無と、リンパ節転移の有無で層別化し、intention-to-treat解析を行っている。オリジナルプランは783イベント後の解析でHR=0.75（α≡0.0167）を検出するための3群比較であったが、登録されたのはより高齢、低リスクであり、予想されたよりDFSが良かった。そのため、2011年にプロトコールが改訂され、プライマリー解析はT+OFS vs Tであり、少なくとも中央値5年のフォローアップの後に行った。HR=0.665で80％の検出力（両側α=0.05）で186のDFSイベントが予測された。化学療法はより若く、リンパ節転移あり、腫瘍径2cm以上、グレード2以上で多かった。中央値5.6年のフォローアップでDFSイベントは299、死亡は106（5％）であった。DFSは有意差がなかったが（p=0.10）、Coxの多変量解析ではHR=0.78（95%CI：0.62～0.98）、p=0.03と、死亡に関して有意差がみられた。サブ解析では化学療法のあるなしでみても、DFSはまったく有意差がなかったが、化学療法のある群で生存率曲線にわずかな開きが見られた（図2）。さらに35歳未満（350例）では、5年DFSがT群67.7％（95%CI：57.3～76.0）、T+OFS群78.9％（95%CI：69.8～85.5）であった（図3）。この年齢では94％が化学療法を受けていた。【図2】図2を拡大する【図3】図3を拡大する全体で19％がTAMを早期に中止しており、81％の患者がGnRHアゴニストであるtriptorelinで卵巣機能抑制が認められた。OFSのアドヒアランスは1年で91％、2年で85％、4年で78％であった。有害事象は、全グレードでみた場合、ホットフラッシュ、汗、性欲障害、膣乾燥、うつ、不眠、筋骨格系症状、骨粗鬆症、高血圧、耐糖能異常、高血糖のいずれもT+OFS群で高く、グレード3,4の割合は、全体としてT+OFS群で31％、T群で24％と重篤なものもT＋OFS群で高かった。今後さらに経過をみていくと、予後の差はもう少し広がる可能性はあるが、現時点では全体としてOSおよびDFSのベネフィットも明らかではない。ただし、サブ解析の結果は、若年性で化学療法を行っても卵巣機能が抑制されなかったグループにはOFSを加えることの意義がありそうであり、これは上述したメタアナリシスの結果と一致する。現状での個人的なOFSの使い方は、40歳未満の高リスク群に対してOFSを上乗せする、あるいは40代前半でも化学療法の適応がありながら希望しなかった方たちにOFSの上乗せを提案するというスタンスをとっており、今回の結果からは今の実施臨床に変更はない。ただし、OFS+EXEについては今年のASCOの報告で述べたとおりであり、保険適用となれば、高リスク群に対して標準治療の1つとなっていくであろう。少なくとも治療効果もはっきりしないまま、レトロスペクティブデータや治療理論だけに基づいてOFSを行うことは避けなければならない。早期閉経は長期的には心血管疾患、認知障害、認知症精神疾患、骨粗鬆症に伴う骨折などのリスクを上昇させ、全生存率にも関わりうることを念頭に置いておく必要がある（Menopause Int. 2008; 14: 111-116.）。TAM対TAM＋OFSに関してもう1つRCTの結果が今年論文化された（J Clin Oncol 32:3948-58, 2014）。E-3193試験（INT-0142）であり、リンパ節転移陰性、ホルモン受容体陽性、腫瘍径3cm以下の乳がんに対して比較したものであり、中央値9.9年のDFSとOSが示されている。症例数が計337例とかなり少ないことは確かであるが、生存率曲線をみてもほぼ重なっており、まったく差がないことは知っておいてほしい。

IBCSG SOFT試験における患者報告による内分泌症状、性機能およびQOLSOFT試験におけるQOL評価はT 861例、T+OFS 861例、E+OFS 854例に行われた。評価法としては症状、Global QOL（身体の健康、気分、コーピングの努力、治療の負担）を0～100までのアナログスケールで表し、高い数値がよりよい状況であることを反映した。8ポイント以上の差を持って臨床的に有意とした。評価は短期（6ヵ月）、中期（24ヵ月）、長期（60ヵ月）に行った。ホットフラッシュは化学療法の有無にかかわらず、短期にはT+OFSで低く、徐々に差が縮まり、長期的にはほぼ同等であった（図1）。化学療法なしのグループでは短期で睡眠障害と治療の負担に差がみられた。膣分泌、膣乾燥、膣掻痒感、性的魅力の喪失、性的興奮のしにくさはどの時期においてもほとんど差がなかった。