再発した非ホジキンリンパ腫患者を対象に、PI3K阻害薬であるcopanlisibとリツキシマブの併用療法の有効性と安全性を評価したCHRONOS-3試験の結果が、Lancet Oncology誌4月10日号オンライン版に掲載された。　CHRONOS-3は、世界186施設で行われた多施設共同、二重盲検、無作為化第III相試験。対象はPS2以下、1年以上無増悪かつ無治療、または化学療法不適の場合は6ヵ月以上無治療の成人再発非ホジキンリンパ腫患者で、copanlisib＋リツキシマブ群とプラセボ＋リツキシマブ群に無作為で割り付けられた。主要評価項目は、無増悪生存期間（PFS）だった。　主な結果は以下のとおり。・2015年8月3日～2019年12月17日の間に458例が適格となり、copanlisib＋リツキシマブ群（copanlisib群）307例、プラセボ＋リツキシマブ群（プラセボ群）151例に割り付けられた。・追跡期間中央値は19.2カ月（IQR：7.4～28.8）だった。・copanlisib群のPFS中央値は21.5ヵ月（95％CI：17.8～33.0）で、プラセボ群の13.8ヵ月（10.2～17.5、HR：0.52[0.39～0.69]、p

　ブリストル マイヤーズ スクイブは、2021年4月10日、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）と化学療法を3サイクル投与する併用療法が、化学療法と比較して、切除可能なStage1b〜3aの非小細胞肺がん（NSCLC）の術前補助療法として、病理学的完全奏効（pCR）を有意に改善したと発表。　これは、切除可能なNSCLC患者の術前補助療法として、ニボルマブ（またはイピリムマブ）と化学療法の併用を化学療法単独と比較した第III相CheckMate-816試験の結果で、米国がん学会（AACR 2021）で発表されたもの（抄録番号：#5218）。　同試験におけるpCR率は、ニボルマブと化学療法の併用療法群では24%、化学療法群では2.2%であった（OR：13.94、99% CI：3.49〜55.75、p＜0.0001）。ニボルマブと化学療法の併用療法の忍容性は良好であり、PD-L1発現レベル、組織型または病期にかかわらず一貫したpCRの改善を示した。

はじめに生活習慣の欧米化や高齢化に伴い本邦の疾病構造は大きく変化し、がんの増加と共にがんに循環器疾患を合併する患者さんが増加しています。世界的にもがん治療の進歩に伴う新しい抗がん剤の登場により循環器合併症（心毒性）の頻度が高くなり、がんと循環器の両者を診療する腫瘍循環器学（Onco-Cardiology）が注目されるようになりました。このような中、2000年に米国MDアンダーソンがんセンター循環器内科にOnco-Cardiology 外来が、本邦では2011年に大阪府立成人病センターにおいて腫瘍循環器外来を開始しました。当時、subspeciality化が進む医療現場においてニッチな学際領域であったOnco-Cardiologyは、がん治療専門施設や大学病院の循環器内科の腫瘍循環器外来として開設されました。それから約10年の歳月を経て、2020年末に日本腫瘍循環器学会の編集により「腫瘍循環器診療ハンドブック」1)が作成され、がん診療の現場での腫瘍循環器診療の標準化が始まろうとしています。しかしながら、すべてのがん診療の現場において対応するには未だ腫瘍循環器医の数は十分ではなく、がん治療の複雑化と長期化に伴う新たな心毒性の出現やがんサバイバーの増加に伴う晩期心毒性の出現など、Onco-Cardiologyにおいて新たな課題が生まれてきています。本連載は、「腫瘍循環器学：Onco-Cardiology」を初めて耳にされる方や、がん診療を行っておられる腫瘍専門医や循環器専門医の皆様で実際に心毒性のコントロールに困っておられる先生を対象に、現在第一線で腫瘍循環器診療を行っているエキスパートらが知っておいていただきたい事項の解説、具体的な症例を提示しながらOnco-Cardiologyの最新情報を紹介します。なお、本企画を連載するメンバーは、それぞれが異なった規模の医療施設において実際にOnco-Cardiologyの診療・研究を行っています。Onco-Cardiologyをできるだけ多くの読者の皆様に知っていただき、理解いただくためにも、それぞれの経験を元に最新情報を交えながらOnco-Cardiologyを紹介してまいります。掲載の都合上、不足部分については「腫瘍循環器診療ハンドブック（日本腫瘍循環器学会編集）」をお手元に置いて連載を読んでいただければ、より理解が深いものになると期待いたしております。腫瘍循環器学（Onco-Cardiology）とは従来、がんと循環器はお互いに離れた関係にあり、1970年代アントラサイクリン系抗がん剤の投与による心筋症が報告されたものの両者が触れ合う機会は決して多くありませんでした。しかしながら、21世紀を迎え分子標的薬が登場しHER2阻害薬（トラスツズマブ）心筋症などの新しい機序の心毒性が登場するようになると、循環器専門医ががん診療に介入する機会は急激に増加するようになります。（図1）に示すように新たな心毒性が出現するごとに腫瘍循環器に関連した論文数は増え、2010年以降には急速な増加を認めています2）3）。とくに血管新生阻害薬や新たな標的に対する薬剤の登場により、心筋毒性が中心であった心毒性は高血圧症や動脈・静脈血栓塞栓症などの血管毒性や不整脈関連毒性（QTc延長、心房細動、心室性頻拍症ほか）など多彩な病態を呈するようになり、循環器専門医による診療が不可欠です。さらに、免疫チェックポイント阻害薬による免疫関連有害事象（irAE）では、腫瘍循環器医のみならず内分泌内科専門医、神経内科専門医など複数の診療科が共同で診療する必要のあるような複雑な合併症を示す症例も多く認められます。（図1）腫瘍循環器学関連の論文数と循環器合併症（心毒性）の推移画像を拡大するがん診療における心血管リスクの変化がん診療は発がん前の時点から始まり、急性期がん治療期、がんの回復・寛解期、そしてがん治療が終了した後と、それぞれのステージに合わせて腫瘍専門医によるがん治療が行われます。その間、（図2）に示すように心血管リスクはがん発症前～がん治療中に出現する急性期心毒性、治療開始後から1年程度で認める慢性期心毒性、そしてがん治療が終了し数年から10年以上が経過し潜在的に進行する晩期心毒性と、各ステージにおいて、がん種のみならず患者の病態や治療内容により大きく変化しています4）。（図2）がん診療における心血管リスクと腫瘍循環器診療画像を拡大する腫瘍循環器医は、腫瘍専門医の依頼によりそれぞれのステージに合わせ診療を行い、がん治療前に患者が有する心血管リスクを層別化することでがん治療による心毒性の発症を予測します。さらに、治療前から有する生活習慣病などのリスク因子を適正化することでがん治療のリスクを軽減し、がん治療が開始した後は心毒性の早期発見、早期治療を行います。従って、急性期心毒性への対応は、腫瘍専門医を中心として外来化学療法室、薬剤師などの多くのメディカルスタッフと連携し、あくまでがん治療の継続を第一の目標としてがん患者の安全性を確保すると共にがん治療の適正化を目指します。その一方で、がん治療が終わったがんサバイバーに出現する晩期心毒性に対する対応は、長期的にわたる循環器疾患モニタリングによる継続的な循環器ケア（continuum of cardiovascular care）が必要となります。本邦ではこのがんサバイバーがすでに500万人以上とされ、現在も急速に増加しているため、腫瘍循環器外来のみならず一般の循環器外来でも診療の機会が増えています。すでにがん治療が終了したがんサバイバーにとって、晩期心毒性への対応は急性期がん治療を専門とする医療機関のみでは困難な場合が多く、腫瘍循環器医、かかりつけ医（総合内科医）、薬剤師などを含めた長期間にわたる医療連携が必要となっています。実際の医療現場では晩期合併症に対する医療リソースは決して十分ではなく、日々進歩するがん診療において今後の大きな課題となっています5)。今後の方向性がんと循環器における関係は、2017年の日本腫瘍循環器学会設立を機に、国や学会レベルでも学際領域の連携が進み、基礎・臨床・疫学研究への支援が加速しています。前述の「腫瘍循環器診療ハンドブック」により腫瘍循環器外来における基本的な治療指針が示されたことで、今まで触れることのなかった多くの医療者にもOnco-Cardiologyがより身近なものとなっています。今後、多くのエビデンスが集積されることで本邦独自の腫瘍循環器関連診療ガイドラインが作成され、がん患者へより良い治療が提供できることが期待されています。1）日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック.メジカルビュー社. 2020.2）Barac A, et al. J Am Coll Cardiol. 2015;65:2739-2746.3）Herrmann J, et al. Nat Rev Cardiol. 2020;17:474-502.4）Okura Y, et al. Cir J 2019;83:2191-2202.5）向井幹夫. 医学のあゆみ 2020; 273:483-488.講師紹介

　StageIIIの大腸がん患者において、標準的な術後化学療法FOLFOXに、3年間のCOX-2阻害薬セレコキシブを追加してもプラセボとの比較において、無病生存（DFS）期間の改善について有意差は示されなかった。米国・Dana-Farber/Partners CancerCareのJeffrey A. Meyerhardt氏らが2,526例の患者を対象に行った無作為化試験「CALGB/SWOG 80702試験」の結果を報告した。これまでにアスピリンやCOX-2阻害薬は、大腸ポリープ・がんのリスク低下と関連していることが観察研究や無作為化試験で示されているが、転移のない大腸がんの治療におけるセレコキシブの効果は明らかになっていなかった。JAMA誌2021年4月6日号掲載の報告。FOLFOX 3ヵ月または6ヵ月に、セレコキシブvs.プラセボ追加　CALGB/SWOG（Cancer and Leukemia Group B（Alliance）/Southwest Oncology Group）80702は、米国およびカナダの654の地域・大学医療センターを通じ2×2要因デザイン法を用いて行われた第III相試験で、StageIII大腸がん患者の術後化学療法FOLFOX（フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン）へのセレコキシブ追加がDFSを改善するかどうかを検討した。　2010年6月～2015年11月に計2,526例のStageIII大腸がん患者が登録され、2020年8月10日までフォローアップを受けた。　被験者は、術後化学療法としてFOLFOX（2週ごと）を3ヵ月または6ヵ月に加えて、セレコキシブ（400mgを1日1回経口、1,263例）またはプラセボ（1,261例）の投与を受けるよう無作為に割り付けられた。　主要評価項目はDFSで、無作為化から再発または全死因死亡で評価した。副次評価項目は、全生存（OS）、有害事象、心血管特異的イベントなどであった。3年DFS率、5年OS率に有意差なし、　無作為化を受けた2,526例は、平均年齢61.0（SD 11）歳、女性1,134例（44.9％）で、2,524例が主要解析に包含された。アドヒアランス（セレコキシブまたはプラセボを2.75年超投与、もしくは再発、死亡、容認できない有害事象の発現まで治療を継続と定義）は、セレコキシブ追加群70.8％、プラセボ群69.9％であった。　追跡期間中央値6年間で再発または死亡は、セレコキシブ追加群337例、プラセボ群363例であった。3年DFS率は、セレコキシブ追加群76.3％、プラセボ群73.4％で有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.89、95％信頼区間[CI]：0.76～1.03、p＝0.12）。また、DFSへのセレコキシブの治療効果は、FOLFOXの割り付け投与期間にかかわらず同等であった（相互作用のp＝0.61）。　5年OS率は、セレコキシブ追加群84.3％、プラセボ群81.6％であった（死亡に関するHR：0.86、95％CI：0.72～1.04、p＝0.13）。　FOLFOX投与期間中の高血圧症（あらゆる重症度）の発症率は、セレコキシブ追加群14.6％、プラセボ群10.9％であり（p＝0.01）、FOLFOX投与後にクレアチニン値がグレード2以上上昇したのは、セレコキシブ追加群1.7％、プラセボ群0.5％であった（p＝0.01）。