Global QOLはいずれの項目も、どの時期においてもほとんど差がなかった（図2）。【図1】図1を拡大する【図2】図2を拡大するこの結果は、長期的にはどちらの群も大きな差がないことを示しているが、QOL評価は常にその限界を知っておく必要がある。短期で症状の強かった人が治療中断をしている可能性、症状がある人も徐々にその状態を許容し生活の一部として受け入れるようになってくる（レスポンスシフト）、そもそもどれくらい差があったら本当にQOLに差があるのかを判断することは難しい（最小重要差）、選択した項目がこれらの患者のQOLを真に反映しているか、を考えなければならない。S3-08で紹介したもう1つの臨床試験（J Clin Oncol. 2014; 32: 3948-3958.）でもQOL評価がなされており、FACT-Bや閉経期症状、性機能評価を示している。いずれも長期的にみてT単独と比較しT+OFSでQOLが低下している。こちらのデータも参考にしながら、OFSの活用を慎重に考えてほしい。

　乳房温存手術後の放射線照射について、分割照射回数を少なくし1回照射線量を大きくする寡分割全乳房照射（WBI）の施行が増えていることが、米国・ペンシルベニア大学のJustin E. Bekelman氏らによる調査の結果、明らかにされた。2008～2013年の14の民間ヘルスケアプランに加入する女性患者の動向を調べた結果、診療ガイドラインに適合しタスクフォースが同照射を支持する患者群では10.6％から34.5％に施行が増え、適合基準に達していなかったが同照射を認可された患者群でも8.1％から21.2％に増えていた。またコストも従来照射法に比べて有意に低く抑えられていたという。JAMA誌2014年12月17日号掲載の報告より。米国女性を対象に2008年から2013年の施行動向を分析　2011年に米国放射線腫瘍学会では、無作為化試験のエビデンスに基づき、早期乳がんの乳房温存手術後の放射線療法について、寡分割WBIを行うことを支持し診療ガイドラインに明記した。施行を推奨する基準は、50歳以上、温存術後の病理学的ステージT1またはT2N0、全身化学療法未施行、中心軸平面での線量均一性が±7％以内の4つであった。しかし、基準に達していなくても推奨を支持するとして、とくに50歳未満でも行えることが示されていた。　研究グループは、後ろ向き観察コホート研究にて、2013年の米国成人女性の7.4％をカバーする14の民間ヘルスケアプラン加入者のデータを入手し、診療支払データから、早期ステージ乳がん患者で乳腺腫瘤摘出を受け、WBIを施行した患者について分析した。　患者は2コホートに層別化して検討した。（1）寡分割支持コホート（8,924例）：50歳以上、化学療法未施行または腋窩リンパ節転移なし、（2）寡分割認可コホート（6,719例）：50歳未満または化学療法施行または腋窩リンパ節転移あり。　寡分割WBIの治療期間は3～5週間、従来WBIは5～7週間であった。　主要評価項目は、寡分割WBIと従来WBIの総医療コスト、放射線関連コスト、患者の持ち出しコスト。患者および臨床的特性（治療年、年齢、併存疾患、化学療法歴、腋窩リンパ節転移、強化放射線治療、臨床設定、その他変数）も調べた。寡分割支持コホートで10.6％から34.5％に、コストは有意に低下　寡分割WBIの施行は、寡分割支持コホートにおいて、2008年の10.6％（95％信頼区間[CI]：8.8～12.5％）から2013年は34.5％（同：32.2～36.8％）に増えた。寡分割認可コホートでは、8.1％（同6.0～10.2％）から21.2％（同：18.9～23.6％）へ増えた。　補正後平均総医療コストは、診断後1年間で、寡分割支持コホートでは、寡分割WBI群は2万8,747ドル、従来WBI群は3万1,641ドルで、有意な差が認められた（両群差：2,894ドル、95％CI：1,610～4,234ドル、p＜0.001）。寡分割認可コホートでは、WBI群は6万4,273ドル、従来WBI群は7万2,860ドルで、有意な差が認められた（両群差：8,587ドル、95％CI：5,316～1万2,017ドル、p＜0.001）。　1年間の患者持ち出しコストの補正後平均額については、いずれのコホートにおいても両群間で有意な差はなかった。　今回の結果について著者は、「寡分割WBIは、早期乳がんの女性患者において施行が増えていたが、2013年時点では施行が支持される群でも34.5％、認可される群では21.2％であった」とまとめている。