　ブリストル マイヤーズ スクイブは、2021年4月8日、切除不能な進行または転移のある食道扁平上皮がん（ESCC）患者を対象に、ニボルマブと化学療法の併用療法およびニボルマブとイピリムマブの併用療法を評価した第III相CheckMate-648試験の肯定的なトップラインの結果を発表した。　同試験の中間解析において、ニボルマブと化学療法の併用療法は、主要評価項目であるPD-L1陽性患者の全生存期間（OS）および副次評価項目である全無作為化患者集団でのOSで統計学的に有意かつ臨床的に意義のあるベネフィットを示した。加えて、PD-L1陽性患者での盲検下独立中央判定（BICR）評価による無増悪生存期間（PFS）で統計学的に有意かつ臨床的に意義ある改善を示した。　ニボルマブとイピリムマブの併用療法も、PD-L1陽性患者でのOSおよび全無作為化患者集団でのOSで統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善を達成した。しかし、PD-L1陽性患者でのBICRの評価によるPFSの改善は達成しなかった。　同社は、CheckMate-648試験のデータの評価を完了させ、今後の学会で結果を発表するとともに、規制当局と共有する予定だとしている。

　2つ目となるKRAS G12C阻害薬adagrasibの進行非小細胞肺がん（NSCLC）における試結果が、2021年3月25日、欧州肺癌学会（ELCC VIrtual2021）で発表された。 　KRYSTAL-1は、KRAS G12C変異陽性の進行または転移のあるNSCLC79例を対象に、adagrasibを評価したマルチコホート第I/II相試験。　結果、患者の92％が化学療法およびPD-（L）1阻害薬の治療歴を有していた。有効性評価対象51例の45％がadagrasib治療により部分奏効（PR）を示し、26例（51％）が安定（SD）となった。　この試験結果は、もう1つのKRAS G12C阻害薬sortorasibの本年（2021年）世界肺がん学会での結果に匹敵するものだとしている。

　RocheグループのGenentechは、2021年3月21日、アテゾリズマブをベストサポーティブケア（BSC）と比較する第III相IMpower010試験の中間分析において、主要評価項目の無病生存期間（DFS）を達成したと発表。　IMpower010は、Stage IB～IIIAの非小細胞肺がん（NSCLC）を対象に、外科的切除とシスプラチンベースの補助療法（最大4サイクル）後のアジュバントにおけるアテゾリズマブの有効性と安全性をBSCと比較した国際第III非盲検試験。無作為割り付けは1,005例が対象となった。主要評価項目は、PD-L1陽性のStage II～IIIA、無作為化集団のStage II～IIIA、ITT集団のStage II～IIIAにおける、治験担当医判定のDFS。主な副次評価項目は、全体集団、ITT集団のStage IB～IIIAの全生存期間など。　この試験で、アテゾリズマブは手術および化学療法後の補助療法として、Stage II～IIIAのNSCLCにおいて統計学的に有意なDFSの改善を示した。DFSの改善は、PD-L1陽性集団で顕著であった。　Genentechは、IMpower010試験の結果を、今後の医学学会で発表し、米国食品医薬品局や欧州医薬品庁など世界の保健当局に提出するとしている。

　プラチナ製剤ベースの化学療法と、プログラム細胞死-1（PD-1）/プログラム細胞死リガンド-1（PD-L1）阻害薬による治療歴のある局所進行または転移を有する尿路上皮がん患者の治療において、enfortumab vedotinは標準化学療法と比較して、全生存（OS）期間と無増悪生存（PFS）期間を有意に延長し、Grade3以上の治療関連有害事象の頻度は同程度であることが、英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のThomas Powles氏らが実施した「EV-301試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年3月25日号に掲載された。プラチナ製剤ベースの化学療法とPD-1/PD-L1阻害薬による治療後に病勢が進行した進行尿路上皮がん患者の治療法は限られており、ほとんど効果はないとされる。enfortumab vedotinは、ネクチン-4を標的とする抗体薬物複合体（ADC）であり、ネクチン-4に特異的な完全ヒトモノクローナル抗体と、微小管形成の阻害薬であるモノメチルアウリスタチンEで構成される。ネクチン-4は、尿路上皮がんで高発現している細胞接着分子であり、腫瘍細胞の成長と増殖に寄与すると考えられている。OSを評価する国際的な第III相試験　研究グループは、局所進行または転移を有する尿路上皮がん患者の治療におけるenfortumab vedotinの有用性を評価する目的で、国際的な非盲検第III相試験を行った（Astellas Pharma USとSeagenの助成による）。本試験には、日本を含む19ヵ国191施設が参加した。　対象は、年齢18歳以上、組織学的または細胞学的に尿路上皮がんと確定され、画像所見で転移を有するまたは切除不能な進行病変が確認され、全身状態（ECOG PS）が0または1で、プラチナ製剤を含む化学療法による治療歴があり、PD-1/PD-L1阻害薬による治療中または治療終了後に病勢が進行した患者であった。　被験者は、enfortumab vedotin（1サイクルを28日として、1、8、15日目に1.25mg/kg体重）を投与する群、または担当医が選択した標準化学療法（ドセタキセル、パクリタキセル、vinflunineのいずれかを、1サイクル21日の1日目に投与）を施行する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントはOSとした。全奏効率、病勢コントロール率も良好　608例（年齢中央値68歳［範囲：30～88］、男性77.3％）が無作為化の対象となり、enfortumab vedotin群に301例、化学療法群に307例が割り付けられた。内臓転移は、enfortumab vedotin群が77.7％、化学療法群は81.7％に、肝転移は両群とも30.9％に認められた。　データカットオフの時点（2020年7月15日）で、301例（enfortumab vedotin群134例、化学療法群167例）が死亡していた。事前に規定された中間解析時のフォローアップ期間中央値は11.1ヵ月であった。解析の結果、OS期間中央値はenfortumab vedotin群が12.88ヵ月と、化学療法群の8.97ヵ月に比べ有意に延長し、死亡リスクが30％低下した（死亡のハザード比[HR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.56～0.89、p＝0.001）。1年OS率はそれぞれ51.5％および39.2％だった。　PFS期間中央値は、enfortumab vedotin群は5.55ヵ月であり、化学療法群の3.71ヵ月と比べて、進行または死亡のリスクが38％有意に改善した（進行または死亡のHR：0.62、95％CI：0.51～0.75、P＜0.001）。また、全奏効率は、それぞれ40.6％および17.9％であり、enfortumab vedotin群で有意に優れた（p＜0.001）。完全奏効率は4.9％および2.7％、病勢コントロール率は71.9％および53.4％（p＜0.001）であった。　治療関連有害事象の発生率は、enfortumab vedotin群が93.9％、化学療法群は91.8％と、両群で同程度であった。また、Grade3以上の治療関連有害事象の発生率は、それぞれ51.4％および49.8％であった。enfortumab vedotin群で頻度の高いGrade3以上の有害事象は、斑状丘疹状皮疹（7.4％）、疲労（6.4％）、好中球数の減少（6.1％）であり、治療関連有害事象による減量が32.4％、投与中断が51.0％、投与中止は13.5％で認められた。　著者は、「OSのサブグループ解析では、女性でenfortumab vedotinの有効性が示されなかった（HR：1.17、95％CI：0.72～1.89）。これは、試験に参加した女性が22.7％と少なく、この疾患の人口統計学的プロファイルを反映していると考えられる」としている。

　StageIIIの非小細胞肺がんの化学放射線療法（CRT）10年後の累積毒性発現と長期転帰を評価する多施設第III相無作為化試験WJTOG0105が行われ、その結果が国立がん研究センター東病院の善家 義貴氏らによりJAMA Oncology誌に発表された。非小細胞肺がん440例を無作為に割り付け、 CRTの長期転帰を比較・対象：切除不能なStageIII非小細胞肺がん患者・試験群：　毎週イリノテカン＋カルボプラチン 6サイクル＋胸部放射線療法（TRT）60Gy→イリノテカン＋カルボプラチン 2サイクル（B群）　毎週パクリタキセル＋カルボプラチン 6サイクル＋TRT 60Gy→パクリタキセル＋カルボプラチン 2サイクル（C群）・対照群：マイトマイシン＋ビンデシン＋シスプラチン 4サイクル＋TRT 60Gy（A群）・評価項目：［主要評価項目］CRT後10年の生存率［副次評価項目］CRT開始90日以降の毒性　StageIII非小細胞肺がんのCRT10年後の累積毒性発現と長期転帰を評価した主な結果は以下のとおり。・2001年9月〜2005年9月に、440例の患者がA群（146例）、B群（147例）、C群（147例）に無作為に割り付けられた。・CRTを受けた非小細胞肺がん患者の追跡期間中央値は11.9年であった。・全生存期間中央値はA群20.5ヵ月、B群19.8ヵ月、C群22.0ヵ月、10年生存率はそれぞれ13.6％、7.5％、15.2％で、治療群間に有意差はなかった。・10年無増悪生存率はA群8.5％、B群6.5％、C群11.1％であった。・Garde3/4の後期毒性はA群で3.4％（心臓0.7％、肺2.7％）に発現。肺にのみ発現したGarde3/4の毒性はB群3.4％、C群4.1％であった。　この非小細胞肺がんCRT開始から10年間の追跡において、C群はA群と同様の有効性と安全性プロファイルを示した。

　アッヴィは、再発／難治性の慢性リンパ性白血病（CLL）および小リンパ球性リンパ腫（SLL）治療薬であるベネトクラクス（商品名：ベネクレクスタ）について、急性骨髄性白血病（AML）の適応追加承認を取得したことを発表した。この承認は、ベネトクラクスとアザシチジンの併用効果を見た試験（VIALE-A試験）※1とベネトクラクスとシタラビンの併用効果を見た試験（VIALE-C試験）※2の結果を受けたものとなる。　一部の血液がんでは、BCL-2タンパク質がアポトーシスと呼ばれるがん細胞の自然死または自己破壊の過程を阻止するが、ベネトクラクスはこのBCL-2を標的とし、がん細胞により失われたアポトーシスの過程を回復させる作用がある。ベネトクラクス単剤では十分な効果が得られなかったが、2つの試験による併用療法によって有効性が認められた。　AMLは悪性度が高く、治療困難な血液がんの1つであり、治療法やケアの進歩にもかかわらず、5年生存率は約28.7%に留まっている※3。現在、全世界の患者数は16万人、10万人当たりの新規発症数は103人※4、日本の患者数は約7,000人※5とされる。AMLの1次治療は多剤併用の化学療法が基本となるが、治療侵襲が高く、高齢等の理由から適応とならない患者が存在していた。ベネトクラクスは、限られていた高齢AML患者に対する新たな治療選択肢となる。

　免疫療法は、進行非小細胞肺がん（NSCLC）の治療に革命をもたらした。すでに、既治療の扁平上皮および非扁平上皮NSCLC患者を対象とした2つの第III相試験（CheckMate-017およびCheckMate-057）において、ニボルマブはドセタキセルと比較し、全生存（OS）期間の改善と良好な安全性を示している。米国・Fox Chase Cancer CenterのHossein Borghaei氏らは、両試験の5年間における有効性および安全性に関するプール解析を行い、ニボルマブはドセタキセルと比較して、OS延長効果が持続し、新たな安全性の懸念はなかったことを明らかにした。Journal of Clinical Oncology誌2021年3月1日号掲載の報告。　研究グループは、プラチナ併用化学療法中または化学療法後に進行したECOG PS≦1のNSCLC患者（CheckMate-017：扁平上皮がん、CheckMate-057：非扁平上皮がん、合計854例）を、ニボルマブ群（3mg/kg、2週間ごと）またはドセタキセル群（75mg/m2、3週間ごと）に1対1の割合で無作為に割り付け、進行または許容できない毒性発現まで投与した。　両試験の主要評価項目はOSで、副次評価項目は無増悪生存（PFS）および安全性などであった。探索的ランドマーク解析による評価も行った。　主な結果は以下のとおり。・CheckMate-017試験64.2ヵ月、CheckMate-057試験64.5ヵ月の最小追跡期間において、ニボルマブ群で50例、ドセタキセル群で9例が生存していた。・5年OS率はニボルマブ群13.4％、ドセタキセル群2.6％であり、5年PFS率はそれぞれ8.0％、0％であった。・ランドマーク解析において、2年時および3年時に病勢進行を認めなかったニボルマブ群の患者の5年生存率はそれぞれ82.0％および93.0％、5年無増悪率はそれぞれ59.6％および78.3％であった。・治療関連有害事象（TRAE）は、3～5年の追跡期間中にニボルマブ群で31例中8例（25.8％）に報告され、そのうち7例が新たな事象を経験した。Grade3のTRAEは1例（3.2％）認められた。Grade4のTRAEはなかった。

　米国インサイト・コーポレーション（以下、インサイト）は2021年3月23日、選択的線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）阻害薬ペミガチニブ（商品名：ペマジール）について、がん化学療法後に増悪したFGFR2融合遺伝子陽性の治癒切除不能な胆道がんの治療薬として、厚生労働省による国内製造販売承認を取得したと発表。　胆管がんは、肝内胆管がんと肝外胆管がんに分類され、診断時にはすでに進行期または末期であることが多く、概して予後も不良である。FGFR2融合遺伝子または遺伝子再構成は、肝内胆管がんにほぼ限定的に発生するもので国内でまれに認められる。　今回の承認は、FGFまたはFGFRを認め、治療歴を有する、局所進行または転移のある成人胆管がん患者を対象に、ペミガチニブの安全性と有効性を評価した非盲検多施設共同国際共同第II相FIGHT-202試験のデータに基づいたもの。　インサイトは、すでに米国でペマジールを自社販売しており、日本でも自社販売を開始する予定。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブとその関連会社セルジーンは、2021年3月22日、CD19を標的とするCAR-T細胞療法リソカブタゲン マラルユーセル（liso-cel、商品名：ブレヤンジ）について、再発又は難治性の大細胞型B細胞リンパ腫と再発又は難治性の濾胞性リンパ腫を対象とした再生医療等製品製造販売承認を取得した。liso-celの全奏効割合（ORR）は日本人集団10例では70.0%　今回のliso-celの承認取得は、再発または難治性のB細胞非ホジキンリンパ腫患者を対象とした海外第I相臨床試験および再発または難治性のアグレッシブB細胞非ホジキンリンパ腫患者を対象とした国際共同第II相臨床試験で得られた有効性および安全性の結果に基づいたもの。　海外第I相試験の主たる有効性評価集団133例における主要評価項目の全奏効割合（ORR）は74.4%（95%CI：66.2～81.6）であり、95%CIの下限が事前に規定された閾値全奏効割合40%を上回った。有効性解析対象集団256例における全奏効割合は72.7%（95%CI：66.8～78.0）であった。また、国際共同II相試験におけるORRは、全体集団34例で58.8%（95%CI：40.7～75.4）であり、閾値40%に対して統計的に有意であった。日本人集団10例では70.0%であった。　海外第I相試験においては、269例中201例（74.7%）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群（42.0%）、疲労（17.8%）、好中球減少症（16.4%）、貧血（13.8%）、頭痛（13.4%）、血小板減少症（11.5%）、錯乱状態（11.5%）、振戦（11.2%）、低血圧（10.4%）など。国際共同第II相試験においては、46例（日本人患者10例を含む）中42例（91.3%）に副作用が認められた。主な副作用は好中球減少症（52.2%）、サイトカイン放出症候群（41.3%）、貧血（39.1%）、血小板減少症（39.1%）、発熱（39.1%）、白血球減少症（23.9%）、錯乱状態（15.2%）、疲労（13.0%）、発熱性好中球減少症（13.0%）などであった。　大細胞型B細胞リンパ腫には、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）をはじめとする複数の病型が含まれる。DLBCLは国内のB細胞非ホジキンリンパ腫の30～40%を占めるもっとも発生頻度の高い病型で、60歳代を中心に高齢者に多くみられる。再発または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫に対する標準的な治療法は確立しておらず、新たな治療法の開発が期待されている。濾胞性リンパ腫はB細胞非ホジキンリンパ腫全体の10～20%を占め、一般的に経過が緩徐で、かつ当初は化学療法感受性が良好だが、とくに進行期の患者は再発を繰り返すのが一般的である。また、グレード3Bの濾胞性リンパ腫は通常アグレッシブ（中・高悪性度）リンパ腫として治療されるが、大細胞型B細胞リンパ腫と同様に確立した治療法はない。

　アストラゼネカは、慢性リンパ性白血病（CLL）に対する選択的ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬アカラブルチニブ（商品名：カルケンス）の国内承認を受け、3月11日にプレス向けのセミナーを行った。この承認は、再発または難治性CLL患者を対象に、標準化学療法とアカラブルチニブを比較した国際共同第III相試験（ASCEND）において、アカラブルチニブの有効性と安全性が認められたことを受けたものとなる。　CLLは白血病の中で、リンパ系幹細胞が比較的時間をかけてがん化するものを指す。CLLや地域による発症頻度の差が大きく、米国では10万人あたり3.5人だがアジア諸国では少なくなり、日本においては10万人あたり0.2人（いずれも2008年調査）と比較的稀な疾患だ。CLLはB細胞性悪性腫瘍で、アカラブルチニブはB細胞に多く発現するブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）を標的とし、腫瘍細胞の生存と増殖を阻害する。　セミナーの中で、公益財団法人がん研究会有明病院 血液腫瘍科の丸山 大氏がCLLの病態と現在の治療法について講演を行った。CLLの治療は、患者の年齢や予後不良因子である染色体欠失や遺伝子変異の有無によって、FCR（フルダラビン＋シクロホスファミド＋リツキシマブ）療法・BR（ベンダムスチン＋リツキシマブ）療法等の化学療法と、BCL2阻害薬やBTK阻害薬を使い分ける。近年の治療法の進化や新規薬剤の導入によって、初回・2次治療以降共に標準治療が明確には定まっていない状況だ。　丸山氏は「CLLは長期にわたる治療となることが多く、有効性と共に高い安全性が求められる。臨床現場では、新規薬剤となるアカラブルチニブをはじめ、各薬剤の特性や有害事象を見極めながら、使い分けや切り替えを行う必要があるだろう」と述べた。

　MSDは、2021年3月11日、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ （商品名：キイトルーダ）について、がん化学療法後に増悪した進行・再発の腫瘍遺伝子変異量高スコア（TMB-High）を有する固形がんに対する製造販売承認事項一部変更承認申請を行った。がん種横断的に共通するバイオマーカーに基づいた承認申請としては、2018年に承認を取得した高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形がんに次いで、2件目の申請となる。　腫瘍遺伝子変異量（TMB）とは、腫瘍細胞に生じた遺伝子変異量で、ゲノムコーディング領域1メガ塩基 (megabase) 当たりの非同義体細胞遺伝子変異数として示され、10変異/megabase以上である状態をTMB-Highと定義している。TMB-Highの腫瘍では、ネオアンチゲンがより多く誘導され、免疫チェックポイント阻害薬に対して良好に反応する可能性があるとされ、悪性黒色腫、非小細胞肺がん、大腸がん、子宮内膜がんなどで比較的多く見られると報告されている。　今回の製造販売承認事項一部変更承認申請は、固形がんに対するペムブロリズマブの有効性を評価する多施設共同非ランダム化非盲検試験であるKEYNOTE-158試験のデータに基づいたもの。

　高リスクの初回再発B細胞性急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）の小児の治療において、同種造血幹細胞移植前のブリナツモマブの1サイクル投与は、標準的な多剤併用強化化学療法による地固め療法と比較して、無イベント生存割合が有意に優れ、安全性も良好であることが、イタリア・ローマ・ラ・サピエンツァ大学のFranco Locatelli氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2021年3月2日号に掲載された。ブリナツモマブは、CD3/CD19を標的とする二重特異性T細胞誘導（BiTE）分子であり、T細胞を動員してCD19発現B細胞を溶解する。再発・難治性B-ALLの小児を対象とする第I/II相試験で、ブリナツモマブは抗白血病活性が示され、分子レベルでの抵抗性を有するB-ALLの成人および小児において、微小残存病変の高い完全寛解率を誘導したと報告されている。13ヵ国47施設の非盲検無作為化第III相試験　本研究は、高リスクの初回再発B-ALL小児の治療において、同種造血幹細胞移植前に残存白血病負担を軽減することで、移植後の転帰の改善を目指すアプローチにおけるブリナツモマブの有効性の評価を目的とする非盲検無作為化第III相試験であり、13ヵ国47施設が参加し、2015年11月～2019年7月の期間に患者登録が行われた（Amgenの助成による）。　対象は、生後28日～18歳未満の小児で、フィラデルフィア染色体陰性の高リスク初回再発B-ALLであり、M1 marrow（骨髄の芽球が＜5％）またはM2 marrow（骨髄の芽球が≧5～＜25％）の患者であった。　被験者は、3回目の地固め療法として、ブリナツモマブ（15μg/m2/日、4週間、持続静注）を1サイクル投与する群または化学療法を施行する群に無作為に割り付けられた。ブリナツモマブ群では、第1日のブリナツモマブ投与前にデキサメタゾン（5mg/m2）が投与された。　主要エンドポイントは無イベント生存割合とした。イベントは、再発、死亡、2次性悪性腫瘍、完全寛解導入の失敗と定義された。重要な副次エンドポイントは全生存（OS）割合であり、他の副次エンドポイントには微小残存病変の寛解（芽球＜10-4）や有害事象が含まれた。死亡・再発のリスクが低く、微小残存病変の寛解割合が高い　108例（年齢中央値5.0歳［IQR：4.0～10.5］、女子51.9％、M1 marrow 97.2％）が無作為化の対象となり、ブリナツモマブ群に54例、化学療法群に54例が割り付けられた。事前に規定された中止規則に従い、ブリナツモマブの有益性により患者登録は早期中止となった。　フォローアップ期間中央値22.4ヵ月（IQR：8.1～34.2）の時点で、主要エンドポイントのイベントはブリナツモマブ群が31％（17/54例）、化学療法群は57％（31/54例）で発生し、無イベント生存割合はそれぞれ69％（37/54例）および43％（23/54例）であり、有意な差が認められた（ハザード比[HR]：0.33、95％信頼区間[CI]：0.18～0.61、log-rank検定のp＜0.001）。すべてのサブグループで、HRはブリナツモマブ群が良好であった。　死亡は、ブリナツモマブ群で8例（14.8％）、化学療法群で16例（29.6％）発生した。OS割合のHRは0.43（95％CI：0.18～1.01）であった。また、再発は、ブリナツモマブ群が24.1％（13/54例）、化学療法群は53.7％（29/54例）で認められた。再発の累積発生の層別HRは0.24（0.13～0.46）だった。　第2完全寛解期の同種造血幹細胞移植は、ブリナツモマブ群で48例（88.9％）、化学療法群で38例（70.4％）に施行された。移植関連死は、それぞれ4例（8％）および4例（11％）で発生し、再発/病勢進行による死亡は3例（6％）および8例（21％）でみられた。　微小残存病変の寛解割合は、ブリナツモマブ群が90％（44/49例）と、化学療法群の54％（26/48例）に比べて高かった（群間差：35.6％、95％CI：15.6～52.5）。　致死的有害事象の報告はなかった。重篤な有害事象の発生は、ブリナツモマブ群が24.1％、化学療法群は43.1％、Grade3以上の有害事象の発生は、それぞれ57.4％および82.4％で認められた。ブリナツモマブ群で頻度の高いGrade3以上の有害事象は、血小板減少（18.5％）、口内炎（18.5％）、好中球減少（16.7％）、貧血（14.8％）であった。投与中止の原因となった有害事象は、ブリナツモマブ群で2例報告された。　著者は、「この患者集団において、移植前のブリナツモマブ投与は従来の化学療法よりも有効性が高く、有益な地固め療法となる可能性がある」としている。

1日1回服用の卵巣がんPARP阻害薬「ゼジューラカプセル100mg」今回は、ポリアデノシン5'二リン酸リボースポリメラーゼ（PARP）阻害薬「ニラパリブトシル酸塩水和物（商品名：ゼジューラカプセル100mg、製造販売元：武田薬品工業）」を紹介します。本剤は、BRCA遺伝子変異の有無にかかわらず、白金系抗悪性腫瘍剤を含む初回化学療法後もしくは再発時の化学療法後維持療法として、1日1回の服用で腫瘍細胞の増殖を抑制することが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、「卵巣癌における初回化学療法後の維持療法」「白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法」「白金系抗悪性腫瘍剤感受性の相同組換え修復欠損を有する再発卵巣癌」の適応で、2020年9月25日に承認され、同年11月20日より発売されています。＜用法・用量＞通常、成人にはニラパリブとして1日1回200mgを経口投与します。ただし、本剤初回投与前の体重が77kg以上かつ血小板数が15万/μL以上の成人には、1日1回300mgを経口投与します。なお、患者の状態により適宜減量し、本剤投与により副作用が発現した場合は、添付文書の基準を参考にして休薬、減量、中止します。＜安全性＞国内第II相試験（Niraparib-2001試験、Niraparib-2002試験）において、副作用は39例中39例（100％）で報告されました。主なものは、悪心25例（64.1％）、血小板数減少23例（59.0％）、貧血17例（43.6％）、好中球数減少14例（35.9％）、嘔吐13例（33.3％）、食欲減退11例（28.2％）、白血球数減少10例（25.6％）でした。なお、国内外の臨床試験（上記とNOVA試験、QUADRA試験、PRIMA試験）において、本剤が投与された937例で発現した重大な副作用として、骨髄抑制（78.8％）、高血圧（9.8％）、間質性肺疾患（0.6％）、可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.卵巣がんの初回化学療法後や再発時の維持療法に使われる薬です。1日1回、連日服用します。2.薬によって血液を作る機能が低下するため、あざができやすくなる、鼻をかんだときに血が出る、顔色が悪くなる、心拍数が増える、立ちくらみや息切れ、めまいが起こることがあります。定期的に血液検査が行われますが、気になる症状があったらすぐにご連絡ください。3.血圧が高くなることがあります。自覚症状はほとんどないため、定期的に血圧や心拍数を測定しましょう。4.吐き気や嘔吐、便秘、疲労感などが現れることがあります。小まめに水分を摂り、消化の良い食事を心掛け、疲れを溜めないようにするなど、生活に工夫を取り入れることで対処できる場合もあります。強い症状が続く場合はご相談ください。5.妊娠中の方や妊娠している可能性がある方は服用できません。また、本剤服用中や服用を中止してから一定の期間は適切な方法で避妊を行い、授乳中の方は授乳を中止する必要があります。＜Shimo's eyes＞卵巣がんは主に閉経後の女性に多く発症するがんですが、初期段階では症状に乏しく、早期の検出が困難であるため、女性生殖器の悪性腫瘍の中では最も死亡者数の多い疾患です。一般的な卵巣がんの治療では、まず手術で可能な限りがんを取り除いてから抗がん剤による化学療法を行い、その後、再発リスクを下げるための維持療法を実施することが多いです。PARP阻害薬は、白金系抗悪性腫瘍剤を含む初回化学療法後もしくは再発時の化学療法後の維持療法として用いられます。本剤は、卵巣がんに適応のあるPARP阻害薬として、国内ではオラパリブ（商品名：リムパーザ）に次ぐ2剤目であり、BRCA遺伝子変異の有無によらず使用できます。1日1回の経口投与で食事の影響を受けにくいため、生活リズムに合わせて服用タイミングを選択できるなどのメリットもあります。副作用としては、一般的な抗がん剤と同様に、骨髄抑制、血小板減少、好中球減少などが発現することが多いため、血液検査などによるモニタリングが求められます。また、『NCCN制吐ガイドライン2020年版』において、中等度～高度の嘔吐リスク（頻度30％以上）に分類されており、嘔吐を予防するため、服用前に5-HT3受容体拮抗薬の連日経口投与が推奨されています。重大な副作用として、高血圧クリーゼを含む高血圧などが報告されており、とくに降圧薬を服用中の患者さんは投与前に血圧が適切に管理されていることを確認する必要があります。本剤の貯法は、2～8℃で遮光保存です。患者さんにはPTPシートを冷蔵庫で保管するように指導しますが、持ち運ぶ必要がある場合は専用の保冷遮光ポーチがあるので、MRに相談しましょう。参考1）PMDA 添付文書　ゼジューラカプセル100mg

　日本肝癌研究会が肝内胆管癌診療ガイドライン2021年版を2020年12月に発刊した。これまで胆道癌診療ガイドラインが発刊されてきたが、肝外胆管癌、胆嚢癌、十二指腸乳頭部癌が対象とされ、肝内胆管癌に対するガイドラインは存在していなかった。肝内胆管癌診療ガイドラインは腫瘤形成型およびその優越型を対象として作成　今回初版となる肝内胆管癌診療ガイドラインは、肝内胆管癌の分類、患者数や治療法などを踏まえ肝内胆管癌のうち腫瘤形成型およびその優越型を対象として作成されている。構成は総論・各論からはじまり、アルゴリズム、Background Statements/Clinical Topics、Clinical Questionsの枠組みで記載されている。　肝内胆管癌診療ガイドラインの主な内容は以下のとおり。＜Background Statements/Clinical Topics＞　BS1：全世界における肝内胆管癌の罹患率の変動と地域特性　BS2：肝内胆管癌発生の危険因子　BS3：本邦と欧州における肝内胆管癌の進行度（Stage）分類の相違点　BS4：肝内胆管における前癌・早期癌病変　BS5：肝内胆管における腫瘍類似病変　CT1：肝門部胆管癌と肝内胆管癌の肝門部浸潤の区別は可能か？＜Clinical Questions＞　CQ1：有効なスクリーニング法はあるか？　CQ2：診断に有用な臨床検査は何か？　CQ3：診断に有用な画像検査は何か？　CQ4：腫瘍の進展範囲（T因子）の診断に有用な検査は何か？　CQ5：リンパ節転移の診断に有用な画像検査は何か？　CQ6：遠隔転移の診断に有用な画像検査は何か？　CQ7：腫瘍生検はどのような症例に行われるべきか？　CQ8：腫瘍条件からみた外科治療の適応は？　CQ9：安全で合理的な手術術式は？　CQ10：リンパ節郭清に意義はあるのか？　CQ11：穿刺局所療法の適応となる症例は？　CQ12：切除不能肝内胆管癌に推奨される薬物療法は何か？　CQ13：術前化学療法は推奨されるか？　CQ14：術後補助化学療法は推奨されるか？　CQ15：切除不能肝内胆管癌に定位放射線治療は推奨されるか？　CQ16：切除不能肝内胆管癌に粒子線治療は推奨されるか？

　高または中リスクの初回再発B細胞性急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）の小児・青年・若年成人の再寛解導入療法後の治療において、ブリナツモマブ投与後の造血幹細胞移植（HSCT）と、化学療法施行後のHSCTでは、無病生存割合に関して統計学的に有意な差はないことが、米国・ジョンズ・ホプキンズ大学のPatrick A. Brown氏らChildren's Oncology Group（COG）が行った「AALL1331試験」で示された。試験の早期中止による検出力不足の可能性があるため、結果の解釈には限界があるという。研究の詳細は、JAMA誌2021年3月2日号で報告された。小児・青年・若年成人B-ALLの初回再発に対する標準的な化学療法は、とくに早期再発（高リスク）または再導入化学療法後の残存病変の晩期再発（中リスク）の患者において、重度の毒性、その後の再発、および死亡の発生率が高いとされる。ブリナツモマブは、CD3/CD19を標的とする二重特異性T細胞誘導（BiTE）抗体で、再発・難治性B-ALLに有効であり、良好な毒性プロファイルを有すると報告されている。4ヵ国155施設の無作為化第III相試験　研究グループは、高/中リスクの初回再発B-ALLの小児・青年・若年成人の地固め療法において、強化化学療法をブリナツモマブで代替することで生存率が改善するかの検証を目的に、無作為化第III相試験を実施した（米国国立衛生研究所［NIH］/国立がん研究所［NCI］などの助成を受けた）。　2014年12月～2019年9月の期間に、米国、カナダ、オーストラリア、ニュージーランドの155施設で患者登録が行われ、フォローアップは2020年9月30日まで実施された。　対象は、年齢1～30歳の初回再発B-ALL患者であり、ダウン症候群、フィラデルフィア染色体陽性ALL、HSCTやブリナツモマブ治療の施行歴のある患者は除外された。　全例が、4週間の再導入化学療法を受けた後、ブリナツモマブ（15μg/m2/日、28日）を1週の休薬期間を置いて2サイクル投与する群または多剤併用化学療法を2サイクル（1サイクルは4週）施行する群に無作為に割り付けられた。引き続き、HSCTが施行された。　主要エンドポイントは無病生存割合、副次エンドポイントは全生存割合とした。統計学的有意差の閾値は、片側検定のp値が＜0.025と設定された。2年全生存やMRD陰性化、HSCT施行の割合は良好　最終解析には208例（年齢中央値9歳、女性97例［47％］）が含まれ、このうち105例がブリナツモマブ群、103例は化学療法群であった。118例（57％）が試験薬の投与を完遂した。中間解析時に、予測されていた131件のイベントのうち実際に発生したのは80件（61％）で、有効性または無益性の中止規則を満たさなかったが、安全性・データ監視委員会の勧告により無作為化が中止された。　フォローアップ期間中央値2.9年の時点で、2年無病生存割合はブリナツモマブ群が54.4％、化学療法群は39.0％と、両群間に有意な差は認められなかった（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.47～1.03、片側検定のp＝0.03）。　2年全生存割合は、ブリナツモマブ群が71.3％と、化学療法群の58.4％に比べ有意に良好であった（死亡のHR：0.62、95％CI：0.39～0.98、片側検定のp＝0.02）。　探索的エンドポイントである微小残存病変（MRD）の陰性例の割合は、無作為化の時点で両群間に差はなかった（ブリナツモマブ群26例［25％］vs.化学療法群31例［30％］、群間差：－5％、95％CI：－17～7、p＝0.39）。これに対し、1サイクル施行後（79例［75％］vs.33例［32％］、43％、31～55、p＜0.001）および2サイクル施行後（69例［66％］vs.33例［32％］、34％、21～46、p＜0.001）のMRD陰性例の割合はいずれも、ブリナツモマブ群で有意に良好であった。　HSCTは、ブリナツモマブ群は74例（70％）で実施され、化学療法群の44例（43％）に比し施行割合が高かった（群間差：27％、95％CI：15～41、p＜0.001）。　とくに注目すべき重篤な有害事象として、ブリナツモマブ群では感染症が15％、発熱性好中球減少が5％、敗血症が2％に、化学療法群では感染症が65％、発熱性好中球減少が58％、敗血症が27％、口腔粘膜炎が28％にみられた。　著者は、「この試験の解釈については、早期中止による主要エンドポイントの検出力不足の可能性があるため限界がある」とまとめ、「安全性・データ監視委員会の中止勧告の理由は、『両群間の臨床的均衡（clinical equipoise）の喪失』であった」としている。

　PD-L1発現（TPS≧50％）の転移を有する非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療におけるペンブロリズマブ単剤治療と標準化学療法を比較した第III相KEYNOTE-024試験。第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO Virtual2021）では、日本人サブセットの58.8ヵ月追跡結果を静岡県立静岡がんセンターの高橋 利明氏が発表した。・対象：転移を有する未治療のPD-L1高発現（TPS≧50％）NSCLC患者（305例）・試験群：ペムブロリズマブ200mg 3週ごと（154例）・対照群：治験担当医が選択したプラチナベース化学療法 4～6サイクル（151例）・評価項目：［主要評価項目］無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］OSなど　主な結果は以下のとおり。・日本人患者40例がペンブロリズマブ群21例と化学療法群19例に無作為に割り付けられた。・データカットオフ時（2020年6月1日）の日本人サブセットの追跡期間中央値は58.8ヵ月であった。・19例中14例73.7%が化学療法から抗PD-L1療法にクロスオーバーした。・日本人サブセットのOS中央値はペンブロリズマブ群は未達、化学療法群は21.5ヵ月であった（HR：0.39、95%CI：0.17〜0.89）。5年OS率は、ペンブロリズマブ群50.8％に対し、化学療法群では21.1％（6.6-41.0）であった。・日本人サブセットのPFS中央値はペムブロリズマブ群14.6ヵ月、化学療法群4.1ヵ月であった（HR：0.21、95%CI：0.09〜0.50）。3年PFS率はペムブロリズマブ群35.9%に対し、化学療法群0%であった。・ペンブロリズマブ群の治療期間が長かったにもかかわらず（13.1ヵ月対3.5ヵ月）、Grade3〜5の治療関連有害事象は、化学療法に比べペンブロリズマブ群で頻度が低く、47%対19%であった。　これらの結果は、PD-L1（TPS）50%以上の日本人NSLC患者におけるペンブロリズマブ単剤療法の1次治療を持続的に長期OSの利益を提供し続けた。